EP0099815A1 - Dérivés du pyridyl-3 alcoxy-(ou phénoxy- ou aralkyloxy-)5 pyrazole, procédé de préparation et application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés du pyridyl-3 alcoxy-(ou phénoxy- ou aralkyloxy-)5 pyrazole, procédé de préparation et application en thérapeutique Download PDF

Info

Publication number
EP0099815A1
EP0099815A1 EP83401427A EP83401427A EP0099815A1 EP 0099815 A1 EP0099815 A1 EP 0099815A1 EP 83401427 A EP83401427 A EP 83401427A EP 83401427 A EP83401427 A EP 83401427A EP 0099815 A1 EP0099815 A1 EP 0099815A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pyridyl
group
pyrazole
derivatives
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP83401427A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0099815B1 (fr
Inventor
François-Xavier Jarreau
Jean-Jacques Koenig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nativelle Sa Ets
Original Assignee
Nativelle Sa Ets
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nativelle Sa Ets filed Critical Nativelle Sa Ets
Priority to AT83401427T priority Critical patent/ATE20063T1/de
Publication of EP0099815A1 publication Critical patent/EP0099815A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0099815B1 publication Critical patent/EP0099815B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention produced in the laboratories of CERES - European Center for Scientific Research - relates to new derivatives of pyrazole, and more particularly to new derivatives of 3-pyridyl-5-alkoxy-pyrazole, a process for their preparation, as well as their application in therapeutic.
  • French patent 2,167,997 describes derivatives of 1-amino pyrazolone-5 and 1-amino-5-methoxy pyrazole having a depressive activity on the central nervous system.
  • the subject of the present invention is the new products constituted by derivatives of the 3-pyridyl-5-alkoxy-pyrazole type, as well as a process for the preparation of these compounds.
  • a subject of the invention is also pharmaceutical compositions containing as active principles derivatives of the 3-pyridyl-5-alkoxy-pyrazole type useful in particular as cardiotonic agents.
  • the new derivatives of the 3-pyridyl-5-alkoxy-pyrazole type in accordance with the present invention can be represented by the general formula (1) below: wherein R 1 represents a pyridyl-4, pyridyl-3 or pyridyl-2 group which is unsubstituted, or substituted by one or two lower alkyl groups; R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 represents a lower alkyl group, a phenyl group or an aralkyl group.
  • lower alkyl group denotes a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl group, etc.
  • the pyridyl group can be, for example, a 2-methyl-4-pyridyl, 2-methyl-2-pyridyl, 2,6-dimethyl-4-pyridyl, 2-ethyl-4-pyridyl group, isopropyl-2 pyridyl-4, dimethyl-2,6 pyridyl-3, etc.
  • the invention preferably relates to the 3-pyridyl-5-alkoxy pyrazoles of general formula (I) above in which R 1 is a pyridyl-4, pyridyl-3 or pyridyl-2 group, R 2 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 is a methyl, ethyl, isopropyl, phenyl or benzyl group.
  • the compounds of general formula (I) can exist in several forms of equilibrium represented below: Of course, the invention relates to the various forms of equilibrium of these compounds.
  • the invention also extends to the salts of the 3-pyridyl-5-alkoxy-pyrazole of general formula (I), and in particular the pharmaceutically acceptable salts, obtained by the action of a mineral or organic acid, according to the usual methods of the technique.
  • the acid used can be chosen from hydrochloric acid, sulfuric acid, oxalic acid, tartaric acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, phosphoric acid, p-toluene sulfonic acid, formic acid, hydrobromic acid, maleic acid, sulfamic acid, etc.
  • the 3-pyridyl-5-alkoxy pyrazoles of general formula (I) can be prepared in accordance with the invention by reaction of the 3-pyridyl-pyrazolones-5 of general formula (II): wherein R 1 and R 2 have the same meaning as in formula (I), with an alkylating agent in a suitable organic solvent.
  • the alkylation is carried out using an O-alkylating agent, for example diazomethane in solution, at room temperature.
  • O-alkylating agent for example diazomethane in solution
  • the solvent can be, for example, benzene, toluene, an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, an ether such as dimethyl ether, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc. ., individually or in mixture.
  • this can be done by adding ethyl azodicarboxylate to a mixture of 3-pyridyl-5-pyrazolone, alcohol and triphenylphosphine.
  • 3-pyridyl-5-pyrazolone and alcohol can be added to a mixture of triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate previously cooled to a temperature between -20 ° and -10 ° C.
  • the alcohol used for this reaction is chosen as a function of the substituent which it is desired to graft onto the oxygen atom of the pyrazolone ring, and can be represented by the formula R 3 -OH where R 3 is defined as above .
  • R 3 is defined as above .
  • Certain pyridyl-3 pyrazolones-5 of general formula (II) are known products, and for example (pyridyl-4) -3 pyrazolone-5 is described by HL Yale et al. JACS 75, p.1933 (1953) who prepared it by reacting hydrazine hydrate with isonicotinyl ethyl acetate in n-propolol.
  • the compounds of formula (II) can be prepared by the same method, by changing the starting product, by analogy, that is to say that a ketoester of formula (III) is reacted on the hydrazine hydrate to obtain the derivatives of formula (II) where R 1 and R 2 have the definitions indicated above, by cyclization reaction, in acid medium.
  • the reaction is allowed to proceed for 24 hours at room temperature, then the solvent is eliminated by evaporation to dryness.
  • the residue is diluted in 50 ml of chloroform then filtered to remove the remaining quantity of starting pyrazolone which has not reacted, and an extraction of the chloroform phase is carried out with dilute sodium hydroxide.
  • Diluted hydrochloric acid is added to bring the pH to 4, and extraction is carried out with chloroform, then it is crystallized from diisopropyl ether.
  • reaction medium After the addition, the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, then, after 4 hours, the insoluble material is filtered. Concentrated hydrochloric acid is added with stirring and the (4-pyridyl-4) -3-methyl-4-methoxy-pyrazole hydrochloride is filtered off and purified by crystallization from methanol.
  • the cardiac toxicity of the derivatives of general formula (I) is low, and it is found, for example, that in the test on the atrium isolated from the guinea pig, for a dose of product of 3 ⁇ 10 ⁇ 4 g / ml, no disorder of the cardiac contraction is not observed.
  • the survival liquid consists of a solution of carbogenated tyrode (95% O 2 + 5% CO 2 ) thermostatically controlled at 30 ° C , the initial tension imposed on the atria is 0.5 g, the volume of test substance added to the bath is 0.5 ml, and the volume of the organ bath is 40 ml; the organ stabilization time is 1 hour. The force and frequency of contraction are recorded continuously.
  • (pyridyl-4) -3 methyl-4-methoxy-5 pyrazole described in Example 2 provides a 120% increase in the contraction force. maximum under the conditions set out above. This maximum is reached in 3 minutes and a 25% increase in the contraction force still remains after 60 minutes.
  • the derivatives of general formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be administered in the usual forms, the active principle being diluted in a pharmaceutically acceptable carrier suitably chosen, for example in the form of tablet, capsule, dragee, suppository, injectable solution or syrup.
  • the tablets can be prepared by mixing the derivative of general formula (I) or one of its salts, with one or more solid diluents such as lactose, mannitol, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, talc, etc.
  • the tablets may comprise several layers superimposed around a core, according to the usual techniques, to ensure a gradual release or a delayed effect of the active principle.
  • the coating may for example consist of one or more layers of polyvinyl acetate, carboxymethylcellulose or cellulose acetophthalate.
  • the derivative according to the invention can also be administered in the form of a syrup or an oral solution obtained by dissolving the derivative of form.
  • Injectable solutions can be prepared according to well known techniques and are constituted, for example, by a solute containing a derivative of formula (1) or one of its pharmaceutically acceptable salts, dissolved in double-distilled water, a hydroalcoholic solution, propy- leneglycol, etc., or a mixture of these solvents. If necessary, a suitable additive such as a preservative can be added.
  • the doses administered are determined by the doctor according to the mode of administration chosen, the level of the condition treated, the duration of treatment, etc.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole de formule <IMAGE> dans laquelle R1 represente un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2 non substitué, ou substitué par un ou deux groupes alkyles inférieurs; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R3 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe aralkyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Ces dérivés peuvent être préparés par alkylation d'une pyridyl-3 pyrazolone-5. Application en thérapeutique, notamment pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Description

  • La présente invention, réalisée dans les laboratoires du CERES - Centre Européen de Recherche Scientifique - concerne de nouveaux dérivés du pyrazole, et plus particulièrement de nouveaux dérivés du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, un procédé pour leur préparation, ainsi que leur application en thérapeutique.
  • Dans le domaine des composés utilisables en thérapeutique, on connait divers dérivés de pyridinone ou de pyridazinone substitués par un groupe pyridyle, et par exemple, des pyridyl-5 pyridinones-2 comme aux brevets français 2.327.779, 2.470.124 et 2.477.148, ou des (pyridyl-4')-6 (2H)-pyridazinones-3 comme dans la demande de brevet français 2.481.284. Ces composés ont la propriété d'augmenter la contractilité cardiaque et peuvent être utilisés comme médicaments cardiotoniques. Par contre, on ne connaît pas de dérivés comparables du pyrazole présentant de telles propriétés.
  • Par ailleurs, le brevet français 2.167.997 décrit des dérivés de l'amino-1 pyrazolone-5 et de l'amino-1 méthoxy-5 pyrazole possédant une activité dépressive sur le système nerveux central.
  • Les travaux réalisés par la demanderesse ont permis de montrer que certains dérivés de l'alcoxy-5 pyrazole, substitués en position 3 par un groupe pyridyle, possédaient d'intéressantes propriétés inotropes permettant leur application en thérapeutique comme médicaments cardiotoniques.
  • La présente invention a pour objet les produits nouveaux constitués par les dérivés du type pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces composés.
  • L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs des dérivés du type pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole utiles notamment comme agents cardiotoniques.
  • Les nouveaux dérivés du type pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole conformes à la présente invention peuvent être représentés par la formule générale (1) ci-dessous:
    Figure imgb0001
    dans laquelle R1 représente un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2 non substitué, ou substitué par un ou deux groupes alkyles inférieurs; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R3 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe aralkyle.
  • L'expression "groupe alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc.
  • Lorsqu'il est substitué par un groupe alkyle inférieur, le groupe pyridyle peut être par exemple un groupe méthyl-2 pyridyl-4, méthyl-4 pyridyl-2, diméthyl-2,6 pyridyl-4, éthyl-2 pyridyl-4, isopropyl-2 pyridyl-4, diméthyl-2,6 pyridyl-3, etc.
  • L'invention concerne de préférence les pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazoles de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle R1 est un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, phényle ou benzyle.
  • Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous plusieurs formes d'équilibre représentés ci-après :
    Figure imgb0002
    Bien entendu, l'invention concerne les diverses formes d'équilibre de ces composés.
  • L'invention s'étend également aux sels des pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole de formule générale (I), et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables, obtenus par action d'un acide minéral ou organique, suivant les méthodes usuelles de la technique. L'acide utilisé peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide phosphorique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide formique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide sulfamique, etc.
  • Les pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazoles de formule générale (I) peuvent être préparés conformément à l'invention par réaction des pyridyl-3 pyrazolones-5 de formule générale (II):
    Figure imgb0003
    dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), avec un agent d'alkylation dans un solvant organique approprié.
  • L'alkylation s'effectue au moyen d'un agent de 0-alkylation, par exemple le diazométhane en solution, à température ambiante.
  • Le solvant peut être par exemple le benzène, le toluène, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, un éther tel que l'éther dimé- thylique, l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc., isolément ou en mélange.
  • Il peut être avantageux d'effectuer la réaction d'alkylation de la pyridyl-3 pyrazolone-5 de formule (II), suivant l'invention, par un alcool activé au moyen de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, en milieu neutre, par application de la méthode de 0.Mitsunobu. Cette réaction d'alkylation s'effectue en ajoutant la triphénylphosphine à un mélange de pyridyl-3 pyrazolone-5 de formule (II), d'alcool et d'azodicar- boxylate d'éthyle dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou un hydrocarbure aromatique, à une température comprise entre 0 et 20°C. Inversement, on peut procéder en ajoutant l'azo- dicarboxylate d'éthyle à un mélange de pyridyl-3 pyrazolone-5, d'alcool et de triphénylphosphine. Suivant une variante, on peut ajouter la pyridyl-3 pyrazolone-5 et l'alcool à un mélange de triphénylphosphine et d'azodicar- boxylate d'éthyle préalablement refroidi à une température comprise entre -20° et -10°C.
  • L'alcool utilisé pour cette réaction est choisi en fonction du substituant que l'on veut greffer sur l'atome d'oxygène du noyau pyrazolone, et peut être représenté par la formule R3-OH où R3 est défini comme ci-dessus. On peut par exemple utiliser le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.
  • Certaines pyridyl-3 pyrazolones-5 de formule générale (II) sont des produits connus, et par exemple la (pyridyl-4)-3 pyrazolone-5 est décrite par H.L. Yale et al. JACS 75, p.1933 (1953) qui l'ont préparée par réaction de l'hydrate d'hydrazine sur l'isonicotinyl-acétate d'éthyle dans le n-pro- panol. Les composés de formule (II) peuvent être préparés par la même méthode, en changeant le produit de départ, par analogie, c'est-à-dire que l'on fait réagir un cétoester de formule (III)
    Figure imgb0004
    sur l'hydrate d'hydrazine pour obtenir les dérivés de formule (II) où R1 et R2 ont les définitions indiquées ci-dessus, par réaction de cyclisation, en milieu acide.
  • Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les structures des dérivés ont été confirmées par l'analyse et les spectres IR et de RMN.
    • EXEMPLE 1 (pyridyl-4)-3 méthoxy-5 pyrazole
  • Dans un ballon de 1 litre contenant 16,lg de (pyridyl-4)-3 pyrazolone-5 dans 150ml de méthanol, à froid et sous agitation, on verse progressivement 300ml d'une solution environ 0,5N de diazométhane dans l'éther diéthylique, préparée sur place.
  • On laisse la réaction s'effectuer pendant 24 heures à température ambiante, puis on élimine le solvant par évaporation à sec. Le résidu est dilué dans 50m1 de chloroforme puis filtré pour éliminer la quantité restante de pyrazolone de départ qui n'a pas réagi, et on effectue une extraction de la phase chloroformique par de la soude diluée. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué pour ramener le pH à 4, et on extrait par le chloroforme, puis on fait cristalliser dans l'éther diisopropylique.
  • On obtient ainsi 9,1g (rendement 52%) de (pyridyl-4)-3 méthoxy-5 pyrazole. La pyrazolone de départ, récupérée par filtration de la solution chloroformique, peut être recyclée pour améliorer le rendement.
  • Point de fusion F = 140°C Spectre IR (Nujol) v = 3500 à 2200, 1610, 1575, 1550, 1520, 1400, 1040 cm-1 Spectre de RMN ô = 3,9 (s, 3H) 6,4 (s,lH). 7,7 (2H) 8,6 (2H) 12,7 (1H mobile) ppm (DMSOd6)
  • Chlorhydrate:
    • A une solution de 50ml d'isopropanol contenant 5g de (pyridyl-4)-3 méthoxy-5 pyrazole, on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH soit d'environ 2 à 3. Les cristaux de chlorhydrate précipitent et sont recueillis par filtration (rendement 95%)
  • Point de fusion F = 205°C
    • EXEMPLE 2 (pyridyl-4)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole
  • On place 1,5g de (pyridyl-4)-3 méthyl-4 pyrazolone-5, 2,3g de triphénylphosphine et 0,27g de méthanol dans 30ml de tétrahydrofuranne. On refroidit à 2°C sur bain de glace et on ajoute goutte à goutte 1,6g d'azodicar- boxylate d'éthyle dissous dans 9ml de tétrahydrofuranne.
  • Après l'addition, on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante, puis, après 4 heures on filtre l'insoluble. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré sous agitation et on filtre le chlorhydrate de (pyridyl-4)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole que l'on purifie par cristallisation dans le méthanol.
  • Point de fusion F = 263°C La base est extraite et obtenue avec un rendement de 40% (0,65g) Point de fusion F = 140°C Spectre IR (Nujol) v = 3500 à 2500 (max. à 3300 et 3150), 1615, 1590, 1550, 1515, 1410, 1170, 935, 830, 715 cm-1
    • EXEMPLE 3 (pyridyl-3)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole
  • On procède comme dans l'exemple 1 à partir de la (pyridyl-3)-3 méthyl-4 pyrazolone-5 pour obtenir le produit recherché avec un rendement de 45%.
  • Point de fusion F = 134°C Spectre IR (Nujol) v = 3175, 1510, 1415, 1170, 1020 cm-1 Chlorhydrate : Point de fusion F = 212-214°C.
    • EXEMPLE 4 (pyridyl-2)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole
  • On procède comme dans l'exemple 1 à partir de la (pyridyl-2)-3 méthyl-4 pyrazole-5 pour obtenir le produit recherché avec un rendement de 40%.
  • Chlorhydrate : Point de fusion F = 156-158°C
    • EXEMPLE 5 (pyridyl-4)-3 benzyl-4 méthoxy-5 pyrazole
  • On fait agir 0,8g de diazométhane sur 3,6g de (pyridyl-4)-3 benzyl-4 pyrazolone-5 suivant la technique décrite dans l'exemple 1, dans un mélange de tétrahydrofuranne et de méthanol, pendant 24 heures.
  • Après évaporation du solvant, extraction par le chlorure de méthylène, lavage et trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 2,2g (rendement 60%) de cristaux de (pyridyl-4)-3 benzyl-4 méthoxy-5 pyrazole purifiés par précipitation du chlorhydrate dans l'isopropanol.
  • Spectre IR (Nujol) v = 3380, 3160,1635, 1605, 1580, 1505, 1490 cm 1. Chlorhydrate : Point de fusion F = 186°C (dec.)
    • EXEMPLE 6 (pyridyl-4)-3 méthyl-4 éthoxy-5 pyrazole
  • On place, sous agitation, 5,3g de pyridyl-3 méthyl-4 pyrazolone-5 dans 120ml de tétrahydrofuranne, 8,6g de triphénylphosphine et 1,8ml d'éthanol. On refroidit sur bain de glace à 2°C et on ajoute goutte à goutte 5,2ml d'azodicarboxylate d'éthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse réagir 4 heures à température ambiante.
  • Le précipité de pyrazolone qui n'a pas réagi est filtré. Le tétrahydrofuranne est évaporé à sec, et on reprend le résidu avec une solution d'acide chlorhydrique. Après lavage au chlorure de méthylène, le chlorhydrate de (pyridyl-4)-3 méthyl-4 éthoxy-5 pyrazole obtenu est recristallisé dans le méthanol, puis transformé en base correspondante. On obtient ainsi 3,4g de produit (rendement 55%).
  • Point de fusion F = 154-156°C Spectre IR (NUJOL) v = 3000 à 3400, 1615, 1590, 1550, 1510, 1355, 1170, 1040, 820, 715, 710 cm-1.
  • Les expérimentations réalisées sur les dérivés du type pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole conformes à l'invention ont fait apparaître d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier une activité inotrope, permettant d'envisager leur application en thérapeutique humaine et vétérinaire comme médicaments cardiotoniques.
  • La toxité cardiaque des dérivés de formule générale (I) est faible, et on constate par exemple que dans le test sur l'oreillette isolée du cobaye, pour une dose de produit de 3x10-4g/ml, aucun trouble de la contraction cardiaque n'est observé.
  • L'aetivité inotrope a été mise en évidence sur l'oreillette isolée de cobaye dans les conditions expérimentales suivantes : le liquide de survie est constitué par une solution de tyrode carbogénée (95% O2 + 5% CO2) thermostaté à 30°C, la tension initiale imposée aux oreillettes est de 0,5g, le volume de substance à tester additionnée au bain est de 0,5 ml, et le volume du bain à organe de 40ml; le temps de stabilisation de l'organe est de 1 heure. La force et la fréquence de contraction sont enregistrées en continu.
  • A titre d'exemple le (pyridyl-4)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole décrit dans l'exemple 2 procure une augmentation de 120% de la force de contraction maximale dans les conditions exposées ci-dessus. Ce maximum est atteint en 3 minutes et une augmentation de 25% de la force de contraction subsiste encore après 60 minutes.
  • Ces résultats montrent que les dérivés suivant l'invention, de formule générale (I) peuvent-être utilisés en thérapeutique, plus particulièrement pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.
  • Les dérivés de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous les formes usuelles, le principe actif étant dilué dans un support pharmaceutiquement acceptable convenablement choisi, par exemple sous forme de comprimé, gélule, dragée, suppositoire, soluté injectable ou sirop.
  • A titre d'exemple, les comprimés peuvent être préparés en mélangeant le dérivé de formule générale (I) ou un de ses sels, avec un ou plusieurs diluants solides tels que le lactose, le mannitol, l'amidon, la polyvinyl- pyrrolidone, le stéarate de magnésium, le talc, etc. Le cas échéant, les comprimés peuvent comporter plusieurs couches superposées autour d'un noyau, suivant les techniques usuelles, pour assurer une libération progressive ou un effet retardé du principe actif. L'enrobage peut par exemple être constitué d'une ou plusieurs couches d'acétate de polyvinyle, de carboxyméthylcellulose ou d'acétophtalate de cellulose.
  • On peut également administrer le dérivé suivant l'invention sous forme d'un sirop ou d'un soluté buvable obtenu en dissolvant le dérivé de for- . mule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans de l'eau ou du glycérol, par exemple, et en ajoutant le cas échéant un additif usuel tel qu'un édulcorant et un antioxydant.
  • Des solutions injectables peuvent être préparées suivant les techniques bien connues et sont constitituées par exemple par un soluté contenant un dérivé de formule (1) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dissous dans de l'eau bidistillée, une solution hydroalcoolique, du propy- lèneglycol, etc., ou un mélange de ces solvants. Le cas échéant, un additif approprié tel qu'un conservateur peut être ajouté.
  • Les doses administrées sont déterminées par le médecin en fonction du mode d'administration choisi, le niveau de l'affection traitée, la durée du traitement, etc.

Claims (9)

1. Dérivés du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole représentés par la formule générale (I).
Figure imgb0005
dans laquelle R1 représente un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2 non substitué, ou substitué par un ou deux groupes alkyles inférieurs; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R3 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe aralkyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2.
3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe phényle ou un groupe benzyle.
5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (pyridyl-4)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole ou un de ses sels d'acides.
6. Procédé de préparation de dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une pyridyl-3 pyrazolone-5 de formule (II).
Figure imgb0006
avec un agent d'alkylation dans un solvant approprié.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est le diazométhane.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'alkylation s'effectue par un alcool activé au moyen de triphénylphosphine et d'azodi- carboxylate d'éthyle en milieu neutre.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme principe actif, associé le cas échéant à un ou plusieurs excipients.
EP83401427A 1982-07-12 1983-07-11 Dérivés du pyridyl-3 alcoxy-(ou phénoxy- ou aralkyloxy-)5 pyrazole, procédé de préparation et application en thérapeutique Expired EP0099815B1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT83401427T ATE20063T1 (de) 1982-07-12 1983-07-11 3-pyridyl-5-alkoxy(oder phenoxy- oder aralkyloxy- )pyrazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212176A FR2529891A1 (fr) 1982-07-12 1982-07-12 Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
FR8212176 1982-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0099815A1 true EP0099815A1 (fr) 1984-02-01
EP0099815B1 EP0099815B1 (fr) 1986-05-28

Family

ID=9275904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP83401427A Expired EP0099815B1 (fr) 1982-07-12 1983-07-11 Dérivés du pyridyl-3 alcoxy-(ou phénoxy- ou aralkyloxy-)5 pyrazole, procédé de préparation et application en thérapeutique

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4526895A (fr)
EP (1) EP0099815B1 (fr)
AT (1) ATE20063T1 (fr)
DE (1) DE3363740D1 (fr)
FR (1) FR2529891A1 (fr)
IE (1) IE56147B1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1550668A1 (fr) * 2002-10-04 2005-07-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de pyrazole, composition medicinale renfermant ce derive, utilisation medicinale de cette composition, et intermediaire entrant dans sa production

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
CN1237166A (zh) 1996-11-12 1999-12-01 诺瓦提斯公司 可用作除草剂的吡唑衍生物
US6274536B1 (en) * 1997-03-21 2001-08-14 Syngenta Crop Protection, Inc. Pyrazole derivatives as herbicides
AU4263799A (en) * 1998-05-20 1999-12-06 Novartis Ag Pyridyl-pyrazole derivatives, process for their preparation, and their use as herbicides
US7576064B2 (en) * 2003-06-20 2009-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2167997A1 (fr) * 1972-01-14 1973-08-24 Nativelle Sa Ets

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
NZ195564A (en) * 1979-11-26 1983-09-30 Sterling Drug Inc 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
NZ196844A (en) * 1980-04-28 1984-04-27 Sterling Drug Inc 4-substituted-6-pyrid-(3 or 4)-ylpyridazin-3(2h)-ones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2167997A1 (fr) * 1972-01-14 1973-08-24 Nativelle Sa Ets

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1550668A1 (fr) * 2002-10-04 2005-07-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de pyrazole, composition medicinale renfermant ce derive, utilisation medicinale de cette composition, et intermediaire entrant dans sa production
EP1550668A4 (fr) * 2002-10-04 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical Derive de pyrazole, composition medicinale renfermant ce derive, utilisation medicinale de cette composition, et intermediaire entrant dans sa production
US7576063B2 (en) 2002-10-04 2009-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
US7888487B2 (en) 2002-10-04 2011-02-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
FR2529891B1 (fr) 1985-01-11
EP0099815B1 (fr) 1986-05-28
FR2529891A1 (fr) 1984-01-13
DE3363740D1 (en) 1986-07-03
IE831610L (en) 1984-01-12
US4526895A (en) 1985-07-02
ATE20063T1 (de) 1986-06-15
IE56147B1 (en) 1991-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0477049B1 (fr) Dérivés d&#39;amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0501892B1 (fr) Dérivés hétérocycliques diazotés N-substitués par un groupement biphénylméthyle, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CH664152A5 (fr) Derives de tetrahydrocarbazolones.
EP0296975A1 (fr) Dérivés du diméthyl-2,2 chromannol-3, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0370901A1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0040591A1 (fr) Dérivés de pyridoxine, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique
FR2531707A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques
EP0382634A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2665441A1 (fr) Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0073161B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyrazine actifs sur le système nerveux central
EP0429344A1 (fr) Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0226508A1 (fr) Dérivés de l&#39;indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
EP0114850B1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0099815B1 (fr) Dérivés du pyridyl-3 alcoxy-(ou phénoxy- ou aralkyloxy-)5 pyrazole, procédé de préparation et application en thérapeutique
FR2529786A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de derives de la pyrazolone-5, nouveaux produits et procede de preparation
FR2602771A1 (fr) Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0429360A2 (fr) Inhibition du syndrome d&#39;abstinence
EP0042322A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indène, procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant
EP0652214A1 (fr) Nouveaux dérivés N-aryl 2-cyano 3-hydroxy propénamides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2557942A1 (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2615188A1 (fr) Derives d&#39;hydrazine, procede d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2543952A1 (fr) Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique
CH616425A5 (fr)
EP0412898A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0230179A2 (fr) Nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

17P Request for examination filed

Effective date: 19840703

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: KOENIG, JEAN-JACQUES

Inventor name: JARREAU, FRANCOIS-XAVIER

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Effective date: 19860528

REF Corresponds to:

Ref document number: 20063

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19860615

Kind code of ref document: T

ITF It: translation for a ep patent filed

Owner name: NOTARBARTOLO & GERVASI S.R.L.

REF Corresponds to:

Ref document number: 3363740

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19860703

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
ITTA It: last paid annual fee
EPTA Lu: last paid annual fee
EAL Se: european patent in force in sweden

Ref document number: 83401427.6

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 20000614

Year of fee payment: 18

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 20000620

Year of fee payment: 18

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 20000706

Year of fee payment: 18

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 20000707

Year of fee payment: 18

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 20000727

Year of fee payment: 18

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 20000803

Year of fee payment: 18

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 20000814

Year of fee payment: 18

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 20001013

Year of fee payment: 18

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20010711

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20010711

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20010712

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20010731

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20010731

Ref country code: BE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20010731

BERE Be: lapsed

Owner name: ETS NATIVELLE S.A.

Effective date: 20010731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20020201

EUG Se: european patent has lapsed

Ref document number: 83401427.6

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 20010711

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20020329

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20020201

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20020501

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST