JP2927519B2 - アンギオテンシン▲ｉｉ▼拮抗薬としての置換トリアゾリノン、トリアゾリンチオンおよびトリアゾリンイミン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高血圧および鬱血性心不全の治療に有用な
アンギオテンシンIIアンタゴニスト（拮抗薬）である新
規置換トリアゾリノン、トリアゾリンチオン、トリアゾ
リンイミン化合物とその誘導体およびその誘導体に関す
るものである。従って本発明の置換トリアゾリノン、ト
リアゾリンチオン、トリアゾリンイミン化合物は抗高血
圧剤として有用である。

レニン−アンギオテンシンシステム（RAS）は正常血
圧の調節に中心的な役割を果し、高血圧の発症とその持
続、および鬱血性心不全に決定的にかかわっているよう
である。アンギオテンシンII（AII）は肺、腎臓その他
多くの器官の血管内皮に局在するアンギオテンシン変換
酵素（ACE）によるアンギオテンシンＩの開裂により血
液中に生産されるオクタペプチドである。これはレニン
−アンギオテンシン システムの最終産物であり、細胞
膜に存在する特異的レセプターと結合してその効果を発
揮する強力な動脈血管収縮剤である。RASをコントロー
ルできる方法の１つとしてアンギオテンシンIIレセプタ
ーの拮抗作用がある。AIIの類似体であるいくつかのペ
プチドがこのホルモンの効果を競合的にレセプターをブ
ロックすることにより阻害することが知られているが、
アゴニスト（作用薬）活性が部分的にあり、経口からの
吸収がないためその実験的および臨床的な応用は限られ
たものになっている〔M.Antonaccio.Clin.Exp.Hyperten
s.A4、27−46（1982）;D.H.P.Streeten andG.H.Anderso
n,Jr.−Handbook of Hypertension.Clinical Pharmacol
ogy of Antihypertensive drugs,ed.A.E.Doyle,5巻246
−271ページElsevier Science Publisher,アムステルダ
ム、オランダ、1984〕。

最近、いくつかの非ペプチド性の化合物がアンギオテ
ンシンIIのアンタゴニストとして記載されている。この
ような化合物の例は、米国特許第4,207,324号、4,340,5
98号、4,576,958号、4,582,847号、4,880,804号の明細
書；欧州特許出願第028,834号、245,637号、253,310
号、291,969号の明細書、およびA.T.chiu,et al〔Eur.J.
Pharm.Exp.Therap.157巻、13−21ページ（1988）〕とP.
C.Wong,et al〔Eur.J.Pharm.Exp.Therap..,247巻１−
７ページ（1988）〕の論文に記載されている。これら米
国特許の全部および欧州特許出願第028,834号と第253,3
10号および２論文は、一般的に置換フェニルが低級アル
キルを介して結合している置換イミダゾール化合物を開
示している。欧州特許出願第245,637号は4,5,6,7−テト
ラヒドロ−2H−イミダソ〔４、５−c〕ピリジン−６−
カルボン酸誘導体とその類似体を抗高血圧剤、特にCa²⁺
チャネルブロッカー（Ca²⁺経路遮断薬）として開示して
いる。

本発明は、うっ血性心不全の治療および高眼内圧の治
療に、アンギオテンシンII拮抗薬として、抗高血圧剤と
して有用な新規な置換トリアゾール化合物およびそれら
の誘導体に関する。

本発明の化合物は一般式（Ｉ）： 〔式中において、 R¹は（ａ）−CO₂R⁴、 （ｂ）−SO₃R⁵、 （ｃ）−NHSO₂CF₃、 （ｄ）−PO(OR⁵)₂、 （ｅ）−SO₂−NH−R⁹、 （ｆ）−CONHOR⁵、 （ｇ）−SO₂NH−ヘテロアリール、 （ｈ）−CH₂SO₂NH−ヘテロアリール、 （ｉ）−SO₂NHCOR²³、 （ｊ）−CH₂SO₂NHCOR²³、 （ｋ）−CONHSO₂R²³、 （ｌ）−CH₂CONHSO₂R²³、 （ｍ）−NHSO₂NHCOR²³、 （ｎ）−NHCONHSO₂R²³、 ここにおいて、 ヘテロアリールとは、非置換、モノ置換またはジ置換
の５もしくは６員芳香族環であり、任意によりＯ、Ｎお
よびＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子
を含み、ここで置換置は−OH、−SH、C₁−C₄−アルキ
ル、C₁−C₄−アルコキシ、−CF₃、ハロ（Cl、Br、Ｆ、
Ｉ）、−NO₂、−CO₂H、−CO₂−C₁−C₄−アルキル、N
H₂、−NH（C₁−C₄−アルキル）または−Ｎ（C₁−C₄−ア
ルキル）₂からなる群より選択された基であり、 Ｙは（１）−CO₂R⁴、 （２）−SO₃R⁵、 （３）−NHSO₂CF₃、 （４）−PO(OR⁵)₂、 （５）−SO₂−NH−R⁹または （６）1H−テトラゾール−５−イルであり； R^2aとＲ^2bは互いに独立的に （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）−NO₂、 （ｄ）NH₂、 （ｅ）C₁−C₄−アルキルアミノ、 （ｆ）−SO₂NHR⁹、 （ｇ）CF₃、 （ｈ）C₁−C₄−アルキル、 （ｉ）C₁−C₄−アルコキシであり；または R^2aとR^2bが隣接する炭素上にある場合は、それらが一
緒に結合してフェニル環を形成し； R^3aは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）C₁−C₆−アルキル、 （ｄ）C₁−C₆−アルコキシ、 （ｅ）C₁−C₆−アルコキシ−C₁−C₄−アルキル であり； R^3bは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）NO₂、 （ｄ）C₁−C₆−アルキル、 （ｅ）C₁−C₅−アルキルカルボニルオキシ、 （ｆ）C₃−C₆−シクロアルキル、 （ｇ）C₁−C₆−アルコキシ、 （ｈ）−NHSO₂R⁴、 （ｉ）ヒドロキシ−C₁−C₄−アルキル、 （ｊ）アリール−C₁−C₄−アルキル、 （ｋ）C₁−C₄−アルキルチオ、 （ｌ）C₁−C₄−アルキルスルフィニル、 （ｍ）C₁−C₄−アルキルスルホニル、 （ｎ）NH₂、 （ｏ）C₁−C₄−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（C₁−C₄−アルキル）アミノ、 （ｑ）CF₃、 （ｒ）−SO₂−NHR⁹、 （ｓ）アリール、 （ｔ）フリルであり；または R^3aとR^3bが隣接する炭素上にある場合は、それらは一
緒に結合してフェニル環を形成し； ここでアリールとは、ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、C₁−
C₄−アルキル、C₁−C₄−アルコキシ、NO₂、CF₃、C₁−C₄
−アルキルチオ、OHまたはNH₂からなる群から選択され
た１または２個の置換基で任意により置換されたフェニ
ルまたはナフチルであり； R⁴はＨ、直鎖または枝鎖のC₁−C₆−アルキル、ベンジ
ルまたはフェニルであり； R⁵はＨまたは−CH（R⁴）−Ｏ−CO−R⁴であり； Ｅは単結合、−NH¹³(CH₂)_s、−S(O)_x(CH₂)_s−（ここ
でｘは０〜２およびｓは０〜５である）、−CH（OH）
−、−O(CH₂)_s−、−CO−であり； R⁶は、 （ａ）ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−C₁−C₄−アルキ
ル、C₁−C₄−アルキル、NO₂、CF₃、−SO₂NR⁹R¹⁰、−Ｓ
−C₁−C₄−アルキル、−OH、−NH₂、C₃−C₇−シクロア
ルキル、C₃−C₁₀−アルケニルからなる群より選択され
た１または２個の置換基で任意により置換された上記定
義のアリール、 （ｂ）上記定義のアリール、C₃−C₇−シクロアルキル、
ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、−OH、−Ｏ−C₁−C₄−アルキ
ル、−NH₂、−NH（C₁−C₄−アルキル）、−Ｎ（C₁−C₄
−アルキル）₂、−NH−SO₂R⁴、−COOR⁴、−SO₂NHR⁹、−
Ｓ−C₁−C₄−アルキルからなる群から選択された１個ま
たはそれ以上の置換基で任意に置換されうる直鎖または
枝鎖のC₁−C₆−アルキル、C₂−C₆−アルケニルまたはC₂
−C₆−アルキニル、 （ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１または２
個のヘテロ原子を含みうる非置換、モノ置換またはジ置
換の芳香族５もしくは６員環（ここで置換基は−OH、−
SH、C₁−C₄−アルキル、C₁−C₄−アルキルオキシ、−CF
₃、ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、またはNO₂からなる群から
選択された基である）、 （ｄ）モノ−，ジ−，トリ−またはポリフルオロ−C₁−
C₅−アルキル、 （ｅ）C₁−C₄−アルキル、−Ｏ−C₁−C₄−アルキル、−
Ｓ−C₁−C₄−アルキル、−OH、パーフルオロ−C₁−C₄−
アルキルまたはハロ（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）からなる群より
選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換さ
れたC₃−C₇−シクロアルキル、または （ｆ）C₃−C₇−シクロアルキル−C₁−C₃−アルキル（こ
こでシクロアルキルは上記（ｅ）のように置換されてい
る）、 であり、 Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR²¹であり； Ｂは、 （ａ）Ｈ（ただしＡがNR²¹でないとき）、 （ｂ）C₁−C₁₀−アルキル、 （ｃ）１個またはそれ以上の置換基が、 （１）ハロゲン（Ｉ、Br、Cl、Ｆ）、 （２）ヒドロキシ、 （３）C₁−C₁₀−アルコキシ、 （４）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （５）C₁−C₄−アルキルカルボニルオキシ、 （６）C₃−C₈−シクロアルキル、 （７）アリール、 （８）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換アリ
ール、 （９）C₁−C₁₀−アルキル−S(O)_p（ｐは０〜２であ
る）、 （10）C₃−C₈−シクロアルキル−S(O)_p、 （11）フェニル−S(O)_p、 （12）置換基がV₁〜V₅である置換フェニル−S(O)_p、 （13）オキソ、 （14）カルボキシ、 （15）NR⁹R⁹、 （16）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニル、 （17）ジ（C₁−C₅−アルキル）アミノカルボニル、 （18）シアノ から選択される置換C₁−C₁₀−アルキル、 （ｄ）C₂−C₁₀−アルケニル、 （ｅ）C₂−C₁₀−アルキニル、 （ｆ）C₃−C₈−シクロアルキル、 （ｇ）（１）ハロ（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）、 （２）ヒドロキシ、 （３）C₁−C₆−アルキル、 （４）C₁−C₆−アルコキシ、 （５）C₁−C₄−アルキルカルボニルオキシ、 （６）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （７）カルボキシ、 （８）オキソ、 （９）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニル、 （10）ジ（C₁−C₅−アルキル）アミノカルボニル、 （11）C₁−C₄−アルキルカルボニル、 （12）アリール、 （13）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換アリ
ール からなる群より選択された１個またはそれ以上の置換基
を有する置換C₃−C₈−シクロアルキルまたは置換C₃−C₈
−シクロアルキル−C₁−C₄−アルキル、 （ｈ）アリール、 （ｉ）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換アリ
ール、 （ｊ）アリール−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 （ｋ）アリール基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅で置換され
ている置換アリール−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 から選択された１または２個のヘテロ原子を含む５〜６
原子のヘテロ環式環、 であり； R⁹はＨ、C₁−C₅−アルキル、フェニルまたはベンジル
であり； R¹⁰はＨ、C₁−C₄−アルキルまたは R⁹とR¹⁰が一緒に−(CH₂)_m−であり（ここでｍは３〜
６である）； R¹¹はＨ、C₁−C₆−アルキル、C₂−C₄−アルケニル、C
₁−C₄−アルコキシ−C₁−C₄−アルキルまたは−CH₂−C₆
H₄R²⁰であり； R¹²は−CN、−NO₂または−CO₂R⁴であり； R¹³はＨ、C₁−C₄−アシル、C₁−C₆−アルキル、アリ
ル、C₃−C₆−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル
であり； R¹⁴はＨ、C₁−C₈−アルキル、C₁−C₈−パーフルオロ
アルキル、C₃−C₆−シクロアルキル、フェニルまたはベ
ンジルであり； R¹⁵はＨ、C₁−C₆−アルキル、ヒドロキシであり； R¹⁶はＨ、C₁−C₆−アルキル、C₃−C₆−シクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり； R¹⁷は−NR⁹R¹⁰、−OR¹⁰、−NHCONH₂、−NHCSNH₂、−N
HSO₂CF³、 であり； R¹⁸とR¹⁹は独立的にC₁−C₄−アルキルまたは一緒にな
って−(CH₂)_q−になり（ここで、ｑは２または３であ
る）、 R²⁰はＨ、−NO₂、−NH₂、−OHまたは−OCH₃であり； R²¹は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−C₁−C₄−アルキ
ル、C₁−C₄−アルキル、−NO₂、CF₃、−SO₂NR⁹R¹⁰、−
Ｓ−C₁−C₄−アルキル、−OH、−NH₂、−COOR⁴、C₃−C₇
−シクロアルキル、C₃−C₁₀−アルケニルからなる群か
ら選択された１または２個の置換基で任意に置換された
上記定義のアリール、 （ｃ）上記定義のアリール、C₃−C₇−シクロアルキル、
ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、−OH、−Ｏ−C₁−C₄−アルキ
ル、−NH₂、−NH（C₁−C₄−アルキル）、−Ｎ（C₁−C₄
−アルキル）₂、−NH−SO₂R⁴、−COOR⁴、SO₂NHR⁹、−Ｓ
−C₁−C₄−アルキルからなる群から選択された１個また
はそれ以上の置換基で任意に置換しうる直鎖または枝鎖
のC₁−C₆−アルキル、C₂−C₆−アルケニルまたはC₂−C₆
−アルキニル、 （ｄ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１または２
個のヘテロ原子を含みうる非置換、モノ置換またはジ置
換の芳香族５または６員環（ここで置換基は−OH、−S
H、C₁−C₄−アルキル、C₁−C₄−アルキルオキシ、−C
F₃、−COOR⁴、ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、またはNO₂から
なる群から選択される）、または （ｅ）C₁−C₄−アルキル、−Ｏ−C₁−C₄−アルキル、−
Ｓ−C₁−C₄−アルキル、−OH、−COOR⁴、パーフルオロ
−C₁−C₄−アルキルまたはハロ（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）から
なる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で任
意に置換されたC₃−C₇−シクロアルキル、 であり； R²³は、 （ａ）上記定義のアリール、 （ｂ）上記定義のヘテロアリール、 （ｃ）C₃−C₇−シクロアルキル、 （ｄ）上記定義のアリール、上記定義のヘテロアリー
ル、−OH、−SH、C₁−C₄−アルキル、−Ｏ（C₁−C₄−ア
ルキル）、Ｓ（C₁−C₄−アルキル）、CF₃、ハロ（Cl、B
r、Ｆ、Ｉ）、−NO₂、−CO₂H、−CO₂−C₁−C₄−アルキ
ル、−NH₂、−NH（C₁−C₄−アルキル）、−Ｎ（C₁−C₄
−アルキル）₂、−N(CH₂CH₂)_sＬ（ここでＬは単結合、C
H₂、Ｏ、S(O)_pまたはNR⁹）、−PO₃H、−PO（OH）（Ｏ−
C₁−C₄−アルキル）からなる群から選択された置換基で
任意に置換されたC₁−C₄−アルキル、 であり； Ｘは、 （ａ）単結合、 （ｂ）−CO−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｈ）−OCH₂−、 （ｉ）−CH₂O−、 （ｊ）−SCH₂−、 （ｋ）−CH₂S−、 （ｌ）NHC（R⁹）（R¹⁰）−、 （ｍ）−NR⁹SO₂−、 （ｎ）−SO₂NR⁹−、 （ｏ）−Ｃ（R⁹）（R¹⁰）NH−、 （ｐ）−CH＝CH−、 （ｑ）−CF＝CF−、 （ｒ）−CH＝CF−、 （ｓ）−CF＝CH−、 （ｔ）−CH₂CH₂−、 （ｕ）−CF₂CF₂−、 Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−NR⁴であ
り； ｃは０または１であり； ｒおよびｔは０〜２であり； V₁、V₂、V₃、V₄およびV₅は互いに独立的に （ａ）Ｈ、 （ｂ）C₁−C₅−アルコキシ、 （ｃ）C₁−C₅−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）C₁−C₅−アルキル−S(O)_p、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−NO₂、 （ｈ）−NR⁹R¹⁰、 （ｉ）C₁−C₅−アルキル−CONR⁹R¹⁰、 （ｊ）−CONR⁹R¹⁰、 （ｋ）−CO₂R⁹、 （ｌ）C₁−C₅−アルキル−カルボニル、 （ｍ）CF₃、 （ｎ）ハロゲン（Ｉ、Br、Cl、Ｆ）、 （ｏ）ヒドロキシ−C₁−C₄−アルキル−、 （ｐ）カルボキシ−C₁−C₄−アルキル−、 （ｑ）−1H−テトラゾール−５−イル、 （ｒ）−NH−SO₂CF₃、 （ｓ）アリール、 （ｔ）C₁−C₅−アルキル−CO₂R⁹、 （ｕ）アリールオキシ、 （ｖ）アリール−C₁−C₃−アルコキシ、 （ｗ）アリール−C₁−C₃−アルキル、 （ｘ）カルボキシフェニル、 （ｙ）ヘテロアリール、 （ｚ）１個またはそれ以上のC₁−C₄−アルキル置換基を
任意に有している２−オキサゾリン−２−イル、 （aa）−(CH₂)_tOCOR⁹、 （bb）−(CH₂)_tOCONR⁹R¹⁰ （cc）−(CH₂)_tNR⁴COR⁹、 （dd）−(CH₂)_tNR⁴CO₂R⁹、 （ee）−(CH₂)_tNR⁴CONR⁹R¹⁰、 （ff）−(CH₂)_tNR⁴CON(CH₂CH₂)₂G、 （gg）−(CH₂)_tOCON(CH₂CH₂)₂G、 （hh）−N(CH₂CH₂)₂G、 （ii）−C₁−C₅−alkyl−CON(CH₂CH₂)₂G、 （jj）−CON（CH₂CH₂）Ｇ、 （ここでＧはＯ、S(O)_pまたはNR⁹である）から選択さ
れ； ｕは１または２であり； ＺはＯ、NR¹³またはＳである〕 を有し、およびその薬学的に許容できる塩である。

式（Ｉ）の化合物の一実施態様として、 R¹は（ａ）−COOH、 （ｃ）−NH−SO₂CF³、 （ｄ）−CONH−SO₂R²³、 （ｅ）−SO₂NH−COR²³、 （ｆ）−SO₂NH−ヘテロアリールであり； R^2aはＨであり； R^2bはＨ、Ｆ、Cl、CF₃またはC₁−C₄−アルキルであ
り； R^3aはＨであり； R^3bはＨ、Ｆ、Cl、CF₃C₁−C₄−アルキル、C₅−C₆−シ
クロアルキル、−COOCH₃、−COOC₂H₅、−SO₂−CH₃、N
H₂、−Ｎ（C₁−C₄−アルキル）₂または−NH−SO₂CH₃で
あり； Ｅは単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり； R⁶は、 （ａ）Cl、CF₃、−OH−、−Ｏ−CH₃、−OC₂H₅、−Ｓ−C
H₃、−Ｓ−C₂H₅、フェニルまたはシクロプロピルからな
る群から選択された置換基で任意に置換されたC₁−C₆−
アルキル、 （ｂ）C₂−C₆−アルケニルまたはC₂−C₆−アルキニル、 （ｃ）ハロ（Cl、Ｆ、Br、Ｉ）、−CF₃、−NO₂、−OH、
−NH₂、−Ｓ−CH₃、−Ｓ−C₂H₅、−SO₂NH₂、−Ｏ−CH₃
からなり群より選択された置換基で任意に置換された上
記定義のアリール、 （ｄ）２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、
４−ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル
またはフリルからなる群から選択された基であるヘテロ
アリール、 （ｅ）−CF₃、CF₃CF₂−、CF₃CF₂CF₂−またはCF₃CF₂CF₂C
F₂−から選択された基であるパーフルオロ−C₁−C₄−ア
ルキル、 （ｆ）メチル、エチル、CF₃またはCF₃CF₂からなる群よ
り選択された置換基で任意に置換されたC₃−C₇−シクロ
アルキル、 であり； Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR²¹であり； Ｂは、 （ａ）Ｈ（ただし、ＡがNR²¹でないとき）、 （ｂ）C₁−C₁₀−アルキル、 （ｃ）１または２個の置換基が （１）ヒドロキシ （２）C₁−C₅−アルコキシ、 （３）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （４）C₁−C₄−アルキルカルボニルオキシ、 （５）C₃−C₈−シクロアルキル、 （６）フェニル、 （７）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換フェ
ニル、 （８）C₁−C₅−アルキル−S(O)_p、 （９）フェニル−S(O)_p、 （10）置換基がＶである置換フェニル−S(O)_p、 （11）オキソ、 （12）カルボキシ、 （13）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニルから選択され
ている置換C₁−C₁₀−アルキル、 （ｄ）モノ−，ジ−，トリ−またはポリフルオロ−C₁−
C₁₀−アルキル、 （ｅ）C₂−C₁₀−アルケニル、 （ｆ）C₂−C₁₀−アルキニル、 （ｇ）C₃−C₈−シクロアルキル、 （ｈ）１個またはそれ以上の置換基が、 （１）ヒドロキシ （２）C₁−C₅−アルコキシ、 （３）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （４）C₁−C₅−アルキルカルボニルオキシ、 （５）C₁−C₆−アルキル、 （６）フェニル、 （７）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換フェ
ニル、 （８）オキソ、 （９）カルボキシ、 （10）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニル、 から選択されている置換C₃−C₈−シクロアルキルまたは
置換C₃−C₈−シクロアルキル−C₁−C₄−アルキル、 （ｉ）アリール、 （ｊ）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換アリ
ール、 （ｋ）アリール−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 （ｌ）置換アリール−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 から選択された１または２個のヘテロ原子を含む５〜６
原子のヘテロ環式環、 であり； V₁、V₂、V₃、V₄およびV₅は独立的に （ａ）水素、 （ｂ）C₁−C₅−アルコキシ、 （ｃ）C₁−C₅−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）NR⁹R¹⁰、 （ｆ）CO₂R⁹、 （ｇ）トリフルオロメチル、 （ｈ）ハロゲン、 （ｉ）ヒドロキシ−C₁−C₄−アルキル、 （ｊ）−1H−テトラゾール−５−イル、 （ｋ）−NH−SO₂CF₃、 （ｌ）CH、 （ｍ）NO₂、 （ｎ）C₁−C₅−アルキル−CO₂R⁹、 （ｏ）アリール、 （ｐ）アリール−C₁−C₃−アルキル、 （ｑ）ヘテロアリール、 （ｒ）C₁−C₅−アルキル−CONR⁹R¹⁰、 （ｓ）−CONR⁹R¹⁰、 （ｔ）１個またはそれ以上のC₁−C₄−アルキル置換基を
任意に有する２−オキサゾリン−２−イル、 （ｕ）C₁−C₅−アルキル−S(O)_p、 （ｖ）(CH₂)_tOCOR⁹、 （ｗ）(CH₂)_tNR⁴COR⁹、 から選択され； ｕは１であり； Ｘは、 （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、 （ｃ）−NR¹⁵Ｃ（Ｏ）− であるそれら化合物がある。

この実施態様の１つの分類として、 Ｅは単結合または−Ｓ−であり、 R^2a、R^2b、R^3aおよびR^3bはおのおのＨであり、 R⁶はC₁−C₆−アルキルである式（Ｉ）のそれらの化合物
がある。

この分類を例示するものとして、 Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR²¹であり； Ｂは（ａ）Ｈ（ただし、ＡがNR²¹でないとき）、 （ｂ）C₁−C₁₀−アルキル、 （ｃ）C₃−C₈−シクロアルキル、 （ｄ）C₃−C₈−シクロアルキル−C₁−C₄−アルキル、 （ｅ）（１）ヒドロキシ （２）C₁−C₅−アルコキシ、 （３）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （４）フェニル、 （５）カルボキシ、 （６）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニル、 （７）オキシ の群から選択された１または２個の置換基を有しうる置
換C₁−C₁₀−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキルまたはC
₃−C₈−シクロアルキルC₁−C₄−アルキル、 （ｆ）モノ−，ジ−，トリ−またはポリフルオロ−C₁−
C₁₀−アルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）V₁、V₂、V₃、V₄およびV₅置換されたフェニル、 （ｉ）フェニル−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t、 （ｊ）フェニルがV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅で置換されて
いるフェニル−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 から選択されたヘテロ環式部分、 であり； V₁、V₂、V₃、V₄およびV₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）C₁−C₅−アルキル、 （ｃ）C₁−C₅−アルコキシ、 （ｄ）CO₂R⁹、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）ヒドロキシ−C₁−C₄−アルキル−、 （ｇ）C₁−C₅−アルキル−CO₂R⁹、 （ｈ）C₁−C₅−アルキル−CONR⁹R¹⁰、 （ｉ）CONR⁹R¹⁰、 （ｊ）CN、 （ｋ）NO₂、 （ｌ）CF₃、 （ｍ）アリール、 （ｎ）ヘテロアリール、 （Ｏ）１個またはそれ以上のC₁−C₄−アルキル置換基を
任意に有する２−オキサゾリン−２−イル、 （ｐ）C₁−C₅−アルキル−S(O)_p、 （ｑ）(CH₂)_tOCOR⁹、 （ｒ）(CH₂)_tNR⁴OCOR⁹、 （ｓ）ヒドロキシ、 （ｔ）NR⁹R¹⁰、 から選択され； Ｘは−NR¹⁵Ｃ（Ｏ）−または炭素−単炭素結合である
式（Ｉ）のそれら化合物がある。

式（Ｉ）の化合物の別の分類には、 R¹は５−テトラゾリルまたはカルボキシであり、 R^2a、R^2b、R^3aおよびR^3bはおのおのＨであり、 R⁶はC₁−C₆−アルキルであり、 Ａは＝Ｏまたは＝Ｓであり、 ＢはH;置換または非置換のC₁−C₁₀−アルキル、C₃−C
₈−シクロアルキルまたはC₃−C₈−シクロアルキル−C₁
−C₄−アルキル；置換または非置換のアリール、ヘテロ
アリールまたはアラルキルであり、 ＥとＸはおのおの単結合であり、およびｕは１である
それら化合物がある。

この分類を例示するものとして次の化合物がある： （１）５−ｎ−ブチル−４−〔（２′−カルボキシビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−2,4−ジヒドロ−３H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン、 （２）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′
−（５−テトラゾリル）−ビフェニルー４−イル〕メチ
ル〕−３H−1,2,4−トリアゾールー３−オン、 （３）２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ
−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニルー
４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、 （４）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−フェニル
−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニルー
４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、 （５）５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
−ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン、 （６）５−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボメトキシ）
ベンジル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）−ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （７）５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシベンジ
ル）2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （８）２−ｓ−ブチル−５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニルー
４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、 （９）５−ｎ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
−ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン、 （10）５−ｎ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （11）５−ｎ−ブチル−２−〔α−（カルボメトキシ）
ベンジル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−
1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （12）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（３−メ
チルベンジル）−４−〔２′−（５−テトラゾリル）ビ
フェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン、 （13）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（２−メ
チルベンジル）−４−〔２′−（５−テトラゾリル）ビ
フェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン、 （14）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（α−メ
チルベンジル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−テトラ
ゾール−３−オン、 （15）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（４−メ
チルフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （16）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（２−メ
チルフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−テトラ
ゾール−３−オン、 （17）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（２−ニ
トロフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （18）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−メチル−
４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニルー４−
イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン、 （19）５−ｎ−ブチル−２−シクロペンチル−2,4−ジ
ヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン、 （20）５−ｎ−ブチル−２−カルボメトキシメチル−2,
4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビ
フェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン、 （21）５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシフェニ
ル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾ
リル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン、 （22）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−
（ヒドロキシメチル）−フェニル〕−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （23）２−（ビフェニル−２−イル）−５−ｎ−ブチル
−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （24）５−ｎ−ブチル−２−（2,6−ジクロロフェニ
ル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾ
リル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−
テトラゾール−３−オン、 （25）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（２−メ
トキシフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−テ
トラゾール−３−オン、 （26）２−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−
５−ｎ−プロピル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （27）2,4−ジヒドロ−２−（２−ニトロフェニル）−
５−ｎ−プロピル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （28）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（２−ピ
リジル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェ
ニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール
−３−オン、 （29）５−ｎ−ブチル−２−（２−フルオロフェニル）
−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕〕−３H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン、 （30）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（４−フ
ルオロフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （31）５−ｎ−ブチル−２−（ペンタフルオロフェニ
ル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾ
リル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン、 （32）５−ｎ−ブチル−２−（２−ブロモフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （33）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（３−メ
チルフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （34）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（４−エ
チルフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （35）５−ｎ−ブチル−２−（３−ニトロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （36）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（４−ニ
トロフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （37）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（３−メ
トキシフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （38）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （39）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−
（アセトキシメチル）−フェニル〕−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （40）５−ｎ−ブチル−２−〔２−ベンジルフェニル〕
−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （41）５−ｎ−ブチル−２−〔４−（カルボメトキシ）
フェニル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−
1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （42）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（２−イ
ソプロピルフェニル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾ
リル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン、 （43）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−
（N,N−ジメチル−アミノ）フェニル〕４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （44）２−〔２−（アセトキシメチル）ベンジル〕−５
−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−
テトラゾリル）ビフェニルー４−イル〕−メチル〕−３
H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （45）５−ｎ−ブチル−２−（４−メトキシ−２−ニト
ロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−
テトラゾリル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （46）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（2,3,4,
5,6−ペンタフルオロベンジル）−４−〔〔２′−（５
−テトラゾリル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３
H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （47）２−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−
５−ｎ−ペンチル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （48）2,4−ジヒドロ−２−（２−ニトロフェニル）−
５−ｎ−ペンチル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （49）２−（シクロヘキシルメチル）−５−ｎ−ブチル
−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （50）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−エチル−
４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニルー４−
イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン、 （51）５−ｎ−ブチル−２−（４−メチルベンジル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （52）2,5−ジ（ｎ−ブチル）−2,4−ジヒドロ−４−
〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニルー４−イ
ル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （53）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−イソプロ
ピル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３
−オン、 （54）５−ｎ−ブチル−２−シアノメチル−2,4−ジヒ
ドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３
−オン、 （55）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−ｎ−プロ
ピル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３
−オン、 （56）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−２−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３H−1,2,
4−トリアゾール−３−オン、 （57）５−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボメトキシ）
フェニル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−
1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （58）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−２−〔２−（トリフルオロメチル）−フェニル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （59）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−フェネチ
ル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、 （60）５−ｎ−ブチル−２−〔１−（カルボメトキシ）
エチル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,
2,4−トリアゾール−３−オンおよび （61）５−ｎ−ブチル−２−エチル（１−カルボキシエ
チル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル−３H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン、 化学式及び反応図式の検討 式Ｉの化合物は以下の典型的ないくつかの方法によっ
て製造することができる。2,4,5−トリ置換−2,4−ジヒ
ドロ−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン及びトリア
ゾール−３−チオンを製造するための一般的な方法は下
記書籍或は総説で議論されている。

（１）C.テンプル及びJ.A.モントゴメリー著：「トリア
ゾール類:1,2,4」（A.ワイスベルガー及びE.C.テイラー
編の複素環化合物の化学の第37巻）ウイリー−インター
サイエンスNY.1981、pp.365−442。

（２）J.B.ポリヤ著：「理解される複素環化学」（A.R.
カトリツキ及びC.W.リース編の複素環化合物の構造、反
応、製造及び使用第５巻）、ペルガモン出版、オックス
フォード、1984、pp.733−790。

（３）J.H.ボイヤー「複素環化合物」（R.C.エルダーフ
ィールド編第７巻）、ジョン−ウイリー社、NY.1961、p
p.384−461。

一般に、式Ｉの化合物はトリアゾール環のN¹及びN²を
ヒドラジン又はヒドラジン誘導体から誘導し、一方、ト
リアゾール及び４−（アリールメチル）置換基のN⁴を適
当な置換ベンジルアミン（又はイソシアネート又はイソ
チオシアネート）から直接又は間接に誘導し、又はベン
ジルハライド（又はメタンスルホネート、ｐ−トルエン
スルホネート等）から誘導するような方法で作られる。

下記の図式は十分に一般的であるけれども、式Ｉの化
合物に存在する１つ又はそれ以上の官能基はその分子の
特定の合成経路との適合性を無くすかもしれない、と当
業者には理解されている。その様な場合、他の経路、他
の工程の順序又は保護及び脱保護の方法が採用されるか
もしれない。（試薬、溶剤、温度及び時間を含む）特定
の反応条件のすべての場合では、それらは分子中にある
機能の性質に合うように選択されねばならない。

下記反応図式は分り易くまとめられている。トリアゾ
ール誘導体又はそれらの前駆体のN⁴位にある「ArCH₂」
置換基は式ＩのN⁴置換基の定義に一致する置換されたア
リールメチル部分であり、或はそれはトリアゾール環系
の完成の前又は後のいずれでもそのような基に転換でき
るものであると理解されるべきである。そのような転換
は式Ｉで示される２個の芳香族環の間の「Ｘ」連結又は
その他の変形の保護及び／又は脱保護、形成を含むこと
ができる。反応工程式の多くで「ArCH₂」（Ar＝アリー
ル）置換基は同族の「Ar(CH₂)₂」基と式Ｉの定義に合う
ように置き換えることができる。とまた理解されるべき
である。

下記一般工程式に於て、特に指示がなければ、Ｒ、
Ｒ′及びＲ″基は官能基を持った或は持たないアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル等を表わ
し、Ar′は官能基を持った或は持たないアリールまたは
ヘテロアリール基を表わす、ことが更に理解される。基
「Ｒ′Ｘ」はＲ′が典型的な官能基を持った或は持たな
いアルキル又はアラルキル基であり、Ｘがクロロ、ブロ
モ、ヨード或はｐ−トルエンスルホネートの様な脱離基
であるアルキル化剤を表わす。炭素原子に二重結合して
いる「Ｘ」基を示す構造（22およびそれから誘導される
生成物に於ける様な）では、ＸはＯ又はＳである。

2,4,5−トリ置換−2,4−ジヒドロ−３H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン類（「トリアゾリノン類」）製造に
もっとも広く使用される経路は式Ｉの化合物の合成に適
合している反応図式１に示されている。カルボン酸ヒド
ラジド1（対応するエステルから簡単に得られる）と適
当なアリールメチルイソシアネート2との反応によって
１−アシル−４−（アリールメチル）セミカルバジド3
が得られる。イソシアネート2自身は公知の方法で（ア
リールメチル）アミン（ホスゲン処理によって）、アリ
ールメチルハライド（シアネートアニオンによる処理に
よって）及びアリール酢酸或はその誘導体（アシルアジ
ドのカーチス転換によって）を含む種々の原料から得る
ことができる。水酸化物又はアルコキサイドの存在下で
加熱すると、3のトリアゾリノン4への環化が起こる。最
後に、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムエ
トキサイド、水酸化ナトリウム、又は炭酸カリウム）の
存在下、適当なアルキル化剤Ｒ′Ｘ（ここで、Ｒ′はア
ルキル、アラルキル等、Ｘはブロモ、ヨード、クロロ、
メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等であ
る）で処理すると、4はトリ置換トリアゾリノン5に変換
する。この様な反応経路はD.L.テンプルJr.及びW.G.ロ
ベックの米国特許第4,487,773号（1984）、R.E.ガマン
ス、D.W.スミス及びJ.P.エヴィチの米国特許第4,613,60
0号（1986）、及び（部分的に）H.ゲーレン及びW.シャ
ーデ：Liebigs Ann. Chem.,675、180（1964）、G.パラ
ツオの米国特許第3,857,845（1974）、及びK.H.ハウプ
トマン及びZ.ザイルの英国特許第971,606（1964）に記
載されている。3の形の中間体への改良法及び4へのそれ
に続くトリアゾリノン類似体の環化はH.レバベッキー及
びJ.ベラネックによって、Collect.Czech.Chem.Coomu
n.,50、779（1985）に報告されている。

4への非常に有用な別の経路を反応図式２に示す。こ
の方法はM.ペッソン、S.デュパン及びM.アントアンによ
りCompt. Rend.,253、285（1961）に、及びR.ユン及び
A.イキズラーによりChem．Acta Truc.,3、113（1975）
に記載されている。イミデート7（対応するニトリル6か
ら容易に得られる）へのエチルカルバゼート（8）の付
加により付加物9が得られ、この物は（アリールメチ
ル）アミン10と加熱するとトリアゾリノン4に転換す
る。反応図式１におけるのと同様に、4はアルキル化さ
れてトリ置換トリアゾリノン5を生成する。

反応図式１及び２の手順はN²位への大概のアリール又
はヘテロアリール置換基の導入には不適当である。これ
に対し、反応図式３乃至６の手順は、N⁴置換基がそれに
続くアルキル化によって導入されるのに対し、トリアゾ
リノン環がN²置換基をその場所で構成しているので、N²
位のアリール又はヘテロアリール置換基を持つ式Ｉの化
合物の合成に良く適している。反応図式３はK.ヤブタ
ニ、K.タニナカ、M.カジオカ、K.タカギ、H.マツイ、K.
ストー、及びM.ヤマモト等の欧州特許出願第220,952（1
987）によって報告された経路でパターン化されたもの
を示している。Ｎ−カルベトキシ・イミデ−ト11（7と
エチルクロロホーメイトの反応で得られる）はアリール
ヒドラジン12（又は同族体）と、一般的に約40〜50℃
で、処理される。中間体を分離することなしに、トリエ
チルアミンの様な３級アミンの存在下で昇温（通常90〜
105℃）するとトリアゾリノン13への環化が起こる。適
当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアル
コキサイド、水酸化ナトリウム）の存在下、13を適当な
ArCH₂X（ここで、Ｘはブロモ、ヨード、クロロ、メタン
スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等である）で
処理すると、N⁴アルキル化物15が得られる。チオイミダ
ートを使用する別の方法がM.カジオカ、H.クロノ、K.オ
カワ及びM.ハラダ等の米国特許第4,318,731（1982）に
記載されている。

N²−置換トリアゾリノン中間体13への別の経路を反応
図式４に示す。この化学はT.N.ゴッシュ及びM.V.ベトラ
ベトのJ.Indian Chem. Soc.，7、899（1930）、S.ベリ
オニのAnn. Chim.(Rome)、52、187（1962）、G.パラゾ
及びG.ピコノのBoll.Chim.Farm.,105、217（1966）及び
英国特許第1,021,070号（1966）に記載されている。酸
クロライド16をウレタン（17）と加熱（一般的に80〜10
0℃）して、アシルウレタン18を得る。18をアリールヒ
ドラジン12及び五酸化燐と反応して（通常トルエン又は
キシレン中沸点で）13を得る。この物は反応図式３に於
けるのと同様にN⁴を更にアルキル化することができる。
この経路での（チオアシル）ウレタン修飾はD.L.テンプ
ルJr及びW.G.ロベックの米国特許第4,487,773号（198
4）に報告されている。

反応図式５に示されている反応図式４の変形はP.ゴー
ルド−オーベルト、D.メルコニアン及びL.トリビオ等の
Helv.Chim.Acta，47、1188（1964）、及びA.L.ランギス
の米国特許第3,499,000号（1970）に記載されている。
アリールヒドラジン12を加熱（約150〜200℃）すること
で容易に製造されるアシルウレア19はトリアゾリノン中
間体13に転換される。

全く異なった方法（反応図式６）に関して、L.マラベ
ッツの米国特許第4,705,557号（1987）及びG.テオドリ
ディスの国際特許出願W087/03782号（1987）はα−ケト
酸20をアリールヒドラジン12と縮合することによって、
ジフェニルフォスフォリルアジド及びトリエチルアミン
と加熱（一般的に75〜115℃）して、トリアゾリノン中
間体13へ転換できる21の様な誘導体を得ることを開示し
ている。最終段階で、中間体アシルアジドは窒素を失
い、カーチス転移をしてイソシアネートとなり、この物
が環形成を行なう。反応図式３で示した様に、13はN⁴を
アルキル化されて、トリ置換トリアゾリノン15を生成す
る。

2,4,5−トリ置換−2,4−ジヒドロ−３H−1,2,4−トリ
アゾール−３−チオン（「トリアゾリンチオン」）は、
解法環窒素よりもむしろ硫黄上でアルキル化が起こり易
いので、反応図式１乃至６と同様な方法では一般的に製
造できない。複素環を形成する環形成と同時にすべての
置換基を持つことが好ましい。反応図式７で示される様
に、あるＲ′基（例えば、Ｒ′＝CH₃）のために、ヒド
ラジン誘導体23を適当なイソシアネート或はチオイソシ
アネート22と反応させると2,4−ジ置換セミカルバジド
或はチオセミカルバジド24が得られる。24をアセチル化
すると、25が得られ、この物は水酸化物或はアルコキサ
イドと加熱すると環化して、トリ置換トリアゾリノン或
はトリアゾリンチオン26が得られる。この方法はJ.M.ケ
ーン及びF.P.ミラーの米国特許第4,775,688号（1988）
及びG.F.ダフィン、J.D.ケンダール及びH.R.J.ワヂント
ン等のJ.Chem.Soc.,3788（1959）に詳しい。24をオルソ
エステル27と加熱する様な、環形成の別の法も利用でき
る。

反応図式８に於て、アリール或はヘテロアリールのア
シル化によって28が得られ、この物はイソシアネート或
はイソチオシアネートと反応して、１−アシル−2,4−
ジ置換−セミカルバジド或はチオセミカルバジド29を生
成する。29を水酸化物或はアルコキサイドと加熱すると
環化して、トリアゾリノン或はトリアゾリンチオン30と
なる。この化学はH.ゲーレン及びW.シャーデによって、
Liebigs Ann.Chem.，675、180（1964）に記載されてい
る。

F.Russo,M.SantagatiおよびG.Pappalardo〔Ann.Chim.
（Rome）、62、351（1972）〕（反応図式９）の方法
は、N²にベンジル置換基を有する三置換トリアゾリノン
およびトリアゾリンチオンの合成に有用である。ヒドラ
ジド１を芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドで処理
し、ナトリウムホウ化水素で還元して置換ヒドラジド31
を得る。31をイソシアネートまたはイソチオシアネート
22と反応させ、セミカルバジドまたはチオセミカルバジ
ド誘導体32を得る。これをヒドロキシドまたはアルコキ
シドと熱してトリアゾリノンまたはトリアゾリンチオン
33に環化する。

他の方法（反応図式10）において、イミデート７を置
換ヒドラジン23（特にアリールまたはヘテロアリールヒ
ドラジン）で処理してアミドラゾン34を得る。34をイソ
シアネートまたはイソチオシアネート22と熱してトリア
ゾリノンまたはトリアゾリンチオン26を得る。このタイ
プの合成はM.SantusによりActa Pol.Pharm.,37、293（1
980）に、T.BanyによりRocz.Chem.,42、247（1968）に
更に、T.BanyおよびM.DoboszによりAnn.Univ.Mariae Cu
rie−Sklodowska.Sect.AA、26/27、23（1971）に報告さ
れている。

2,4,5−トリ置換−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−イミン（トリアゾリンイミン）に至る反
応経路を反応図式11に概略を示す。（アリルメチル）ア
ミン10をベンゾイルイソチオシアネート（または他の手
段により）と反応させ置換チオウレア35を得、これをメ
チル化してイソチオウレア誘導体36を合成する。化合物
36を、ヒドラジド１と反応させることにより、アシルア
ミノグアニジン37またはヒドラジンと反応させることに
よりアミノグアニジン38に変換することができる。DMF
中で加熱することによる37の閉環または加熱下カルボン
酸による38の環化によりアミノトリアゾル40を得るが、
これは異性体41から分離可能である。このような反応経
路は、G.J.Durant,G.M.Smith,R.G.W.SpickettおよびS.
H.B.WrightによりJ.Med.Chem.,9、22（1966）に、また
E.AkerblomによりActa Chem.Scand.,19、1135（1965）
に記載されている。最後に40を適当なＲ′Ｘ（Ｘはヨー
ド、ブロモ、クロロ、Ｐ−トルエンスルホネートまたは
メタンスルホネートのような脱離基である）によりアル
キル化して、トリアゾリンイミン42を得る。これは他の
異性体や反応中に生成される副生成物から分離すること
ができる。この方法はE.B.AkerblomおよびD.E.S.Cambel
lによりJ.Med.Cehm.,16、312（1973）に記載されてい
る。

反応図式12に示された反応経路は、E.Akerblomにより
Acta Chem.Scand.,19、1135（1965）に報告された化学
反応を利用するものである。置換イソチオウレア43をア
ミン10で処理してアミノグアニジン誘導体44を得る。44
を酸塩化物16でアシル化して中間体45を得るが、これは
ヒドロキシドまたはアルコキシドと加熱することにより
環化することができる。所望のトリアゾリンイミン46は
異性体生成物47から分離される。

式（Ｉ）の化合物（Ｅ＝−Ｓ−）を合成するのに反応
図式13および14を利用することができる。反応図式13に
おいて、イソチオシアネート22をエチルカルバゼート８
と反応させて１−（カルベトキシ）チオセミカルバジド
48を得る。通常の条件により、48をＳ−アルキル化し49
を得るが、これを加熱することにより、場合によっては
塩基または酸の存在下においてトリアゾリノン50に環化
することができる〔F.KurzerおよびD.R.Hanks,Chem.In
d.（ロンドン）、1143（1966）〕。最後に反応す式１の
ようにトリアゾリノンをアルキル化して、完全に置換さ
れた生成物51を得る。

K.Sasse〔Liebigs Ann.Chem.,745、158（1970）〕（反
応図式14）の化学反応経路に従って、アリルヒドラジン
12を塩基の存在下二硫化炭素で処理した後ヨウ化メチル
で処理してジチオカルバモイル誘導体52を得る。52を
（アリールメチル）アミン10と反応させて1,4−ジ置換
チオセミカルバジド53を得る。53から54への環化は２ス
テップで行なわれ、まずジエチルカーボネートと加熱
し、次にヒドロキシドで処理して閉環を生じさせる。更
に54をハロゲン化アルキルで処理して所望のＳ−アルキ
ルトリアゾリノン55を得る。55の化合物類似体の合成
（Ar置換基はアルキル（またはアラルキル）基で置換さ
れている）もまたSasseに記載されている（上記参考文
献参照）。別法〔A.DornowおよびH.Paucksch,Chem.Be
r.,99、85（1966）の方法〕においては、まず53をＳ−
アルキル化して56とし、次にエチルクロロホーメートと
熱して環化することができる。

反応図式15は、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オンまたは2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−チオンの４位に、（２′−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メチルまたは〔２′−（５−テト
ラゾルイル）ビフェニル−４−イル〕メチル置換基を取
り入れるため使用される重量な中間体の反応経路を示し
ている。一つの出発物質である４−ブロモメチル−２′
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル57は、欧州特
許出願第253,310号（または1989年５月15日出願の米国
特許出願第351,508号の改良）に記載の方法で調製でき
る。57をN,N−ジメチルホルムアミドのような適当な溶
媒中で室温において、カリウムフタルイミドで処理して
フタルイミド生成物58を得る。これを通常のヒドラジン
分解方法によりアミン59に変換する。もしくは、欧州特
許出願第253,310号記載の方法を用いて、57をジメチル
ホルムアミド中ナトリウムアジドで処理して得られたア
ジド中間体を、パラジウム触媒の存在下水素添加によ
り、または文献に記載されている他の既知の方法により
アミン59に還元することができる。57または59を前述の
反応図式中記載の方法によりトリアゾリノン、トリアゾ
リンチオンまたはトリアゾリンイミンに変換した後、ｔ
−ブチルエステルは室温においてトリフルオロ酢酸で処
理することにより容易に脱保護される。

５−〔４′−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イ
ル〕−Ｎ−トリチルテトラゾール60（ヨーロッパ特許出
願第291,969号または1989年５月15日出願米国特許出願
第351,508号の改良方法により調製される）のアジド中
間体61への変換は、室温におけるジメチルスルホキシド
中リチウムアジドによる処理のような通常の手段で行な
われる。61からアミン62への還元は、M.Vaultier,N.Kno
uziおよびR.Carrie〔Tetrahedron Lett.,24、763（198
3）〕（テトラヒドロフラン中ついで水中のトリフェニ
ルホスフィン）の条件を用いることにより容易に進行す
る。前述の反応図式に概説した方法を使用して、60また
は62はトリアゾリノン、トリアゾリンチオンまたはトリ
アゾリンイミンに転換することができる。テトラゾール
を酢酸水溶液中で温めることにより、トリチル保護基が
取り除かれる。

あるいは、４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニ
ル63（欧州特許出願第253,310号に記載されている）
は、1989年７月17日出願の米国特許出願に開示されてい
るようにアジド中間体64に転換することができる。62の
合成のため記載した前述の方法により、64を還元してア
ミン65を得る。前述の反応図式の方式により63または65
をトリアゾリノン、トリアゾリンチオンまたはトリアゾ
リンイミンに転換した後、欧州特許出願第291,969号に
記載されているような方法により、トルエンまたはキシ
レンのような適当な溶媒中加熱下で、トリメチルスズア
ジドとの反応によりシアノ置換基を所望の５−テトラゾ
リル基に転換することができる。

遊離テトラゾールへの最終的な脱スタニル化（destan
nylation）は、1989年７月19日出願の米国特許出願第38
2,138号に記載されているような方法により、シリカゲ
ルで処理することにより行なわれる。

Ｘが単結合である式（Ｉ）の化合物の合成について特
定の例を説明してきたが、明細書の記載の内容により、
他のＸ結合を有する式（Ｉ）の化合物の調製にこれらの
方法は容易に応用可能である。Ｘの性質に応じて、この
結合は、トリアゾール環形成前あるいは後に構成するこ
とができる。種々なＸ基が例示されている式（Ｉ）の化
合物のN⁴側鎖に対するヘテロ環側鎖類似体の構成は、19
89年５月15日出願の米国特許出願第351,508号、1989年
７月19日出願の米国特許出願第382,138号および欧州特
許出願第253,310号に開示されている。

ここでＹは、指定された置換基（すなわちカルボメトキ
シ、カルボシキ等）を有する、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、若しくはアルアルキル基である。

他の置換官能基のその他の転換はトリアゾール環の組
み立ての後でそしてN⁴に於けるアリールメチル置換基の
全作成の前若しくは後に行なうことができる。典型的な
例を反応図式16に示す。このように、メチルエステル66
は室温に於いて水性水酸化ナトリウムでの処理によって
（随意に、アルコール、テトラヒドロフラン、若しくは
ジオキサンのような共溶媒（cosolvent）の存在下で）
鹸化することができ、酸性化の後に、酸67を得る。Ｎ−
メチルアミド68はメタノールのような共溶媒の存在下で
室温に於ける化合物66と過剰な水性メチルアミンとの反
応によって直ちに得られる。メチルエステル66のアルコ
ール69への還元は、テトラヒドロフランのような溶媒中
での水素化ホウ素リチウムによる処理によって遂行する
ことができる。これらの例はトリアゾリノン、トリアゾ
リンチオン（triazolinethione）若しくはトリアゾリン
イミン系の形成の後に遂行出来そして等業者の誰もにと
って明らかであろう他の官能基変換を除いてはない。

（他の経路） ａ）（ｉ）SOCl₂、Δ（ii）R²³SO₂NH^-M⁺ （ここでＭはNa若しくはLiである） ｂ）（ｉ）(COCl)₂/DMF、−20℃ （ii）R²³SO₂NH^-M⁺ ｃ）（ｉ）Ｎ−（N,N−ジフェニルカルバモイル）ピリ
ジニウムクロライド/aq.NaOH （ii）R²³SO₂NH^-M⁺ 式（Ｉ）の化合物（ここでR¹は−CONHSO₂R²³（ここで
R²³は置換された若しくは非置換の、アルキル、アリー
ル若しくはヘテロアリールである）である）は、反応図
式17において略述したように対応するカルボン酸誘導体
（70）から調整されてよい。反応図式15に於いて述べた
ようにして得られそしてトリフルオロ酢酸によるｔ−ブ
チルエステルの脱保護が続く経路に先立つカルボン酸70
は、還流に於ける塩化チオニルによる処理によるか、好
ましくは低温に於ける塩化オキサリルと触媒量のジメチ
ルホルムアミドによる処理によって対応する酸クロライ
ドに転換することができる〔A.W.Burgstahler et al.,S
ynthesis,767（1976）〕。酸クロライドは、それから、
希望のアシルスルホンアミド71を形成するためにR²³SO₂
NH₂のアルカリ金属塩で処理することが出来る。或い
は、化合物71はN,N−ジメチルカルバモイル無水中間体
を用いて化合物70から調製されてもよい。〔F.J.Brown
et al.,European Patent Application EP199、543;K.L.
Shepard及びW.Halczenko,J.Heterocycl. Chem. 16、321
（1979）〕。好ましくは、カルボン酸70をカルボニルジ
イミダゾールで処理してアシル−イミダゾール中間体を
得、それから1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−
７−エン（DBU）の存在下で適切なアリール若しくはア
ルキルスルホンアミドで処理出来、希望のアシルスルホ
ンアミド71を得る。

ここで、 NBS＝Ｎ−ブロモスクシンイミド Bz＝ベンゾイル Het＝ヘテロアリール Im＝１−イミダゾリル R¹が−SO₂NH−ヘテロアリール若しくは−SO₂NHCOR²³
である、式（Ｉ）の化合物の調製は反応図式18に於いて
略述される。ｐ−ブロモトルエン（72）はトリメチルス
タナン誘導体73に転換され〔S.M.Moerlein,J.Organomet
al．Chem.319、29（1987）〕、(Ph₃P)₄Pd若しくは(Ph
₃P)₂PdCl₂触媒の存在下でｏ−ブロモニトロベンゼンと
カップリングしてビフェニル誘導体74を得てよい。その
ようなカップリングはJ.K.Stille,Pure Appl.Chem.，5
7、1771（1985）;T.R.Bailey,Tetrahedron Lett.,27、4
407（1986）；そしてD.A.Widdowson及びＹ−Z.Zhang,Te
trahedron.42、2111（1986）にに記載されている。触媒
的ベンゾイルパーオキサイドの存在下でのＮ−ブロモス
クシンイミドによる化合物74の臭化で化合物75を得、DM
SO中においてリチウムアジドで処理してアジド誘導体76
を得る。化合物76のアミン77への還元はトリフェニルホ
スフィンでの処理とそれに続く水による処理によって行
われてよい。他の工程では、化合物75のブロモ基はフタ
ルイミドカリウムによって置換されてよい。フタルイミ
ド誘導体の脱ヒドラジノ（hydrazinolysis）から化合物
77を得る。

前述の図式に記載された方法によって、アミン77は一
般式78のトリアゾリンイミン類（triazolinimines）、
トリアゾリンチオン類（triazolinethiones）、及びト
リアゾリノン類（triazolinones）の一種に転換される
ことができる。特定のトリアゾリノン、とりわけＢがア
リール若しくはヘテロアリールであるものは反応図式３
−６にあるように、前もって形成されたトリアゾリノン
のアルキル化によって化合物75から直接に調製されてよ
い。化合物78のニトロ基の還元、とりわけ塩化スズ（I
I）／塩化水素によるのは、アミノ誘導体79を与える。
アミン79のジアゾ化と塩化第二銅の存在下でのそのジア
ゾニウム塩と二酸化硫黄との反応は対応するアリールス
ルホニルクロライド80を生じる〔H.Meerwein,et al.,Ch
em.Ber.，90、841（1975）;A.J.Prinsen及びH.Cerfonta
in,Rec.Trav. Chem.,84、24（1965）;E.E.Gilbert,Syn
thesis,3（1969）；及びそれらに引用された文献を参照
のこと〕。塩化スルホニル80の、適当なヘテロアリール
アミンによる処理は、Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミ
ド81を与える。塩化スルホニルとアンモニアとの反応は
スルホンアミド82を与え、それをそれから酸塩化物、塩
化カルバモイル、若しくは酸−イミダゾール誘導体のよ
うな適当なアシル化剤で処理し、アシルスルホンアミド
生成物83を得る。

ここで Tr＝トリチル（すなわち、トリフェニルメチル） Im＝１−イミダゾール 反応図式19は化合物83へと導く他の順序を示すが、こ
こでは保護されたスルホンアミドがビアリールカップリ
ングの際存在する。上述した方法によって、ｏ−ブロモ
アニリン（84）が対応する塩化スルホニル85に転換され
る。化合物85の、トリエチルアミンの存在下でのアンモ
ニア及びそれに続くトリチルクロリドでの処理でＮ−ト
リチルスルホンアミド86を得る。ｐ−ブロモベンジルア
ルコール（87）はｔ−ブチルジメチルシリル化され、得
られる化合物88は化合物86と上述した条件下でカップリ
ングされビフェニル生成物89が得られる。そのシリル基
はテトラブチルアンモニウムフルオライドで除去され、
アルコールをトリフェニルホスフィン／四臭化炭素で処
理してブロモ誘導体90が得られる。工程18と、さらに前
の工程とを用いることで、化合物90は一般式91のトリア
ゾール類の一種に転換されてよい。トリチル保護基は水
性酢酸で除去されて遊離スルホンアミド82を得、アシル
化されて工程18にあるような目標の化合物83を得る。

これらの合成で用いられる保護基は直後の反応条件と
両立できるように選ばれるであろうことは当業者によっ
て理解されるであろう。最後に、それらは除去されて式
（Ｉ）の活性化合物が生じる。例えば、カルボニルなど
のR¹は、最終段階に於いてトリフルオロ酢酸での処理に
よって除去されるそのｔ−ブチルエステルとして、しば
しば保護される。一晩中用いられる水性酢酸は、R¹テト
ラゾール基を遊離させるためのトリチル保護基を除去す
るためのより好ましい方法である。

本発明の化合物は種々の無機及び有機酸と塩基で塩を
形成し、これもまた本発明の範囲である。そのような塩
にはアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のよう
なアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のよ
うなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩；例えば、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
塩、アルギニンやリジンなどのアミノ酸との塩がある。
また、HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、メタンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、カンファ
スルホン酸などの有機及び無機酸との塩が調製されても
よい。例えば生成物の分離や精製においてその他の塩も
また有用であるけれども生理学的に非毒性で許容できる
塩が好ましい。

塩は、塩が不溶である溶媒や媒質中で若しくは後に真
空で或いは凍結乾燥で除去される水のような溶媒中で、
生成物の遊離酸型や遊離塩基型と適切な塩基や酸の１当
量以上とを反応させることによって、或いは適切なイオ
ン交換樹脂上で得ようとする塩のカチオンを他のカチオ
ンと交換することによるなどの従来の方法によって形成
することができる。

アンギオテンシンII（AII）は強力な動脈血管収縮剤
であり、細胞膜上に存在する特定のレセプターとの相互
作用でその作用を発揮する。本発明で記載された化合物
はレセプターに於けるAIIの競争的拮抗剤としてふるま
う。AII拮抗剤を確認しそしてそれらの生体外での有効
性を決定するために、以下の２つのリガンド−レセプタ
ー結合アッセイが設定された。

ウサギ大動脈膜標品を用いたレセプター結合アッセイ ３個の凍結ウサギ大動脈（Pel−Freeze Biological
社）を5mMのトリス−0.25Mスクロース緩衝液（pH7.4）5
0mlに懸濁し、ホモジナイズしたのち、遠心した。混合
液はチーズクロスを用いて濾過し、上澄み液は20,000rp
m、４℃で30分間遠心した。得られたペレットは30mlの
0.2％ウシ血清アルブミンと0.2mg/mlバチトラシンを含
む50mMトリス−5mM MgCl₂緩衝液に再懸濁した。この懸
濁液を100本のアッセイ試験管に用いた。スクリーニン
グに用いたサンプルは２連でテストした。膜標品0.25ml
に対し¹²⁵I−Sar¹IIe⁸−アンギオテンシンII〔New Engl
and Nuclearから入手〕（10μl;20,000cpm）を加え、サ
ンプルの存在、非存在下で37℃、90分間インキュベート
した。反応液は氷冷した50mMトリス−0.9％NaCl、pH7.4
（4ml）で希釈し、ガラス繊維濾紙（GF/B Whatmann直径
2.4″）で濾過した。フィルターをシンチレーションカ
クテル（10ml）に浸し、パッカードTricarb液体シンチ
レーションカウンターを用いて放射能を測定した。特異
的に結合した¹²⁵I−Sar¹IIe⁸−アンギオテンシンIIを50
％置き換えるアンギオテンシンIIアンタゴニストの阻害
濃度（IC₅₀）が化合物のAIIアンタゴニストとしての有
効性の尺度として提示された。

ウシ副腎皮質標品を用いたレセプターアッセイ ウシ副腎皮質をAIIのレセプター源として用いた。計
量した組織（100本のアッセイ試験管には0.1gを要す
る）をトリス塩酸緩衝液（50mM、pH7.7）に懸濁しホモ
ジネートした。ホモジネートは20,000rpmで15分間遠心
し上澄みを捨ててペレットを緩衝液に懸濁した。この緩
衝液は0.1mMフェニルメタンスルフォニルフルオリド（P
MSF）を含むNa₂HPO₄（10mM）−NaCl（120mM）−EDTA2Na
（5mM）である。一般に化合物のスクリーニングは２連
で行なった。膜標品0.5mlに対し、³H−アンギオテンシ
ンII（50mM、10μｌ）を加えテスト標品の存在、非存在
下で、37℃、１時間インキュベートした後、反応液は氷
冷した50mMトリス−0.9％NaCl、pH7.4（4ml）で希釈
し、ガラス繊維濾紙（GF/B Whatmann直径2.4″）で濾過
した。フィルターをシンチレーションカクテル（10ml）
に浸し、パッカードTricarb液体シンチレーションカウ
ンターを用いて放射能を測定した。特異的に結合した
¹²⁵I−Sar¹IIe⁸−アンギオテンシンIIを50％置き換える
アンギオテンシンIIアンタゴニストの阻害濃度（IC₅₀）
が化合物のAIIアンタゴニストとしての有効性の尺度と
して提示された。

本発明に記載された化合物が有する抗高血圧作用は以
下に述べる方法を用いて評価することが出来る： 雄のチャールスリバーSprague−Dawleyラット（300−
375g）をメトヘキシタール（Brevital;50mg/kg i.p.）
で麻酔し、気管にPE205チューブを挿入した。ステンレ
ススチールの穿刺針（1.5mm幅、150mm長）を右目の眼窩
に挿入し、脊椎まで通した。ラットは直ちにハーバード
齧歯類用ベンチレーター（速度60回／分、容量1.1c.c./
100g体重）に入れた。右頸動脈を結紮し、左右の迷走神
経を切断し、左頸動脈にPE50のチューブを通し、薬剤投
与用とした。直腸にいれたセンサーからの情報を受けて
恒温調節されたヒートパッドにより体温は37℃に保たれ
た。次いでアトロピン（1mg/kg i.v.）を投与し、15分
後プロプラノロール（1mg/kg i.v.）を投与した。30分
後アンギオテンシンIIまたは他のアゴニストを30分間隔
で静脈投与し、拡張期の血圧の増加を薬剤または担体投
与の前後に記録した。

以上述べた方法により本発明の代表的化合物の評価が
行なわれ、すべてが少なくともIC₅₀＜50μＭである活性
を示すことが見出され、本発明の化合物のAIIアンタゴ
ニストとしての有効性が示され、確認された。

したがって、本発明の化合物は高血圧の治療に有用で
あり、また急性および慢性の鬱血性心不全の管理、二次
性高アルドステロン症、原発性および二次性肺性高アル
ドステロン症、原発および二次性の肺高血圧、糖尿病性
腎症、糸球体腎炎、鞏皮症その他、腎血管性高血圧、左
心室機能不全、糖尿病性網膜症の治療、偏頭痛やレイノ
ー病のような血管障害のコントロールにとって価値があ
る。本発明の化合物をこれら、あるいは類似の病気に用
いることは当業者にとっては自明のことであろう。

本発明の化合物はまた高い眼内圧を治療するのに有用
であり、治療が必要な患者に対し典型的な医薬的処方に
より投与することが出来る。典型的な医薬的処方とは錠
剤、カプセル、注射用剤その他であり、また溶液、軟
膏、挿入剤、ジェルその他の剤形の局所的眼用処方であ
る。眼内圧治療用の医薬的処方は典型的には本発明の化
合物の１つを重量として0.1％から15％、好ましくは0.5
％から２％を含む。

高血圧および上述した臨床症状のコントロールにおい
ては本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カプセル、あ
るいはエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、非経口投与ま
たは筋肉内投与用の滅菌溶液あるいは懸濁液その他の組
成物として利用することが出来る。本発明の化合物は利
用を必要とする患者（人または動物）に最適の医薬的効
果をもたらす要領で投与することができる。投与量が病
気の性質と重症度、患者の体重、患者の特別な食餌療
法、行なっている薬物療法、その他の要因のより患者ご
とに変化することは当業者ならば理解できるであろう
が、一般的な投与量は患者あたりおよそ１〜1000mg/日
であり、１回あるいは分割投与可能である。好ましくは
投与量の幅は2.5〜250mg/患者／日、より好ましいのは
2.5〜75mg/患者／日である。

本発明の化合物は他の抗高血圧剤および／または利尿
剤、および／またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤お
よび／またはカルシウムチャネルブロッカーと組み合わ
せて投与することができる。たとえば本発明の化合物は
アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、
クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、クリプ
テナミンアセテート、クリプテナミンタンネート、デセ
ルピジン、ジアゾオキシド、グアネチデンスルフェー
ト、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、メト
ラゾン、メトプロロールターテート、メチクロチアジ
ド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミノキシ
ジル、パージリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾシン、
プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチナ（rauw
olfia serpentina）、レシンナミン、レセルピン、ニ
トロプルシドナトリウム、スピロノラクトン、チモロー
ルマレエート、トリクロロメチアジド、トリメトファン
カムシレート、ベンツチアジン、キネタゾン、チクリナ
ファン、トリアムテレン、アセトアゾラミド、アミノフ
ィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、
メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、
カプトプリル、デラプリル塩酸塩、エナラプリル、エナ
ラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリ
ル、ペントプリル、キナラプリル塩酸塩、ラマプリル、
テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナー
ル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフ
ェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニ
トレンジピン、ベラパミル、その他、およびこれらの混
合物および組み合わせである化合物と組み合わせて投与
することができる。

典型的にはこれらの組み合わせの個々の日用量は単独
で投与される際に推奨される最小量の５分の１から最大
推奨量までの範囲にある。

これらの組み合わせを説明するために本発明のアンギ
オテンシンIIアンタゴニストの１つで臨床的に有効な量
が2.5〜250mg/日の範囲にあるものは以下の化合物の指
示された日用量と効果的に組み合せることができる： ヒドロクロロチアジド（15−200mg）、クロロチアジ
ド（125−2000mg）、エタクリン酸（15−200mg）、アミ
ロリド（５−20mg）、フロセミド（５−80mg）、プロプ
ラノロール（20−480mg）、チモロールマレエート（５
−60mg）、メチルドーバ（65−2000mg）、フェロジピン
（５−60mg）、ニフェジピン（５−60mg）、ニトレンジ
ピン（５−60mg）。さらにヒドロクロロチアジド（15−
200mg）＋アミロリド（５−20mg）＋本発明のアンギオ
テンシンIIアンタゴニスト（３−200mg）あるいはヒド
ロクロロチアジド（15−200mg）＋チモロールマレエー
ト（５−60mg）＋本発明のアンギオテンシンIIアンタゴ
ニスト（0.5−250mg）あるいはヒドロクロロチアジド
（15−200mg）＋ニフェンジピン（５−60mg）＋本発明
のアンギオテンシンIIアンタゴニスト（0.5−250mg）の
３剤組み合わせは高血圧患者における血圧のコントロー
ルにおいて有効な組み合わせである。もちろんこれらの
用量範囲は分割投与のために必要な単位ベースにあわせ
ることができ、また前に述べたように用量は病気の重症
度、患者の体重、特別な食餌療法その他の因子によって
異なってくる。

一般的にはこれらの組み合わせは以下に述べるような
医薬組成物に処方することができる。

式Ｉの化合物または混合物あるいはその生理的に認容
される塩の１〜100mgを、生理的に認容される担体、キ
ャリアー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料、等
々と混合して、医薬の実務において必要とされる単位投
薬形態にする。これらの組成物あるいは調合物中の活性
物質の量は指示範囲の適当量が得られるものとする。

錠剤、カプセル、その他の組み込むことのできる佐剤
の例としては以下のようなものがある。結合剤としては
トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼ
ラチンなどがあり、賦形剤としては微小結晶性セルロー
スなど、崩壊剤としてはコーンスターチ、前膠化スター
チ、アルギン酸その他があり、潤滑剤としてはステアリ
ン酸マグネシウム、甘味料としてはスクロース、ラクト
ース、、サッカリン、着香料としてはペパーミント、冬
緑油、チェリーなどがある。

単位投薬形態がカプセルである場合、上述したタイプ
の佐剤のほかに、脂肪油のような液体キャリヤーを含む
ことができる。そのほかの様々な物質がコーティングと
して、あるいは投薬単位の物理的形態を修飾するのに用
いられる。たとえば、錠剤はシェラックや砂糖、あるい
はその両方でコーティングすることができる。シロップ
やエリキシル剤は活性物質のほかに、甘味料として砂
糖、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、着色
料、オレンジフレーバーやチェリーのような着香料を含
むことができる。

注射用の無菌的組成物は通常の医薬実務に従い、活性
物質を注射用水に、胡麻油、ココナッツオイル、ピーナ
ッツオイル、綿実油のような天然植物油に、あるいはオ
レイン酸エチルエステルなどの合成脂肪族担体に溶解ま
たは懸濁して調剤することができる。緩衝液、保存剤、
抗酸化剤その他は必要に応じて組み込むことができる。

以下の実施例は式Ｉの化合物の調製とその医薬組成物
への組み込みを説明するものであるが、特許請求の範囲
に述べられた発明を限定するものではない。

実施例１ ５−ｎ−ブチル−４−〔（２′−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−チオン 工程A:N−〔〔２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフ
ェニル−４−イル〕−メチル〕フタルイミド 2.99g（93％純度で計算して８ミリモル）の４−ブロ
モメチル−２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ビフェ
ニル（EP 253,310）、1.63g（8.8ミリモル）のフタルイ
ミドカリウム、および24mlの無水ジメチルホルムアミド
（DMF）を室温で７時間攪拌した後、200mlのエーテルと
250mlのH₂Ｏとの間で分配した。有機層を4x250mlのH₂Ｏ
で洗浄し、次いで除湿し（MgSO₄）、濾過し、濃縮し
た。残留物を熱エーテル（15〜20ml）で２回浸出し、冷
却後にエーテルの上澄みを除いた。残留する固体をフィ
ルター上に集め、石油エーテルで洗浄し、乾燥して2.08
gの無色の結晶、融点108.5〜109°、4:1ヘキサン−EtOA
c中のTLCで均質、を得た。母液を蒸発させて得た残留物
をエーテルで２回に分けて粉末にし、再び無色結晶、0.
58g、mp122〜123°（部分軟化）を得た。融点は異なっ
ているが、NMRおよびTLCにより、２回目に得た物質は１
回目に得た物質と同一である。従って、総収量は2.66g
（82％）であった。

分析（C₂₆H₂₃NO₄） 計算値C,75.53;H,5.61;N,3.39 実測値C,75.25;H,5.75:N,3.18 300MHz NMR（CDCl₃）δ1.17（s,9H）、4.90（s,2
H）、7.2−7.9（m,12H）。

工程B:4−アミノメチル−２′−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ビフェニル 2.62g（6.35ミリモル）のＮ−〔〔２′−（ｔ−ブト
キシカルボニル）ビフェニル−４−イル〕−メチル〕フ
タルイミド、1.21ml（1.25g、25ミリモル）の100％ヒド
ラジン水和物、および35mlの無水エタノールを室温で7.
5時間攪拌した。この間に固体のすべてが徐々に溶解
し、その後沈澱した。氷酢酸（3.7ml）を加え、攪拌を
一晩続けた。次いで白色の固体を濾別し、濾液を室温で
濃縮した。残留オイルを100mlのエーテルに採り、2x50m
lの飽和Na₂CO₃水溶液で洗浄した。次に、生成物を50ml
の0.5N HClエーテル溶液で振とうして抽出した。

水相を分離し、過剰のNa₂CO₃飽和溶液を加えて塩基性
にした。油状の生成物を100mlのエーテルで抽出した。
他の相は除湿し（Na₂SO₄）、濾過し、30℃で濃縮し、1.
58g（88％）の非常に淡い黄色の、粘性オイル、95:5:0.
5 CH₂Cl₂−MeOH−濃NH₄OH中のTLCで均質、を得た。

分析（C₁₈H₂₁NO₂・0.25 H₂Ｏ） 計算値C,75.10;H,7.53;N,4.87 実測値C,75.14;H,7.39;N,4.78 300MHz NMR（CDCl₃）δ1.27（s,9H）、1.50（br s,2
H）、3.92（s,2H）、7.2−7.8（m,8H）。

工程C:N−〔〔２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕ジチオカルバミン酸メチル ４−アミノメチル−２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェニル1.425g（５ミリモル）およびトリエチル
アミン751μｌ（545mg、5.4ミリモル）の5mlメタノール
溶液をN₂中で、室温で攪拌しながら、342μｌ（434mg、
5.7ミリモル）の二硫化炭素を2mlのメタノールに溶解し
た溶液を、約10分間かけて滴下した加えた。2.5時間
後、この溶液を氷−メタノール浴中で冷却し、311μｌ
（710mg、５ミリモル）のヨウ化メチル2mlのメタノール
に溶解した溶液を約10分間かけて滴下して加えた。冷却
浴を外し、溶液を室温に温めた。２時間後、この溶液を
25℃で濃縮した。残留物を50mlのエーテルと10mlのCH₂C
l₂および50mlの0.2N HClとの間で分配した。有機相を25
mlの飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO₄で除湿し、濾過
し、濃縮した。残留オイルをエーテルから結晶させ、1.
57g（84％）のほとんど無色の結晶、mp127.5〜128.5
℃、4:1ヘキサン−EtOAc中のTLCで十分な純度、質量ス
ペクトル（FAB）m／e374（Ｍ＋１）⁺が得られた。

分析（C₂₀H₂₃NO₂S₂） 計算値C,64.31;H,6.21;N,3.75。

実測値C,64.54:H,6.46;N,3.82。

300MHz NMR（CDCl₃）δ1.28（s,9H）、2.66（s,3
H）、4.97（d,J＝5Hz,2H）、7.13（br,m 1H）、7.2−7.
8（m,8H）。

工程D:4−〔〔２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕−３−チオセミカルバシド 1.53g（4.1ミリモル）のＮ−〔〔２′−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕ジチオ
カルバミン酸メチル、796μｌ（820mg、16.4ミチモル）
のヒドラジン水和物、および10mlの無水エタノールの混
合物をN₂中で還流下で攪拌した。２時間後、この溶液を
冷却し、濃縮した。残留オイルをシリカゲルのカラムで
クロマトグラフィーにかけ（99:1および98:2のCH₂Cl₂で
溶出）、（濃縮および真空乾燥後）1.15g（79％）の堅
い白色の泡沫、mp＞45℃（徐々に）、19:1CH₂Cl₂−MeOH
中のTLCで均質、質量スペクトル（FAB）m／e358（Ｍ＋
１）⁺が得られた。

分析（C₁₉H₂₃N₃O₂S・0.1 H₂Ｏ） 計算値C,63.51;H,6.51;N,11.70。

実測値C,63.41;H,6.50;N,11.54。

300MHz NMR（CDCl₃）δ1.28（s,9H）、3.76（br s,2
H）、4.90（d,J＝5Hz,2H）、7.2−7.8（m,9H）。

工程E:4−〔〔２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフ
ェニル−４−イル〕−５−ｎ−ブチル−2,4,−ジヒドロ
−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン 1.11g（3.1ミリモル）の４−〔〔２′−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ビフェニル−４−イル〕−メチル〕−３
−チオセミカルバジドおよび792μｌ（745mg、4.6ミリ
モル）のオルト吉草酸トリメチルを２−メトキシエタノ
ール10mlに溶解した溶液をN₂中、還流下で15時間攪拌し
た。冷却した溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中０〜１％メタノールで
傾斜溶離）により精製し、ガムを得たが、これを石油エ
ーテルで粉末化し結晶化させることができた。総収量は
828mg（63％）、mp135〜137℃、19:1 CH₂Cl₂−MeOH中の
TLCで均質、質量スペクトル（FAB）m／e424（Ｍ＋１）⁺
であった。

分析（C₂₄H₂₉N₃O₂S） 計算値C,68.05;H,6.90;N,9.92。

実測値C,67.95;H,6.65;N,9.84。

300MHz NMR（CDCl₃）δ0.87（t,J＝7Hz,3H）、1.22
（s,9H）、1.32（m,2H）、1.62（m,2H）、2.48（t,J＝7
Hz,2H）、5.27（s,2H）、7.2−7.5（m,7H）、7.74（d,J
＝8Hz,1H）。

工程F:5−ｎ−ブチル−４−〔（２′−カルボキシビフ
ェニル−４−イル）−メチル〕2,4−ジヒドロ−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン 51mg（0.12ミリモル）の４−〔〔２′−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−
ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール
−３−チオンの0.5ml無水トリフルオロ酢酸溶液をN
₂中、室温で２時間攪拌した後、N₂気流中で蒸発、乾燥
させた。残留物を少量のメタノールに溶解し、1gのシリ
カゲル上で蒸発させた。これをCH₂Cl₂中で詰めたシリカ
ゲルのカラム（43×2.4cm）の上部に載せた。0.1％の酢
酸を含むCH₂Cl₂中１−５％メタノールで傾斜溶離し、２
種類の主な生成物を得た。第一の（Rfがより高い）生成
物を含む画分を濃縮した残留物は、エーテルで粉末化
し、9.5mg（21％）の白色粉末、mp218−219℃、95:5:0.
1 CH₂Cl₂−MeOH−AcOH中のTLCで均質、質量スペクトル
（FAB）m／e368（Ｍ＋１）⁺が得られた。

分析（C₂₀H₂₁N₃O₂S・0.5H₂Ｏ） 計算値C,63.80;H,5.89;N,11.16。

実測値C,63.93;H,5.86;N,10.82。

300MHz NMR（DMSO−d₆）δ0.79（t,J＝7.5Hz,3H）、
1.25（m,2H）、1.46（m,2H）、2.53（部分的に不明瞭、
t,J＝8Hz,2H）,5.29（s,2H）、7.25−7.4（m,5H）、7.4
5（t,J＝8Hz,1H）、7.57（t,J＝8Hz,1H）、7.72（d,J＝
8Hz,1H）。12.7（vbr s,1H） 第二の（Rfがより低い）生成物を含む画分を濃縮し、
上記の様に処理して得た21.9mgの白色粉末、mp166.5−1
68℃分解、は、ｔ−ブチルの移動により生じた副生成物
の３−ｎ−ブチル−５−（ｔ−ブチルチオ）−４−
〔（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−
4H−1,2,4−トリアゾールと同定された。

実施例２ ５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン 工程A:吉草酸エチルカルボエトキシヒドラゾン N₂中−78℃で攪拌している、7.0g（25.3ミリモル）の
エチルバレリミデートヒドロクロリド〔A.J.ヒルおよび
I.ラビノヴィッツ、J. Am. Chem. Soc.，48、734（1
926）の方法により調製〕の35ml無水エタノール溶液
に、24g（23ミリモル）のエチルカルバゼートの35ml無
水エタノール溶液を滴下して加えた。滴下は20分間かか
り、この間に沈澱が起こり、内部温度が−50℃に上昇し
た。この混合物を５℃で60時間放置した後、濾過した。
濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー（98.5:1.5 CH₂Cl₂−MeOHで溶離）にか
け、3.06g（61％）の透明なオイル、97:3 CH₂Cl₂−MeOH
中のTLCで均質、質量スペクトル（FAB）m／e217（Ｍ＋
１）⁺を得た。

NMRからシンおよびアンチ異性体の混合物であることが
分かった。

200MHz NMR（CDCL₃）δ0.91（t,J＝7Hz,3H）、1.2−
1.4（m,8H）、1.4−1.6（m,2H）、2.2−2.4（m,2H）、
3.95−4.3（m,4H）、6.91、8.11（br s,1H合計）。

工程B:5−〔４′−（アジドメチル）ビフェニル−２−
イル〕−Ｎ−トリチル−テトラゾール 11.15g（20ミリモル）の５−〔４′−（ブロモメチ
ル）ビフェニル−２−イル〕−Ｎ−トリチルテトラゾー
ル〔P.E.アルドリッチ、M.E.ピアース、およびJ.J.V.ダ
ンシア、ヨーロッパ特許出願第291,969号（1988）〕の5
5ml無水DMSO分散液に、攪拌しながら1.23g（25ミリモ
ル）の粉末化したばかりのアジ化リチウムを加え、この
混合物をN₂中、室温で攪拌した。数分以内に、事実上す
べての固体が溶解し、穏やかな発熱があり、直ちに生成
物が沈澱した。４時間後に固体をフィルター上に採取
し、少量のメタノールで洗浄し、次いで比較的大量の水
で洗浄し、最後に再びメタノールで洗浄した。この固体
を一晩空気乾燥し、さらに真空炉（＜1mm）で70℃に乾
燥し、8.60g（83％）の白色結晶、mp139−140.5℃分
解、TLC（9:1ヘキサン−酢酸エチル）で次の工程で使用
するのに十分な純度、が得られた。濾液と洗浄液を合わ
せたものから純度の劣る生成物（1.68gのクリーム色の
結晶、mp129−132℃分解）が得られたが、これも次の工
程で使用できた。質量スペクトル（FAB）m／e243（トリ
チルカチオン）、IR（ヌジョール）2100cm^-1。

300MHz NMR（CDCl₃）δ4.22（s,2H）、6.90（d,J＝8H
z,6H）、7.04、7.14（d,J＝8Hz,各2H）、7.2−7.55（m,
12H）、7.96（dd,J＝8,1Hz,1H）。

工程C:5−〔４′−（アミノメチル）ビフェニル−２−
イル〕−Ｎ−トリチル−テトラゾール 10.2g（19.6ミリモル）の５−〔４′−（アジドメチ
ル）ビフェニル−２−イル〕−Ｎ−トリチル−テトラゾ
ールの39.4ml無水テトラヒドロフラン（THF）溶液をN₂
中、室温で攪拌しながら、5.16g（19.7ミリモル）のト
リフェニルホスフィンを少量ずつ約10分間かけて加え
る。気体の発生が終了している２時間後、532μｌ（532
mg、29.6ミリモル）のH₂Ｏを加えた。さらに23時間後、
この溶液を真空中で濃縮し、淡い金色のガムを得た。こ
の物質をCH₂Cl₂中で詰めたシリカゲルカラム（50×8.5c
m）でクロマトグラフィーにかけた。このカラムをCH₂Cl
₂中０−６％メタノール傾斜で溶離した。生成物の画分
を濃縮し、泡沫を得たが、これはエーテルで粉末化し
た、この物質をフィルター上に集め、少量の水で洗浄
し、真空中、50℃で乾燥し、5.6g（58％）の白色結晶、
mp134−136℃分解、95:5:0.5のCH₂Cl₂−MeOH−濃NH₄OH
中のTLCで十分な純度を得た。質量スペクトル（FAB）m
／e243（トリチルカチオン）、494（Ｍ＋１）₊ 分析（C₃₃H₂₇N₅・0.5H₂Ｏ） 計算値C,78.86;H,5.61;N,13.94。

実測値C,78.76;H,5.70;N,13.89。

300MHz NMR（CDCl₃）δ1.44（br s,2H,H₂Ｏピークと
重複）、3.75（s,2H）、6.88（d,J＝8Hz,6H）、7.03、
7.09（d,J＝8Hz,各2H）、7.2−7.5（m,12H）、7.95（d
d,J＝8,1Hz,1H）。

工程D:5−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−
（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 1.20g（2.43ミリモル）の５−〔４′−（アミノメチ
ル）ビフェニル−２−イル〕−Ｎ−トリチル−テトラゾ
ール、683mg（3.16ミリモル）のエチル バレリミデー
ト カルボエトキシ−ヒドラゾンおよび5mlのエタノー
ルの混合物をN₂雰囲気で、油浴中80℃で攪拌した。固体
はすべて15分間以内に溶解し、沈澱は約２時間後に始ま
った。3.5時間後、この混合物を冷却し、濃縮した。残
留物をCH₂Cl₂から再濃縮し、400ccのシリカゲルを含む
カラム上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH
₂Cl₂中１−５％メタノールで傾斜溶離し、628mg（42
％）の白色粉末、mp176.5−177.5℃、9:1CH₂Cl₂−MeOH
中TLCで均質、質量スペクトル（FAB）m／e618（Ｍ＋
１）⁺を得た。

300MHz NMR（CDCl₃）δ0.83（t,J＝7Hz,3H）、1.26
（m,2H）、1.51（m,2H）、227（t,J＝7.5Hz,2H）、4.69
（s,2H）、6.90（d,J＝7.5Hz,6H）、6.99、7.13（d,J＝
8Hz,各2H）、7.2−7.5（m,12H）、7.91（dd,J＝8,1.5H
z,1H）、9.03（s,1H）。

工程E:5−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 34mg（0.055ミリモル）の３−ｎ−ブチル−2,4−ジヒ
ドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン、0.9mlの氷酢酸、および0.4
mlのH₂Ｏの混合物を55℃で一晩攪拌した。冷却した、濾
過した溶液を真空中で濃縮し、残留物をトルエンから再
濃縮した。得られた残留物をエーテルで粉末化し、これ
を（遠心分離した後）デカンテーションにより除去し
た。TLCにより残留トリチルアルコールを示さなくなる
まで、この手順を４回繰り返した。残留生成物をメタノ
ールクロロホルムから、次いでCH₂Cl₂から、最後にトル
エンから濃縮し、18mg（86％）の白色粉末、mp215−216
℃、90:10:0.1CH₂Cl₂−MeOH−AcOH中のTLCで均質、質量
スペクトル（FAB）m／e376（Ｍ＋１）⁺を得た。

分析（C₂₂H₂₁N₇Ｏ・0.4H₂Ｏ） 計算値C,62.78;H,5.74;N,25.62。

実測値C,62.96;H,5.65;N,25.24。

300MHz NMR（CDCl₃）δ0.86（t,J＝7.5Hz,3H）、1.33
（m,2H）、1.59（m,2H）、2.44（t,J＝7.5Hz,2H）、4.7
8（s,2H）、7.10（m,4H）、7.4−7.6（m,3H）、7.88
（d,J＝8Hz,1H）。

実施例３ ２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−
〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 工程A:2−ベンジル−５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−
４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン 33mg（0.053ミリモル）の５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒ
ドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン、8.1mg（0.169ミリモル）の
水素化ナトリウム（油中50％）、130μｌの無水DMFの混
合物をN₂中、室温で２時間攪拌した。次に、30μｌ（43
mg、0.252ミリモル）の臭化ベンジルを加え、室温で攪
拌をさらに1.5時間続けたが、この間に混合物は無色に
なった。0.8mlのH₂Ｏを注意深く加え、次いで1.5mlの酢
酸エチルで振とうした。水性画分をさらに2x3mlの酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル画分を一つに合わせ、2x
2mlのH₂Ｏで、続いて飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機
相をNa₂SO₄で除湿し、濾過、濃縮した。残留物を40ccの
シリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィー（CH
₂Cl₂中0.6％メタノールで溶離）にかけ、32.5mg（85
％）の白色粉末、99:1 CH₂Cl₂−MeOH−中TLCで均質、質
量スペクトル（FAB）m/e708（Ｍ＋１）⁺を得た。

分析（C₄₆H₄₁N₇Ｏ・0.2CH₂Cl₂） 計算値C,76.55;H,5.98;N,13.53。

実測値C,76.91;H,5.67;N,13.07。

300MHz NMR（CDCl₃）δ0.80（t,J＝7Hz,3H）、1.23
（m,2H）、1.46（m,2H）、2.24（t,J＝7.5Hz,2H）、4.6
9、4.97（s,各2H）、6.90（d,J＝7Hz,6H）、6.98、7.08
（d,J＝8Hz,各2H）、7.2−7.9（m,17H）、7.91（dd,J＝
8,1.5Hz,1H）。

工程B:2−ベンジル−５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−
４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−
イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 27.5mg（0.0389ミリモル）の２−ベンジル−５−ｎ−
ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンの0.9mlの
氷酢酸溶液に0.4mlのH₂Ｏを滴下して加えた。この混合
物を55℃に４時間加熱した後、室温で３日間放置した。
溶剤を真空中で除去し、残留物をトルエンから再濃縮し
た。30ccのシリカゲルを含むカラムでフラッシュクロマ
トグラフィー（CH₂Cl₂中５−20％メタノールで傾斜溶
離）にかけて精製し、続いてトルエンから濃縮して17mg
（86％）の白色泡状固体、mp＞111.5℃（徐々）、9:1 C
H₂Cl₂−MeOHおよび90:10:0.1 CH₂Cl₂−MeOH−AcOH中TLC
で均質、質量スペクトル（FAB）m/e466（Ｍ＋１）⁺を得
た。

分析〔C₂₇H₂₇N₇Ｏ・0.75H₂Ｏ・0.3C₇H₈（トルエン〕 計算値C,68.98;H,6.14;N,19.35。

実測値C,69.25;H,6.12;N,19.15。

300MHz NMR（CDCl₃）δ0.86（t,J＝7.5Hz,3H）、1.33
（m,2H）、1.57（m,2H）、2.42（t,J＝8Hz,2H）、4.7
9、4.90（s,各2H）、7.16（明瞭s,4H）、7.2−7.6（m,8
H）、8.05（d,J＝8Hz,1H）。

実施例４ ５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−フェニル−４−
〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 工程A:エチルバレリミデート（遊離塩基） 12.7g（76.7ミリモル）試料のエチルバレリミデート
塩酸塩〔A.J.ヒルおよびI.ラビノヴィッツ、J.Am.Chem.
Soc.,48,734（1926）に記載する様に、バレロニトリ
ル、エタノール、および塩化水素ガスから調製〕を33％
（w/w）炭酸カリウム溶液（15gのK₂CO₃を30mlのH₂Ｏに
溶解して調製）に溶解し、直ちにエーテル（3x40ml）で
抽出した。エーテル相を一緒にし、Na₂SO₄で除湿し、濾
過し、真空中で濃縮し、7.09g（72％）の生成物を透明
オイルとして得たが、これは次の工程にそのまま使用し
た。

300MHz NMR（CDCl₃）δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.24
（t,J＝7Hz,3H）、1.31（m,2H）、1.50（m,2H）、2.19
（t,J＝7.5Hz,2H）、4.06（q,J＝7Hz,2H）、6.84（br
s,1H）。

工程B:エチルＮ−カルベトキシバレリミデート 6.5g（50.3ミリモル）のエチルバレリミデート（遊離
塩基）の90ml無水CH₂Cl₂溶液を、7.71ml（5.60mg、55.3
ミリモル）のトリエチルアミンで処理した。得られた溶
液をN₂雰囲気で、氷塩浴中、−10℃で攪拌しながら、4.
81ml（5.46g、50.3ミリモル）クロロ蟻酸エチルの10ml
のCH₂Cl₂溶液を25分間かけて滴下して加えた。滴下が完
了してから冷却浴を外し、混合物を室温で２時間攪拌し
た。次に、溶剤を真空中で蒸発させて除去した。残留物
をヘキサンに入れ、濾過し、塩化トリエチルアミンを除
去した。濾液を濃縮し、7.08g（70％）の生成物を黄色
オイルとして得たが、これはそれ以上精製せずに、次の
工程に使用することができた。NMRにより、シンおよび
アンチ異性体の混合物であることが分かった。TLC（98:
2 CH₂Cl₂−MeOH）では点が近接していた。

Rf 0.48、0.52。質量スペクトル（EI）m/e 201
（Ｍ⁺）。

200MHz NMR（CDCl₃）δ0.86（ゆがんでいるt,J＝7.5H
z,3H）、2.15−2.35（m,8H）、2.4−2.65（m,2H）、2.1
9、2.35（t,J＝7.5Hz,2H合計）、4.0−4.2（m,4H）。

工程C:5−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−フェニル−
3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 197μｌ（216mg、2.0ミリモル）フェニルヒドラジン
の3mlトルエン溶液に、442mg（2.2ミリモル）のエチル
Ｎ−カルボエトキシバレリミデートを加え、この混合物
を45〜50℃に1.5時間加熱した。この時、307μｌ（223m
g、2.2ミリモル）のトリエチルアミンを加え、浴温を95
℃にあげた。この温度で一晩保持した後、暗赤色の溶液
を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフ
ラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中0.5メタノール
で溶離）にかけ、252mg（58％）の生成物を白色に近い
固体、mp107.5−109℃、19:1のCH₂Cl₂−MeOH中TLCで均
質、質量スペクトル（FAB）m/e218（Ｍ＋１）⁺として得
た。

分析〔C₁₂H₁₅N₃Ｏ・0.1H₂Ｏ・0.1C₇H₈（トルエン〕 計算値C,66.82;H,7.06;N,18.41。

実測値C,66.59;H,6.89;N,18.02。

200MHz NMR（CDCl₃）δ0.96（t,J＝7Hz,3H）、1.44
（m,2H）、1.74（m,2H）、2.64（t,J＝7.5Hz,2H）、7.2
4（t,J＝8Hz,1H）、7.44（ｔ,Ｊ＝8Hz,2H）、7.95（d,J
＝8Hz,2H）、11.8（br s,1H）。

工程D:5−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−フェニル−
４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン 100mg（0.461ミリモル）の５−ｎ−ブチル−2,4−ジ
ヒドロ−２−フェニル−3H−1,2,4−トリアゾール−３
−オン、18.5mg（0.461ミリモル）の水素化ナトリウム
（油中60％）、および0.5mlの無水DMFの混合物を、N
₂中、40〜50℃で20分間攪拌した。H₂発生が終った後、
この混合物を33℃に冷却し、257mg（0.461ミリモル）の
５−〔４′−（プロモメチル）ビフェニル−２−イル〕
−Ｎ−トリチルテトラゾールを1.0mlのDMFに溶解した溶
液を加えた。得られた混合物を35℃で2.5時間攪拌し、
真空中で濃縮した。残留物を10mlのH₂Ｏで処理し、生成
物を3x12mlの酢酸エチルで振とうして抽出した。有機画
分を一緒にして、H₂Ｏで、次に飽和NaCl溶液で洗浄し
た。有機相をNa₂SO₄で除湿し、濾過し、濃縮した。残留
物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中20−40％酢酸エチルで傾斜溶離）にかけ、238mg
（74％）の生成物を泡沫、mp＞69.5℃（徐々）、99:1の
CH₂Cl₂−MeOH中TLCで均質、質量スペクトル（FAB）m/e6
94（Ｍ＋１）⁺として得た。この生成物の後に溶離した
のは、22mgの未反応５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−
２−フェニル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンで
あった。回収した出発物質から換算して、生成物収量は
96％であった。

200MHz NMR（CDCl₃）δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.33
（m,2H）、1.61（m,2H）、2.40（t,J＝7.5Hz,2H）、4.8
0（s,2H）、6.93（d,J＝7.5Hz,6H）、7.06、7.12（d,J
＝8Hz,各2H）、7.2−7.5（m,15H）、7.94（d,J＝8Hz,1
H）、8.04（d,J＝8Hz,2H）。

工程E:5−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−フェニル−
４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−
イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 70mg（0.101ミリモル）の５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒ
ドロ−２−フェニル−４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、1.6mlの氷
酢酸および1.0mlのH₂Ｏの混合物を、室温で3.5日間攪拌
した。真空中で溶剤を蒸発させた後、残留物をヘキサン
および少量のエーテルで浸出させ、シリカゲルでフラッ
シュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中５−10％メタノール
で傾斜溶離）にかけ29mg（61％）の白色に近い固体、mp
187−188℃、9:1のCH₂Cl₂−MeOH中TLCで均質、質量スペ
クトルm/e452（Ｍ＋１）⁺として得た。

分析（C₂₆H₂₅N₇Ｏ・1.1H₂Ｏ） 計算値C,66.33;H,5.82;N,20.82。

実測値C,66.45;H,5.43;N,20.42。

300MHz NMR（DMSO−d₆）δ0.84（t,J＝7.5Hz,3H）、
1.32（m,2H）、1.54（m,2H）、2.53（部分的に不明瞭t,
J＝7.5Hz,2H）、4.93（s,2H）、7.10、7.23（d,J＝8Hz,
各2H）、7.4−7.7（m,8H）、7.93（d,J＝8Hz,1H）。

実施例５ ５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−2,4−
ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール
−３−オン 工程A:5−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 実施例４、工程Ｃの手順により、ｏ−クロロフェニル
ヒドラジン（エーテルと1N Na₂CO₃との間で分配するこ
とにより、塩酸塩から調製）をＮ−カルボエトキシバレ
リミデートと反応させた。処理後、残留物をシリカゲル
でフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中0.6−２％
メタノールで傾斜溶離）にかけ、51％の収量で白色に近
い固体、mp103−104℃、19:1のCH₂Cl₂−MeOH中TLCで均
質、質量スペクトル（FAB）m/e252（Ｍ＋１）⁺を得た。

分析（C₁₂H₁₄ClN₃Ｏ） 計算値C,57.26;H,5.61;N,16.69。

実測値C,57.31;H,5.69;N,16.58。

200MHz NMR（CDCl₃）δ0.92（t,J＝7Hz,3H）、1.38
（m,2H）、1.68（m,2H）、2.57（t,J＝7.5Hz,2H）、7.3
−7.55（m,4H）、12.04（br s,1H）。

工程B:5−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−
3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 実施例４、工程Ｄに記載する様にして、ただし水素化
ナトリウムを５％過剰に、臭素化合物を８％過剰に使用
して、５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン
を５−〔４′−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イ
ル〕−Ｎ−トリチルテトラゾールでアルキル化した。処
理後、比較的大量（0.5ミリモルに対して150cc）のシリ
カゲルを使用して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン中20−40％酢酸エチルで傾斜溶離）にかけ、生成
物を69％の収量でガラス状の固体、mp＞69℃（徐々）、
99:1のCH₂Cl₂−MeOH中TLCで均質、質量スペクトル（FA
B）m/e728（Ｍ＋１）⁺として得た。

300MHz NMR（CDCl₃）δ0.83（t,J＝7Hz,3H）、1.28
（m,2H）、1.56（m,2H）、2.35（t,J＝7.5Hz,2H）、4.7
8（s,2H）、6.90（d,J＝7.5Hz,6H）、7.06、7.12（d,J
＝8Hz,各2H）、7.2−7.55（m,16H）、7.93（d,J＝8Hz） 工程C:5−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン 混合物を65℃で一晩保持した以外は、実施例４、工程
Ｅの手順により、５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフ
ェニル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンの保護
基を80％酢酸（水性）中で除去した。この混合物を濃縮
し、トルエンで３回共沸させた後、残留物をシリカゲル
（0.18ミリモルに対して40g）でフラッシュクロマトグ
ラフィー（CH₂Cl₂中５−10％メタノールで傾斜溶離）に
かけた。最後に真空中でトルエンから濃縮し、生成物を
66％の収量でガラス状の固体、mp＞87℃（徐々）、90:1
0:0.1のCH₂Cl₂−MeOH−AcOH中TLCで均質、質量スペクト
ル（FAB）m/e486（Ｍ＋１）⁺を得た。

分析（C₂₆H₂₄ClN₇Ｏ・0.75H₂Ｏ・0.33C₇H₈（トルエン） 計算値C,64.18;H,5.35;N,18.49。

実測値C,64.07;H,5.18;N,18.31。

300MHz NMR（CDCl₃）δ0.87（t,J＝7.5Hz,3H）、1.37
（m,2H）、1.63（m,2H）、2.49（t,J＝7.5Hz,2H）、4.8
6（s,2H）、7.1−7.6（m,11H）、7.97（dd,J＝7.5Hz,1
H）。

実施例６ ５−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボメトキシ）ベンジ
ル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン 工程A:5−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボメトキシ）
ベンジル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−ト
リチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 実施例３、工程Ａの手順により、５−ｎ−ブチル−2,
4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オンを、２−（ブロモメ
チル）安息香酸メチル〔R.M.スクロウストンおよびD.C.
ショウ、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,749（1976）〕で
アルキル化し、72％収量の標題化合物を泡沫、98:2のCH
₂Cl₂−MeOH中TLCで均質、質量スペクトル（FAB）m/e766
（Ｍ＋１）⁺として得た。

分析（C₄₈H₄₃N₇O₃・0.8H₂Ｏ） 計算値C,73.88;H,5.77;N,12.56 実測値C,73.99;H,5.51;N,12.38 300MHz NMR（CDCl₃）δ0.82（t,J＝7.5Hz,3H）、1.26
（m,2H）、1.50（m,2H）、2.30（t,J＝7.5Hz,2H）、3.9
1（s,3H）、4.74（s,2H）、5.74（s,2H）、6.91（d,J＝
7Hz,6H）、7.0−7.5（m,19H）、7.93、7.99（d,J＝8Hz,
各1H）。

工程B:5−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボメトキシ）
ベンジル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−オン 混合物を先ず35〜40℃で、次いで室温で一晩攪拌した
以外は、実施例３、工程Ｂにより、５−ｎ−ブチル−２
−〔２−（カルボメトキシ）ベンジル〕−2,4−ジヒド
ロ−４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−
トリアゾール−３−オンの脱トリチル化を行なった。シ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中
５−10％メタノールで傾斜溶離）により精製し、標題化
合物を95％の収量で白色粉末、mp79−80℃、9:1のCH₂Cl
₂−MeOHおよび90:10:0.1のCH₂Cl₂−MeOH−AcOH中TLCで
均質、質量スペクトル（FAB）m/e524（Ｍ＋１）⁺として
得た。

分析（C₂₉H₂₉N₇O₃・1.25H₂Ｏ） 計算値C,63.78;H,5.81;N,17.95 実測値C,64.03;H,5.60;N,17.66 300MHz NMR（CDCl₃）δ0.86（t,J＝7.5Hz,3H）、1.33
（m,2H）、1.58（m,2H）、2.44（t,J＝7.5Hz,2H）、3.8
8（s,3H）、4.84（s,2H）、5.39（s,2H）、7.05（d,J＝
8Hz,1H）、7.15−7.6（m,9H）、7.95、8.07（d,J＝8Hz,
各1H）。

実施例７ ５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシベンジル）−2,
4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン 20mg（0.038ミリモル）の５−ｎ−ブチル−２−〔２
−（カルボキシメトキシ）ベンジル〕−2,4−ジヒドロ
−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ンの200μｌ無水THF溶液に、84μｌ（0.084ミリモル）
の1N水酸化ナトリウムのメタノール溶液を一度に加え
た。この混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発、乾燥さ
せた。残留固体を1.5mlのメタノールに溶解し、90μｌ
の1N HClメタノール溶液で処理した（最終pH〜２）。溶
剤を蒸発させ、残留物をCDCl₃で浸出した。不溶の固体
（NaCl）をガラスウールを通して濾別し、濾液を真空中
で濃縮し、次いでトルエンから再濃縮した。残留物をP₂
O₅の存在下で乾燥させ、20mg（95％）の標題化合物を堅
い、白色泡沫、mp＞106℃（徐々）、90:10:0.1のCH₂Cl₂
−MeOH−AcOH中TLCで均質、質量スペクトル（FAB）m/e5
10（Ｍ＋１）⁺として得た。

分析〔C₂₈H₂₇N₇O₃・２H₂Ｏ・0.1C₇H₈（トルエン） 計算値C,62.14;H,5.77;N,17.67 実測値C,62.54;H,5.68;N,17.42 300MHz NMR（CDCl₃）δ0.84（t,J＝7.5Hz,3H）、1.30
（m,2H）、1.55（m,2H）、2.43（t,J＝7.5Hz,2H）、4.7
7（s,2H）、5.27（s,2H）、7.10（m,4H）、7.2−7.6
（m,6H）、7.92、7.96（d,J＝8Hz,各1H）。

実施例８ ５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−（ヒドロ
キシメチル）フェニル〕−４−〔〔２′−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オンおよび２−〔２−（アセトキ
シメチル）フェニル〕−５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 工程A:5−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボメトキシ）
フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール
−３−オン 実施例４、工程Ｃの手順により、ｏ−（カルボメトキ
シ）フェニルヒドラジン〔H.ストローおよびG.ウェスト
ファル、Chem.Ber. 96、184（1963）により調製した塩
酸塩から、エーテルと５％炭酸水素ナトリウム水溶液と
の間で分配することにより調製〕をエチル Ｎ−カルボ
エトキシバレリミデート（実施例４、工程Ｂ）と反応さ
せた。処理後、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマ
トグラフィー（CH₂Cl₂中0.6−２％メタノールで傾斜溶
離）にかけて生成し、精製物を51％の収量で淡黄色オイ
ル、TLC（19:1のCH₂Cl₂−MeOH）で均質、質量スペクト
ル（FAB）m/e276（Ｍ＋１）⁺として得た。

200MHz ¹HNMR（CDCl₃）δ0.93（t,J＝7.2Hz,3H）、1.
35（m,2H）、1.68（m,2H）、2.56（t,J＝7.8Hz,2H）、
3.83（s,3H）、7.40（m,1H）、7.61（d,J＝3.7Hz,2
H）、7.90（d,J＝7.8Hz,1H）、12.03（s,1H）。

工程B:5−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボメトキシ）
フェニル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−ト
リチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 20％過剰の水素化ナトリウムおよび５％過剰の臭素化
合物を使用し、陰イオンを室温で2.5時間発生させた以
外は、実施例４、工程Ｄに記載する様にして、５−ｎ−
ブチル−２−〔２−（カルボメトキシ）フェニル〕−2,
4−ジヒドロ−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン
を、５−〔４′−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イ
ル〕−Ｎ−トリチルテトラゾールでアルキル化した。処
理後、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（CH
₂Cl₂中0.6％メタノールで溶離）にかけ、生成物を65％
の収量で白色泡沫、99:1のCH₂Cl₂−MeOH中TLCで均質、
質量スペクトル（FAB）m/e752（Ｍ＋１）⁺として得た。

300MHz ¹HNMR（CDCl₃）δ0.84（t,J＝7.3Hz,3H）、1.
30（m,2H）、1.60（m,2H）、2.35（t,J＝7.9Hz,2H）、
3.76（s,3H）、4.75（s,3H）、6.90（m,4H）、7.10（m,
6H）、7.35（m,15H）、7.85（m,2H）。

工程C:5−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル〕−４−〔〔２′−（Ｎ−ト
リチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 59mg（0.079ミリモル）の５−ｎ−ブチル−２−〔２
−（カルボメトキシ）フェニル〕−2,4−ジヒドロ−４
−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オンの1.0ml無水CH₂Cl₂溶液を−25℃で強
く攪拌しながら、314μｌ（0.314ミリモル）の1M水素化
ジイソブチルアルミニウムのCH₂Cl₂溶液を滴下して加え
た。−20°〜−10℃の間で75分間攪拌した後、この混合
物を−50℃に冷却し、0.75mlのメタノールで処理し、室
温まで温めた。続いて、この混合物を1.5mlの2.5％NaOH
で処理し、4mlのCH₂Cl₂で３回抽出した。有機相を一緒
にし、5mlのH₂Ｏで２回、続いて5mlの塩水で洗浄し、無
水Na₂SO₄で除湿した。溶剤蒸発後に得られた残留物を、
シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中
0.8％メタノールで溶離）にかけ、40mg（70％）の収量
で白色泡沫、98:2のCH₂Cl₂−MeOH中TLCで均質、質量ス
ペクトル（FAB）m/e724（Ｍ＋１）⁺を得た。

300MHz ¹HNMR（CDCl₃）δ0.85（t,J＝7.3Hz,3H）、1.
30（m,2H）、1.53（m,2H）、2.39（t,J＝8.0Hz,2H）、
4.49（d,J−6.1Hz,2H）、4.79（s,2H）、6.90（m,7
H）、7.10（m,5H）、7.40（m,14H）、7.92（m,1H）。

工程D:5−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル〕−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−オン（Ａ）および２−〔２−
（アセトキシメチル）フェニル〕−５−ｎ−ブチル−2,
4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン（Ｂ） 35mg（0.0484ミリモル）の５−ｎ−ブチル−2,4−ジ
ヒドロ−２−〔２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−
４−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、0.5mlの氷酢酸、および0.25ml
のH₂Ｏの混合物を60℃で一晩攪拌した。90:10 CH₂Cl₂−
MeOH中TLCは、Rf＜0.25で二つの生成物を示した。室温
に冷却した後、溶剤を蒸発し、残留物を、シリカゲルで
フラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中４−10％メタ
ノールで傾斜溶離）にかけ、7mgの生成物Ｂ（酢酸塩）
をオイルとして、12mgの生成物Ａ（ヒドロキシ化合物）
を透明なオイルとして得た。各化合物は90:10のCH₂Cl₂
−MeOH中TLCで均質、質量スペクトル（FAB）はＡがm/e4
82（Ｍ＋１）⁺、Ｂがm/e524（Ｍ＋１）⁺であった。

300MHz ¹HNMR（CDCl₃）δ0.88（t,J＝7.3Hz,3H）、1.
37（m,2H）、1.64（m,2H）、2.51（t,J＝7.5Hz,2H）、
4.39（s,2H）、4.81（s,2H）、7.30（m,11H）、7.93
（m,1H）。

300MHz ¹HNMR（CDCl₃）δ0.90（t,J＝7.2Hz,3H）、1.
39（m,2H）、1.65（m,2H）、1.99（s,3H）、2.52（t,J
＝8.1Hz,2H）、4.83（s,2H）、5.02（s,2H）、7.40（m,
11H）、7.95（m,1H）。

実施例９ ５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔４−メチルベ
ンジル〕−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール
−３−オン 工程A:4−アジドメチル−２′−シアノビフェニル 1.97g（725ミリモル）の４−ブロモメチル−２′−シ
アノビフェニル（EP 253,310）、445mg（9.1ミリモル）
のアジ化リチウムおよび5mlの無水DMSOの混合物を窒素
中、室温で１時間攪拌し、次いで100mlのエーテルと100
mlのH₂Ｏとの間で分配した。有機相を3x100mlのH₂Ｏで
洗浄し、次いで除湿（MgSO₄）、濾過し、真空中で濃縮
して残留オイルを得たが、このオイルは放置しておくと
固化した。この固体を石油エーテルで粉末化し、フィル
ター上に集め、石油エーテルで洗浄し、一晩乾燥させ、
1.15g（61％）の標題化合物を白色結晶、mp69−70℃、
質量スペクトル（EI）m/e234（Ｍ⁺）として得た。4:1ヘ
キサン−EtOAc中TLCでほんの僅かの不純物を示している
だけで、この物質は、次の工程で使用するのに十分な純
度を有していた。

300MHz NMR（CDCl₃）δ4.41（s,2H）、7.4−7.7（m,7
H）、7.75（d,J＝8Hz,1H）。

工程B:〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕アミン 5.85g（25ミリモル）の４−アジドメチル−２′−シ
アノビフェニル（工程Ａから）の50ml無水テトラヒドロ
フラン溶液を6.55g（25ミリモル）のトリフェニルホス
フィンで少しずつ、３〜４分間かけて処理した。この溶
液を、N₂中、室温で攪拌し、気体の発生がゆるやかに進
行した。穏やかな発熱があり、この溶液を必要に応じて
水浴中で冷却した。気体の発生が終っている２時間後、
675μｌ（37.5ミリモル）のH₂Ｏを加え、N₂中、室温で
攪拌を続けた。22時間後、溶液を真空中で濃縮し、残留
オイルをシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（CH₂C
l₂中２〜10％メタノールで傾斜溶離）にかけた。生成物
画分の蒸発で得られた残留物をエーテル−CH₂Cl₂と飽和
Na₂CO₃水溶液との間で分配した。有機相を除湿（Na₂S
O₄）、濾過し、真空中で濃縮し、4.64g（89％）の、空
気に対して敏感な、ほとんど白色の結晶、mp54−55℃、
9:1 CH₂Cl₂−MeOH中TLCで均質、質量スペクトル（FAB）
m/e209（Ｍ＋１）⁺を得た。

分析（C₁₄H₁₂N₂） 計算値C,80.74;H,5.81;N,13.45 実測値C,80.53;H,5.89;N,13.12 300MHz NMR（CDCl₃）δ1.50（br s,2H）、3.92（s,2
H）、7.35−7.65（m,7H）、7.75（d,J＝8Hz,1H）。

工程C:5−ｎ−ブチル−４−〔（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン 400mg（1.923ミリモル）の〔（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル〕アミン、457mg（2.12ミリモ
ル）のエチル バレリミデート カルボエトキシヒドラ
ゾン（実施例２、工程Ａから）、および7mlのエタノー
ルの混合物を、N₂雰囲気で、油浴中50℃で３時間攪拌
し、次いで80℃で２日間攪拌した。この混合物を冷却
し、濃縮した。トルエンから再濃縮した残留物を、シリ
カゲルでフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中1.5
〜５％メタノールで傾斜溶離）にかけ、591mg（93％）
の目的とする生成物、TLC（90:10 CH₂Cl₂−MeOH）で均
質、質量スペクトル（FAB）m/e333（Ｍ＋１）⁺を得た。

300MHz ¹HNMR（CDCl₃）δ0.85（t,J＝7.2Hz,3H）、1.
35（m,2H）、1.60（m,2H）、2.42（t,J＝7.2Hz,2H）、
4.87（s,3H）、7.35（d,J＝7Hz,2H）、7.50（m,4H）、
7.62（d,J＝8.5Hz,1H）、7.75（d,J＝8.5Hz,1H）、9.13
（br s,1H）。

工程D:5−ｎ−ブチル−４−〔（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−2,4−ジヒドロ−２−（４−
メチルベンジル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン 水素化ナトリウムを過剰に使用しなかった以外は、実
施例３、工程Ａい記載する様にして、５−ｎ−ブチル−
４−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン
を臭化４−メチルベンジルでアルキル化した。処理後、
組成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー
（CH₂Cl₂中0.6％メタノールで溶離）にかけ、収量76％
で標題化合物を透明なオイル、TLC（98:2 CH₂Cl₂−MeO
H）で均質、質量スペクトル（FAB）m/e437（Ｍ＋１）⁺
として得た。

300MHz ¹HNMR（CDCl₃）δ0.84（t,J＝7.3Hz,3H）、1.
40（m,2H）、1.52（m,2H）、2.31（s,3H）、2.38（m,2
H）、4.87（s,2H）、4.93（s,2H）、7.12（d,J＝7.8Hz,
2H）、7.26（d,J＝8.5Hz,2H）、7.33（d,J＝8.2Hz,2
H）、7.50（m,4H）、7.62（m,1H）、7.74（m,1H）。

工程E:5−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（４−メチ
ルベンジル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン 56ml（0.128ミリモル）の５−ｎ−ブチル−４−
〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−2,
4−ジヒドロ−２−（４−メチルベンジル）−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン、2mlの無水トルエン、およ
び134mg（0.65ミリモル）のアジ化トリメチルスズの混
合物をN₂中、60℃で10分間、次いで110℃で３日間攪
拌、加熱した。室温に冷却後、減圧してトルエンを除
き、残留物を1.5mlのメタノールに採取した。この溶液
を0.75g、230−400メッシュのシリカゲルで処理し、45
分間攪拌した。メタノールを除去し、得られた粉末をCH
₂Cl₂中でスラリーにし、シリカゲルカラムに付け、CH₂C
l₂中４−10％メタノールで傾斜溶離し、19mg（13％）の
透明なオイル、TLC（90:10 CH₂Cl₂−MeOH）で均質、質
量スペクトル（FAB）m/e480（Ｍ＋１）⁺を得た。

300MHz ¹HNMR（CDCl₃）δ0.81（t,J＝7.2Hz,3H）、1.
27（m,2H）、1.50（m,2H）、2.27（s,3H）、2.35（m,2
H）、4.68（s,2H）、4.79（s,2H）、7.02（m,6H）、7.4
5（m,4H）、7.86（d,J＝7.6Hz,1H）、8.03（d,J＝7.6H
z,1H）。

上記の実施例に記載する方法で調製した、他の2,5−
二置換−2,4−ジヒドロ−２−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−オンを下記の表に示す。

実施例２、３、６、７、８および９の手順および反応
式１、２、15および16を使って、以下に示す、式（Ｉ）
の代表的な化合物を調製することができる。

（１）５−ｎ−ブチル−２−（α−カルボキシベンジ
ル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン、 （２）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔α−
（ヒドロキシメチル）−ベンジル〕−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （３）２−ベンジル−2,4−ジヒドロ−５−ｎ−ペンチ
ル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、 （４）５−ｎ−ブチル−２−カルボキシメチル−2,4−
ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール
−３−オン、 （５）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （６）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（２−ピ
リジルメチル）−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、 （７）５−ｎ−ブチル−２−〔２−（２−カルボキシフ
ェニル）エチル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （８）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（１H−ヘ
キサフルオロイソプロピル）−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−
1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （９）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−（１H,1H
−ペンタフルオロプロピル）−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−
1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （10）５−ｎ−ブチル−２−（１−カルボキシ−２−フ
ェニルエチル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３
H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （11）５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシ−２−フ
ェニルエチル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３
H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、および （12）５−ｎ−ブチル−２−（シクロプロピルメチル）
−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン。

実施例４、５、７および８の手順および反応式３、1
5、16を使って、以下に示す、式（Ｉ）の代表的な化合
物を調製することができる。

（１）５−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボメトキシメ
チル）−フェニル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （２）５−ｎ−ブチル−２−〔２−（カルボキシメチ
ル）フェニル〕−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３
H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （３）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−
（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （４）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕−４−〔〔２′
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （５）５−ｎ−ブチル−４−〔〔２′−カルボキシビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−２−（２−クロロフェニ
ル）−2,4−ジヒドロ−３H−1,2,4−トリアゾール−３
−オンおよび （６）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−〔２−
（２−オキサゾリン−２−イル）フェニル〕−４−
〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （７）５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボメトキシ−６
−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （８）５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシ−６−ク
ロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３
H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （９）５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロ−３−ピリジ
ル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン、 反応式１〜19の手順（所望により、その反応式に伴う
説明中に記載する追加の方法を含めて）を使って、以下
に示す、式（Ｉ）の代表的な化合物を調製することがで
きる。

（１）２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ
−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−チ
オン、 （２）５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリア
ゾール−３−チオン、 （３）２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ
−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ミン、 （４）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−イソプロ
ピル−N³−フェニル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−イミン、 （５）５−ｎ−ブチル−N³−（２−カルボキシフェニ
ル）−2,4−ジヒドロ−２−メチル−４−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−イミン、 （６）２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−４−〔４−（２
−カルボキシベンズアミド）−ベンジル〕−2,4−ジヒ
ドロ−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （７）５−ｎ−ブチル−４−〔４−（２−カルボキシベ
ンゾイル）ベンジル〕−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン、 （８）２−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−
５−（ｎ−プロピルチオ）−４−〔〔２′−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,
2,4−トリアゾール−３−オン、 （９）２−ベンジル−2,4−ジヒドロ−５−エチルチオ
−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン、 （10）５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−〔Ｎ−メタンスルホニ
ル）カルバモイル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−
３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （11）４−〔〔２′−〔Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カ
ルバモイル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ｎ
−ブチル−2,4−ジヒドロ−２−イソプロピル−３H−1,
2,4−トリアゾール−３−オン、 （12）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′
−〔Ｎ−（ジメチルスルファモイル）カルバモイル〕ビ
フェニル−４−イル〕メチル〕−２−（２−ニトロフェ
ニル）−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （13）４−〔〔２′−（Ｎ−アセチルスルファモイル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ｎ−ブチル−２
−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−３H−1,2,
4−トリアゾール−３−オン、 （14）４−〔〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ｎ−ブチル
−2,4−ジヒドロ−２−イゾプロピル−３H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 （15）５−ｎ−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′
−（Ｎ−（ジメチルカルバモイル）スルファモイル〕ビ
フェニル−４−イル〕メチル〕−２−（２−ニトロフェ
ニル）−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 （16）５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（Ｎ−（２−ピリミジ
ル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン。

実施例10 本発明の化合物を含む代表的な医薬用組成物 A:カプセル１個当たり50mgの有効成分を含む乾式充填カ
プセル ５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−2,4
−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）−ビ
フェニル−４−イル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オンは、No.60粉末に下げることができ、ラ
クトースおよびステアリン酸マグネシウムをNo.60ブロ
ッティングクロスを通してその粉末上に落とせばよい。
この組み合わせ成分を約10分間混合し、No.1乾式ゼラチ
ンカプセルに詰めることができる。

B:錠剤 一般的な錠剤は、５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロ
フェニル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−テ
トラゾリル）−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン（25mg）、予めゼラ
チン化した澱粉USP（82mg）、微結晶セルロース（82m
g）およびステアリン酸マグネシウム（1mg）を含むこと
ができる。

C:組合わせ錠剤 一般的な組合わせ錠剤は、例えば、ヒドロクロロチア
ジドの様な利尿薬を含むことができ、５−ｎ−ブチル−
２−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
〔〔２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン
（7.5mg）ヒドロクロロチアジド（50mg）、予めゼラチ
ン化した澱粉USP（82mg）、微結晶セルロース（82mg）
およびステアリン酸マグネシウム（1mg）を含むことが
できる。

D:坐薬 直腸内投与用の一般的な坐薬配合は、５−ｎ−ブチル
−２−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
〔〔２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３H−1,2,4−トリアゾール−３−オン
（１〜25mg）、ブチル化ヒドロキシアニソール（0.08〜
1.0mg）、エデト酸二ナトリウムカルシウム（0.25〜0.5
mg）、およびポリエステルグリコール（775〜1600mg）
を含むことができる。他の坐薬も、例えばエデト酸二ナ
トリウムカルシウムをブチル化ヒドロキシトルエン（0.
04〜0.08mg）で、ポリエステルグリコールをSuppocire
L,Wecobee FS,Wecobee M,Witepsols等の水素化植物油
（675〜1400mg）で置き換えて、配合することができ
る。さらに、これらの坐薬配合は、他の降圧薬および／
または利尿薬および／またはアンギオテンシン変換酵素
および／またはカルシウムチャンネルブロッカーの様な
他の活性成分を、例えば上記Ｃに記載する様な薬理学的
に有効な量で含むこともできる。

E:注射 一般的な注射薬は、５−ｎ−ブチル−２−（２−クロ
ロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−〔〔２′−（５−
テトラゾリル）−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３
H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（5.42mg）、無水第
二リン酸ナトリウム（11.4mg）、ベンジルアルコール
（0.01ml）および注射用水（1.0ml）を含むことができ
る。その様な注射用配合は、他の降圧薬および／または
利尿薬および／またはアンギオテンシン変換酵素抑制剤
および／またはカルシウムチャンネルブロッカーの様な
活性成分を薬理学的に有効な量で含むこともできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 249/14 ５０２ Ｃ０７Ｄ 249/14 ５０２ 401/14 ２４９ 401/14 ２４９ 403/10 ２４９ 403/10 ２４９ (72)発明者 マルコルム マクコス アメリカ合衆国，07728 ニユージヤー シイ，フリーホールド，ローズ コート 48 (72)発明者 プラサン ケー．チヤクラヴアーテイ アメリカ合衆国，08820 ニユージヤー シイ，エジソン，チヤーチル ロード 16 (72)発明者 ウイリアム ジエー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニユージヤー シイ，テイーネツク，ヘリツク アヴエ ニユー 115 (72)発明者 アーサー エー．パチエツト アメリカ合衆国，07090 ニユージヤー シイ，ウエストフイールド，ミニスイン ク ウエイ 1090 (72)発明者 トマス エフ．ウオルシユ アメリカ合衆国，07090 ニユージヤー シイ，ウエストフイールド，マリオン アヴエニユー 127 (56)参考文献 特開 平１−287071（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−5168（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−128365（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／18888（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／11909（ＷＯ，Ａ１) 国際公開89／6125（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 249/08 - 249/14 C07D 401/00 C07D 403/00 A61K 31/41 A61K 31/415 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中において、 R¹は（ａ）−CO₂R⁴、 （ｂ）−SO₃R⁵、 （ｃ）−NHSO₂CF₃、 （ｄ）−PO(OR⁵)₂、 （ｅ）−SO₂−NH−R⁹、 （ｆ）−CONHOR⁵、 （ｇ）−SO₂NH−ヘテロアリール、 （ｈ）−CH₂SO₂NH−ヘテロアリール、 （ｉ）−SO₂NHCOR²³、 （ｊ）−CH₂SO₂NHCOR²³、 （ｋ）−CONHSO₂R²³、 （ｌ）−CH₂CONHSO₂R²³、 （ｍ）−NHSO₂NHCOR²³、 （ｎ）−NHCONHSO₂R²³、 ここにおいて、 ヘテロアリールとは、非置換、モノ置換またはジ置換の
   ５もしくは６員芳香族環であり、任意によりＯ、Ｎおよ
   びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を
   含み、ここで置換置は−OH、−SH、C₁−C₄−アルキル、
   C₁−C₄−アルコキシ、−CF₃、ハロ（Cl、Br、Ｆ、
   Ｉ）、−NO₂、−CO₂H、−CO₂−C₁−C₄−アルキル、N
   H₂、−NH（C₁−C₄−アルキル）または−Ｎ（C₁−C₄−ア
   ルキル）₂からなる群より選択された基であり、 Ｙは（１）−CO₂R⁴、 （２）−SO₃R⁵、 （３）−NHSO₂CF₃、 （４）−PO(OR⁵)₂、 （５）−SO₂−NH−R⁹または （６）1H−テトラゾール−５−イルであり； R^2aとR^2bは互いに独立的に （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）−NO₂、 （ｄ）NH₂、 （ｅ）C₁−C₄−アルキルアミノ、 （ｆ）−SO₂NHR⁹、 （ｇ）CF₃、 （ｈ）C₁−C₄−アルキル、 （ｉ）C₁−C₄−アルコキシであり；またはR^2aとR^2bが隣
   接する炭素上にある場合は、それらが一緒に結合してフ
   ェニル環を形成し； R^3aは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）C₁−C₆−アルキル、 （ｄ）C₁−C₆−アルコキシ、 （ｅ）C₁−C₆−アルコキシ−C₁−C₄−アルキル であり； R^3bは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）NO₂、 （ｄ）C₁−C₆−アルキル、 （ｅ）C₁−C₅−アルキルカルボニルオキシ、 （ｆ）C₃−C₆−シクロアルキル、 （ｇ）C₁−C₆−アルコキシ、 （ｈ）−NHSO₂R⁴、 （ｉ）ヒドロキシ−C₁−C₄−アルキル、 （ｊ）アリール−C₁−C₄−アルキル、 （ｋ）C₁−C₄−アルキルチオ、 （ｌ）C₁−C₄−アルキルスルフィニル、 （ｍ）C₁−C₄−アルキルスルホニル、 （ｎ）NH₂、 （ｏ）C₁−C₄−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（C₁−C₄−アルキル）アミノ、 （ｑ）CF₃、 （ｒ）−SO₂−NHR⁹、 （ｓ）アリール、 （ｔ）フリルであり；または R^3aとR^3bが隣接する炭素上にある場合は、それらは一緒
   に結合してフェニル環を形成し； ここでアリールとは、ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、C₁−C₄
   −アルキル、C₁−C₄−アルコキシ、NO₂、CF₃、C₁−C₄−
   アルキルチオ、OHまたはNH₂からなる群から選択された
   １または２個の置換基で任意により置換されたフェニル
   またはナフチルであり； R⁴はＨ、直鎖または枝鎖のC₁−C₆−アルキル、ベンジル
   またはフェニルであり； R⁵はＨまたは−CH（R⁴）−Ｏ−CO−R⁴であり； Ｅは単結合、−NH¹³(CH₂)_s、−S(O)_x(CH₂)_s−（ここで
   ｘは０〜２およびｓは０〜５である）、−CH（OH）−、
   −O(CH₂)_s−、−CO−であり； R⁶は、 （ａ）ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−C₁−C₄−アルキ
   ル、C₁−C₄−アルキル、NO₂、CF₃、−SO₂NR⁹R¹⁰、−Ｓ
   −C₁−C₄−アルキル、−OH、−NH₂、C₃−C₇−シクロア
   ルキル、C₃−C₁₀−アルケニルからなる群より選択され
   た１または２個の置換基で任意により置換された上記定
   義のアリール、 （ｂ）上記定義のアリール、C₃−C₇−シクロアルキル、
   ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、−OH、−Ｏ−C₁−C₄−アルキ
   ル、−NH₂、NH（C₁−C₄−アルキル）、−Ｎ（C₁−C₄−
   アルキル）₂、−NH−SO₂R⁴、−COOR⁴、−SO₂NHR⁹、−Ｓ
   −C₁−C₄−アルキルからなる群から選択された１個また
   はそれ以上の置換基で任意に置換されうる直鎖または枝
   鎖のC₁−C₆−アルキル、C₂−C₆−アルケニルまたはC₂−
   C₆−アルキニル、 （ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１または２
   個のヘテロ原子を含みうる非置換、モノ置換またはジ置
   換の芳香族５もしくは６員環（ここで置換基は−OH、−
   SH、C₁−C₄−アルキル、C₁−C₄−アルキルオキシ、−CF
   ₃、ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、またはNO₂からなる群から
   選択された基である）、 （ｄ）モノ−，ジ−，トリ−またはポリフルオロ−C₁−
   C₅−アルキル、 （ｅ）C₁−C₄−アルキル、−Ｏ−C₁−C₄−アルキル、−
   Ｓ−C₁−C₄−アルキル、−OH、パーフルオロ−C₁−C₄−
   アルキルまたはハロ（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）からなる群より
   選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換さ
   れたC₃−C₇−シクロアルキル、または （ｆ）C₃−C₇−シクロアルキル−C₁−C₃−アルキル（こ
   こでシクロアルキルは上記（ｅ）のように置換されてい
   る）、 であり； Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR²¹であり； Ｂは、 （ａ）Ｈ（ただしＡがNR²¹でないとき）、 （ｂ）C₁−C₁₀−アルキル、 （ｃ）１個またはそれ以上の置換基が、 （１）ハロゲン（Ｉ、Br、Cl、Ｆ）、 （２）ヒドロキシ、 （３）C₁−C₁₀−アルコキシ、 （４）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （５）C₁−C₄−アルキルカルボニルオキシ、 （６）C₃−C₈−シクロアルキル、 （７）アリール、 （８）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換アリ
   ール、 （９）C₁−C₁₀−アルキル−S(O)_p（ｐは０〜２であ
   る）、 （10）C₃−C₈−シクロアルキル−S(O)_p、 （11）フェニル−S(O)_p、 （12）置換基がV₁〜V₅である置換フェニル−S(O)_p、 （13）オキソ、 （14）カルボキシ、 （15）NR⁹R⁹、 （16）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニル、 （17）ジ（C₁−C₅−アルキル）アミノカルボニル、 （18）シアノ から選択される置換C₁−C₁₀−アルキル、 （ｄ）C₂−C₁₀−アルケニル、 （ｅ）C₂−C₁₀−アルキニル、 （ｆ）C₃−C₈−シクロアルキル、 （ｇ）（１）ハロ（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）、 （２）ヒドロキシ、 （３）C₁−C₆−アルキル、 （４）C₁−C₆−アルコキシ、 （５）C₁−C₄−アルキルカルボニルオキシ、 （６）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （７）カルボキシ、 （８）オキソ、 （９）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニル、 （10）ジ（C₁−C₅−アルキル）アミノカルボニル、 （11）C₁−C₄−アルキルカルボニル、 （12）アリール、 （13）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換アリ
   ール からなる群より選択された１個またはそれ以上の置換基
   を有する置換C₃−C₈−シクロアルキルまたは置換C₃−C₈
   −シクロアルキル−C₁−C₄−アルキル、 （ｈ）アリール、 （ｉ）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換アリ
   ール、 （ｊ）アリール−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t− （ｋ）アリール基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅で置換され
   ている置換アリール−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 から選択された１または２個のヘテロ原子を含む５〜６
   原子のヘテロ環式環、 であり； R⁹はＨ、C₁−C₅−アルキル、フェニルまたはベンジルで
   あり； R¹⁰はＨ、C₁−C₄−アルキル；または R⁹とR¹⁰が一緒に−(CH₂)_m−であり（ここでｍは３〜６
   である）； R¹¹はＨ、C₁−C₆−アルキル、C₂−C₄−アルケニル、C₁
   −C₄−アルコキシ−C₁−C₄−アルキルまたは−CH₂−C₆H
   ₄R²⁰であり； R¹²は−CN、−NO₂または−CO₂R⁴であり； R¹³はＨ、C₁−C₄−アシル、C₁−C₆−アルキル、アリ
   ル、C₃−C₆−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル
   であり； R¹⁴はＨ、C₁−C₈−アルキル、C₁−C₈−パーフルオロア
   ルキル、C₃−C₆−シクロアルキル、フェニルまたはベン
   ジルであり； R¹⁵はＨ、C₁−C₆−アルキル、ヒドロキシであり； R¹⁶はＨ、C₁−C₆−アルキル、C₃−C₆−シクロアルキ
   ル、フェニルまたはベンジルであり； R¹⁷は−NR⁹R¹⁰、−OR¹⁰、−NHCONH₂、−NHCSNH₂、−NHS
   O₂CF₃、 であり； R¹⁸とR¹⁹は独立的にC₁−C₄−アルキルまたは一緒になっ
   て−(CH₂)_q−になり（ここで、ｑは２または３であ
   る）、 R²⁰はＨ、−NO₂、−NH₂、−OHまたは−OCH₃であり； R²¹は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−C₁−C₄−アルキ
   ル、C₁−C₄−アルキル、−NO₂、CF₃、−SO₂NR⁹R¹⁰、−
   Ｓ−C₁−C₄−アルキル、−OH、−NH₂、−COOR⁴、C₃−C₇
   −シクロアルキル、C₃−C₁₀−アルケニルからなる群か
   ら選択された１または２個の置換基で任意に置換された
   上記定義のアリール、 （ｃ）上記定義のアリール、C₃−C₇−シクロアルキル、
   ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、−OH、−Ｏ−C₁−C₄−アルキ
   ル、−NH₂、−NH（C₁−C₄−アルキル）、−Ｎ（C₁−C₄
   −アルキル）₂、−NH−SO₂R⁴、−COOR⁴、SO₂NHR⁹、−Ｓ
   −C₁−C₄−アルキルからなる群から選択された１個また
   はそれ以上の置換基で任意に置換しうる直鎖または枝鎖
   のC₁−C₆−アルキル、C₂−C₆−アルケニルまたはC₂−C₆
   −アルキニル、 （ｄ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１または２
   個のヘテロ原子を含みうる非置換、モノ置換またはジ置
   換の芳香族５または６員環（ここで置換基は−OH、−S
   H、C₁−C₄−アルキル、C₁−C₄−アルキルオキシ、−C
   F₃、−COOR⁴、ハロ（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、またはNO₂から
   なる群から選択される）、または （ｅ）C₁−C₄−アルキル、−Ｏ−C₁−C₄−アルキル、−
   Ｓ−C₁−C₄−アルキル、−OH、−COOR⁴、パーフルオロ
   −C₁−C₄−アルキルまたはハロ（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）から
   なる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で任
   意に置換されたC₃−C₇−シクロアルキル、 であり； R²³は、 （ａ）上記定義のアリール、 （ｂ）上記定義のヘテロアリール、 （ｃ）C₃−C₇−シクロアルキル、 （ｄ）上記定義のアリール、上記定義のヘテロアリー
   ル、−OH、−SH、C₁−C₄−アルキル、−Ｏ（C₁−C₄−ア
   ルキル）、Ｓ（C₁−C₄−アルキル）、CF₃、ハロ（Cl、B
   r、Ｆ、Ｉ）、−NO₂、−CO₂H、−CO₂−C₁−C₄−アルキ
   ル、−NH₂、−NH（C₁−C₄−アルキル）、−Ｎ（C₁−C₄
   −アルキル）₂、−N(CH₂CH₂)₂L（ここでＬは単結合、CH
   ₂、Ｏ、S(O)_pまたはNR⁹）、−PO₃H、−PO（OH）（Ｏ−C
   ₁−C₄−アルキル）からなる群から選択された置換基で
   任意に置換されたC₁−C₄−アルキル、であり； Ｘは、 （ａ）単結合、 （ｂ）−CO−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｈ）−OCH₂−、 （ｉ）−CH₂O−、 （ｊ）−SCH₂−、 （ｋ）−CH₂S−、 （ｌ）−NHC（R⁹）（R¹⁰）−、 （ｍ）−NR⁹SO₂−、 （ｎ）−SO₂NR⁹−、 （ｏ）−Ｃ（R⁹）（R¹⁰）NH−、 （ｐ）−CH＝CH−、 （ｑ）−CF＝CF−、 （ｒ）−CH＝CF−、 （ｓ）−CF＝CH−、 （ｔ）−CH₂CH₂−、 （ｕ）−CF₂CF₂−、 Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−NR⁴であ
   り； ｃは０または１であり； ｒおよびｔは０〜２であり； V₁、V₂、V₃、V₄およびV₅は互いに独立的に （ａ）Ｈ、 （ｂ）C₁−C₅−アルコキシ、 （ｃ）C₁−C₅−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）C₁−C₅−アルキル−S(O)_p、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−NO₂、 （ｈ）−NR⁹R¹⁰、 （ｉ）C₁−C₅−アルキル−CONR⁹R¹⁰、 （ｊ）−CONR⁹R¹⁰、 （ｋ）−CO₂R⁹、 （ｌ）C₁−C₅−アルキル−カルボニル、 （ｍ）CF₃、 （ｎ）ハロゲン（Ｉ、Br、Cl、Ｆ）、 （ｏ）ヒドロキシ−C₁−C₄−アルキル−、 （ｐ）カルボキシ−C₁−C₄−アルキル−、 （ｑ）−1H−テトラゾール−５−イル、 （ｒ）−NH−SO₂CF₃、 （ｓ）アリール、 （ｔ）C₁−C₅−アルキル−CO₂R⁹、 （ｕ）アリールオキシ、 （ｖ）アリール−C₁−C₃−アルコキシ、 （ｗ）アリール−C₁−C₃−アルキル、 （ｘ）カルボキシフェニル、 （ｙ）ヘテロアリール、 （ｚ）１個またはそれ以上のC₁−C₄−アルキル置換基を
   任意に有している２−オキサゾリン−２−イル、 （aa）−(CH₂)_tOCOR⁹、 （bb）−(CH₂)_tOCONR⁹R¹⁰、 （cc）−(CH₂)_tNR⁴COR⁹、 （dd）−(CH₂)_tNR⁴CO₂R⁹、 （ee）−(CH₂)_tNR⁴CONR⁹R¹⁰、 （ff）−(CH₂)_tNR⁴CON（CH₂CH₂）₂G、 （gg）−(CH₂)_tOCON（CH₂CH₂）₂G、 （hh）−N(CH₂CH₂)₂G、 （ii）−C₁−C₅−alkyl−CON(CH₂CH₂)₂G、 （jj）−CON(CH₂CH₂)G、 （ここでＧはＯ、S(O)_pまたはNR⁹である）から選択さ
   れ； ｕは１または２であり； ＺはＯ、NR¹³またはＳである〕 を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩。
2. 【請求項２】R¹は（ａ）−COOH、 （ｃ）−NH−SO₂CF₃、 （ｄ）−CONH−SO₂R²³、 （ｅ）−SO₂NH−COR²³、 （ｆ）−SO₂NH−ヘテロアリールであり； R^2aはＨであり； R^2bはＨ、Ｆ、Cl、CF₃またはC₁−C₄−アルキルであり； R^3aはＨであり； R^3bはＨ、Ｆ、Cl、CF₃C₁−C₄−アルキル、C₅−C₆−シク
   ロアルキル、−COOCH₃、−COOC₂H₅、−SO₂−CH₃、NH₂、
   −Ｎ（C₁−C₄−アルキル）₂または−NH−SO₂CH₃であ
   り； Ｅは単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり； R⁶は、 （ａ）Cl、CF₃、−OH−、−Ｏ−CH₃、−OC₂H₅、−Ｓ−C
   H₃、−Ｓ−C₂H₅、フェニルまたはシクロプロピルからな
   る群から選択された置換基で任意に置換されたC₁−C₆−
   アルキル、 （ｂ）C₂−C₆−アルケニルまたはC₂−C₆−アルキニル、 （ｃ）ハロ（Cl、Ｆ、Br、Ｉ）、−CF₃、−NO₂、−OH、
   −NH₂、−Ｓ−CH₃、−Ｓ−C₂H₅、−SO₂NH₂、−Ｏ−CH₃
   からなり群より選択された置換基で任意に置換された上
   記定義のアリール、 （ｄ）２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、
   ４−ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル
   またはフリルからなる群から選択された基であるヘテロ
   アリール、 （ｅ）−CF₃、CF₃CF₂−、CF₃CF₂CF₂−またはCF₃CF₂CF₂C
   F₂−から選択された基であるパーフルオロ−C₁−C₄−ア
   ルキル、 （ｆ）メチル、エチル、CF₃またはCF₃CF₂からなる群よ
   り選択された置換基で任意に置換されたC₃−C₇−シクロ
   アルキル、 であり； Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR²¹であり； Ｂは、 （ａ）Ｈ（ただし、ＡがNR²¹でないとき）、 （ｂ）C₁−C₁₀−アルキル、 （ｃ）１または２個の置換基が （１）ヒドロキシ （２）C₁−C₅−アルコキシ、 （３）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （４）C₁−C₄−アルキルカルボニルオキシ、 （５）C₃−C₈−シクロアルキル、 （６）フェニル、 （７）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換フェ
   ニル、 （８）C₁−C₅−アルキル−S(O)_p、 （９）フェニル−S(O)_p、 （10）置換基がＶである置換フェニル−S(O)_p、 （11）オキソ、 （12）カルボキシ、 （13）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニルから選択され
   ている置換C₁−C₁₀−アルキル、 （ｄ）モノ−，ジ−，トリ−またはポリフルオロ−C₁−
   C₁₀−アルキル、 （ｅ）C₂−C₁₀−アルケニル、 （ｆ）C₂−C₁₀−アルキニル、 （ｇ）C₃−C₈−シクロアルキル、 （ｈ）１個またはそれ以上の置換基が、 （１）ヒドロキシ （２）C₁−C₅−アルコキシ、 （３）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （４）C₁−C₅−アルキルカルボニルオキシ、 （５）C₁−C₆−アルキル、 （６）フェニル、 （７）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換フェ
   ニル、 （８）オキソ、 （９）カルボキシ、 （10）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニル、 から選択されている置換C₃−C₈−シクロアルキルまたは
   置換C₃−C₈−シクロアルキル−C₁−C₄−アルキル、 （ｉ）アリール、 （ｊ）置換基がV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅である置換アリ
   ール、 （ｋ）アリール−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 （ｌ）置換アリール−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 から選択された１または２個のヘテロ原子を含む５〜６
   原子のヘテロ環式環、 であり； V₁、V₂、V₃、V₄およびV₅は独立的に （ａ）水素、 （ｂ）C₁−C₅−アルコキシ、 （ｃ）C₁−C₅−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）NR⁹R¹⁰、 （ｆ）CO₂R⁹、 （ｇ）トリフルオロメチル、 （ｈ）ハロゲン、 （ｉ）ヒドロキシ−C₁−C₄−アルキル、 （ｊ）−1H−テトラゾール−５−イル、 （ｋ）−NH−SO₂CF₃、 （ｌ）CN、 （ｍ）NO₂、 （ｎ）C₁−C₅−アルキル−CO₂R⁹、 （ｏ）アリール、 （ｐ）アリール−C₁−C₃−アルキル、 （ｑ）ヘテロアリール、 （ｒ）C₁−C₅−アルキル−CONR⁹R¹⁰、 （ｓ）−CONR⁹R¹⁰、 （ｔ）１個またはそれ以上のC₁−C₄−アルキル置換基を
   任意に有する２−オキサゾリン−２−イル、 （ｕ）C₁−C₅−アルキル−S(O)_p、 （ｖ）(CH₂)_tOCOR⁹、 （ｗ）(CH₂)_tNR⁴COR⁹、 から選択され； ｕは１であり； Ｘは、 （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、 （ｃ）−NR¹⁵Ｃ（Ｏ）− である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｅは単結合または−Ｓ−であり、 R^2a、R^2b、R^3aおよびR^3bはおのおのＨであり、 R⁶はC₁−C₆−アルキルである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR²¹であり； Ｂは、（ａ）Ｈ（ただし、ＡがNR²¹でないとき）、 （ｂ）C₁−C₁₀−アルキル、 （ｃ）C₃−C₈−シクロアルキル、 （ｄ）C₃−C₈−シクロアルキル−C₁−C₄−アルキル、 （ｅ）（１）ヒドロキシ （２）C₁−C₅−アルコキシ、 （３）C₁−C₅−アルコキシカルボニル、 （４）フェニル、 （５）カルボキシ、 （６）C₁−C₅−アルキルアミノカルボニル、 （７）オキシ の群から選択された１または２個の置換基を有しうる置
   換C₁−C₁₀−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキルまたはC
   ₃−C₈−シクロアルキルC₁−C₄−アルキル、 （ｆ）モノ−，ジ−，トリ−またはポリフルオロ−C₁−
   C₁₀−アルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）V₁、V₂、V₃、V₄およびV₅置換されたフェニル、 （ｉ）フェニル−(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t、 （ｊ）フェニルがV₁、V₂、V₃、V₄およびV₅で置換されて
   いるフェニル(CH₂)_r−(Q)_c−(CH₂)_t−、 から選択されたヘテロ環式部分、 であり； V₁、V₂、V₃、V₄およびV₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）C₁−C₅−アルキル、 （ｃ）C₁−C₅−アルコキシ、 （ｄ）CO₂R⁹、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）ヒドロキシ−C₁−C₄−アルキル、 （ｇ）C₁−C₅−アルキル−CO₂R⁹、 （ｈ）C₁−C₅−アルキル−CONR⁹R¹⁰、 （ｉ）CONR⁹R¹⁰、 （ｊ）CN、 （ｋ）NO₂、 （ｌ）CF₃、 （ｍ）アリール、 （ｎ）ヘテロアリール、 （Ｏ）１個またはそれ以上のC₁−C₄−アルキル置換基を
   任意に有する２−オキサゾリン−２−イル、 （ｐ）C₁−C₅−アルキル−S(O)_p、 （ｑ）(CH₂)_tOCOR⁹、 （ｒ）(CH₂)_tNR⁴OCOR⁹、 （ｓ）ヒドロキシ、 （ｔ）NR⁹R¹⁰、 から選択され； Ｘは−NR¹⁵Ｃ（Ｏ）−または炭素−炭素結合である請求
   項３記載の化合物。
5. 【請求項５】R¹は５−テトラゾリルまたはカルボキシで
   あり、 R^2a、R^2b、R^3aおよびR^3bはおのおのＨであり、 R⁶はC₁−C₆−アルキルであり、 Ａは＝Ｏまたは＝Ｓであり、 ＢはH;置換または非置換のC₁−C₁₀−アルキル、C₃−C₈
   −シクロアルキルまたはC₃−C₈−シクロアルキル−C₁−
   C₄−アルキル；置換または非置換のアリール、ヘテロア
   リールまたはアラルキルであり、 ＥとＸはおのおの単結合であり、およびｕは１である請
   求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】R¹は５−テトラゾリルまたはカルボキシで
   あり、 R^2a、R^2b、R^3aおよびR^3bはおのおのＨであり、 R⁶はC₁−C₆−アルキルであり、 ＡはＯであり、 ＢはＨ、置換または非置換のC₁−C₁₀−アルキル、置換
   または非置換のアラルキルまたはヘテロアリールアルキ
   ルであり、 ＥとＸはおのおの単結合であり、 ｕは１である請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】R¹は５−テトラゾリルまたはカルボキシで
   あり、 R^2a、R^2b、R^3aおよびR^3bはおのおのＨであり、 R⁶はC₁−C₆−アルキルであり、 ＡはＯであり、 ＢはＨ、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリ
   ールであり、 ＥとＸはおのおの単結合であり、およびｕは１である請
   求項４記載の化合物。
8. 【請求項８】R¹は５−テトラゾリル、カルボキシ、−CO
   NHSO₂R²³、−SO₂NHCOR²³または−SO₂NH−ヘテロアリー
   ルであり、 R^2a、R^2b、R^3aおよびR^3bはおのおのＨであり、 R⁶はC₁−C₆−アルキルであり、 ＡはＯ、ＳまたはNR²¹であり、 ＢはC₁−C₁₀−アルキル、置換または非置換のアリール
   またはアラルキルであり、 R²¹はＨ、置換または非置換アリールであり、 R²³は（ａ）置換または非置換アリール、 （ｂ）置換または非置換アルキルであり、 Ｅは単結合またはＳであり、 Ｘは単結合、−NHCO−または−CO−であり、および ｕは１である請求項４記載の化合物。
9. 【請求項９】医薬的に許容できる担体および請求項１記
   載の化合物の医薬的に許容できる有効量を包含している
   高血圧症の治療に有用な医薬組成物。
10. 【請求項１０】アミロリド、アテノロール、ベンドロフ
    ルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロ
    ニジン、クリプテナミン、アセテートおよびクリプテナ
    ミン タンネート、デセルピジン、ジアゾキシド、グア
    ネチデン スルフェート、ヒドララジンヒドロクロリ
    ド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロー
    ルターテート、メチルクロチアジド、メチルドーパ、メ
    チルドーペート ヒドロクロリド、ミノキシジル、パー
    ジリン ヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾシン、
    プロプラノロール、ラウオルフィア、セルペンチナ、レ
    シンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシド、
    スピロノラクトン、チモロール マレエート、トリクロ
    ロメチアジド、トリメトファン カムシレート、ベンズ
    チアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレ
    ン、アセトアゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
    ド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリン プロ
    カイン、ナトリウム エタクリネート、カプトプリル、
    デラプリルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリ
    ラート、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペン
    トプリル、キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テ
    プロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、
    ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジ
    ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレ
    ンジピン、ペラパミル、並びにこれらの混合物および組
    合せからなる群から選択されたもである抗高血圧剤、利
    尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはカルシウ
    ム経路遮断薬を含む請求項９記載の組成物。
11. 【請求項１１】眼科的に許容できる担体および請求項１
    記載の化合物の眼抗高血圧性有効量を包含している眼高
    血圧症の治療のための眼科用医薬組成物。