JPH09503000A - 新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記の一般式（Ｉ）を有する新規な化合物である５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体及びその塩に関する。 式中、ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、−ＯＲ₆、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独立に置換されたフェニル又はベンジルを表し、Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表し、Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_q−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s−ＯＲ₁₀を表し、ここで、ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、ｍは２〜１０の整数を表し、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−Ｏ(ＣＨ₂)_nＯ−、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここでｎは１〜４の整数を表す。本発明は又、上述で定義した一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法、及び抗潰瘍剤としてのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチル スルフィニルベンゾイミダゾール誘導体 技術分野 本発明は新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダ ゾール誘導体に関するものである。より詳しくは、本発明は下記の一般式（Ｉ） で表される新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダ ゾール誘導体及びその塩に関するものである： 式中、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、−ＯＲ₆ 、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、 Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで 置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独立に 置換されたフェニル又はベンジルを表し、 Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表し、 Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_q−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s− ＯＲ₁₀を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、 Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜１０の整数を表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及び Ｒ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃ とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_nＯ−、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここでｎは１〜 ４の整数を表す。 本発明は又、上述で定義した一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法、及び一 般式（Ｉ）を有する化合物の胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の予防及び治療のための薬 剤としての用途に関するものである。 背景技術 胃潰瘍及び十二指腸潰瘍は精神的ストレス、食習慣、刺激性飲食の摂取等の多 様な原因によって発病される消化器疾患である。消化性潰瘍の直接的原因は胃酸 の過多分泌による胃粘膜の損傷にある。従って、消化性潰瘍の治療に一般的に用 いられてきている治療剤としては、例えば、胃酸を中和させるための制酸剤、抗 ペプシン剤、胃粘膜保護剤、胃酸分泌を抑制するための抗コリン剤、副交感神経 遮断剤、Ｈ₂受容体拮抗剤等がある。現時点では、制酸剤や中枢神経作用性胃潰 瘍治療剤は不満足な治療効果を与えるに過ぎず、しかも長期服用時に副作用を引 き起こすかもしれないことが開示されているので、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を治 療するための薬剤としてＨ₂受容体拮抗剤の使用が増加してきている。 また、最近、５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピ リジニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（一般名：オメプ ラゾル）が開発され、それはシメチジン、ファモチジン、ラニチジン等のような 従来のＨ₂受容体拮抗剤よりも優秀な効果を持つ良好な抗潰瘍剤として立証され てきている〔米国特許第4,255,431号、第4,337,257号、第4,508,905号、第4,758 ,579号、英国特許第2,134,523号、ヨーロッパ特許第0,005,129号及び第0,268,95 6号を参照のこと〕。従って、オメプラゾルは各種タイプの製剤に広く使用され ている。 作用メカニズムを考慮すると、従来のＨ₂受容体拮抗剤とは異なって、オメプ ラゾルは胃壁膜に分布するＨ⁺、Ｋ⁺−アデノシントリホスファターゼ（Ｈ⁺、Ｋ⁺ −ＡＴＰアーゼ）であるプロトンポンプを遮断して胃酸の分泌を抑制する。また 、オメプラゾルは持続時間も従来の抗潰瘍製剤に比べて長いという長所 も持っている。 このように、本発明者等は新規な抗潰瘍剤を開発するために長い間研究してき ている。その結果、我々は上記で定義した一般式（Ｉ）の構造を持つ新規な化合 物を合成し、次いで一般式（Ｉ）を有する化合物がオメプラゾルに比べて優秀な 抗潰瘍効果を持つことを確認した。このようにして、今や我々は本発明を完成す るに至った。 発明の開示 本発明の目的は、下記の一般式（Ｉ）を有する新規な５−ピロリル−２−ピリ ジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体及びその塩を提供することで ある： 式中、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、 −ＯＲ₆、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、 Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで 置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独立に 置換されたフェニル又はベンジルを表し、 Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表し、 Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_q−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s− ＯＲ₁₀を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、 Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜１０の整数を表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及び Ｒ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃ とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_nＯ−、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここでｎは１〜 ４の整数を表す。 本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前記のように定義される） の化合物及びその塩の製造方法であって、 (a) 塩基の存在下に有機溶媒中で下記の一般式（II）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記のように定義される） を下記の一般式(III)を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前記のように定義され、Ｙはハロゲン、エステ ル化ヒドロキシ又はアシロキシを表す） と反応させるか、又は (b) 下記の一般式（IV）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記のように定義され、ｔは１又は２を示し、Ｍはア ルカリ金属を表す） を下記の一般式（Ｖ）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前記のように定義される） と反応させるか、又は (c) 下記の一般式（VI）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記のように定義される） を下記の一般式（VII）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前記のように定義される） と反応させるか、又は (d) 強酸の存在下に極性溶媒中で下記の一般式（VIII）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記のように定義される） を下記の一般式（IX）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前記のように定義される） と反応させる ことを特徴とする製造方法を提供することである。 本発明のその上の目的は、上述で定義したような新規な５−ピロリル−２−ピ リジルメチルスルフィニルベンゾイミダーゾル誘導体を含有する抗潰瘍剤組成物 を提供することである。 発明を実施する最善の態様 一つの態様として、本発明は下記の一般式（Ｉ）を有する新規な５−ピロリル −２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダーゾル誘導体及びその塩に関す るものである： 式中、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、−ＯＲ₆ 、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、 Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで 置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独立に 置換されたフェニル又はベンジルを表し、 Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表し、 Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_q−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s− ＯＲ₁₀を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、 Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜１０の整数を表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及び Ｒ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃ とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_n−、−Ｏ(ＣＨ₂)_nＯ-、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し 、ここでｎは１〜４の整数を表す。 本発明の一般式（Ｉ）を有する好ましい化合物としては、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、−ＯＲ₆ 、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、 Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換 されていてもよいＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、３〜８個のフッ素原子を含有する Ｃ₂〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン又はハロゲンで 置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによって置換されたフェ ニルを表し、 Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表し、 Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_q−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s− ＯＲ₁₀を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、 Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜１０の整数を表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及び Ｒ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃ とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−ＣＨ₂( ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここでｎは１〜４の整数を表し、そ の酸素原子はＲ₃位置に存在しなければならない、 ものがある。 上記の好ましいＲ₆の定義において、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルとしては、例えば１ −プロペニル、３−ブテニル、又はそれらの異性体があり；Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキルの例としては未置換の又は置換されたシクロアルキル、例えば、シクロプ ロピル、２−メチルシクロプロピル、２,２−ジメチルシクロプロピル、２,３− ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチ ルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、２,３,４−トリエチルシクロブチ ル、２,２−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク ロノニル、シクロデシル等がある。また、“一つ以上のハロゲン、又はハロゲン で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによって置換されたフ ェニル”の例としてはフェニル（ｏ−、ｍ−又はｐ−）トリル、（ｏ−、ｍ−又 はｐ−）エチルフェニル、２−エチルトリル、４−エチル−ｏ−トリル、５−エ チル−ｍ−トリル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）プロピルフェニル、２−プロピル− （ｏ−、ｍ−又はｐ−）トリル、４−イソプロピル−２,６−キシリル、３−プ ロピル−４−エチルフェニル、（２,３,４−、２,３,６−又は２,４,５−）トリ メチルフェニル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）フルオロフェニル、（４−、２,５− 、２,６−、３,４−又は３,５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−、ｍ−又は ｐ−）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−、４−、５−又は６− ）クロロ−ｏ−トリル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−トリフルオロメチル）フェニル、 ４−フルオロ−２,５−キシリル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イ ソプロピル−４−クロロフェニル、４−クロロ−３,５−キシリル、(２,３−、 ２,４−、２,５−、２,６−又は３,５−)ジクロロフェニル、４−クロロ−３− フルオロフェニル、（３−又は４−）クロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ−、 ｍ−又はｐ−）トリフルオロメチルフェニル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）エトキシ フェニル、（４−又はｐ−（４−又は５−）クロロ−２−メトキシフェニル又は ２,４−ジクロロ−（５−又は６−）メチルフェニルがある。“Ｃ₂〜Ｃ₅フルオ ロ化アルキル”の例としては、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,３,３,３ −ペンタフルオロプロピル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、１−（ト リフルオロメチル）−２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,３,３,４,４,４− ヘプタフルオロブチル、２,２,３,３,４,４,５,５−オクタフルオロペンチルが ある。 本発明の一般式（Ｉ）を有するより好ましい化合物としては、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はメチルを表し、 Ｒ₃は水素、メチル、メトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ又 は３,３,３,２,２−ペンタフルオロプロポキシを表し、 Ｒ₄は水素又はメチルを表し、 Ｒ₅は水素、メチル又はエチルを表す、 ものがある。 また、本発明の一般式（Ｉ）を有する最も好ましい化合物としては、 ＸはＳＯを表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素を表し、 Ｒ₃はメトキシ又はエトキシを表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素、メチル又はエチルを表す、 ものがある。 他の態様として、本発明は上記で定義したような一般式（Ｉ）を有する化合物 の製造方法に関するものである。 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、下記の反応図式(Ａ)に示すように、 塩基の存在下で有機溶媒中で、一般式（II）を有する化合物を一般式（III）を 有する化合物と反応させることによって製造することができる：反応図式（Ａ） 上記の反応図式において、 Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記一般式（Ｉ）を有する化合物におけるよ うに定義され、また Ｙはハロゲン、エステル化ヒドロキシ又はアシロキシを表す。 この反応においては、用いることのできる溶媒としては通常の有機溶媒、例え ば、メタノール、エタノール等のような低級アルカノール、アセトン、エーテル 、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド 又はジメチルホルムアミドがあり、これらの溶媒に任意に水を添加することもで きる。反応温度は一般的には０℃〜１５０℃であり、好ましくは５０℃〜１００ ℃である。 この反応のための塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化 物、炭酸塩又は水素化物、又は三級アミン等を使用することができ、これらの例 としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、 ナトリウムメトキシド、炭酸水素ナトリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウ ム、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等がある。 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、上記の反応図式（Ａ）に示されてい るように、一般式（Ｉａ）を有する化合物を適当量の酸化剤で酸化することによ って製造することもできる。この場合には、生成される一般式（Ｉ）を有する化 合物は使用する酸化剤の種類及び使用量に依存して、スルホキシド（−ＳＯ−） 化合物又はスルホン（−ＳＯ₂−）化合物の何れかであり得る。 この目的に使用することができる酸化剤としては、ｍ−クロロペルオキシ安息 香酸、過酸化水素、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、３,５−ジ ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸、五酸化バナジウム、硝酸、 オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロ ロベンゾトリアゾール、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ジアザビシクロ［２,２,２］オ クタン、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸 、硝酸第二セリウムアンモニウム、臭素、塩素又は塩化スルフリル等がある。 好ましくは、その反応は不活性溶媒中で、例えば、ベンゼン又はトルエンのよ うな芳香族炭化水素；クロロホルム又は塩化メチレンのような塩素化炭化水素； 又はアセトン中で遂行することができる。 この場合には、反応温度は一般的に−７０℃から使用された溶媒の沸点までの 範囲内であり、好ましくは−５０℃〜−２０℃の範囲内である。 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物はまた、下記の反応図式（Ｂ）に示され ているように、一般式（IV）を有する化合物を一般式（Ｖ）を有する化合物と反 応させることによって製造することができる：反応図式（Ｂ） 上記の反応図式において、 Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記の一般式（Ｉ）を有する化合物における ように定義され、 ｔは１又は２を表し、 Ｍはアルカリ金属を表す。 好ましくはこの反応は前記したような通常の不活性溶媒中で実施することがで きる。またその反応は一般的には０℃〜１２０℃の温度で遂行され、好ましくは 用いる溶媒の沸点で遂行される。 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造するための反応図式（Ｂ）に従う 製造方法において出発物質として使用される一般式（Ｖ）を有する化合物は、ピ リジンＮ−オキシド中間体をオキシ塩化燐又は五塩化燐等のような通常の塩素化 剤と反応させることによって製造することができる。 他の方法として、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物はまた、下記反応図式 （Ｃ）に示されるように、一般式（VI）を有する化合物を一般式（VII）を有す る化合物と反応させることによって製造することができる：反応図式（Ｃ） 上記の反応図式において、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記の一般式（Ｉ ）を有する化合物におけるように定義される。 この反応においては、その反応条件は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物 を製造するための反応図式（Ａ）に従う反応における反応条件と実質的に同じで ある。 また、上記の製造方法に従って製造された一般式（Ｉａ）を有する化合物は上 記反応図式（Ａ）の場合とと同一の条件下で酸化して、本発明の一般式（Ｉ）を 有する化合物を製造してもよい。 また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は下記反応図式（Ｄ）に示される ようにして、強酸の存在下に極性溶媒中で一般式（VIII）を有する化合物を一般 式（IX）を有する化合物と反応させることによって製造することができる：反応図式（Ｄ） 上記の反応図式において、Ｘ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₅は上記の一般式（Ｉ ）を有する化合物におけるように定義される。 この反応においては、極性溶媒は水を含有していてもよい。 反応図式（Ｄ）に従う反応は、溶媒の沸点で実施することができる。 反応図式（Ｃ）及び（Ｄ）に従って製造することができる一般式（Ｉａ）を有 する化合物は、反応図式（Ａ）と同じ手順に従って酸化させて、本発明の一般式 （Ｉ）を有する化合物を製造してもよい。 本発明に従う上記の方法で用いられる出発物質は現時点で公知であり、また公 知の方法に従って製造することができる。 本発明に従う上記の方法によって製造した一般式（Ｉ）を有する化合物は、通 常の後処理方法によって分離及び精製することができ、或いは通常の方法によっ てその薬剤学的に許容される塩形態に変換することができる。 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の予防及び治 療のために使用することができる。一般式（Ｉ）を有する化合物は公知の抗潰瘍 剤であるオメプラゾルと類似の化学構造を持っており、それ故にオメプラゾルと 類似の薬理作用メカニズムを表す。更に、試験管内（in vitro）試験で立証され るように、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理効果はオメプラゾルより 約７倍の強い効果を示す。また、動物を用いた生体内(invivo)試験では、一般式 （Ｉ）を有する化合物はオメプラゾルより２.５〜３倍程度の強力な薬理効力を 持っていることが確認された。 また、薬理毒性試験により、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は急性毒性 及び中枢神経系毒性がないことが確認された。 従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する新規な化合物は、公知の何れの抗潰瘍 剤よりも良好な優秀な薬理効果を持ち、また薬効持続時間も長い抗潰瘍剤である 。 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は経口又は非経口の何れでも投与するこ とができる。好ましい投与経路は経口である。 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物はそれ自体で、又は薬剤学的に許容され るその塩の形態で投与することができる。一般式（Ｉ）を有する化合物のそのよ うな塩の適した例としては、酸付加塩及びアルカリ金属塩がある。アルカリ金属 塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシ ウム塩又はアルキルアミノ塩を挙げることができる。一般式（Ｉ）を有する化合 物の酸付加塩を形成することのできる酸としては、以下のものを挙げることがで きる：硫酸、スルホン酸、燐酸、硝酸、過塩素酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、 コハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、 マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ −アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル 酸、アンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスル ホン酸、エチレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スル ファニル酸、ショウノウスルホン酸、キニン酸、ｏ−メチレンマンデル酸、ヒド ロゲンベンゼンスルホン酸、メチオニン、トリプトファン、リシン、アルギニン 、ピクリン酸又はｄ−ｏ−トリル−酒石酸。 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、当該技術分野の熟練者には周知の方 法によって薬剤学的に許容される添加剤及び適当な担体を用いて調製される適切 な薬剤学的に許容される製剤として投与することができる。このような製剤とし てはカプセル、錠剤、持続放出性製剤、糖衣錠、シロップ剤又は注射剤のような 種々の薬剤学的に許容される製剤があるが、溶腸性カプセル又は錠剤製剤が好ま しく投与される。 本発明の化合物は通常の賦形剤、即ち、活性化合物と有害なようには反応しな い非経口投与、小腸内（例：経口）投与に適合した薬剤学的に許容される有機又 は無機担体と混合して使用することができる。適合した薬剤学的に許容される担 体としては水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物性油、ベンジルアルコ ール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物例えばラクトース、アミロ ース又は澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、 香油、脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸 エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる がこれらに限定されるものではない。薬剤学的製剤は滅菌することができ、必要 に応じて、活性化合物と有害なようには反応しない補助剤、例えば保存剤、安定 剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤、着色剤、香味及び／又は芳香物質等と混 合することができる。薬剤学的製剤はまた、他の活性剤、例えばビタミンと組み 合わせることができる。 非経口投与の場合、注射用滅菌溶液、好ましくは油状又は水溶液、並びに懸濁 液、乳濁液、又は坐剤を含めた埋没物が特に適している。アンプル注射剤は便利 な単位投与量である。 小腸内投与の場合、錠剤、糖剤、液剤、ドロップ、又はカプセル剤が特に適し ている。甘味の付与された賦形剤を用いる場合にシロップ、エリキシル等を使用 することができる。 本発明の化合物の投与量は、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の予防及び治療のために 成人患者に投与する場合には１〜１０００mg／日、好ましくは３〜１００mg／日 である。当業者等には理解されているように、投与量は通常の考慮すべき事柄を 用いて、例えば本発明の化合物と公知薬剤との相違した活力の通常的な比較によ って、例えば適切な通常の薬理学的プロトコールによって決定することができる 。 本発明は以下の実施例によってより詳しく説明される。しかしながら、本発明 がこれらの実施例に限定されるものではないことを理解すべきである。製造実施例 実施例１： ２−[[(４−メトキシ−３−メチル)−２−ピリジニル]メチルチオ]−５−(１Ｈ −ピロル−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 ２ｇ（９.３ミリモル）の５−(１Ｈ−ピロル−１−イル)−２−メルカプトベ ンゾイミダゾールを、メタノール１００ml中の水酸化ナトリウム０.７４ｇ（２ 当量）の溶液中に室温で溶解させた。この生成溶液に４−メトキシ−３−メチル −２−クロロメチルピリジン塩酸塩１.９ｇ（１当量）を加え、次いでその混合 物を５０〜６０℃で３時間反応させ、次いで濾過してその沈降無機物を除去した 。溶媒を減圧下に除去し、その残留物をエーテルより結晶化させて２.７ｇ（収 率：８５％）の目的化合物を得た。 融点：１９１−１９３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ[ＤＭＳＯ−ｄ₆]：２.３（ｓ、３Ｈ）、３.９（ｓ、３Ｈ）、 ４.８（ｓ、２Ｈ）、６.３（ｔ、２Ｈ）、７.０（ｄ、１Ｈ）、７.４（ｔ、２Ｈ ）、７.６（ｄ、１Ｈ）、７.７（ｓ、１Ｈ）、７.８（ｄ、１Ｈ）、 ８.３（ｄ、１Ｈ）実施例２： ２−[[(４−メトキシ−３−メチル)−２−ピリジニル]メチルスルフィニル] −５ −(１Ｈ−ピロル−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 実施例１で製造した化合物６.７ｇ（１９ミリモル）をクロロホルム１５０ml に溶解させ、次いで−４０℃に冷却した。クロロホルムに溶解させたｍ−クロロ ペルオキシ安息香酸（１当量）を徐々に滴下し、次いでその混合物を−４０℃で ２０分間攪拌した。その反応混合物をクロロホルムで稀釈し、重炭酸ナトリウム 及び飽和塩水で洗浄した。そのクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた 。溶媒を減圧下で除去した後、その生成した粗生成物を酢酸エチルに溶解し、次 いでエーテルより結晶化させて５.６ｇ（８０％）の所望の化合物を得た。 融点：１２２−１２３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ[ＤＭＳＯ−ｄ₆]：２.３（ｓ、３Ｈ）、３.８（ｓ、３Ｈ）、 ４.７〜４.９（ｄｄ、２Ｈ）、６.３（ｔ、２Ｈ）、７.０（ｄ、１Ｈ）、７.４ （ｔ、２Ｈ）、７.６（ｄ、１Ｈ）、７.７（ｓ、１Ｈ）、７.８（ｄ、１Ｈ）、 ８.３（ｄ、１Ｈ） 後記の表１及び２に列記した化合物３〜１２は実施例２と類似の方法に従って 製造することができる。実施例３： ２−[[(４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−３−メチル)−２−ピリジニ ル]メチルスルフィニル]−５−(１Ｈ−ピロル−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダ ゾール（化合物１３）の製造 ２ｇ（９.３ミリモル）の５−(１Ｈ−ピロル−１−イル)−２−メルカプトベ ンゾイミダゾールを、メタノール１００ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.７４ｇ（ ２当量）の溶液に溶解させた。この生成溶液に４−(２,２,２−トリフルオロエ トキシ)−３−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩２．６ｇ（１当量）を 加え、次いでその混合物を５０〜６０℃で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除 去した後、その生成物をクロロホルム１５０mlに溶解させ、次いで−４０℃に冷 却した。この反応溶液に、クロロホルムに溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香 酸（１当量）を徐々に滴下し、次いでその混合物を−４０℃で２０分間攪拌し、 クロロホルムで稀釈し、そして重炭酸ナトリウム及び飽和塩水で洗浄した。その クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、 その生成した粗生成物を酢酸エチルに溶解し、次いでエーテルより結晶化させて ３.６ｇ（８８％）の所望の化合物を得た。 融点：１５６−１５７℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ[ＤＭＳＯ−ｄ₆]：２.２（ｓ、３Ｈ）、４.３（ｑ、２Ｈ）、 ４.６〜４.９（ｄｄ、２Ｈ）、６.３（ｔ、２Ｈ）、６.６（ｄ、１Ｈ）、７.１ （ｔ、２Ｈ）、７.３（ｄ、１Ｈ）、７.４（ｓ、１Ｈ）、７.７（ｄ、１Ｈ）、 ８.３（ｄ、１Ｈ）実施例４： ２−[[(４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)−３−メチル)−２− ピリジニル]メチルスルフィニル]−５−(１Ｈ−ピロル−１−イル)−１Ｈ−ベン ゾイミダゾール（化合物１４）の製造 ２ｇ（９.３ミリモル）の５−(１Ｈ−ピロル−１−イル)−２−メルカプトベ ンゾイミダゾールを、メタノール１００ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.７４ｇ（ ２当量）の溶液に溶解させた。この生成溶液に４−(２,２,３,３,３−ペンタフ ルオロプロポキシ)−３−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩３ｇ（１当 量）を加え、次いでその混合物を５０〜６０℃で３時間反応させた。溶媒を減圧 下で除去した後、その生成物をクロロホルム１５０mlに溶解させ、次いで−４０ ℃に冷却した。この反応溶液に、クロロホルムに溶解したｍ−クロロペルオキシ 安息香酸（１当量）を徐々に滴下し、次いでその混合物を−４０℃で２０分間攪 拌し、クロロホルムで稀釈し、重炭酸ナトリウム及び飽和塩水で洗浄した。その クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、 その生成した粗生成物を酢酸エチルに溶解し、次いでエーテルより結晶化させて ４ｇ（９０％）の所望の化合物を得た。 融点：１５８−１６０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ[ＤＭＳＯ−ｄ₆]：２.２(ｓ、３Ｈ)、４.７〜４.９（ｄｄ、２ Ｈ）、５.０（ｔ、２Ｈ）、６.３（ｔ、２Ｈ）、７.１（ｄ、１Ｈ）、７.４（ｔ 、２Ｈ）、７.６（ｄ、１Ｈ）、７.７（ｓ、１Ｈ）、７.８（ｄ、１Ｈ）、８.３ （ｄ、１Ｈ）実施例５： ２−[[(４−メトキシ−３−メチル)−２−ピリジニル]メチルスルフィニル] −５−(１Ｈ−２,５−ジメチルピロル−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ 化合物１５）の製造 ２ｇ（８.２ミリモル）の５−（２,５−ジメチルピロル−１−イル）−２−メ ルカプトベンゾイミダゾールを、メタノール１００ｍｌ中の水酸化ナトリウム０ .６６ｇ（２当量）の溶液に溶解させた。その生成溶液に４−メトキシ−３−メ チル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩１.７ｇ（１当量）を加え、次いで５０ 〜６０℃で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除去した後、その生成物をクロロ ホルム１５０mlに溶解させ、次いで４０℃に冷却した。この反応溶液に、クロロ ホルムに溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を徐々に滴下し、次 いでその混合物を−４０℃で２０分間攪拌した。溶媒を４０℃で減圧下に除去し た後、その残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグ ラフィーにかけて１.４ｇ（４０％）の所望の化合物を得た。 融点：９４−９６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ[ＤＭＳＯ−ｄ₆]：１.９（ｓ、６Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、 ３.８（ｓ、３Ｈ）、４.５〜４.８（ｄｄ、２Ｈ）、５.８（ｄ、２Ｈ）、６.９ （ｄ、１Ｈ）、７.２（ｄ、１Ｈ）、７.４（ｓ、１Ｈ）、７.６（ｄ、１Ｈ）、 ８.２（ｄ、１Ｈ）実施例６： ２−[[(４−メトキシ−３−メチル)−２−ピリジニル]メチルスルフィニル]−５ −(１Ｈ−ピロル−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのナトリウム塩の製造 実施例２で製造した化合物１ｇ(２.７ミリモル)を塩化メチレン１５mlに溶解 し、次いで水１０mlに溶解された水酸化ナトリウム０.１ｇ（２.７ミリモル）を 加えた。その混合物を激しく攪拌した。そん水性層を分離し、塩化メチレンで数 回洗浄し、次いで凍結乾燥して０.９ｇ（８５％）の所望の化合物を得た。 融点：２３０−２３２℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ［Ｄ₂Ｏ］：２.０（ｓ、３Ｈ）、３.９（ｓ、３Ｈ）、４.５〜 ４.９（ｄｄ、２Ｈ）、６.４（ｔ、２Ｈ）、６.９（ｄ、１Ｈ）、７.４（ｔ、２ Ｈ）、７.５（ｄ、１Ｈ）、７.７（ｓ、１Ｈ）、７.８（ｄ、１Ｈ）、８.２（ｄ 、１Ｈ）実施例７： ２−[[(４−メトキシ−３−メチル)−２−ピリジニル]メチルスルフィニル] −５ −(１Ｈ−ピロル−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 ２−(リチウムメチルスルフィニル)−５−(１Ｈ−ピロル−１−イル)ベンゾイ ミダゾール２ｇ（７.９ミリモル）をベンゼン１００mlに溶解させ、次いで２− クロロ−(４−メトキシ−３−メチル)−ピリジン１.２５ｇ（１当量）を添加し た。その反応混合物を２時間還流加熱し、濾過して塩化リチウムを除去した。溶 媒を減圧下で除去した後、その生成粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、次いでエ テールから結晶化させて２.４ｇ（８４％）の所望の化合物を得た。 融点：１２２−１２３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ[ＤＭＳＯ−ｄ₆]：２.３（ｓ、３Ｈ）、３.８（ｓ、３Ｈ）、 ４.７〜４.９（ｄｄ、２Ｈ）、６.３（ｔ、２Ｈ）、７.０（ｄ、１Ｈ）、７.４ （ｔ、２Ｈ）、７.６（ｄ、１Ｈ）、７.７（ｓ、１Ｈ）、７.８（ｄ、 １Ｈ）、８.３（ｄ、１Ｈ）実施例８： ２−[[(４−メトキシ−３−メチル)−２−ピリジニル]メチルチオ]−５−(１Ｈ −ピロル−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 ４−メトキシ−３−メチル−２−チオメチルピリジン２ｇ（９.２ミリモル） を、エタノール１００ml中の水酸化ナトリウム０.４ｇ（１当量）の溶液に溶解 した。この生成溶液に２−クロロ−５−(１Ｈ−ピロル−１−イル)ベンゾイミダ ゾール２ｇ（１当量）を加え、次いでその反応混合物を２時間還流加熱した。溶 媒を減圧下で除去した後、その生成物をエテールから結晶化させて２.７ｇ（８ ５％）の所望の化合物を得た。 融点：１９１−１９３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ[ＤＭＳＯ−ｄ₆]：２.３（ｓ、３Ｈ）、３.９（ｓ、３Ｈ）、 ４.８（ｓ、２Ｈ）、６.３（ｔ、２Ｈ）、７.０（ｄ、１Ｈ）、７.４（ｔ、２Ｈ ）、７.６（ｄ、１Ｈ）、７.７（ｓ、１Ｈ）、７.８（ｄ、１Ｈ）、８.３（ｄ、 １Ｈ）実施例９： ２−[[(４−メトキシ−３−メチル)−２−ピリジニル]メチルチオ]−５−(１Ｈ −ピロル−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 ２−[[２−(４−メトキシ−３−メチル)ピリジニル]メチルチオ]ギ酸１７.３ ｇ（０.１モル）及びｏ−［５−(１Ｈ−ピロル−１−イル)］フェニレンジア ミン２１.３ｇ（１当量）を４Ｎ ＨＣｌ １００ml中で４０分間還流加熱した。 その反応混合物を冷却し、次いでアンモニア水で中和させた。その溶液を活性炭 で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物をエテー ルから結晶化させて８.８ｇ（２５％）の所望の化合物を得た。 融点：１９１−１９３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ[ＤＭＳＯ−ｄ₆]：２.３（ｓ、３Ｈ）、３.９（ｓ、３Ｈ）、 ４.８（ｓ、２Ｈ）、６.３（ｔ、２Ｈ）、７.０（ｄ、１Ｈ）、７.４（ｔ、２Ｈ ）、７.６（ｄ、１Ｈ）、７.７（ｓ、１Ｈ）、７.８（ｄ、１Ｈ）、８.３（ｄ、 １Ｈ） 上記諸実施例と実質的に類似した方法で製造した化合物の物理化学的性質を下 記の表１及び表２に記載する。 上記で定義したような本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の抗潰瘍効果は、 酵素活性の阻害、胃液分泌抑制効果、酸度抑制効果、ＥＤ₅₀等を含む種々の実験 によって確認されている。その試験方法及び結果は次の通りである。薬理活性試験 試験１：酵素活性の阻害 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物によるＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼの阻害 は試験管内(in vitro)試験によって立証された。 この試験においては、対照化合物として、オメプラゾル［５−メトキシ−２− [[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル]− １Ｈ−ベンゾイミダゾール］を使用した。 兎から胃粘膜を取り出し、次いで超遠心機を用いて７７,０００ｇで遠心分離 してマイクロソーム分画を分離し、これをこの試験のためのＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰア ーゼ酵素源として用いた。Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ６０μｇを試料（本発明の化 合物）とともに３７℃で５分間予備培養し、次いでそれに基質として４ｍＭのＡ ＴＰ、補助因子として４ｍＭのＭｇ⁺⁺及び２０ｍＭのＫ⁺を添加した。次いで、 このようにして生成された無機燐の量を分光光度計を使用して６６０ｎｍで測定 し、蛋白質の量に変換した。酵素活性を５０％阻害する化合物濃度、即ち、ＩＣ₅₀ を、試料化合物を種々の濃度で含有する３〜５個の試験管で得た酵素活性阻害 についての百分率値からリッチフィールドーウィルコクソン（Litchfield-Wilco xon）法で計算した。その結果を下記の表３に記載する。 試験２：胃液分泌抑制効果及び酸度抑制効果（in vivo） 第二の生体内試験(in vivo test)として、胃液分泌抑制試験及び酸度抑制試験 をラットについてシャイ法(Shay method)を用いて実施し、その結果を正常対照 群、オメプラゾル投与群と比較した。その具体的な試験方法は次の通りである。 ＳＤ雄ラット（２００±２０ｇ）を２４時間水のみを供給して絶食させ、次い で、エーテルで麻酔した。ラットの腹腔を切開して幽門部を結紮した。試験化合 物を５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）に懸濁又は溶解させて十二指腸 中に注入した。腹腔を縫合した後、ラットを５時間放置し、次いでエーテルで致 死させた。ラットから胃を摘出して胃液を回収した。この胃液を４℃で１０分間 １０,０００×ｇで遠心分離して沈殿物を除去した。胃液の量及び酸度を０.０２ ＮのＮａＯＨを用いるｐＨ７.０終点検定(end point assay)によって測定し、次 いで総酸分泌量(total acid output)を算出した。 その結果を、下記の表４及び表５に記載する。 上記の試験結果から分かるように、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の中 で化合物２、４、５、８、９、１０、１２、１３、１５、１６、１７及び１８は 公知の抗潰瘍剤であるオメプラゾルと類似するか、又はオメプラゾルより優れた 酵素阻害活性を示し、化合物２、５、８、９、１６及び１７は優秀な胃酸分泌抑 制及び酸度低下について良好な効果を示す。特に、本発明の一般式（Ｉ）を有す る化合物の中で化合物２及び５は公知の抗潰瘍剤よりも、少ない投与量において さえも強い胃液分泌抑制及び高度の酸度低下効果を示すことが確認され、また化 合物２のＥＤ₅₀は胃酸分泌抑制効果について３.６mg／kg、酸度抑制効果につい て１.６mg／kgであった。試験３：急性毒性試験 ５週齢のＩＣＲ（雄、雌）マウスを１週間飼育かごで予備飼育し、次いで、体 重増加が順調な動物を無作為で選別してこの実験に使用した。試験動物に投与す べき量を最大投与量４,０００mg／kgを基準にし、公比１.５で設定した。 粉末状の試験化合物を０.５％メチルセルロース中に懸濁させ、１mlの注射器 を用いて経口投与した。その他の具体的な投与条件は下記の通りである。 上記の試験において、対照群には０.５％メチルセルロースのみを投与した。 試験化合物によって引き起こされる試験動物の臨床症状及び死亡を、試験化合 物を投与した直後及び全試験期間の間観察し、体重変化を３回、即ち投与当日、 投与の１週間後及び試験終了当日）について記録した。 試験が完了した後、全ての試験動物をエーテルで致死させ、試験化合物に起因 する内部器官及び外部器官の変化を観察した。 上記に示されているようなこの試験の結果から、本発明の化合物２は、ＬＤ₅₀ 値が４,０００mg／kg以上であり、試験動物の正常な体重変化に影響を及ぼさず 且つ試験動物の内部器官及び外部器官に影響を及ぼさない非常に安全な化合物で あることが確認できる。

【手続補正書】 【提出日】１９９６年１月２４日 【補正内容】 （１）明細書第１１頁１３行の“フェニルを表し、”を「フェニル又はベンジ ルを表し、」と補正する。 （２）明細書第１２頁２１〜２２行の“（４−、２,５−”を「（２,４−、２ ,５−」と補正する。 （３）明細書第１３頁８行の“（４−又はｐ−（４−又は５−）クロロ”を「 （４−又はｐ−（４−又は５−））クロロ」と補正する。 （４）明細書第１９頁２行の“場合とと”を「場合と」と補正する。 （５）明細書第２１頁３〜６行の“一般式（Ｉ）・・・・・・ことができる。”を「 一般式（Ｉ）を有する化合物のそのような塩の適した例としては、酸付加塩、ナ トリウム塩、カリウム塩及びリチウム塩の如きアルカリ金属塩、マグネシウム塩 及びカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、及びアルキルアミノ塩がある。」 と補正する。 （６）明細書第２８頁２行の“そん水性層”を「その水性層」と補正する。 （７）請求の範囲を別紙の通り補正する。 請求の範囲 １．下記の一般式（Ｉ）を有する化合物及びその塩： 式中、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、−ＯＲ₆ 、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、 Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで 置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独立に 置換されたフェニル又はベンジルを表し、 Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表し、 Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_q−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s− ＯＲ₁₀を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、 Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜１０の整数を表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及び Ｒ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃ とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_nＯ−、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここでｎは１〜 ４の整数を表す。 ２．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、−ＯＲ₆ 、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、 Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換 されていてもよいＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、３〜８個のフッ素原子を含有する Ｃ₂〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン又はハロゲンで 置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによって置換されたフェ ニル又はベンジルを表し、 Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表し、 Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_q−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s− ＯＲ₁₀を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、 Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜１０の整数を表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及び Ｒ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃ とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−ＣＨ₂( ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここでｎは１〜４の整数を表し、そ の酸素原子はＲ₃位置に存在しなければならない、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 ３．請求の範囲第２項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はメチルを表し、 Ｒ₃は水素、メチル、メトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ又 は３,３,３,２,２−ペンタフルオロプロポキシを表し、 Ｒ₄は水素又はメチルを表し、 Ｒ₅は水素、メチル又はエチルを表す、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 ４．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはＳＯを表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素を表し、 Ｒ₃はメトキシ又はエトキシを表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素、メチル又はエチルを表す、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 ５．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であ って、塩基の存在下に有機溶媒中で下記の一般式（II）有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項に記載のように定義される） を下記の一般式（III）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１項に記載のように定義され、Ｙはハ ロゲン、エステル化ヒドロキシ又はアシロキシを表す） と反応させることを特徴とする製造方法。 ６．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であ って、下記の一般式（IV）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項に記載のように定義され、ｔは１又は２ を示し、Ｍはアルカリ金属を表す） を下記の一般式（Ｖ）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１項に記載のように定義される） と反応させることを特徴とする製造方法。 ７．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であ って、下記の一般式（VI）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項に記載のように定義される） を下記の一般式（VI）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１項に記載のように定義される） と反応させることを特徴とする製造方法。 ８．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であ って、強酸の存在下に極性溶媒中で下記の一般式（VIII）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項に記載のように定義される） を下記の一般式（IX）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１項に記載のように定義される） と反応させることを特徴とする製造方法。 ９．一般式（II）を有する化合物を一般式（III）を有する化合物と反応させる 工程が０℃〜１５０℃の温度で実施されることを特徴とする請求の範囲第５項記 載の製造方法。 １０．生成物を更に酸化させることを特徴とする請求の範囲第５、７又は８項記 載の製造方法。 １１．酸化反応を−７０℃と使用された溶媒の沸点との間の温度で実施されるこ とを特徴とする請求の範囲第１０項記載の製造方法。 １２．一般式（IV）を有する化合物を一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させる 工程が０℃〜１２０℃の温度で実施されることを特徴とする請求の範囲第６項記 載の製造方法。 １３．活性成分としての有効量の下記の一般式（Ｉ）を有する化合物を、その薬 学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤とともに含有する抗潰瘍剤組成 物： 式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、一般式（Ｉ）を有する化合物につい て請求の範囲第１項で記載したように定義される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チョン，キ ジュ 大韓民国 キョンキ―ド 422―103 プチ ョン―シ ソサ―ク ヨクゴク ３―ドン スォンウ エーピーティー．ラ―503 (72)発明者 ホン，ソォン キォル 大韓民国 キョンキ―ド 442―370 スウ ォン―シ パルダル―ク メタン―ドン チュゴン ファースト エーピーティー. ６―306 (72)発明者 バク，ソォン ジュン 大韓民国 150―033 ソウル市 ヨンドン ポ―ク ヨンドンポ ３―ドン ６―ガ 75―２ (72)発明者 ナム，サン フン 大韓民国 キョンキ―ド 430―083 アン ヤン―シ ホケ ３―ドン 843―１ サ ムチョリ―エーピーティー．ダ―508 (72)発明者 リ，ヨン スオク 大韓民国 キョンキ―ド 442―380 スウ ォン―シ パルダル―ク ウォンチョン― ドン ウォンチョン サムスォン ファー スト―エーピーティー．３―305

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式（Ｉ）を有する化合物及びその塩： 式中、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、−ＯＲ₆ 、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、 Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで 置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独立に 置換されたフェニル又はベンジルを表し、 Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表し、 Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)ｑ−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s −ＯＲ₁₀を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、 Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜１０の整数を表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及び Ｒ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃ とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_nＯ−、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここでｎは１〜 ４の整数を表す。 ２．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はメチルを表し、 Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＲ₆、−Ｎ(Ｒ₇)₂、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ピロリジニル、−ＯＲ₆ 、又は−Ｏ(ＣＨ₂)_m−Ｚを表し、ここで、 Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換 されていてもよいＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、３〜８個のフッ素原子を含有する Ｃ₂〜Ｃ₅のフルオロアルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン又はハロゲンで 置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はアルコキシによって置換されたフェ ニル又はベンジルを表し、 Ｒ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｚは式−Ｏ(ＣＨ₂)_p−ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_q−Ｒ₉又は−Ｏ(ＣＨ₂)_rＯ(ＣＨ₂)_s− ＯＲ₁₀を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ₉は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールを表し、 Ｒ₁₀は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜１０の整数を表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表すか、又はＲ₄及び Ｒ₅がピリジン環に隣接する炭素原子とともに環を形成する場合には、Ｒ₄とＲ₃ とで又はＲ₃とＲ₅とで−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−ＣＨ₂( ＣＨ₂)_n−、又は−ＯＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここでｎは１〜４の整数を表し、そ の酸素原子はＲ₃位置に存在しなければならない、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 ３．請求の範囲第２項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素又はメチルを表し、 Ｒ₃は水素、メチル、メトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ又 は３,３,３,２,２−ペンタフルオロプロポキシを表し、 Ｒ₄は水素又はメチルを表し、 Ｒ₅は水素、メチル又はエチルを表す、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 ４．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはＳＯを表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に水素を表し、 Ｒ₃はメトキシ又はエトキシを表し、 Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素、メチル又はエチルを表す、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 ５．請求の範囲第１項で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であ って、 (a) 塩基の存在下に有機溶媒中で下記の一般式（II）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項に記載のように定義される） を下記の一般式（III）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１項に記載のように定義され、Ｙ はハロゲン、エステル化ヒドロキシ又はアシロキシを表す） と反応させるか、又は (b) 下記の一般式（IV）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項に記載のように定義され、ｔは１又 は２を示し、Ｍはアルカリ金属を表す） を下記の一般式（Ｖ）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１項に記載のように定義される） と反応させるか、又は (c) 下記の一般式（VI）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項に記載のように定義される） を下記の一般式（VII）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１項に記載のように定義される） と反応させるか、又は (d) 強酸の存在下に極性溶媒中で下記の一般式（VIII）を有する化合物： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項に記載のように定義される） を下記の一般式（IX）を有する化合物： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１項に記載のように定義される） と反応させる ことを特徴とする製造方法。 ６．一般式（II）を有する化合物を一般式（III）を有する化合物と反応させる バリアント（ａ）が０℃〜１５０℃の温度で実施されることを特徴とする請求の 範囲第５項記載の製造方法。 ７．生成物を更に酸化させることを特徴とする請求の範囲第５項記載の製造方法 。 ８．酸化反応を−７０℃と使用された溶媒の沸点との間の温度で実施されること を特徴とする請求の範囲第７項記載の製造方法。 ９．一般式（IV）を有する化合物を一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させるバ リアント（ｂ）が０℃〜１２０℃の温度で実施されることを特徴とする請求の範 囲第５項記載の製造方法。 １０．活性成分としての有効量の下記の一般式（Ｉ）を有する化合物を、その薬 学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤とともに含有する抗潰瘍剤組成 物： 式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、一般式（Ｉ）を有する化合物につい て請求の範囲第１項で記載したように定義される。