JPH093064A - 新規の５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体およびその製造方法 - Google Patents
新規の５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体およびその製造方法Info
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- JPH093064A JPH093064A JP7083801A JP8380195A JPH093064A JP H093064 A JPH093064 A JP H093064A JP 7083801 A JP7083801 A JP 7083801A JP 8380195 A JP8380195 A JP 8380195A JP H093064 A JPH093064 A JP H093064A
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- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】新規な５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリ
ジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体また
はその塩、その製造方法、およびそれらを有効成分とし
て含有する胃・十二指腸潰瘍治療用医薬組成物を提供す
る。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表される５−ピロリル−６
−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイ
ミダゾール誘導体またはその塩。 〔式中、ＸはＳ，ＳＯ又はＳＯ２，Ｙはハロゲン原子、
Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアルキル基、Ｒ３は水素、
アルキル基、−ＳＲ６，−ＮＲ７など、Ｒ６はアルキル
基など、Ｒ７は水素又はアルキル基、Ｒ４及びＲ５は水
素、アルキル基などを示す〕。
ジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体また
はその塩、その製造方法、およびそれらを有効成分とし
て含有する胃・十二指腸潰瘍治療用医薬組成物を提供す
る。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表される５−ピロリル−６
−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイ
ミダゾール誘導体またはその塩。 〔式中、ＸはＳ，ＳＯ又はＳＯ２，Ｙはハロゲン原子、
Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアルキル基、Ｒ３は水素、
アルキル基、−ＳＲ６，−ＮＲ７など、Ｒ６はアルキル
基など、Ｒ７は水素又はアルキル基、Ｒ４及びＲ５は水
素、アルキル基などを示す〕。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、胃・十二指腸潰瘍の予
防および治療剤として有用な薬物学的活性を持つ、新規
な５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルス
ルフィニルベンゾイミダゾール誘導体に関する。さらに
詳しくは、本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な５−ピ
ロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニ
ルベンゾイミダゾール誘導体、またはその製剤学的に許
容される塩に関するものである。
防および治療剤として有用な薬物学的活性を持つ、新規
な５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルス
ルフィニルベンゾイミダゾール誘導体に関する。さらに
詳しくは、本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な５−ピ
ロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニ
ルベンゾイミダゾール誘導体、またはその製剤学的に許
容される塩に関するものである。
【０００２】
【化７】
【０００３】式中、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、
Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ
独立に、水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ3 は、水
素原子、Ｃ1 −Ｃ8 のアルキル基、−ＳＲ6 、−Ｎ（Ｒ
7 ）2 、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４
−メチルピペラジン−１−イル基、１−ピロリジニル
基、または式−ＯＲ6 または−Ｏ（ＣＨ2 ）m −Ｚのグ
ループを示し、ここで、Ｒ6 は、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ2 −Ｃ4 のアルケニル基、置換されていてもよい
Ｃ3 −Ｃ10のシクロアルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 のフルオロ
アルキル基、または一つまたは二つ以上のハロゲン原子
またはハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ1
−Ｃ4 のアルキル基またはアルコキシ基によってそれぞ
れ独立に置換されたフェニル基またはベンジル基を示
し、Ｒ7 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル基を
示し、Ｚは、式−Ｏ（ＣＨ2 ）p −ＯＲ8 、−Ｏ（ＣＨ
2 ）q −Ｒ9 または−Ｏ（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −
ＯＲ10のグループを示し、ｐおよびｑは、それぞれ独立
に、１乃至３のいずれかの整数を示し、ｒおよびｓは、
それぞれ独立に、１乃至５のいずれかの整数を示し、Ｒ
8 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基を示し、Ｒ9 は、水素原子、アルコキシカル
ボニル、アリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ
10は、水素原子または低級アルキル基を示し、ｍは、２
乃至１０のいずれかの整数を示し、Ｒ4 およびＲ5 は、
それぞれ独立に、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル
基を示すか、Ｒ4 およびＲ5 がピリジン環に接した炭素
原子とともに環を形成する場合に、Ｒ4 およびＲ3 また
はＲ3 およびＲ5 は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｏ（ＣＨ2 ）n −、−Ｏ（ＣＨ2 ）n Ｏ−、−ＣＨ
2 （ＣＨ2 ）n −、または−ＯＣＨ＝ＣＨ−を示し、こ
こでｎは１乃至４のいずれかの整数を示す。
Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ
独立に、水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ3 は、水
素原子、Ｃ1 −Ｃ8 のアルキル基、−ＳＲ6 、−Ｎ（Ｒ
7 ）2 、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４
−メチルピペラジン−１−イル基、１−ピロリジニル
基、または式−ＯＲ6 または−Ｏ（ＣＨ2 ）m −Ｚのグ
ループを示し、ここで、Ｒ6 は、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ2 −Ｃ4 のアルケニル基、置換されていてもよい
Ｃ3 −Ｃ10のシクロアルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 のフルオロ
アルキル基、または一つまたは二つ以上のハロゲン原子
またはハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ1
−Ｃ4 のアルキル基またはアルコキシ基によってそれぞ
れ独立に置換されたフェニル基またはベンジル基を示
し、Ｒ7 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル基を
示し、Ｚは、式−Ｏ（ＣＨ2 ）p −ＯＲ8 、−Ｏ（ＣＨ
2 ）q −Ｒ9 または−Ｏ（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −
ＯＲ10のグループを示し、ｐおよびｑは、それぞれ独立
に、１乃至３のいずれかの整数を示し、ｒおよびｓは、
それぞれ独立に、１乃至５のいずれかの整数を示し、Ｒ
8 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基を示し、Ｒ9 は、水素原子、アルコキシカル
ボニル、アリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ
10は、水素原子または低級アルキル基を示し、ｍは、２
乃至１０のいずれかの整数を示し、Ｒ4 およびＲ5 は、
それぞれ独立に、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル
基を示すか、Ｒ4 およびＲ5 がピリジン環に接した炭素
原子とともに環を形成する場合に、Ｒ4 およびＲ3 また
はＲ3 およびＲ5 は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｏ（ＣＨ2 ）n −、−Ｏ（ＣＨ2 ）n Ｏ−、−ＣＨ
2 （ＣＨ2 ）n −、または−ＯＣＨ＝ＣＨ−を示し、こ
こでｎは１乃至４のいずれかの整数を示す。
【０００４】本発明はまた、上記一般式（Ｉ）の化合物
またはその製剤学的に許容される塩の製造方法、および
活性成分として上記一般式（Ｉ）の化合物またはその製
剤学的に許容される塩を含有する、胃・十二指腸潰瘍予
防および／または治療用組成物に関するものである。
またはその製剤学的に許容される塩の製造方法、および
活性成分として上記一般式（Ｉ）の化合物またはその製
剤学的に許容される塩を含有する、胃・十二指腸潰瘍予
防および／または治療用組成物に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】胃・十二指腸潰瘍は、精神的ストレス、
食習慣、刺激性のある飲料や食物の摂取等、多様な原因
によって発症する消化器疾患である。主たる発病部位
は、食道下部や胃または十二指腸であるが、その他、変
則的に小腸に胃粘膜が存在してこの胃粘膜より胃液が分
泌されて潰瘍が生じるといった特異な場合もある。消化
性潰瘍の発生メカニズムは、胃酸やペプシンのような攻
撃因子の強化によって生ずる場合と、これに対応する防
禦因子が弱体化して攻撃因子を防ぐことができなくなっ
て発生する場合とに分けられる。十二指腸潰瘍の場合は
攻撃因子の強化が主たる病因であることが明らかになっ
ており、胃潰瘍の場合は、部位によって多少の差異はあ
るが、防禦因子の弱体化がその原因として知られてい
る。
食習慣、刺激性のある飲料や食物の摂取等、多様な原因
によって発症する消化器疾患である。主たる発病部位
は、食道下部や胃または十二指腸であるが、その他、変
則的に小腸に胃粘膜が存在してこの胃粘膜より胃液が分
泌されて潰瘍が生じるといった特異な場合もある。消化
性潰瘍の発生メカニズムは、胃酸やペプシンのような攻
撃因子の強化によって生ずる場合と、これに対応する防
禦因子が弱体化して攻撃因子を防ぐことができなくなっ
て発生する場合とに分けられる。十二指腸潰瘍の場合は
攻撃因子の強化が主たる病因であることが明らかになっ
ており、胃潰瘍の場合は、部位によって多少の差異はあ
るが、防禦因子の弱体化がその原因として知られてい
る。
【０００６】現在、このような胃・十二指腸潰瘍の治療
に用いられる製剤としては、胃酸を中和するための制酸
剤、抗ペプシン剤、胃粘膜保護剤、胃酸分泌を抑制する
ための抗コリン剤、副交換神経遮断剤、Ｈ2 −受容体拮
抗剤およびプロトンポンプ阻害剤等が挙げられる。
に用いられる製剤としては、胃酸を中和するための制酸
剤、抗ペプシン剤、胃粘膜保護剤、胃酸分泌を抑制する
ための抗コリン剤、副交換神経遮断剤、Ｈ2 −受容体拮
抗剤およびプロトンポンプ阻害剤等が挙げられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】制酸剤や中枢神経作用
性胃潰瘍治療剤は薬効が十分でなく、また、長期間の服
用時に副作用が発生するなどの問題があるため、近年は
新しい作用機序の胃・十二指腸潰瘍治療剤であるＨ2 −
受容体拮抗剤の使用が増加している。
性胃潰瘍治療剤は薬効が十分でなく、また、長期間の服
用時に副作用が発生するなどの問題があるため、近年は
新しい作用機序の胃・十二指腸潰瘍治療剤であるＨ2 −
受容体拮抗剤の使用が増加している。
【０００８】また、最近開発された下記構造式（Ａ）の
５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール（一般名：オメプラゾル）〔参
考：米国特許第 4,255,431号、第 4,337,257号、第 4,5
08,905号、第 4,758,579号、英国特許第 2,134,523号、
ヨーロッパ特許第 0,005,129号および 0,268,956号〕
は、既存のＨ2 −受容体拮抗剤とは異なり、プロトンポ
ンプ阻害剤として胃粘膜細胞に存在するＨ+ ，Ｋ+−Ａ
ＴＰａｓｅによるプロトンポンプを遮断することにより
胃酸分泌の最終段階を抑制する特異な作用機序を示し、
その持続時間も既存の抗潰瘍剤に比べて長いという利点
がある。オメプラゾルは、既存のＨ2 −受容体拮抗剤で
ある、シメチジン、パモチジン、ラニチジン、ニザチジ
ンまたはロキサチジンなどの効果をはるかに凌ぐ、優れ
た抗潰瘍効果を有することが立証され、各種の剤型で開
発されて広く使用されている。
５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール（一般名：オメプラゾル）〔参
考：米国特許第 4,255,431号、第 4,337,257号、第 4,5
08,905号、第 4,758,579号、英国特許第 2,134,523号、
ヨーロッパ特許第 0,005,129号および 0,268,956号〕
は、既存のＨ2 −受容体拮抗剤とは異なり、プロトンポ
ンプ阻害剤として胃粘膜細胞に存在するＨ+ ，Ｋ+−Ａ
ＴＰａｓｅによるプロトンポンプを遮断することにより
胃酸分泌の最終段階を抑制する特異な作用機序を示し、
その持続時間も既存の抗潰瘍剤に比べて長いという利点
がある。オメプラゾルは、既存のＨ2 −受容体拮抗剤で
ある、シメチジン、パモチジン、ラニチジン、ニザチジ
ンまたはロキサチジンなどの効果をはるかに凌ぐ、優れ
た抗潰瘍効果を有することが立証され、各種の剤型で開
発されて広く使用されている。
【０００９】
【化８】
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、オメプラ
ゾルと類似のベンゾイミダゾール骨格を持ちながら、オ
メプラゾルより抗潰瘍効果の面ではるかに優れた作用を
示す新しい抗潰瘍剤を開発するために、長期間にわたっ
て広範で集中的な研究を行った。その結果、本発明者等
は、上記一般式（Ｉ）の構造を有する新規化合物を合成
し、この化合物がオメプラゾルを凌駕する抗潰瘍効果を
示すことを確認することによって、本発明を完成するに
至った。
ゾルと類似のベンゾイミダゾール骨格を持ちながら、オ
メプラゾルより抗潰瘍効果の面ではるかに優れた作用を
示す新しい抗潰瘍剤を開発するために、長期間にわたっ
て広範で集中的な研究を行った。その結果、本発明者等
は、上記一般式（Ｉ）の構造を有する新規化合物を合成
し、この化合物がオメプラゾルを凌駕する抗潰瘍効果を
示すことを確認することによって、本発明を完成するに
至った。
【００１１】本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な５−
ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィ
ニルベンゾイミダゾール誘導体、またはその製剤学的に
許容される塩を提供することを目的とする。
ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィ
ニルベンゾイミダゾール誘導体、またはその製剤学的に
許容される塩を提供することを目的とする。
【００１２】
【化９】
【００１３】また、本発明は、上記５−ピロリル−６−
ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミ
ダゾール誘導体およびその製剤学的に許容される塩の製
造方法を提供することに加えて、活性成分として少なく
とも一つの上記式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に
許容される塩を含有する胃・十二指腸潰瘍の予防および
／または治療用の医薬組成物を提供することをも目的と
する。
ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミ
ダゾール誘導体およびその製剤学的に許容される塩の製
造方法を提供することに加えて、活性成分として少なく
とも一つの上記式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に
許容される塩を含有する胃・十二指腸潰瘍の予防および
／または治療用の医薬組成物を提供することをも目的と
する。
【００１４】以下に、本発明を詳細に説明する。すなわ
ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な５−ピロリル
−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベン
ゾイミダゾール誘導体、またはその製剤学的に許容され
る塩である。
ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な５−ピロリル
−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベン
ゾイミダゾール誘導体、またはその製剤学的に許容され
る塩である。
【００１５】
【化１０】
【００１６】式中、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、
Ｙはハロゲンを示し、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立に
水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子、Ｃ
1 −Ｃ8 のアルキル基、−ＳＲ6 、−Ｎ（Ｒ7 ）2 、１
−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−メチルピ
ペラジン−１−イル基、１−ピロリジニル基、または式
−ＯＲ6 または−Ｏ（ＣＨ2 ）m −Ｚのグループを示
し、ここで、Ｒ6 は、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル基、Ｃ2 −
Ｃ4 のアルケニル基、置換されていてもよいＣ3 −Ｃ10
のシクロアルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 のフルオロアルキル
基、または一つまたは二つ以上のハロゲン原子またはハ
ロゲン原子によって置換されていてもよいＣ1 −Ｃ4 の
アルキル基またはアルコキシ基によってそれぞれ独立に
置換されたフェニル基またはベンジル基を示し、Ｒ
7 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル基を示し、
Ｚは、式−Ｏ（ＣＨ2 ）p −ＯＲ8 、−Ｏ（ＣＨ2 ）q
−Ｒ9 または−Ｏ（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −ＯＲ10
のグループを示し、ここで、ｐおよびｑは、それぞれ独
立に、１乃至３のいずれかの整数を示し、ｒおよびｓ
は、それぞれ独立に、１乃至５のいずれかの整数を示
し、Ｒ8 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒ9 は、水素原子、アルコキ
シカルボニル基、アリール基またはヘテロアリール基を
示し、Ｒ10は、水素原子または低級アルキル基を示し、
ｍは２乃至１０のいずれかの整数を示し、Ｒ4 およびＲ
5 は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のア
ルキル基を示すか、Ｒ4 およびＲ5 がピリジン環に接し
た炭素原子とともに環を形成する場合に、Ｒ4 およびＲ
3 またはＲ3 およびＲ5 は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｏ（ＣＨ2 ）n −、−Ｏ（ＣＨ2 ）n Ｏ−、−Ｃ
Ｈ2 （ＣＨ2 ）n −、または−ＯＣＨ＝ＣＨ−を示し、
ここで、ｎは１乃至４のいずれかの整数を示す。
Ｙはハロゲンを示し、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立に
水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子、Ｃ
1 −Ｃ8 のアルキル基、−ＳＲ6 、−Ｎ（Ｒ7 ）2 、１
−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−メチルピ
ペラジン−１−イル基、１−ピロリジニル基、または式
−ＯＲ6 または−Ｏ（ＣＨ2 ）m −Ｚのグループを示
し、ここで、Ｒ6 は、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル基、Ｃ2 −
Ｃ4 のアルケニル基、置換されていてもよいＣ3 −Ｃ10
のシクロアルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 のフルオロアルキル
基、または一つまたは二つ以上のハロゲン原子またはハ
ロゲン原子によって置換されていてもよいＣ1 −Ｃ4 の
アルキル基またはアルコキシ基によってそれぞれ独立に
置換されたフェニル基またはベンジル基を示し、Ｒ
7 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル基を示し、
Ｚは、式−Ｏ（ＣＨ2 ）p −ＯＲ8 、−Ｏ（ＣＨ2 ）q
−Ｒ9 または−Ｏ（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −ＯＲ10
のグループを示し、ここで、ｐおよびｑは、それぞれ独
立に、１乃至３のいずれかの整数を示し、ｒおよびｓ
は、それぞれ独立に、１乃至５のいずれかの整数を示
し、Ｒ8 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒ9 は、水素原子、アルコキ
シカルボニル基、アリール基またはヘテロアリール基を
示し、Ｒ10は、水素原子または低級アルキル基を示し、
ｍは２乃至１０のいずれかの整数を示し、Ｒ4 およびＲ
5 は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のア
ルキル基を示すか、Ｒ4 およびＲ5 がピリジン環に接し
た炭素原子とともに環を形成する場合に、Ｒ4 およびＲ
3 またはＲ3 およびＲ5 は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｏ（ＣＨ2 ）n −、−Ｏ（ＣＨ2 ）n Ｏ−、−Ｃ
Ｈ2 （ＣＨ2 ）n −、または−ＯＣＨ＝ＣＨ−を示し、
ここで、ｎは１乃至４のいずれかの整数を示す。
【００１７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、好まし
くは、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、Ｙはハロゲン
原子を示し、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立に、水素
原子またはメチル基を示し、Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −
Ｃ8 のアルキル基、−ＳＲ6 、−Ｎ（Ｒ7 ）2 、１−ピ
ペリジニル基、４−モルホリニル基、４−メチルピペラ
ジン−１−イル基、１−ピロリジニル基、または式−Ｏ
Ｒ6 または−Ｏ（ＣＨ2 ）m −Ｚのグループを示し、こ
こで、Ｒ6 はＣ1 −Ｃ4 のアルキル基、Ｃ2 −Ｃ4 のア
ルケニル基、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル基によって置換され
ていてもよいＣ3 −Ｃ10のシクロアルキル基、３乃至８
個のいずれかの数のフッ素原子によって置換されたＣ2
−Ｃ5 のフルオロアルキル基、または一つまたは二つ以
上のハロゲン原子またはハロゲン原子によって置換され
ていてもよいＣ1 −Ｃ4 のアルキル基またはアルコキシ
基によって置換されたフェニル基を示し、Ｒ7 は、水素
原子またはＣ1 −Ｃ4 のアルキル基を示し、Ｚは、式−
Ｏ（ＣＨ2 ）p −ＯＲ8 、−Ｏ（ＣＨ2 ）q −Ｒ9 また
は−Ｏ（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −ＯＲ10のグループ
を示し、ここで、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、１乃
至３のいずれかの整数を示し、ｒおよびｓは、それぞれ
独立に、１乃至５のいずれかの整数を示し、Ｒ8 は、水
素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル
基を示し、Ｒ9 は、水素原子、アルコキシカルボニル
基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ
10は、水素原子または低級アルキル基を示し、ｍは２乃
至１０のいずれかの整数を示し、Ｒ4 およびＲ5 は、そ
れぞれ独立に、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル基
を示すか、Ｒ4 およびＲ5 がピリジン環に接した炭素原
子とともに環を形成する場合に、Ｒ4 およびＲ3 または
Ｒ3 およびＲ5 は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ
（ＣＨ2 ）n −、−ＣＨ2 （ＣＨ2 ）n −、または−Ｏ
ＣＨ＝ＣＨ−を示し、ここでｎは１乃至４のいずれかの
整数を示し、この時酸素原子は常にＲ3 位に存在する化
合物である。
くは、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、Ｙはハロゲン
原子を示し、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立に、水素
原子またはメチル基を示し、Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −
Ｃ8 のアルキル基、−ＳＲ6 、−Ｎ（Ｒ7 ）2 、１−ピ
ペリジニル基、４−モルホリニル基、４−メチルピペラ
ジン−１−イル基、１−ピロリジニル基、または式−Ｏ
Ｒ6 または−Ｏ（ＣＨ2 ）m −Ｚのグループを示し、こ
こで、Ｒ6 はＣ1 −Ｃ4 のアルキル基、Ｃ2 −Ｃ4 のア
ルケニル基、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル基によって置換され
ていてもよいＣ3 −Ｃ10のシクロアルキル基、３乃至８
個のいずれかの数のフッ素原子によって置換されたＣ2
−Ｃ5 のフルオロアルキル基、または一つまたは二つ以
上のハロゲン原子またはハロゲン原子によって置換され
ていてもよいＣ1 −Ｃ4 のアルキル基またはアルコキシ
基によって置換されたフェニル基を示し、Ｒ7 は、水素
原子またはＣ1 −Ｃ4 のアルキル基を示し、Ｚは、式−
Ｏ（ＣＨ2 ）p −ＯＲ8 、−Ｏ（ＣＨ2 ）q −Ｒ9 また
は−Ｏ（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −ＯＲ10のグループ
を示し、ここで、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、１乃
至３のいずれかの整数を示し、ｒおよびｓは、それぞれ
独立に、１乃至５のいずれかの整数を示し、Ｒ8 は、水
素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル
基を示し、Ｒ9 は、水素原子、アルコキシカルボニル
基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ
10は、水素原子または低級アルキル基を示し、ｍは２乃
至１０のいずれかの整数を示し、Ｒ4 およびＲ5 は、そ
れぞれ独立に、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル基
を示すか、Ｒ4 およびＲ5 がピリジン環に接した炭素原
子とともに環を形成する場合に、Ｒ4 およびＲ3 または
Ｒ3 およびＲ5 は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ
（ＣＨ2 ）n −、−ＣＨ2 （ＣＨ2 ）n −、または−Ｏ
ＣＨ＝ＣＨ−を示し、ここでｎは１乃至４のいずれかの
整数を示し、この時酸素原子は常にＲ3 位に存在する化
合物である。
【００１８】上記Ｒ6 のＣ2 −Ｃ4 のアルケニル基の好
ましい例としては、１−プロペニル基、３−ブテニル
基、またはこれらの異性体が挙げられ、Ｃ3 −Ｃ10のシ
クロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、２−
メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロ
ピル基、２，３−ジエチルシクロプロピル基、２−ブチ
ルシクロプロピル基、シクロブチル基、２−メチルシク
ロブチル基、３−プロピルシクロブチル基、２，３，４
−トリエチルシクロブチル基、２，２−ジメチルシクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シ
クロノニル基またはシクロデシル基のように、置換され
ていてもよいシクロアルキル基が挙げられる。
ましい例としては、１−プロペニル基、３−ブテニル
基、またはこれらの異性体が挙げられ、Ｃ3 −Ｃ10のシ
クロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、２−
メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロ
ピル基、２，３−ジエチルシクロプロピル基、２−ブチ
ルシクロプロピル基、シクロブチル基、２−メチルシク
ロブチル基、３−プロピルシクロブチル基、２，３，４
−トリエチルシクロブチル基、２，２−ジメチルシクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シ
クロノニル基またはシクロデシル基のように、置換され
ていてもよいシクロアルキル基が挙げられる。
【００１９】また、一つまたは二つ以上のハロゲン原子
またはハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ1
−Ｃ4 のアルキル基またはアルコキシ基によって置換さ
れたフェニル基の例としては、フェニル（ｏ−，ｍ−ま
たはｐ−）トリル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）エチル
フェニル基、２−エチルトリル基、４−エチル−ｏ−ト
リル基、５−エチル−ｍ−トリル基、（ｏ−，ｍ−また
はｐ−）プロピルフェニル基、２−プロピル（ｏ−，ｍ
−またはｐ−）トリル基、４−イソプロピル−２，６−
キシリル基、３−プロピル−４−エチルフェニル基、
（２，３，４−，２，３，６−または２，４，５−）ト
リメチルフェニル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）フルオ
ロフェニル基、（４−，２，５−，２，６−，３，４−
または３，５−）ジフルオロフェニル基、（ｏ−，ｍ−
またはｐ−）クロロフェニル基、２−クロロ−ｐ−トリ
ル基、（３−，４−，５−または６−）クロロ−ｏ−ト
リル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル）
フェニル基、４−フルオロ−２，５−キシリル基、４−
クロロ−２−プロピルフェニル基、２−イソプロピル−
４−クロロフェニル基、４−クロロ−３，５−キシリル
基、（２，３−，２，４−，２，５−，２，６−または
３，５−）ジクロロフェニル基、４−クロロ−３−フル
オロフェニル基、（３−または４−）クロロ−２−フル
オロフェニル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）トリフルオ
ロメチルフェニル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）エトキ
シフェニル基、（４−またはｐ−（４−または５−））
クロロ−２−メトキシ−フェニル基、または２，４−ジ
クロロ−（５−または６−）メチルフェニル基がある。
またはハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ1
−Ｃ4 のアルキル基またはアルコキシ基によって置換さ
れたフェニル基の例としては、フェニル（ｏ−，ｍ−ま
たはｐ−）トリル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）エチル
フェニル基、２−エチルトリル基、４−エチル−ｏ−ト
リル基、５−エチル−ｍ−トリル基、（ｏ−，ｍ−また
はｐ−）プロピルフェニル基、２−プロピル（ｏ−，ｍ
−またはｐ−）トリル基、４−イソプロピル−２，６−
キシリル基、３−プロピル−４−エチルフェニル基、
（２，３，４−，２，３，６−または２，４，５−）ト
リメチルフェニル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）フルオ
ロフェニル基、（４−，２，５−，２，６−，３，４−
または３，５−）ジフルオロフェニル基、（ｏ−，ｍ−
またはｐ−）クロロフェニル基、２−クロロ−ｐ−トリ
ル基、（３−，４−，５−または６−）クロロ−ｏ−ト
リル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル）
フェニル基、４−フルオロ−２，５−キシリル基、４−
クロロ−２−プロピルフェニル基、２−イソプロピル−
４−クロロフェニル基、４−クロロ−３，５−キシリル
基、（２，３−，２，４−，２，５−，２，６−または
３，５−）ジクロロフェニル基、４−クロロ−３−フル
オロフェニル基、（３−または４−）クロロ−２−フル
オロフェニル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）トリフルオ
ロメチルフェニル基、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）エトキ
シフェニル基、（４−またはｐ−（４−または５−））
クロロ−２−メトキシ−フェニル基、または２，４−ジ
クロロ−（５−または６−）メチルフェニル基がある。
【００２０】Ｃ2 −Ｃ5 のフルオロアルキル基の例とし
ては、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，
３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２，２，３，
３−テトラフルオロプロピル基、１−（トリフルオロメ
チル）−２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，
３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、２，
２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンチル
基が挙げられる。上記Ｙはハロゲン原子であり、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等を意味する。
ては、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，
３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２，２，３，
３−テトラフルオロプロピル基、１−（トリフルオロメ
チル）−２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，
３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、２，
２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンチル
基が挙げられる。上記Ｙはハロゲン原子であり、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等を意味する。
【００２１】本発明の特に好ましい一般式（Ｉ）の化合
物は、ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、Ｙはフッ素原
子を示し、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立に、水素原
子またはメチル基を示し、Ｒ3 は、水素原子、メチル
基、メトキシ基、エトキシ基、エトキシエトキシ基、
２，２，２−トリフルオロエトキシ基または３，３，
３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ基を示し、Ｒ4
は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ5 は、水素原
子、メチル基またはエチル基を示す化合物である。
物は、ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、Ｙはフッ素原
子を示し、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立に、水素原
子またはメチル基を示し、Ｒ3 は、水素原子、メチル
基、メトキシ基、エトキシ基、エトキシエトキシ基、
２，２，２−トリフルオロエトキシ基または３，３，
３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ基を示し、Ｒ4
は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ5 は、水素原
子、メチル基またはエチル基を示す化合物である。
【００２２】また、本発明の特に好ましい一般式（Ｉ）
の化合物は、ＸがＳＯを示し、Ｙはフッ素原子を示し、
Ｒ1 およびＲ2 が、それぞれ独立に、水素原子またはメ
チル基を示し、Ｒ3 は、メトキシ基またはエトキシ基を
示し、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ独立に、水素原子、
メチル基またはエチル基を示す化合物である。
の化合物は、ＸがＳＯを示し、Ｙはフッ素原子を示し、
Ｒ1 およびＲ2 が、それぞれ独立に、水素原子またはメ
チル基を示し、Ｒ3 は、メトキシ基またはエトキシ基を
示し、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ独立に、水素原子、
メチル基またはエチル基を示す化合物である。
【００２３】本発明はまた、上記一般式（Ｉ）の新規化
合物およびその製剤学的に許容される塩を製造する方法
である。本発明の方法によれば、上記一般式（Ｉ）の化
合物は下記反応式（Ａ）に図示されたように、下記一般
式（II）の化合物を、塩基の存在下で有機溶媒中で下記
一般式（III)の化合物と反応させることによって得るこ
とができる。
合物およびその製剤学的に許容される塩を製造する方法
である。本発明の方法によれば、上記一般式（Ｉ）の化
合物は下記反応式（Ａ）に図示されたように、下記一般
式（II）の化合物を、塩基の存在下で有機溶媒中で下記
一般式（III)の化合物と反応させることによって得るこ
とができる。
【００２４】
【化１１】
【００２５】式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および
Ｒ5 は上記一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｌは
ハロゲン原子、エステル化されたヒドロキシル基または
アシルオキシ基を示す。
Ｒ5 は上記一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｌは
ハロゲン原子、エステル化されたヒドロキシル基または
アシルオキシ基を示す。
【００２６】上記反応式（Ａ）の反応における適切な反
応溶媒として、メタノールまたはエタノールのような低
級アルカノール、アセトン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルスルホ
キシドまたはジメチルホルムアミド等の一般的な有機溶
媒を使用することができ、この際に任意に水を添加して
もよい。上記反応式（Ａ）で表される反応は、約０℃乃
至１５０℃で行うことが好ましく、さらに好ましくは約
５０℃乃至１００℃である。
応溶媒として、メタノールまたはエタノールのような低
級アルカノール、アセトン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルスルホ
キシドまたはジメチルホルムアミド等の一般的な有機溶
媒を使用することができ、この際に任意に水を添加して
もよい。上記反応式（Ａ）で表される反応は、約０℃乃
至１５０℃で行うことが好ましく、さらに好ましくは約
５０℃乃至１００℃である。
【００２７】上記反応で用いる塩基としては、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または
水素化物、または三級アミン等を使用することができ
る。これらの化合物の例としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、ナト
リウムメトキシド、炭酸水素ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化ナトリウムおよびピリジン、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン等が含まれる。
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または
水素化物、または三級アミン等を使用することができ
る。これらの化合物の例としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、ナト
リウムメトキシド、炭酸水素ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化ナトリウムおよびピリジン、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン等が含まれる。
【００２８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、上記反
応式（Ａ）に図示されたように、一般式（Ｉａ）の化合
物を適当量の酸化剤を使用して酸化することによって得
ることもできる。この場合、生成される一般式（Ｉ）の
化合物は、使用する酸化剤の種類および使用量によっ
て、スルホキシド（−ＳＯ−）化合物またはスルホン
（−ＳＯ2 −）化合物になる。
応式（Ａ）に図示されたように、一般式（Ｉａ）の化合
物を適当量の酸化剤を使用して酸化することによって得
ることもできる。この場合、生成される一般式（Ｉ）の
化合物は、使用する酸化剤の種類および使用量によっ
て、スルホキシド（−ＳＯ−）化合物またはスルホン
（−ＳＯ2 −）化合物になる。
【００２９】かかる目的に使用できる酸化剤には、ｍ−
クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ酢
酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、３，５−ジニトロペ
ルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸、バナジウム
ペンタオキシド、硝酸、オゾン、ジニトロベンゼンテト
ラオキシド、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミ
ド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩素酸ｔ−ブ
チル、ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、ナトリ
ウムメタ過ヨウ素酸塩、セレンジオキシド、二酸化マン
ガン、クロム酸、ヘキサニトラセリウム（IV）酸アンモ
ニウム、臭素、塩素または塩化スルフリル等がある。
クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ酢
酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、３，５−ジニトロペ
ルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸、バナジウム
ペンタオキシド、硝酸、オゾン、ジニトロベンゼンテト
ラオキシド、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミ
ド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩素酸ｔ−ブ
チル、ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、ナトリ
ウムメタ過ヨウ素酸塩、セレンジオキシド、二酸化マン
ガン、クロム酸、ヘキサニトラセリウム（IV）酸アンモ
ニウム、臭素、塩素または塩化スルフリル等がある。
【００３０】この反応は、ベンゼンまたはトルエンのよ
うな芳香族炭化水素、クロロホルムまたは塩化メチレン
のような塩素化炭化水素、またはアセトン等のような不
活性溶媒中で遂行するのが好ましい。
うな芳香族炭化水素、クロロホルムまたは塩化メチレン
のような塩素化炭化水素、またはアセトン等のような不
活性溶媒中で遂行するのが好ましい。
【００３１】一般式（Ｉａ）の化合物を酸化する場合
は、一般的に、−７０℃〜使用された溶媒の沸点間の温
度で反応させることが好ましく、−５０℃乃至−２０℃
の温度で行うことがさらに好ましい。
は、一般的に、−７０℃〜使用された溶媒の沸点間の温
度で反応させることが好ましく、−５０℃乃至−２０℃
の温度で行うことがさらに好ましい。
【００３２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、また、
下記反応式（Ｂ）に図示されたように、下記一般式（I
V）の化合物を下記一般式（Ｖ）の化合物と反応させる
ことによって得ることができる。
下記反応式（Ｂ）に図示されたように、下記一般式（I
V）の化合物を下記一般式（Ｖ）の化合物と反応させる
ことによって得ることができる。
【００３３】
【化１２】
【００３４】式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5
は上記一般式（Ｉ）で定義された通りであり、ｔは１ま
たは２を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。
は上記一般式（Ｉ）で定義された通りであり、ｔは１ま
たは２を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。
【００３５】上記反応式（Ｂ）の反応は、好ましくは、
通常の不活性溶媒中で遂行することができ、このような
溶媒としては上記反応式（Ａ）で述べた有機溶媒が挙げ
られる。また上記反応式（Ｂ）で表される反応は、一般
的に、０℃乃至１２０℃の間の温度で行ない、好ましく
は、使用された溶媒の沸点で行う。
通常の不活性溶媒中で遂行することができ、このような
溶媒としては上記反応式（Ａ）で述べた有機溶媒が挙げ
られる。また上記反応式（Ｂ）で表される反応は、一般
的に、０℃乃至１２０℃の間の温度で行ない、好ましく
は、使用された溶媒の沸点で行う。
【００３６】本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造する
上記反応式（Ｂ）の方法で出発物質として使用される一
般式（Ｖ）の化合物は、ピリジンＮ−オキシド中間体を
オキシ塩化燐または五塩化燐等のような塩素化剤と反応
させることによって製造することができる。
上記反応式（Ｂ）の方法で出発物質として使用される一
般式（Ｖ）の化合物は、ピリジンＮ−オキシド中間体を
オキシ塩化燐または五塩化燐等のような塩素化剤と反応
させることによって製造することができる。
【００３７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物はまた、下
記反応式（Ｃ）に図示されたように下記一般式（VI）の
化合物を下記一般式（VII)の化合物と反応させることに
よって得ることができる。
記反応式（Ｃ）に図示されたように下記一般式（VI）の
化合物を下記一般式（VII)の化合物と反応させることに
よって得ることができる。
【００３８】
【化１３】
【００３９】式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5
は上記一般式（Ｉ）で定義された通りである。
は上記一般式（Ｉ）で定義された通りである。
【００４０】上記反応式（Ｃ）の反応は、本発明の一般
式（Ｉ）の化合物を製造する上記反応式（Ａ）の方法で
使用された反応条件と同様の条件下にて行う。
式（Ｉ）の化合物を製造する上記反応式（Ａ）の方法で
使用された反応条件と同様の条件下にて行う。
【００４１】また、この方法によって生成された一般式
（Ｉａ）の化合物を上記反応式（Ａ）で行ったと同様の
条件の下で酸化することによって、本発明の一般式
（Ｉ）のＸがＳＯまたはＳＯ2 であるスルホン化物また
はスルホキシド化合物を製造することができる。
（Ｉａ）の化合物を上記反応式（Ａ）で行ったと同様の
条件の下で酸化することによって、本発明の一般式
（Ｉ）のＸがＳＯまたはＳＯ2 であるスルホン化物また
はスルホキシド化合物を製造することができる。
【００４２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物はまた、下
記反応式（Ｄ）に図示されたように、下記一般式（VII
I）の化合物を、強酸の存在下に、極性溶媒中で下記一
般式（IX）の化合物と反応させることによって得ること
ができる。
記反応式（Ｄ）に図示されたように、下記一般式（VII
I）の化合物を、強酸の存在下に、極性溶媒中で下記一
般式（IX）の化合物と反応させることによって得ること
ができる。
【００４３】
【化１４】
【００４４】式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5
は上記一般式（Ｉ）で定義された通りである。
は上記一般式（Ｉ）で定義された通りである。
【００４５】上記反応式（Ｄ）で表される反応で使用さ
れる極性溶媒は、一般的に使用される極性溶媒の他、水
を用いることもでき、また、水とこれら極性溶媒との混
液を使用してもよい。上記反応式（Ｄ）で表される反応
は、反応に使用された溶媒の沸点で遂行するのが好まし
い。
れる極性溶媒は、一般的に使用される極性溶媒の他、水
を用いることもでき、また、水とこれら極性溶媒との混
液を使用してもよい。上記反応式（Ｄ）で表される反応
は、反応に使用された溶媒の沸点で遂行するのが好まし
い。
【００４６】上記反応式（Ｃ）または（Ｄ）の方法によ
って製造された本発明の一般式（Ｉａ）の化合物を、上
記反応式（Ａ）の方法で行うと同一の方式で酸化するこ
とによって、本発明の一般式（Ｉ）で表される上記スル
ホン化物またはスルホキシド化合物を製造することがで
きる。
って製造された本発明の一般式（Ｉａ）の化合物を、上
記反応式（Ａ）の方法で行うと同一の方式で酸化するこ
とによって、本発明の一般式（Ｉ）で表される上記スル
ホン化物またはスルホキシド化合物を製造することがで
きる。
【００４７】以上のような本発明の製造方法で使用され
る出発物質は、それ自体が公知であるか、または公知の
方法によって製造したものを使用することができる。
る出発物質は、それ自体が公知であるか、または公知の
方法によって製造したものを使用することができる。
【００４８】上記の方法によって製造された本発明の一
般式（Ｉ）の化合物は、一般的な後処理方法に従って分
離・精製したり、通常の方法によってその製剤学的に許
容される塩に転換させることができる。具体的には、上
述した上記一般式（Ｉ）の化合物の生成反応が終了した
後に、沈殿物を濾別し、濾液から溶媒を留去し、上述の
ような有機溶媒を用いて結晶化を行う。あるいは、カラ
ムクロマトグラフィーでの分離・精製や、凍結乾燥など
によっても、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができ
る。また、後述する各種の酸によってこのようにして得
られた本発明の化合物（Ｉ）を塩にすることができる。
般式（Ｉ）の化合物は、一般的な後処理方法に従って分
離・精製したり、通常の方法によってその製剤学的に許
容される塩に転換させることができる。具体的には、上
述した上記一般式（Ｉ）の化合物の生成反応が終了した
後に、沈殿物を濾別し、濾液から溶媒を留去し、上述の
ような有機溶媒を用いて結晶化を行う。あるいは、カラ
ムクロマトグラフィーでの分離・精製や、凍結乾燥など
によっても、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができ
る。また、後述する各種の酸によってこのようにして得
られた本発明の化合物（Ｉ）を塩にすることができる。
【００４９】上述のようにして得られた本発明の一般式
（Ｉ）の化合物は、胃・十二指腸潰瘍を予防および／ま
たは治療するために使用することができる。本発明の一
般式（Ｉ）の化合物は、公知の抗潰瘍剤であるオメプラ
ゾルと類似の構造を持っており、その作用メカニズムが
類似する。しかし、後述する実験結果より、薬効面にお
いては、試験管内(in vitro)実験ばかりでなく生体内(i
n vivo) 実験においても、オメプラゾルより強い効果を
有することが確認された。また、薬理試験および毒性試
験の結果より、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は急性毒
性、中枢神経系に対する毒性、および心臓循環器系に対
する毒性が殆どないことが確認された。
（Ｉ）の化合物は、胃・十二指腸潰瘍を予防および／ま
たは治療するために使用することができる。本発明の一
般式（Ｉ）の化合物は、公知の抗潰瘍剤であるオメプラ
ゾルと類似の構造を持っており、その作用メカニズムが
類似する。しかし、後述する実験結果より、薬効面にお
いては、試験管内(in vitro)実験ばかりでなく生体内(i
n vivo) 実験においても、オメプラゾルより強い効果を
有することが確認された。また、薬理試験および毒性試
験の結果より、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は急性毒
性、中枢神経系に対する毒性、および心臓循環器系に対
する毒性が殆どないことが確認された。
【００５０】従って、本発明の一般式（Ｉ）の新規化合
物は、既に開発された抗潰瘍剤よりも優れた効果を有す
るばかりではなく、薬効の持続時間も長い優秀な抗潰瘍
剤であることが明らかになった。
物は、既に開発された抗潰瘍剤よりも優れた効果を有す
るばかりではなく、薬効の持続時間も長い優秀な抗潰瘍
剤であることが明らかになった。
【００５１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、経口的
または非経口的に投与することができるが、経口投与が
より好ましい。
または非経口的に投与することができるが、経口投与が
より好ましい。
【００５２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、それ自
体でまたは製剤学的に許容されるその塩の形態で投与す
ることができる。一般式（Ｉ）化合物の適切な塩の例と
しては、酸付加塩またはアルカリ金属塩を挙げることが
できる。上記アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩またはアルキルアミノ塩等がある。
体でまたは製剤学的に許容されるその塩の形態で投与す
ることができる。一般式（Ｉ）化合物の適切な塩の例と
しては、酸付加塩またはアルカリ金属塩を挙げることが
できる。上記アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩またはアルキルアミノ塩等がある。
【００５３】酸付加塩を形成することができる酸として
は、例えば、スルホン酸、燐酸、硝酸、過塩素酸、蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニ
ル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、アン
ボン酸(ambonic acid)、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スル
ファニル酸、ショウノウスルホン酸、キニン酸(quinic
acid) 、ｏ−メチレンマンデル酸(o-methylene mandeli
c acid) 、ハロゲンベンゼンスルホン酸、メチオニン、
トリプトファン、リシン、アルギニン、ピクリン酸また
はｄ−ｏ−トリル−酒石酸等があり、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物にはこれらによって形成された酸付加塩
が含まれる。
は、例えば、スルホン酸、燐酸、硝酸、過塩素酸、蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニ
ル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、アン
ボン酸(ambonic acid)、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スル
ファニル酸、ショウノウスルホン酸、キニン酸(quinic
acid) 、ｏ−メチレンマンデル酸(o-methylene mandeli
c acid) 、ハロゲンベンゼンスルホン酸、メチオニン、
トリプトファン、リシン、アルギニン、ピクリン酸また
はｄ−ｏ−トリル−酒石酸等があり、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物にはこれらによって形成された酸付加塩
が含まれる。
【００５４】発明の一般式（Ｉ）の化合物は、製剤学的
に許容される、安定化剤、賦形剤、ｐＨ調節剤、各種の
色素などの添加剤、および種々の基剤、緩衝液、カプセ
ルなどの適切な担体を使用して、製剤学的に許容される
適切な剤型として投与することができる。このような製
剤は、固形剤、液剤のいずれであってもよく、粉剤、顆
粒剤、種々の錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注
射剤、または徐放性製剤等などの製剤学的に許容される
様々な製剤とすることができるが、錠剤またはカプセル
剤として投与するのが好ましい。
に許容される、安定化剤、賦形剤、ｐＨ調節剤、各種の
色素などの添加剤、および種々の基剤、緩衝液、カプセ
ルなどの適切な担体を使用して、製剤学的に許容される
適切な剤型として投与することができる。このような製
剤は、固形剤、液剤のいずれであってもよく、粉剤、顆
粒剤、種々の錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注
射剤、または徐放性製剤等などの製剤学的に許容される
様々な製剤とすることができるが、錠剤またはカプセル
剤として投与するのが好ましい。
【００５５】本発明の化合物を、臨床的に、胃・十二指
腸潰瘍の予防および／または治療のために患者に投与し
ようとする場合、その投与用量は、潰瘍の状態、性別、
年齢、体重、環境等を含む多様な要因によって異なる
が、一般的には、１日当たり、成人の場合で体重１ｋｇ
当たり０．０５ｍｇ乃至１０ｍｇ、好ましくは０．１ｍ
ｇ乃至１．５ｍｇの用量を１回または数回に分けて投与
する。
腸潰瘍の予防および／または治療のために患者に投与し
ようとする場合、その投与用量は、潰瘍の状態、性別、
年齢、体重、環境等を含む多様な要因によって異なる
が、一般的には、１日当たり、成人の場合で体重１ｋｇ
当たり０．０５ｍｇ乃至１０ｍｇ、好ましくは０．１ｍ
ｇ乃至１．５ｍｇの用量を１回または数回に分けて投与
する。
【００５６】本発明は、以下の実施例によってより詳細
に説明されるが、本発明はこれらの実施例によって何ら
制限されるものではない。
に説明されるが、本発明はこれらの実施例によって何ら
制限されるものではない。
【００５７】
（実施例１）２−〔〔（４−メトキシ−３−メチル）−
２−ピリジニル〕メチルチオ〕−５−（１Ｈ−ピロル−
１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（化合物１）の製造 メタノール２００ｍｌに５−（１Ｈ−ピロル−１−イ
ル）−６−フルオロ−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル５ｇ（２１．４３ミリモル）および水酸化ナトリウム
１．８９ｇ（２当量）を順に加えて溶解させ、この溶液
に４−メトキシ−３−メチル−２−クロロメチルピリジ
ン塩酸塩４．４６ｇ（１当量）を加えて５０乃至６０℃
で３時間攪拌した。反応が完結した後に生成された沈殿
した無機物を濾過して除去し、濾液から溶媒を減圧下に
留去した後、生成物を酢酸エチル、ヘキサンおよびエー
テルで結晶化させ表題化合物７．１４ｇ（収率：８６．
８％）を得た。
２−ピリジニル〕メチルチオ〕−５−（１Ｈ−ピロル−
１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（化合物１）の製造 メタノール２００ｍｌに５−（１Ｈ−ピロル−１−イ
ル）−６−フルオロ−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル５ｇ（２１．４３ミリモル）および水酸化ナトリウム
１．８９ｇ（２当量）を順に加えて溶解させ、この溶液
に４−メトキシ−３−メチル−２−クロロメチルピリジ
ン塩酸塩４．４６ｇ（１当量）を加えて５０乃至６０℃
で３時間攪拌した。反応が完結した後に生成された沈殿
した無機物を濾過して除去し、濾液から溶媒を減圧下に
留去した後、生成物を酢酸エチル、ヘキサンおよびエー
テルで結晶化させ表題化合物７．１４ｇ（収率：８６．
８％）を得た。
【００５８】融点：１５０℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［ＤＭＳＯ−ｄ6 ］：２．２（ｓ，３
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．
３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，２
Ｈ），７．５（ｂｓ，２Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．
３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，２
Ｈ），７．５（ｂｓ，２Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）
【００５９】（実施例２）２−〔〔（４−メトキシ−３
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルスルフィニル〕−
５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 実施例１で製造された化合物６ｇ（１６．２９ミリモ
ル）をアセトン２００ｍｌに溶解させた後、−４０℃ま
で冷却した。ここにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５
０−６０％）４．６９ｇをアセトン３０ｍｌに溶解した
溶液を徐々に滴下し、−４０℃の温度を維持しつつ３０
分間攪拌した。反応完結後、反応混合物にヘキサンを加
えて生成物を結晶させて濾別し、エーテルで数回洗浄し
て表題化合物５．９２ｇ（収率：９４．６％）を得た。
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルスルフィニル〕−
５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 実施例１で製造された化合物６ｇ（１６．２９ミリモ
ル）をアセトン２００ｍｌに溶解させた後、−４０℃ま
で冷却した。ここにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５
０−６０％）４．６９ｇをアセトン３０ｍｌに溶解した
溶液を徐々に滴下し、−４０℃の温度を維持しつつ３０
分間攪拌した。反応完結後、反応混合物にヘキサンを加
えて生成物を結晶させて濾別し、エーテルで数回洗浄し
て表題化合物５．９２ｇ（収率：９４．６％）を得た。
【００６０】融点：１７０℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［ＤＭＳＯ−ｄ6 ］：２．１（ｓ，３
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７−４．８（ｄｄ，２
Ｈ），６．３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．
１（ｔ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．２（ｄ，１
Ｈ）
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７−４．８（ｄｄ，２
Ｈ），６．３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．
１（ｔ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．２（ｄ，１
Ｈ）
【００６１】実施例２と同様の方法を使用して、化合物
３，４，５，７，８および９を合成した。
３，４，５，７，８および９を合成した。
【００６２】（実施例３）２−〔〔（４−（２−エトキ
シエトキシ−３−メチル）−２−ピリジニル〕メチルス
ルフィニル〕−５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−
フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物６）の製
造 メタノール１５０ｍｌに５−（１Ｈ−ピロル−１−イ
ル）−６−フルオロ−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル３ｇ（１２．８６ミリモル）および水酸化ナトリウム
１．１３ｇ（２当量）を順に加えて溶解し、この溶液に
４−（２−エトキシエトキシ−３−メチル）−２−クロ
ロメチルピリジン塩酸塩３．４２ｇ（１当量）を加えて
５０乃至６０℃で３時間反応させた後、減圧下に溶媒を
留去し、生成物をクロロホルム１５０ｍｌに溶解して、
−４０℃まで冷却した。ここにｍ−クロロペルオキシ安
息香酸（１当量）を徐々に滴下し、温度を−４０℃に維
持しつつ３０分間攪拌した。次いで、反応混合物から溶
媒を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
にかけて、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の溶離液を用
いて不純物と分離し精製して、表題化合物２．９４ｇ
（収率：５１．８％）を得た。
シエトキシ−３−メチル）−２−ピリジニル〕メチルス
ルフィニル〕−５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−
フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物６）の製
造 メタノール１５０ｍｌに５−（１Ｈ−ピロル−１−イ
ル）−６−フルオロ−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル３ｇ（１２．８６ミリモル）および水酸化ナトリウム
１．１３ｇ（２当量）を順に加えて溶解し、この溶液に
４−（２−エトキシエトキシ−３−メチル）−２−クロ
ロメチルピリジン塩酸塩３．４２ｇ（１当量）を加えて
５０乃至６０℃で３時間反応させた後、減圧下に溶媒を
留去し、生成物をクロロホルム１５０ｍｌに溶解して、
−４０℃まで冷却した。ここにｍ−クロロペルオキシ安
息香酸（１当量）を徐々に滴下し、温度を−４０℃に維
持しつつ３０分間攪拌した。次いで、反応混合物から溶
媒を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
にかけて、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の溶離液を用
いて不純物と分離し精製して、表題化合物２．９４ｇ
（収率：５１．８％）を得た。
【００６３】融点：８４℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［ＤＭＳＯ−ｄ6 ］：１．１（ｔ，３
Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．６（ｑ，２Ｈ），３．
８（ｔ，２Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．７−４．９
（ｄｄ，２Ｈ），６．３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１
Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．
２（ｄ，１Ｈ）
Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．６（ｑ，２Ｈ），３．
８（ｔ，２Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．７−４．９
（ｄｄ，２Ｈ），６．３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１
Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．
２（ｄ，１Ｈ）
【００６４】（実施例４）２−〔〔（４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジメチル）−２−
ピリジニル〕メチルスルフィニル〕−５−（１Ｈ−ピロ
ル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール（化合物１０）の製造 メタノール１５０ｍｌに５−（１Ｈ−ピロル−１−イ
ル）−６−フルオロ−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル３ｇ（１２．８６ミリモル）および水酸化ナトリウム
１．１３ｇ（２当量）を順に加えて溶解し、この溶液に
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−
ジメチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩３．４２ｇ
（１当量）を加えて５０乃至６０℃で３時間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去し、生成物をクロロホルム１５
０ｍｌに溶解し、−４０℃まで冷却した。
−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジメチル）−２−
ピリジニル〕メチルスルフィニル〕−５−（１Ｈ−ピロ
ル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール（化合物１０）の製造 メタノール１５０ｍｌに５−（１Ｈ−ピロル−１−イ
ル）−６−フルオロ−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル３ｇ（１２．８６ミリモル）および水酸化ナトリウム
１．１３ｇ（２当量）を順に加えて溶解し、この溶液に
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−
ジメチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩３．４２ｇ
（１当量）を加えて５０乃至６０℃で３時間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去し、生成物をクロロホルム１５
０ｍｌに溶解し、−４０℃まで冷却した。
【００６５】ここにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１
当量）を徐々に滴下し、温度を−４０℃に維持しつつ３
０分間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウ
ムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、その後、減圧下に溶媒を留去して、残留物を酢酸
エチル、エーテルおよびヘキサンより結晶化させて表題
化合物４．３８ｇ（収率：７６．０％）を得た。
当量）を徐々に滴下し、温度を−４０℃に維持しつつ３
０分間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウ
ムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、その後、減圧下に溶媒を留去して、残留物を酢酸
エチル、エーテルおよびヘキサンより結晶化させて表題
化合物４．３８ｇ（収率：７６．０％）を得た。
【００６６】融点：１９０−１９２℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［ＤＭＳＯ−ｄ6 ］：２．２（ｓ，６
Ｈ），４．６（ｑ，２Ｈ），４．７−４．９（ｄｄ，２
Ｈ），６．２（ｔ，２Ｈ），７．１（ｔ，２Ｈ），７．
６（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）
Ｈ），４．６（ｑ，２Ｈ），４．７−４．９（ｄｄ，２
Ｈ），６．２（ｔ，２Ｈ），７．１（ｔ，２Ｈ），７．
６（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）
【００６７】実施例４と同様の方法で化合物１１乃至１
４を合成した。
４を合成した。
【００６８】（実施例５）２−〔〔（４−（メトキシ−
３−メチル）−２−ピリジニル〕メチルスルフィニル〕
−５−（１Ｈ−２，５−ジメチルピロル−１−イル）−
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物１
６）の製造 メタノール２００ｍｌに５−（１Ｈ−２，５−ジメチル
ピロル−１−イル）−６−フルオロ−２−メルカプトベ
ンゾイミダゾール４ｇ（１５．３１ｍモル）および水酸
化ナトリウム１．３５ｇ（２当量）を順に加えて溶解
し、この溶液に４−メトキシ−３−メチル−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩３．１８ｇ（１当量）を加えて５
０乃至６０℃で３時間反応させた後、減圧下に溶媒を留
去し、生成物をクロロホルム２００ｍｌに溶解し、−４
０℃に冷却した。ここにｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（１当量）を徐々に滴下し、温度を−４０℃に維持しつ
つ３０分間攪拌した。次いで、反応混合物から溶媒を４
０℃で減圧下に留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の溶離液で
精製して表題化合物４．２３ｇ（収率：６７．１％）を
得た。
３−メチル）−２−ピリジニル〕メチルスルフィニル〕
−５−（１Ｈ−２，５−ジメチルピロル−１−イル）−
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物１
６）の製造 メタノール２００ｍｌに５−（１Ｈ−２，５−ジメチル
ピロル−１−イル）−６−フルオロ−２−メルカプトベ
ンゾイミダゾール４ｇ（１５．３１ｍモル）および水酸
化ナトリウム１．３５ｇ（２当量）を順に加えて溶解
し、この溶液に４−メトキシ−３−メチル−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩３．１８ｇ（１当量）を加えて５
０乃至６０℃で３時間反応させた後、減圧下に溶媒を留
去し、生成物をクロロホルム２００ｍｌに溶解し、−４
０℃に冷却した。ここにｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（１当量）を徐々に滴下し、温度を−４０℃に維持しつ
つ３０分間攪拌した。次いで、反応混合物から溶媒を４
０℃で減圧下に留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の溶離液で
精製して表題化合物４．２３ｇ（収率：６７．１％）を
得た。
【００６９】融点：１１２℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［ＤＭＳＯ−ｄ6 ］：１．９（ｓ，６
Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．
６−４．８（ｄｄ，２Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ），７．
０（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．１（ｄ，１
Ｈ）
Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．
６−４．８（ｄｄ，２Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ），７．
０（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．１（ｄ，１
Ｈ）
【００７０】上記実施例５と同様の方法で化合物１５乃
至２３を合成した。
至２３を合成した。
【００７１】（実施例６）２−〔〔（４−メトキシ−３
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルスルフィニル〕−
５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール（化合物２４）の製造 実施例２で製造された化合物１．３ｇ（３．３８ミリモ
ル）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、この溶液に、水
１０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム１．３５ｇ（１当
量）を加えて、２０分間攪拌した。次いで、水層を取っ
て塩化メチレンで数回洗滌して凍結乾燥させ、表題化合
物１．１２ｇ（収率：８１．８％）を得た。
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルスルフィニル〕−
５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール（化合物２４）の製造 実施例２で製造された化合物１．３ｇ（３．３８ミリモ
ル）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、この溶液に、水
１０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム１．３５ｇ（１当
量）を加えて、２０分間攪拌した。次いで、水層を取っ
て塩化メチレンで数回洗滌して凍結乾燥させ、表題化合
物１．１２ｇ（収率：８１．８％）を得た。
【００７２】融点：２３２−２３４℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［Ｄ2 Ｏ］：１．９（ｓ，３Ｈ），
３．８（ｓ，３Ｈ），４．５−４．８（ｄｄ，２Ｈ），
６．４（ｔ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．１
（ｔ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１
Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）
３．８（ｓ，３Ｈ），４．５−４．８（ｄｄ，２Ｈ），
６．４（ｔ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．１
（ｔ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１
Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）
【００７３】上記実施例６と同様の方法に従って、一般
式（Ｉ）の他の化合物のナトリウム塩を製造した。
式（Ｉ）の他の化合物のナトリウム塩を製造した。
【００７４】（実施例７）２−〔〔（４−メトキシ−３
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルスルフィニル〕−
５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 ２−（リチウムメチルスルフィニル）−５−（１Ｈ−ピ
ロル−１−イル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール
５ｇ（１８．５９ミリモル）をベンゼン２００ｍｌに溶
解し、この溶液に２−クロロ−４−メトキシ−３−メチ
ル−ピリジン２．９３ｇ（１当量）を加えた。反応混合
物を２時間還流し、濾過して塩化リチウムを除去した。
この反応混合物から減圧下に溶媒を留去した後に、得ら
れた粗生成物を酢酸エチルに溶解してエーテルより結晶
化させ表題化合物５．８２ｇ（収率：８１．５％）を得
た。
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルスルフィニル〕−
５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 ２−（リチウムメチルスルフィニル）−５−（１Ｈ−ピ
ロル−１−イル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール
５ｇ（１８．５９ミリモル）をベンゼン２００ｍｌに溶
解し、この溶液に２−クロロ−４−メトキシ−３−メチ
ル−ピリジン２．９３ｇ（１当量）を加えた。反応混合
物を２時間還流し、濾過して塩化リチウムを除去した。
この反応混合物から減圧下に溶媒を留去した後に、得ら
れた粗生成物を酢酸エチルに溶解してエーテルより結晶
化させ表題化合物５．８２ｇ（収率：８１．５％）を得
た。
【００７５】融点：１７０℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［ＤＭＳＯ−ｄ6 ］：２．１（ｓ，３
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７−４．８（ｄｄ，２
Ｈ），６．３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．
１（ｔ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．２（ｄ，１
Ｈ）
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７−４．８（ｄｄ，２
Ｈ），６．３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．
１（ｔ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．２（ｄ，１
Ｈ）
【００７６】（実施例８）２−〔〔（４−メトキシ−３
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルチオ〕−５−（１
Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール（化合物１）の製造 ４−メトキシ−３−メチル−２−チオメチルピリジン６
ｇ（３５．５０ミリモル）を、水酸化ナトリウム１．５
６ｇ（１．１当量）を含むメタノール２５０ｍｌに溶解
し、この溶液に２−クロロ−５−（１Ｈ−ピロル−１−
イル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール８．３６ｇ
（１当量）を加えて、反応混合物を２時間還流した。反
応混合物から減圧下に溶媒を留去し、得られた生成物を
エーテルより結晶させ、表題化合物１０．８５ｇ（収
率：８３．０％）を得た。
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルチオ〕−５−（１
Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール（化合物１）の製造 ４−メトキシ−３−メチル−２−チオメチルピリジン６
ｇ（３５．５０ミリモル）を、水酸化ナトリウム１．５
６ｇ（１．１当量）を含むメタノール２５０ｍｌに溶解
し、この溶液に２−クロロ−５−（１Ｈ−ピロル−１−
イル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール８．３６ｇ
（１当量）を加えて、反応混合物を２時間還流した。反
応混合物から減圧下に溶媒を留去し、得られた生成物を
エーテルより結晶させ、表題化合物１０．８５ｇ（収
率：８３．０％）を得た。
【００７７】融点：１５０℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［ＤＭＳＯ−ｄ6 ］：２．２（ｓ，３
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．
３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，２
Ｈ），７．５（ｂｓ，２Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．
３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，２
Ｈ），７．５（ｂｓ，２Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）
【００７８】（実施例９）２−〔〔（４−メトキシ−３
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルチオ〕−５−（１
Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール（化合物１）の製造 ２−〔〔２−（４−メトキシ−３−メチル）ピリジニ
ル〕メチルチオ〕蟻酸５．５８ｇ（２６．１８ミリモ
ル）および５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フル
オロ−２，３−ジアミノベンゼン５ｇ（１当量）を、４
Ｎ塩酸１５０ｍｌ中で４０分間還流した。この反応混合
物を冷却し、アンモニア水で中和した後、溶液を活性炭
で処理して酢酸エチルで反応生成物を抽出した。抽出液
から溶媒を減圧下に留去した後、残留物をエーテルより
結晶化し、表題化合物２．７５ｇ（収率：２８．６％）
を得た。
−メチル）−２−ピリジニル〕メチルチオ〕−５−（１
Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール（化合物１）の製造 ２−〔〔２−（４−メトキシ−３−メチル）ピリジニ
ル〕メチルチオ〕蟻酸５．５８ｇ（２６．１８ミリモ
ル）および５−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−フル
オロ−２，３−ジアミノベンゼン５ｇ（１当量）を、４
Ｎ塩酸１５０ｍｌ中で４０分間還流した。この反応混合
物を冷却し、アンモニア水で中和した後、溶液を活性炭
で処理して酢酸エチルで反応生成物を抽出した。抽出液
から溶媒を減圧下に留去した後、残留物をエーテルより
結晶化し、表題化合物２．７５ｇ（収率：２８．６％）
を得た。
【００７９】融点：１５０℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ［ＤＭＳＯ−ｄ6 ］：２．２（ｓ，３
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．
３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，２
Ｈ），７．５（ｂｓ，２Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）
Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．
３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，２
Ｈ），７．５（ｂｓ，２Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）
【００８０】上記実施例１乃至９と同様の方法で製造さ
れた下記一般式（Ｉ）で表される各化合物の構造および
物理的性質を、下記表１および表２に示す。
れた下記一般式（Ｉ）で表される各化合物の構造および
物理的性質を、下記表１および表２に示す。
【００８１】
【化１５】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【表１】
【００８６】
【表２】
【００８７】本発明の上記一般式（Ｉ）の各化合物の抗
潰瘍効果を、薬理試験として、酵素阻害試験、胃液分泌
抑制試験、酸度阻害試験を行い、また、急性毒性試験と
してＥＤ50調べて確認した。以下に、試験方法およびそ
の結果を示す。
潰瘍効果を、薬理試験として、酵素阻害試験、胃液分泌
抑制試験、酸度阻害試験を行い、また、急性毒性試験と
してＥＤ50調べて確認した。以下に、試験方法およびそ
の結果を示す。
【００８８】（薬理活性試験） （１）酵素阻害試験 本発明の一般式（Ｉ）の化合物のＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａ
ｓｅに対する阻害効果を調べるため、試験管内(in vitr
o ）で試験を実施した。対照化合物として、オメプラゾ
ル〔５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール〕を使用した。
ｓｅに対する阻害効果を調べるため、試験管内(in vitr
o ）で試験を実施した。対照化合物として、オメプラゾ
ル〔５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール〕を使用した。
【００８９】Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅの酵素源として
は、家兎の胃粘膜を採取し、77,000×ｇで高速遠心機に
より遠心分離して得たマイクロゾム分画を使用した。酵
素活性阻害は、６０μｇのＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅを
試料（本発明の化合物）とともに５分間３７℃で予備振
盪した後、基質として４ｍＭのＡＴＰ、補因子(cofacto
r)として４ｍＭのＭｇ++、２０ｍＭのＫ+ を添加した。
は、家兎の胃粘膜を採取し、77,000×ｇで高速遠心機に
より遠心分離して得たマイクロゾム分画を使用した。酵
素活性阻害は、６０μｇのＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅを
試料（本発明の化合物）とともに５分間３７℃で予備振
盪した後、基質として４ｍＭのＡＴＰ、補因子(cofacto
r)として４ｍＭのＭｇ++、２０ｍＭのＫ+ を添加した。
【００９０】Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅの反応により生
じた無機燐の量を、分光分析機(spectrophotometer) を
使用して６６０ｎｍで測定した。結果は、それぞれ異な
る濃度の試料を用いて得られた値を（ｎ＝３乃至５）、
ローリー法で定量した蛋白量を基準として換算して求め
た。酵素活性が阻害される各試料の％値をリッチフィー
ルド−ウィルコクソン（Litchfield-Wilcoxon ）法を用
いて算出し、酵素活性を５０％阻害する濃度であるＩＣ
50を得てその結果を下記表３に記載した。
じた無機燐の量を、分光分析機(spectrophotometer) を
使用して６６０ｎｍで測定した。結果は、それぞれ異な
る濃度の試料を用いて得られた値を（ｎ＝３乃至５）、
ローリー法で定量した蛋白量を基準として換算して求め
た。酵素活性が阻害される各試料の％値をリッチフィー
ルド−ウィルコクソン（Litchfield-Wilcoxon ）法を用
いて算出し、酵素活性を５０％阻害する濃度であるＩＣ
50を得てその結果を下記表３に記載した。
【００９１】
【表３】
【００９２】（２）胃液分泌抑制および酸度低下効果試
験(in vivo) ２次試験は、生体内試験(in vivo test)として、シャイ
法（Shay method ）を用いたラットにおける胃液分泌抑
制作用および酸度阻害作用を調べた。正常対照群、オメ
プラゾル投与群、および本発明の化合物（被験物質）投
与群に分けて、測定し比較した。以下に、具体的な実験
方法を示す。
験(in vivo) ２次試験は、生体内試験(in vivo test)として、シャイ
法（Shay method ）を用いたラットにおける胃液分泌抑
制作用および酸度阻害作用を調べた。正常対照群、オメ
プラゾル投与群、および本発明の化合物（被験物質）投
与群に分けて、測定し比較した。以下に、具体的な実験
方法を示す。
【００９３】すなわち、ＳＤ雄性ラット（２００±２０
ｇ）を、水のみを供給して２４時間絶食させた後、エー
テルで麻酔し、腹腔を切開して幽門部を結紮し、上記被
験物質を０乃至５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロー
ス）水溶液に懸濁または溶解し、十二指腸に投与した。
腹腔を再縫合して５時間放置した後、エーテルで致死さ
せ、胃を摘出して胃液を回収した。この胃液を10,000×
ｇで１０分間４℃で遠心分離して沈殿物を除去し、胃液
の量と酸度(acidity) をｐＨ７．０終点測定法(end poi
nt assay) により０．０２ＮのＮａＯＨを用いて滴定す
ることによって、総酸分泌量(total acid output)を算
出した。その結果を、下記表４および表５に示す。
ｇ）を、水のみを供給して２４時間絶食させた後、エー
テルで麻酔し、腹腔を切開して幽門部を結紮し、上記被
験物質を０乃至５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロー
ス）水溶液に懸濁または溶解し、十二指腸に投与した。
腹腔を再縫合して５時間放置した後、エーテルで致死さ
せ、胃を摘出して胃液を回収した。この胃液を10,000×
ｇで１０分間４℃で遠心分離して沈殿物を除去し、胃液
の量と酸度(acidity) をｐＨ７．０終点測定法(end poi
nt assay) により０．０２ＮのＮａＯＨを用いて滴定す
ることによって、総酸分泌量(total acid output)を算
出した。その結果を、下記表４および表５に示す。
【００９４】
【表４】
【００９５】
【表５】
【００９６】以上の実験結果から明らかなように、本発
明の一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、化合物２，
５，１６および２０は公知の抗潰瘍剤であるオメプラゾ
ルと同等、またはより強力な酵素阻害作用を示し、特
に、化合物１６は薬理試験において、非常に強い胃液分
泌抑制作用および酸度低下作用を示した。一方、化合物
２はオメプラゾルと比較すると薬効面ではほぼ同等であ
るが、より合成が容易で収率が高いという利点を有す
る。化合物２，１６およびオメプラゾルのＥＤ50値を下
記表６に示す。
明の一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、化合物２，
５，１６および２０は公知の抗潰瘍剤であるオメプラゾ
ルと同等、またはより強力な酵素阻害作用を示し、特
に、化合物１６は薬理試験において、非常に強い胃液分
泌抑制作用および酸度低下作用を示した。一方、化合物
２はオメプラゾルと比較すると薬効面ではほぼ同等であ
るが、より合成が容易で収率が高いという利点を有す
る。化合物２，１６およびオメプラゾルのＥＤ50値を下
記表６に示す。
【００９７】
【００９８】（３）急性毒性試験 ５週齢のＩＣＲ（雌、雄）マウスを１週間飼育室で予備
飼育した後、体重増加が順調なマウスを無作為に選別し
て６群に群分けし、実験に使用した。投与用量は、最大
投与用量５，０００ｍｇ／ｋｇを基準とし、各群におけ
る投与量の比を１．５とし、以下のように設定した。粉
末状の試験物質を０．５％メチルセルローズに懸濁し、
１ｍｌのシリンジを用いて経口投与した。その他の詳細
な投与条件は下記表７の通りである。
飼育した後、体重増加が順調なマウスを無作為に選別し
て６群に群分けし、実験に使用した。投与用量は、最大
投与用量５，０００ｍｇ／ｋｇを基準とし、各群におけ
る投与量の比を１．５とし、以下のように設定した。粉
末状の試験物質を０．５％メチルセルローズに懸濁し、
１ｍｌのシリンジを用いて経口投与した。その他の詳細
な投与条件は下記表７の通りである。
【００９９】
【０１００】１）検査項目 臨床症状および死亡動物−投与直後および試験期間中
の被験物質による臨床症状および死亡動物を記録した。 体重変化−投与当日、投与後１週間目および試験終了
当日の３回について、体重変化を記録した。 剖検所見−試験終了時、全ての動物をジエチルエーテ
ルで致死させ、被験物質による内、外部臓器の変化を観
察した。
の被験物質による臨床症状および死亡動物を記録した。 体重変化−投与当日、投与後１週間目および試験終了
当日の３回について、体重変化を記録した。 剖検所見−試験終了時、全ての動物をジエチルエーテ
ルで致死させ、被験物質による内、外部臓器の変化を観
察した。
【０１０１】２）試験結果 臨床症状および死亡動物−試験期間中、化合物２およ
びオメプラゾル投与群では、最大投与用量５，０００ｍ
ｇ／ｋｇにおいても、雌、雄いずれの群とも、表８−１
および８−２に示すように、被験物質による動物の特異
な臨床症状は認められなかった。 体重変化−被験物質の投与による試験動物の体重増加
を対照群（０．５％ＣＭＣ投与群）と比較したが、有意
な体重変化は観察されなかった。体重変化を次の表９−
１および表９−２に示した。 肉眼的剖検所見−化合物２およびオメプラゾル投与群
において、試験期間中生存した個体では、特別な剖検所
見は観察されなかった。
びオメプラゾル投与群では、最大投与用量５，０００ｍ
ｇ／ｋｇにおいても、雌、雄いずれの群とも、表８−１
および８−２に示すように、被験物質による動物の特異
な臨床症状は認められなかった。 体重変化−被験物質の投与による試験動物の体重増加
を対照群（０．５％ＣＭＣ投与群）と比較したが、有意
な体重変化は観察されなかった。体重変化を次の表９−
１および表９−２に示した。 肉眼的剖検所見−化合物２およびオメプラゾル投与群
において、試験期間中生存した個体では、特別な剖検所
見は観察されなかった。
【０１０２】
【表６】
【０１０３】
【表７】
【０１０４】
【表８】
【０１０５】
【表９】
【０１０６】３）考察 化合物２の安全性を評価するために、オメプラゾルを対
照薬物にして、化合物２をマウス２匹（ＩＣＲ、雌雄）
に経口投与し、急性毒性試験を行なった結果、次のよう
な結果を得た。 化合物２の急性毒性試験の結果、臨床症状および死亡
例、剖検所見より、オメプラゾルと同様に毒性が低い傾
向が示された。 化合物２およびオメプラゾルのＬＤ50は、それぞれ
５，０００ｍｇ／ｋｇ以上であることが推定された。 化合物２は急性毒性試験結果より、安全性が高い薬物
と思われた。
照薬物にして、化合物２をマウス２匹（ＩＣＲ、雌雄）
に経口投与し、急性毒性試験を行なった結果、次のよう
な結果を得た。 化合物２の急性毒性試験の結果、臨床症状および死亡
例、剖検所見より、オメプラゾルと同様に毒性が低い傾
向が示された。 化合物２およびオメプラゾルのＬＤ50は、それぞれ
５，０００ｍｇ／ｋｇ以上であることが推定された。 化合物２は急性毒性試験結果より、安全性が高い薬物
と思われた。
【０１０７】上記に示すオメプラゾルを対照薬物とする
化合物２のマウスに対する急性毒性試験の結果（経口投
与）、ＬＤ50は下記表１０に示す値であった。
化合物２のマウスに対する急性毒性試験の結果（経口投
与）、ＬＤ50は下記表１０に示す値であった。
【０１０８】
【０１０９】
【発明の効果】本発明によれば、新規な５−ピロリル−
６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾ
イミダゾール誘導体およびその塩を得ることができる。
本発明の上記イミダゾール誘導体およびその製剤学的に
許容される塩は、酵素阻害試験、胃液分泌抑制および酸
度低下効果が大きく、毒性がないことが確認されたの
で、胃・十二指腸潰瘍の予防および／または治療に有用
な薬剤とすることができる。さらに、本発明の上記化合
物の製造方法によれば、上記のイミダゾール誘導体およ
びその製剤学的に許容される塩を効率よく製造すること
ができる。
６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾ
イミダゾール誘導体およびその塩を得ることができる。
本発明の上記イミダゾール誘導体およびその製剤学的に
許容される塩は、酵素阻害試験、胃液分泌抑制および酸
度低下効果が大きく、毒性がないことが確認されたの
で、胃・十二指腸潰瘍の予防および／または治療に有用
な薬剤とすることができる。さらに、本発明の上記化合
物の製造方法によれば、上記のイミダゾール誘導体およ
びその製剤学的に許容される塩を効率よく製造すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン キ ジュ 大韓民国 キョンキド ブチョンシ ソサ グ ヨクゴク３ドン スォンウエーピーテ ィー． ラ−503 (72)発明者 ホン ソォン ギォル 大韓民国 キョンキド スウォンシ パル タルグ メタンドン ジュゴンイルタンジ ６−306 (72)発明者 バク ソォン ジュン 大韓民国 ソウル市 ヨンドンポグ ヨン ドンポ３ドン ６ガ 75−２ (72)発明者 ナム サン フン 大韓民国 ソウル市 ソォンブックグ サ ンウォルゴクドン 55−51 (72)発明者 イ スン モク 大韓民国 キョンキド スウォンシ キォ ンソンドン 1199−１ ドンアエーピー ティー． 110−505
Claims (15)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）の化合物またはその製剤
学的に許容される塩： 【化１】 〔式中、 Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、 Ｙは、ハロゲン原子を示し、 Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立に、水素原子またはア
ルキル基を示し、 Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ8 のアルキル基、−Ｓ
Ｒ6 、−Ｎ（Ｒ7 ）2 、１−ピペリジニル基、４−モル
ホリニル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、１−
ピロリジニル基、または式−ＯＲ6 または−Ｏ（Ｃ
Ｈ2 ）m −Ｚのグループを示し、ここで、 Ｒ6 は、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル基、Ｃ2 −Ｃ4 のアルケ
ニル基、置換されていてもよいＣ3 −Ｃ10のシクロアル
キル基、Ｃ2 −Ｃ5 のフルオロアルキル基、一つまたは
二つ以上のハロゲン原子、またはハロゲン原子によって
置換されていてもよいＣ1 −Ｃ4 のアルキル基またはア
ルコキシ基によってそれぞれ独立に置換されたフェニル
基またはベンジル基を示し、 Ｒ7 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 のアルキル基を示
し、 Ｚは、式−Ｏ（ＣＨ2 ）p −ＯＲ8 、−Ｏ（ＣＨ2 ）q
−Ｒ9 、または−Ｏ（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −ＯＲ
10のグループを示し、ここで、 ｐおよびｑは、それぞれ独立に、１乃至３のいずれかの
整数を示し、 ｒおよびｓは、それぞれ独立に、１乃至５のいずれかの
整数を示し、 Ｒ8 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基または
アラルキル基を示し、 Ｒ9 は、水素原子、アルコキシカルボニル基、アリール
基、またはヘテロアリール基を示し、 Ｒ10は、水素原子または低級アルキル基を示し、 ｍは、２乃至１０のいずれかの整数を示し、 Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ
1 −Ｃ5 のアルキル基を示すか、Ｒ4 およびＲ5 がピリ
ジン環に接した炭素原子とともに環を形成する場合に、
Ｒ4 およびＲ3 またはＲ3 およびＲ5 は、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ2 ）n −、−Ｏ（ＣＨ2 ）
n Ｏ−、−ＣＨ2 （ＣＨ2 ）n −、または−ＯＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を示し、ここでｎは１乃至４のいずれかの整数を示
す。〕 - 【請求項２】Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、 Ｙは、ハロゲン原子を示し、 Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立に、水素原子またはメ
チル基を示し、 Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ8 のアルキル基、−Ｓ
Ｒ6 、−Ｎ（Ｒ7 ）2 、１−ピペリジニル基、４−モル
ホリニル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、１−
ピロリジニル基、または式−ＯＲ6 または−Ｏ（Ｃ
Ｈ2 ）m −Ｚのグループを示し、ここで、 Ｒ6 は、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル基、Ｃ3 −Ｃ4 のアルケ
ニル基、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル基によって置換されてい
てもよいＣ3 −Ｃ10のシクロアルキル基、３乃至８個の
いずれかの数のフッ素原子によって置換されたＣ2 −Ｃ
5 のフルオロアルキル基、一つまたは二つ以上のハロゲ
ン原子、または一つまたは二つ以上のハロゲン原子によ
って置換されていてもよいＣ1 −Ｃ4 のアルキル基また
はアルコキシ基によってそれぞれ置換されたフェニル基
を示し、 Ｒ7 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ4 のアルキル基を示
し、 Ｚは、式−Ｏ（ＣＨ2 ）p −ＯＲ8 、−Ｏ（ＣＨ2 ）q
−Ｒ9 、または−Ｏ（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −ＯＲ
10のグループを示し、ここで、 ｐおよびｑは、それぞれ独立に、１乃至３のいずれかの
整数を示し、 ｒおよびｓは、それぞれ独立に、１乃至５のいずれかの
整数を示し、 Ｒ8 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基または
アラルキル基を示し、 Ｒ9 は、水素原子、アルコキシカルボニル基、アリール
基、またはヘテロアリール基を示し、 Ｒ10は、水素原子または低級アルキル基を示し、 ｍは、２乃至１０のいずれかの整数を示し、 Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ
1 −Ｃ5 のアルキル基を示すか、Ｒ4 およびＲ5 がピリ
ジン環に接した炭素原子とともに環を形成する場合に、
Ｒ4 およびＲ3 またはＲ3 およびＲ5 は、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ2 ）n −、−ＣＨ2 （ＣＨ
2 ）n −、または−ＯＣＨ＝ＣＨ−を示し、ここでｎは
１乃至４のいずれかの整数を示し、この時、酸素原子は
常にＲ3位に存在することを特徴とする請求項１に記載
の上記一般式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に許容
される塩。 - 【請求項３】Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 を示し、Ｙは
フッ素原子を示し、Ｒ1 およびＲ2は、それぞれ独立
に、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ3 は、水素原
子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、エトキシエト
キシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、または
３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ基を示
し、Ｒ4 は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ5 は、
水素原子、メチル基、またはエチル基を示すことを特徴
とする請求項１または２に記載の上記一般式（Ｉ）の化
合物またはその製剤学的に許容される塩。 - 【請求項４】ＸはＳＯを示し、Ｙはフッ素原子を示し、
Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立に、水素原子またはメ
チル基を示し、Ｒ3 は、メトキシ基、エトキシ基または
エトキシエトキシ基を示し、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞ
れ独立に、水素原子、メチル基またはエチル基を示すこ
とを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の一般式
（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に許容される塩。 - 【請求項５】下記一般式（II）の化合物を、塩基の存在
下に有機溶媒中で、下記一般式（III)の化合物と反応さ
せることを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）の
化合物またはその製剤学的に許容される塩を製造する方
法。 【化２】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 〜Ｒ10、ｍ、ｎ、ｐ〜ｓは請求項
１と同じであり、Ｌは、ハロゲン原子、エステル化され
たヒドロキシル基、またはアシルオキシ基を示す。〕 - 【請求項６】下記一般式（IV）の化合物を下記一般式
（Ｖ）の化合物と反応させることを特徴とする請求項１
に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に許
容される塩を製造する方法。 【化３】 〔ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 〜Ｒ10、ｍ、ｎ、ｐ〜ｓ、
およびＬは請求項５と同じであり、ｔは１または２であ
り、Ｍはアルカリ金属を示す。〕 - 【請求項７】下記一般式（VI）の化合物を下記一般式
（VII)の化合物と反応させることを特徴とする請求項１
に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に許
容される塩を製造する方法。 【化４】 〔ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 〜Ｒ10、ｍ、ｎ、ｐ〜ｓは
請求項５に記載の通りである。〕 - 【請求項８】下記一般式（VIII）の化合物を強酸の存在
下に極性溶媒中で、下記一般式（IX）の化合物と反応さ
せることを特徴する請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化
合物またはその製剤学的に許容される塩を製造する方
法。 【化５】 〔ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 〜Ｒ10、ｍ、ｎ、ｐ〜ｓは請求
項５に記載の通りである。〕 - 【請求項９】前記一般式（II）の化合物と前記一般式
（III)の化合物を反応させる工程において、反応温度が
０℃乃至１５０℃であることを特徴とする請求項５に記
載の方法。 - 【請求項１０】生成されたＸがＳを示す前記一般式
（Ｉ）の化合物を続けて酸化させ、ＸがＳＯまたはＳＯ
2 である一般式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする
請求項５〜９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】前記酸化反応が、−７０℃乃至使用され
た溶媒の沸点の間の温度にて行われることを特徴とする
請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】クロロホルム、塩化メチレン、またはア
セトンである有機溶媒の存在下で酸化反応を行った後
に、反応温度を徐々に常温に上昇させて結晶を得ること
を特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。 - 【請求項１３】クロロホルム、塩化メチレン、またはア
セトンである有機溶媒の存在下で酸化反応を行った後
に、ヘキサン、シクロヘキサン、エーテル、および石油
エーテルからなる群から選ばれる少なくとも１つの有機
溶媒を加えて結晶を得ることを特徴とする請求項１０ま
たは１１に記載の方法。 - 【請求項１４】上記一般式（IV）の化合物と上記一般式
（Ｖ）の化合物を反応させる工程において、反応温度が
０℃乃至１２０℃であることを特徴とする請求項６に記
載の方法。 - 【請求項１５】下記一般式（Ｉ）の化合物またはその製
剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗潰瘍
剤組成物。 【化６】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は
請求項１に定義した通りである。〕
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019940032612A KR0142815B1 (ko) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
| KR94-32612 | 1994-12-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH093064A true JPH093064A (ja) | 1997-01-07 |
| JP2650869B2 JP2650869B2 (ja) | 1997-09-10 |
Family
ID=19400183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7083801A Expired - Fee Related JP2650869B2 (ja) | 1994-12-02 | 1995-04-10 | 新規の５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体およびその製造方法 |
Country Status (6)
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