JPH03148266A - アンギオテンシン２拮抗薬としての置換トリアゾリノン、トリアゾリンチオンおよびトリアゾリンイミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高血圧および欝血性心不全の治療に有用なア
ンギオテンシン■アンタゴニスト（拮抗薬）である新規
置換トリアゾリノン、トリアゾリンチオン、トリアゾリ
ンイミン化合物とそのＢＴ’ｘ　’１４体およびその誘
導体に関するものである。従って本発明の置換トリアゾ
リノン、トリアゾリンチオン、トリアゾリンイミン化合
物は抗高血圧剤として有用である。

レニンーアンギオテンシンシステム（ＲＡＳ）は正常血
圧の調節に中心的な役割を果し、高血圧の発症とその持
続、および欝血性心不全に決定的にかかわっているよう
である。アンギオテンシンｎ（ＡＩ）は肺、腎臓その他
多くの器官の血管内皮に局在するアンギオテンシン変換
酵素（Ａ　ＣＥ）によるアンギオテンシン■の開裂によ
り血液中に生産されるオクタペプチドである。これはレ
ニンーアンギオテンシン　システムの最終産物であり、
細胞膜に存在する特異的レセプターと結合してその効果
を発揮する強力な動脈血管収縮剤である。

ＲＡＳをコントロールできる方法の１つとしてアンギオ
テンシン■レセプターの拮抗作用がある。

Ａ［Ｉの類似体であるいくつかのペプチドがこのホルモ
ンの効果を競合的にレセプターをブロックすることによ
り阻害することが知られているが、アゴニスト（作用薬
）活性が部分的にあり、経口からの吸収がないためその
実験的および臨床的な応用は限られたものになっている
〔門、＾ｎｔｏｎａｃｃｉｏ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｅｘ　、　Ｈｅｒｔｅｎｓ、　Ａ　４．２
７−４６　（１９８２）；Ｄ、　ｆＬ　Ｐ、　５ｔｒｅ
ｅｔｅｎ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｉｌ、　Ａｎｄｅｒｓｏｎ、
　Ｊｒ。

１１ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｈｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　
Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ｏｆ　Ａｎｔｉｈ　　ｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｄｒｕ　ｓ
、　ｅｄ、　Ａ、　Ｅ、　Ｄｏｙｌｅ＋５巻　２４６−
２７１ページＥｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅＰｕｈ
１ｉｓｈＬ３ｒ、アＪ、ステルダＪイオランダ、＋９１
１／Ｉ）最近、いくつかの非ペプチド性の化合物がアン
ギオテンシン■のアンタゴニストとして記載されている
。このような化合物の例は、米国特許第４．２０７，３
２４号、４，３４０．５９８号、４，５７６．９５８号
、４．５８２，８４７号、４，８８０，８０４号の明細
書；欧州特許出願第０２８，８３４号、２４５．６３７
号、２５３，３１０号、２９１、９６９号の明細書、お
よびＡ、　Ｔ、　ｃｈｉｕ＋　　ｅｔａｌ　（Ｅｕｒ、
　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘ　、　Ｔｈｅｒａ　、　　１
５７巻、１３−２１ページ（１９８８））とＰ、　Ｃ，
Ｗｏｎｇ。

ｅｔ　　ａｌ、　　（Ｊ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｅｘ　
、　Ｔｈｅｒａ　、、２４７巻１−７ページ（１９８８
））の論文に記載されている。これら米国特許の全部お
よび欧州特許出願第０２８　、８３４号と第２５３．３
１０号および２論文は、船釣に置換フェニルが低級アル
キルを介して結合している置換イミダゾール化合物を開
示している。

欧州特許出願第２４５，６３７号は４．５，６．７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−イミダソ〔４，５−ｃ〕　ピリジン
−６−カルボン酸誘導体とその類似体を抗高血圧剤、特
にＣａ”チャネルブロッカ−（Ｃａ”経路遮断薬）とし
て開示している。

本発明は、うっ血性心不全の治療および高眼内圧の治療
に、アンギオテンシン■拮抗薬として、抗高血圧剤とし
て有用な新規な置換トリアゾール化合物およびそれらの
誘導体に関する。

本発明の化合物は一般式（Ｉ）： 〔式中において、 Ｒ１は（ａｌ　　−ＣＯ，Ｒ’ 山）　　−ｓｏ、Ｒ’ （Ｃ１−Ｎ）ＩｓＯ□Ｃｈ、 （ｄ）　　　ＰＯ（ＯＲ’）ｚ、 （ｅ）　　　ＳＯｚ　　ＮＨＲ９、 （ｆ）　　−ＣＯＮＤＯＲ’ （ｇｌ　　−５ｏ、Ｎ１１−へテロアリール、−ＣＨｚ
ＳＯＪＨ−へテロアリール、 ５（ｈＮＨｃＯＲ” −ＣＩｌ□５ＯｚＮＨＣＯＲ２３ −Ｃ０ＮＨＳＯ□Ｒ２３ ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ” ＮＨＳＯｚＮＩＩＣＯＲ２３ −ＮＨＣＯＮＩ（ＳＯ□Ｒ２！ （Ｓ） ＣＯＮＨＮ）Ｉｓ（ｈｃＦｉ、 ここにおいて、 ヘテロアリールとは、非置換、モノ置換またはジ置換の
５もしくは。７、Ｒ芳香族環であり、任意によりＯ，Ｎ
およびＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原
子を含み、ここで置換置は−Ｏ１ｌ。

−ＳＨ，Ｃ，−Ｃ，−アルキル、ＣＩ　　Ｃ４−アルコ
キシ、−ＣＦ３　、ハロ（ＣＩ７　、　Ｂｒ５Ｆ　、　
Ｉ）、−ＮＯ，、−ＣＯ２Ｈ。

−ＣＯ□−ＣＩ　　Ｃａ−アルキル、　ＮＨｚ　、ＮＨ
（ＣＩ−０４−アルキル）または−Ｎ（Ｃ，−Ｃ４−ア
ルキル）２からなる群より選択された基であり、 Ｙは［１）　　−ＣＯＺＲ’ （２）　　　５Ｏ３ＲＳ （３＋　　−ＮＨ５Ｏ□ＣＦ、、 （４）　　　ＰＯ（ＯＲ’）ｚ、 （５）　　−ＳＯ□−ＮＨ−Ｒ９または（６１１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルであり；ＲＺｍとＲ２ｂは互いに
独立的に （ａｌ　　水素、 （ｂ）　　ＡＯゲン（Ｃ１，Ｂｒ、　Ｉ　、Ｆ）、（Ｃ
１−Ｎｏ□、 （ｄ）　　ＮＨ，、 （ｅｌ　　Ｃ，−Ｃ４−アルキルアξ）、（ｆｌ、　　
　ＳＯｔＮＨＲ９ （ｇ）　　ＣＦ２、 （ｈｌ　　Ｃ，−Ｃ４−アルキル、 （１１ＣＩ　　Ｃ４〜アルコキシ−であり；またはＲｌ
ａとＲｔｂが隣接する炭素上にある場合は、それらが−
緒に結合してフェニル環を形威し；Ｒｉｓは、 （ａｌ　　　Ｈ。

（ｂ）　　ハｏ（Ｃ１，Ｂｒ、　Ｉ　、、Ｆ）、（Ｃ）
　　Ｃ，−Ｃ，−アルキル、 （ｄｌ　　Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、 （ｅ）　　ＣＩ　　Ｃａ−アルコキシ−ＣＩ　　Ｃ４−
アルキルであり； Ｒ３ｂは、 （ａ）　　Ｈ。

（ｂ）　　ハロ（Ｃｊｉ’　％　Ｂｒ１１　、Ｆ）、（
Ｃ）　　Ｎｏ□、 （ｄｉ　　ＣＩ−Ｃｈ−アルキル、 （ｅ）　　Ｃ，−Ｃ，−フルキルカルボニルオキシ、（
ｆ）　　Ｃ３ＣＩ、−シクロアルキル、（ｇｌ　　ＣＩ
　　Ｃｌ−アルコキシ、（ｈ）　　−ＮＨ５Ｏ，Ｒ’ （１）　　ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ４−アルキル、（」）
アリール−Ｃｔ−Ｃｉ−アルキル、（ｋ）　　Ｃｔ　　
Ｃａ−アルキルチオ、（１）　　Ｃｔ　　Ｃａ−アルキ
ルスルフィニル、（ｆｎ）　　Ｃ１−Ｃ４−アルキルス
ルホニル、（ｎｌ　　Ｎｌｈ、 （０）　　ｃ、−ｃ、−アルキルアミノ、（ｐ）　　ジ
（ＣＩ−Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｑ）　　Ｃｈ　　
、 （ｒ）　　−５（ｈ−ＮＨＲ’。

（３）　　アリール、 （１）　　フリルであり；または Ｒ３−、、：　Ｒ３ｂが隣接する炭素上にある場合は、
それらは−緒に結合してフェニル環を形成し；ここでア
リールとは、ハロ（Ｃ１、Ｂｒ、　Ｉ　、Ｆ）、ｃ、−
Ｃ，−アルキル、ＣＩ−Ｃｌ−アルコキシ、Ｎｏｔ　。

ＣＦ：＋　、Ｃｔ　　Ｃａ−アルキルチオ、ＯＨまたは
Ｎ１１２からなる群から選択されたｌまたは２個の置換
基で任意により置換されたフェニルまたはナフチルであ
り； Ｒ４はＨ１直鎖または枝鎖のＣ，−Ｃ６−アルキル、ベ
ンジルまたはフェニルであり； Ｒ５はＨまたは−ＣＩｌ（Ｒ’）−０−ＣＯ−Ｒ’であ
り；Ｅは単結合、　ＮＲ”（ＣＨｚ）−５（０）Ｘ（Ｃ
Ｈｚ）−（ここでＸは０〜２およびＳはＯ〜５である）
、Ｃｌｌ　（０１１）　　　　Ｏ（ＣＨｚ）　ｔＣｏ−
であり；Ｒ６は、 （ａ）ハロ（ＣＩｌ、、Ｂｒ、　Ｉ　、　Ｆ）、−０−
Ｃ，−Ｃ。

アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、　ＮＯｚ、ＣＦ３．
５ＯｚＮＲ’Ｒ”　　　Ｓ　　ＣＩ　　Ｃ４−アルキル
、　ＯＲ，ＮＨｚ　、Ｃ３Ｃｔ−シクロアルキル、ＣＩ
　　ＣＩ。−アルケニルからなる群より選択された１ま
たは２個の置換基で任意により置換された上記定義のア
リール、（ロ）上記定義のアリール、Ｃ３Ｃ’ｌ−シフ
ロアキル、ハロＣＣＩ、　Ｂｒ、　Ｉ　、Ｆ）、−〇Ｈ
１０−Ｃｔ　　Ｃ４−アルキル、−ＮＨｚ　、Ｎｉ１（
ＣｔＣａ−アルキル）　、Ｎ（ＣＩ−Ｃ４−アルキル）
２、−ＮＨ−Ｓｏ、Ｒ’　　　−ＣＯＯＲ’、−ＳＯ□
ＮＨ１’１９Ｓ−Ｃｔ　　Ｃ４−アルキルからなる群か
ら選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換
されうる直鎖または枝鎖のＣｌ−Ｃ６−アルキル、Ｃｌ
−Ｃ６−アルケニルまたはＣ２−Ｃ６−アルキニル、 （ＣＩ　　Ｎ、Ｏ，Ｓからなる群から選択された１また
は２個のへテロ原子を含みうる非置換、モノ置換または
ジ置換の芳香族５もしくは６員環（ここで置換基は一〇
〇、　−５）ｌ、　Ｃ。

Ｃ４−アルキル、ＣＩ−Ｃ，−アルキルオキシ、ＣＦｓ
　、ハロ（Ｃ１、ＢｒＸ１　、　Ｆ）、またはＮｏ。

からなる群から選択された基である）、（ｄ）　　モノ
−、ジー、トリーまたはポリフルオロ−Ｃｔ　　Ｃｓ−
アルキル、 （ｅ）　　Ｃ，−Ｃ，−アルキル、　ＯＣｔ　　Ｃｍ−
アルキル、５−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ，パーフル
オロ−Ｃ，−Ｃ，−アルキルまたはハロ（Ｃ１Ｂｒｓ　
Ｆ　、　Ｉ）からなる群より選択された１個またはそれ
以上の置換基で任意に置換されたＣ３　　Ｃｔ−シクロ
アルキル、または（ｆ）　　Ｃｓ　　Ｃｔ−シクロアル
キル−ＣＩ　　Ｃ３−アルキル（ここでシクロアルキル
は上記（ｅ）のように置換されている）、 であり； Ａは＝Ｏ，＝Ｓまたは＝Ｎｎｔ１であり；Ｂは、 （ａｌＨ（ただしＡがＮＨ４Ｉでないとき）、（ｂｌ　
　ｃｌ　　ｃｌ。−アルキル、（Ｃ１１個またはそれ以
上の置換基が、（１）　　ハロゲン（１、Ｂｒ、　Ｃ１
、Ｆ）、＜２）　　ヒドロキシ、 （３１ＣＩ　　Ｃ１６−アルコキシ、 （４）　　Ｃｔ　　Ｃｓ−アルコキシカルボニル、（５
）　　ｃ、−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、（６］
　　ｃ、−ｃ、−シクロアールキル、（７）アリール、 （８）置換基が■０、Ｖ２、■５、Ｖ４およびｖ５であ
る置換アリール、 （９１ＣＩ　　Ｃ１０−アルキル−５（ｏ）、　　（ｐ
は０〜２である）、 ＱＱ）　　Ｃ１−Ｃ８−シクロアルキル−ｓ　（ｏ）　
ｐ、αυ　フェニル−５（０）ｐ。

Ｑ２）　　置換基がＶ、〜Ｖ、である置換フェニル−ｓ
　（ｏ）　ｐ、 Ｑ濁　オキソ、 ００　　カルボキシ、 αＳｔ　　ＮＲ’Ｒ９ ａｆＡＣｔ−Ｃ５−アルキルアミノカルボニル、０１　
　ジ（Ｃ，−Ｃ３−アルキル）アミノカルボニル、 ０の　シアノ から選択される置換Ｃ＋　　ＣＩ。−アルキル、（ｄ）
　　Ｃ２−ｃ、。−アルケニル、（ｅｌ　　Ｃ２ａｌｌ
ｌ−アルキニル、（ｆｌ　　Ｃ３−Ｃｓ−シクロアルキ
ル、（ｇ）　　（１）　　ハロ（Ｃ１，Ｂｒ、　Ｆ　、
　Ｉ）、（２）　　ヒドロキシ、 Ｔ３）　　Ｃｌ−Ｃ６−アルキル、 （４）　　ＣＩ−Ｃａ−アルコキシ、 （５）　　Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、（
６１Ｃ１−Ｃ５−アルコキシカルボニル、（７）　　カ
ルボキシ、 （８）オキソ、 （９１ＣＩ　　Ｃｓ−アルキルアミノカルボニル、Ｏω
　ジ（ＣＩ　　Ｃｓ−アルキル）アミノカルボニル、 αｔ）　　ＣＩ　　Ｃ４−アルキルカルボニル、（２）
アリール、 （１３１置換基が■１、Ｖ２、■１、Ｖ４およびＶ、で
ある置換アリール からなる群より選択された１個またはそれ以上の置換基
を有する置換Ｃ，１−ＣＩ＋−シクロアルキルまたは置
換Ｃｚ−Ｃａ−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
、 （ｈｌ　　アリール、 （１）　　置換基がＶ＋　、Ｖｚ　、Ｖｚ　、Ｖａおよ
びＶ。

である置換アリール、 Ｕ）　　アリール−（ＣＨｚ）　ｒ　　（Ｑ）　ｃ（Ｃ
Ｈｚ）　ｔ（ｋ）　　７リール基が■１、ｖ２、■１、
■、およびＶ、で置換されている置換アリール−（ＣＨ
２）。

−（ロ）　ｃ　　（ＣＨｚ）ｔ （１） υ。

から選択された１または２個のへテロ原子を含む５〜６
原子のへテロ環式環、 であり； Ｒ９は８１Ｃ＋Ｃｓ−アルキル、フェニルまたはベンジ
ルであり； Ｒ１（ｌはＨ，Ｃ，−Ｃ，−アルキルまたはＲ９とＲ１
１１が一緒に−（ＣＨｚ）−一であり（ここでｍは３〜
６である）； Ｒ１１はＨＳＣ，−Ｃ，−アルキル、Ｃｚ　　Ｃａ　　
７／Ｌ／ケニル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，
−アルキルまたは−ＣＨｇ　　Ｃ６Ｈ４Ｒ２Ｏであり；
Ｒ目は−ＣＮ、−Ｎｏ□または−ＣＯ□Ｒ４であり；Ｒ
Ｉ３はＨ，Ｃ，−Ｃ，−アシル、Ｃ，−Ｃ，−アルキル
、アリル、Ｃ，−Ｃｈ−シクロアルキル、フェニルまた
はベンジルであり； ＲＩ４はＨ−ＣＩＣｓ−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−パーフ
ルオロアルキル、ＣＩ−Ｃ，−シクロアルキル、フェニ
ルまたはベンジルであり； ＲＩＳはＨ，Ｃ，−Ｃｈ−アルキル、ヒドロキシであり
： ＲＩ６はＨ，Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ３−Ｃ，−シク
ロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ１？は
−ＮＲ’Ｒ”　　−ＯＲ”　　　ＮＨＣＯＮＩ（ｚ　、
ＮＨＣＳＮＨｚ、−ＮＨ３ＯｇＣＦ＋、 であり； Ｒ１１１とＲ１９は独立的にＣＩ　　Ｃ４−アルキルま
たは一緒になって−（ＣＢＺ）Ｑ−になり（ここで、ｑ
は２または３である）、 ＲＺＯはＨ，−ＮＯ□、−ＮＨ２、−ＯＨまたは一〇Ｃ
Ｈ３であり： Ｒ２１は、 （ａ）　　Ｈ。

（ｂ）　　ハロＣＣ１，Ｂｒ、　Ｉ　、Ｆ）、−０−Ｃ
，−Ｃ４−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、−ＮＯ□
、−ｃｐ、　、−ｓｏ□ＮＲ９Ｒ”　　−５−ＣＩ−Ｃ
４−アルキル、　ＯＨ，ＮＨｚ　、Ｃ０ＯＲ’　、Ｃ３
Ｇ？シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−アルケニルからな
る群から選択された１または２個の置換基で任意に置換
された上記定義のアリール、 （Ｃ）　　上記定義のアリール、Ｃ３Ｃ７シクロアルキ
ル、ハロ（Ｃｊ！　、Ｂｒ、　Ｉ　、Ｆ）、−０１１、
−〇−Ｃ＋　　Ｃａ−アルキル、　ＮＨＫ　、ＮＨ（Ｃ
Ｉ　　Ｃ４−アルキル）　、−Ｎ（Ｃ，−Ｃ４−アルキ
ル）２、ＮＨ５ＯｚＲ’　　　Ｃ０ＯＲ’　　　５Ｏｚ
ＮＨＲ９Ｓ　　ＣＩ　　Ｃｍ−アルキルからなる群から
選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換し
うる直鎖または枝鎖のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ，−Ｃ
，−アルケニルまたはＣ，−Ｃ４−アルキニル、 （ｄｌＮ、ＯＳＳからなる群から選択されたｌまたは２
個のへテロ原子を含みうる非置換、モノ置換またはジ置
換の芳香族５または６員環（ここで置換基は−ＯＨ，−
ＳＨ，Ｃ，−Ｃ。

−アルキル、ＣＩ−〇＃−アルキルオキシ、−ＣＦｓ　
、Ｃ０ＯＲ’　、ハロ（Ｃ１Ｏｒ、　Ｉ　、Ｆ）または
ＮＯ□からなる群から選択される）、または （ｅ）　　ＣＩ　−Ｃｓ、−フルキル、−０ＣＩ　　Ｃ
ｔ−７ルキル、　Ｓ　　ＣＩ−Ｃｎ−アルキル、−０１
１゜−ＣＯＯＲ’　、パーフルオＤ　　Ｃｔ　　Ｃ４−
アルキルまたはハロ（Ｃ１ｓ　Ｂｒ、　Ｆ　ｓ　Ｉ）か
らなる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で
任意に置換されたＣ、−Ｃ，−シクロアルキル、 であり； Ｒ２３は、 （ａ）　　上記定義アリール、 山）　上記定義のへテロアリール、 （ＣＩ　　Ｃ３−Ｃ，−シクロアルキル、（ｄｌ　　上
記定義のアリール、上記定義のへテロアリール、−ＯＨ
，−ＳＨ，Ｃｌ−Ｃ４−フルキル、０（Ｃ，−Ｃ，−ア
ルキル）　、５（ＣＩ　　Ｃ４−アルキル）　、−ＣＦ
３　、ハロ　（ＣＩ２　、　Ｂｒ、　Ｆ　、　Ｉ）、−
ＮＯ□、−Ｃｏ□Ｈ，−Ｃｏ□−ＣＩ　　Ｃ４−アルキ
ル、−ＮＨｚ　、ＮＨ（ＣＩ　　Ｃ４−アルキル）、−
Ｎ（Ｃ，−Ｃ，−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１ｌ□ＣＨｚ
）ｚＬ（ここでＬは単結合、ＣＨｚ　、Ｏ，５（０）Ｐ
またはＮＲ９）、　ＰＯ３ＬＰＯ（Ｏｌｌ）　（ＯＣｔ
　　Ｃａアルキル）からなる群から選択された置換基で
任意に置換されたＣＩ　　Ｃ４−アルキル、であり； Ｘは、 （ａ）　　単結合、 （ｂｌ　　−ＣＯ− （Ｃ１−Ｑ− （ｄ）　　−５ （ｅ）　　−Ｎ− Ｒ目 （ｆ）　　　−ＣＯＮ− ＩＳ ＮＧＯ− １ ｌ５ ＱＣ）Ｉ　ｚ− −Ｃ１１□０− ５ＣＩｈ− ＣＨ２５− −ＮＨＣ（Ｒ９）　（Ｒ”　）　− −ＮＩ？９ＳＯ，− −ＳＯ□ＮＲ９− −Ｃ（Ｒ９）（Ｒ”）Ｎ）Ｉ −ＣＨ＝Ｃ１１− −ＣＦ　＝　ＣＦ　− −ＣＨ＝　ＣＦ　− −ＣＦ　＝　ＣＩ　− 一〇１１□ＣＨ２− −ＣＦ、ＣＦ、− ＯＲ目 ＣＨ− （Ｘ） Ｃ０ＲＩ６ ＣＨ− （ｙｌ Ｈ１？ １ 一〇−、または Ｑは−Ｃ（０）−−Ｓ−−０−または−ＮＲ’　”ｉｌ
’あり； ＣはＯまたは１であり； ｒおよびｔはＯ〜２であり； ｖ１１Ｖ２、■２、■４およびＶ、は互いに独立的に （ａｌ　　Ｈ。

（ｂ）　　ＣＩ−Ｃｓ−アルコキシ、 （ｃ）　　ＣＩ−Ｃｓ−アルキル、 （ｄｌ　　ヒドロキシ、 （ｅ）　　Ｃ，−ｃＳ−アルキ／ｌ／−５（０）Ｐ　−
（ｆ）　　−ＣＮ。

−ＮＯ２、 ＮＲ’１ＲＩＯ ＣＩ　　Ｃｓ−アルキル−ＣＯＮＲ”Ｒ１０−ＣＯＮＲ
９ＲＩ’ ＧＯ，Ｒ’ ＣＩ　　Ｃｓ−アルキル−カルボニル、ＣＦ、、 ハロゲン（１、Ｂｒ５Ｃｊ！ＳＦ）、 ヒドロキシ−ＣＩ　　Ｃ４−アルキル カルボキシ−ＣＩ　　Ｃａ−アルキルー−ＬＨ−テトラ
ゾール−５−イル、 −ＮＨ−ＳＯ□ＣＦ、、 アリール、 ｃ、　−Ｃ，−７７Ｌ／キル−Ｃｏｉｌ？’アリールオ
キシ、 アリール−Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、 アリール−ＣＩ　　Ｃ３−アルキル、 カルボキシフェニル、 ヘテロアリール、 １個またはそれ以上のＣｌ−Ｃ４−アルキル着換基を任
意に有している２−オキサゾリン−２−イル、 （ａａ）　　　（ＣＬ）　ｔＯｃＯＲ９（ｂｂ）　　−
（ＣＨｚ）ｔＯｃＯＮＲ’Ｒ１０（ＣＣ）　　　（ＣＨ
り　ｔＮＲ’ｃＯＲ９（ｄｄ）　　　（Ｃ１ｈ）　ｔＮ
Ｒ’ｃＯＪ’、（ｅｅ）　　−（Ｃ１ｈ）ｔＮＲ’ｃＯ
ＮＲ９Ｒ”（ｆｆ）　　　（ＣＴｏ）ＪＲ’Ｃ０Ｎ（Ｃ
ＬＣＬ）ｚＧ、（ｇｇ）　　　（ＣＨｚ）ｔＯｃＯＮ（
ＣＨｚＣ１ｌ□）２Ｇ。

（ｈｈ）　　　ＮＣＣＨｚＣＩｈｈＧ　。

（ｉｆ）　　−Ｃｔ　−Ｃｓ−ａｌｋｙｌ−ＣＯＮ（Ｃ
ＨｚＧＨｚ）ｚＧ。

（ｊｊ）　　　Ｃ０Ｎ（ＣＨｚＣＩ（ｚ）Ｇ。

（ここでＧはＯ，，５（Ｏ）ＰまたはＮＲ’である〉か
ら選択され： Ｕは１または２であり； ＺはＯ，ＮＲ”またはＳである〕 を有し、およびその薬学的に許容できる塩である。

式（Ｉ）の化合物の一実施態様として、Ｒ１は（ａ）　
　−ＣＯＯＨ。

（Ｃ）　　　−ＮＨ−ＳＯ□ＣＦ、、 （ｄ）　　−ＣＯＮ！Ｉ　　５ＯｚＲ問（ｅ）　　　　
５ＯｚＮＩ　　ＣＯＲ”（ｆ）　　−ＳＯ□ＮＨ−ヘテ
ロアリールであり；ＲｏｌｌはＨであり； ＲＺｂはＨ，、ＦＳｔｌ、ＣＦ、またはＣＩ　　Ｃ４−
アルキルであり； Ｒ″′はＨであり； Ｒ３ｂはＨ−ＦＳＣｌ、　ＣＦ３　ＣＩ　　Ｃ４−アル
キル、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキル、　Ｃ００ＣＨｓ、
−ｃｏｏｃｚｔ＋５Ｓ（ｈ−ＣＨＩ　、ＮＯｘ　、−Ｎ
（ＣＩ　　Ｃａ−アルキル）２または−ＮＨＳＯｚＣＨ
３であり； Ｅは単結合、−〇−または−３−であり；Ｒ６は、 （ａ）　　Ｃｌ５ＣＦ３、−ＯＨ，ＯＣＨＩ　、−０Ｃ
Ｊ５−５　　ＣＨ３、Ｓ　　ＣＪｓ、フェニルまたはシ
クロプロピルからなる群から選択された置換基で任意に
置換されたＣ、−Ｃ，−アルキル、 （ロ）Ｃｚ　　Ｃａ−アルケニルまたはＣ２−Ｃ，−ア
ルキニル、 （Ｃ）ハロ（ＣｆＳＦ　、　Ｂｒ、　Ｉ）、　ＣＦ３　
、Ｎｏ２、ＯＨ，ＮＨｚ、Ｓ　　Ｃ１ｔ３、Ｓ　　Ｃｄ
１ｓ、ＳＯＺＮＨｇ、−０−Ｃ１１３からなる群より選
択された置換基で任意に置換された上記定義のアリール
、 ２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピ
リミジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニルまたは
フリルからなる群から選択された基であるヘテロアリー
ル、 （ｅ）　　　Ｃｈ　、ＣＦｓＣＰｚ−１ＣｈＣＦｚＣｈ
−またはＣＦ：＋ＣｈＣＦ２ＣＦｚ−から選択された基
であるパーフルオロ−ＣＩ　　Ｃａ−アルキル、（ｆ）
　　メチル、エチル、ｃｐ、またはｃｐ３ｃｐｚからな
る群より選択された置換基で任意に置換（ｄ） ロアルキル、 されたＣＩ　　Ｃｆ−シフ であり； Ａは＝Ｏ１ Ｂは、 （ａ） （ｂ） （Ｃ） ＝Ｓまたは＝ＮＲ１Ｉであり： Ｈ（ただし、ＡカＮＲ”テナイト’＋８）、Ｃｔ　　Ｃ
Ｉ。−アルキル、 １または２個の置換基が （１）ヒドロキシ （２）　　Ｃｌ−Ｃｓ−アルコキシ、 （３）　　Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル、（４）
　　ｃ、−ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、（５）　
　ｃ、−ｃ、−シクロアルキル、（６）フェニル、 （７）置換基が■１、■！、■１、Ｖ４およびＶ、であ
る置換フェニル、 （８）　　Ｃｌ−Ｃ５−７７Ｌ、キル−３（ｏ）Ｐｌ（
９）フェニル−５（０）Ｐ　。

０ω　置換基がＶである置換フェニル−５（Ｏ）、、（
ＩＱ　　オキソ、 Ｑ２１　　カルボキシ、 α３）　　Ｃ，−Ｃ５−アルキルアミノカルボニルから
選択されている置換Ｃ，−Ｃ１０−アルキル、＋ｄｌ　
　モノ−、ジー、トリーまたはポリフルオロＣ＋　　Ｃ
Ｉ。−アルキル、 （ｅｌ　　Ｃｔ　　ＣＩ。−アルケニル、（ｆｌ　　ｃ
ｚ−ｃ＋。−アルキニル、（ｇ）　　ｃｚ−ｃｍ−シク
ロアルキル、（ｈ）１個またはそれ以上の置換基が、（
１１ヒドロキシ、 （２）　　ｃ、　　ｃｓ−アルコキシ、（３）　　ＣＩ
　　Ｃｓ−アルコキシカルボニル、（４）　　ＣＩ　　
Ｃｓ−アルキルカルボニルオキシ、（５）　　Ｃ，−Ｃ
，−アルキル、 （６）　　フェニル、 （７）置換基がＶｌ、Ｖｚ　、Ｖ：ｌ　、ＶａおよびＶ
、である置換フェニル、 （８）オキソ、 （９）　　カルボキシ、 αω　Ｃｔ　　Ｃｓ−アルキルアミノカルボニル、から
選択されている置換Ｃ３Ｃ１１−シクロアルキルまたは
置換ｃａｔ−ｃｓ−シクロアルキル−Ｃ１二Ｃ４−アル
キル、 ［１）　　アリール、 ＴＪ）　　置換基がＶＩ、■２、■１、ｖ４およびＶ。

である置換アリール、 （ｋ）　　アリール−（ＣＢ、）　、　−（Ｑ）　ｃ−
（ｃｔｔｚ）、＋１１　　！換アリールー（ＣＨり　、
　−（Ｑ）　、　−（ＣＨ２）　ｔ（ｆｉｌ） Ｖ。

から選択された１または２個のへテロ原子を含む５〜６
原子のへテロ環式環、 であり： Ｖｌ　、Ｖｚ　、Ｖｌ　、ＶｌおよびＶ、は独立的に（
ａ）　　水素、 伽）　　Ｃ，−Ｃ５−アルコキシ、 （Ｃ）　　ＣｌＣｓ−アルキル、 （ｄｌ　　ヒドロキシ、 （ｅ）　　ＮＲ９Ｒ” （ｆ）　　Ｃｏ！Ｒ’ （ｇ）トリフルオロメチル、 ｌｈ）　　ハロゲン、 （ｉ）　　ヒドロキシ−Ｃｔ　　Ｃ４−アルキル、（Ｊ
）　　−１８−テトラゾール−５−イル、（ｋ）　　−
ＮＨ−５Ｏ□ＣＦ、、 ＋１１　　ＣＮ。

ｆｍ）　　ＮＯ□、 （ｎｌ　　ＣＩ　　Ｃｓ−アルキル−ＣＯ□Ｒ”（０）
　　アリール、 （ｐ）　　アリール−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、（９）　
　へテロアリール、 （ｒ）　　ｃ＋−ｃｓ−アルキル−ＣＯＮＲ９ＲＩ１１
（Ｓ）　　−ＣＯＮＲ’Ｒ” （ｔ）　　１個またはそれ以上のＣ，−Ｃ４−アルキル
置換基を任意に有する２−オキサゾリン−２−イル、 （ｕ）　　Ｃ，−Ｃ，−アルキ／ｌ／　　５（０）ｐ、
Ｍ　　（ＣＨｚ）　ｔＯｃＯＲ２ａ、 （ｗ）　　（ＣＨｚ）　ｔＮＲ’ｃＯＲ９から選択され
： Ｕは１であり； Ｘは、 （ａ）　　単結合、 （ｂ）　　−Ｃ（０）− （Ｃ）　　−ＮＲ”Ｃ（０）　− であるそれら化合物がある。

この実施態様の１つの分類として、 Ｅは単結合または−８−であり、 Ｒ１＋１、Ｒ”％　Ｒ”およびＲｌｂはおのおのＨであ
り、Ｒ＆はＣＩ−Ｃ＆デアルルである式（１）のそれら
の化合物がある。

この分類を例示するものとして、 Ａは＝Ｏ，＝Ｓまたは＝ＮＲ１Ｉであり；Ｂは（ａ）Ｈ
（ただし、ＡがＢ１１でないとき）、（ｂ）　　Ｃ，−
Ｃ１０−アルキル、 （Ｃ）　　Ｃｓ　　Ｃｓ−シクロアルキル、（ｄ）　　
ｃｓ−ｃｓ−シクロアルキル−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、 （ｅ）　（１）　　ヒドロキシ、 ＋２１　　Ｃｌ−Ｃ５−アルコキシ、 （３）　　ＣＩ−Ｃｓ−アルコキシカルボニル、（４）
フェニル、 （５）　　カルボキシ、 （６１ｃ＋−ｃｓ−アルキルアミノカルボニル、（７）
オキシ の群から選択された１または２個の置換基を有しうる置
換Ｃｌ−Ｃ１ｏ−アルキル、Ｃ３−Ｃ３−シクロアルキ
ルまたはＣ，−ＣＳ−シクロアルキル−Ｃ，−Ｃ，−ア
ルキル、 （ｆ）　　モノ−、ジー、トリーまたはポリフルオロ−
ＣＩ　　Ｃｏｏ−アルキル、 （ｇ）　　フェニル、 （ｈｌ　　Ｖ＋　、Ｖｚ　、Ｖ３　、ＶａおよびＶｓ　
テ置換されたフェニル、 （１）　　フェニル−（ＣＨｚ）　、　−（Ｑ）　、　
−（ｃｕｔ）　Ｌ−１０）　　フェニルがＶ＋　、Ｖｚ
　、Ｖｚ　、Ｖ４およびＶｓで置換されているフェニル
−（ＣＨ，）。

−（Ｑ）　ｃ−（ＣＨｚ）　ｔ （ｋｌ または から選択されたヘテロ環式部分、 ｖ２、■８、ｖ４およびＶ、は、 水素、 ＣＩ−Ｃｓ−アルキル、 ＣＩ−Ｃｓ−アルコキシ、 ＣＯ！Ｒ’ ハロゲン、 ヒドロキシ−Ｃｒ−Ｃｍ−アルキル− ＣＩ−ＣＳ−アルキル−ＣＯ□Ｒ９ Ｃ，−Ｃ，−アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”Ｃ０ＮＲ”Ｒ” ＣＮ。

ＮＯ！、 ＣＰ、、 （ホ）アリール、 （ｎｌ　　ヘテロアリール、 （Ｏ）１個またはそれ以上のＣｔ　　Ｃ４−アルキル置
換基を任意に有する２−オキサゾリン−２−イル、 （ｐｉ　　ＣＩ−Ｃｓ−アルキル−Ｓ　（０）、、（ｑ
）　　（ＣＨｚ）　ｔＯｃＯＲ２ａ、（ｒ）　　（ＣＨ
２）ｔＮＲ’ｃＯＲ”（３１ヒドロキシ、 （ｔ）　　ＮＲ”Ｒ” から選択され； Ｘは−ＮＲ”Ｃ（０）−または炭素−炭素単結合である
式（１）のそれら化合物がある。

式（１）の化合物の別の分類には、 Ｒ１は５−テトラゾリルまたはカルボキシルであり、 Ｒ”％　Ｒ”％　Ｒ”およびＲ３ｂはおのおのＨであり
、 Ｒ６はＣ，−Ｃｈ−アルキルであり、 Ａは＝Ｏまたは＝Ｓであり、 ＢはＨ；置換または非置換のＣｌ−Ｃ１゜−アルキル、
Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１１−シク
ロアルキル−ＣＩ−Ｃａ−アルキル；置換または非置換
のアリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり、 ＥとＸはおのおの単結合であり、およびＵはｌであるそ
れら化合物がある。

この分類を例示するものとして次の化合物がある： （１１５−ｎ−ブチル−４−（（２’−カルボキシビフ
ェニル−４−イル）メチル）−２，４−ジヒドロ−３８
−１，２，４−）リアゾール−３−チオン、 （２）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−（（２
’−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−４−イル〕！
チル〕−３旦−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （３）２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒド
ロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル）メチル）−３Ｈ−１゜２．４−）リアゾール
−３−オン、 （４）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−フェニ
ル−４−（（２’−（５−テトラゾリル）−ビフェニル
−４−イルコメチル）−３Ｈ−１゜２、　４−）リアゾ
ール−３−オン、 （５）５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル
）ビフェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ−１，２，４
−）リアゾール−３−オン、（６）５−ｎ−ブチル−２
−（２−（カルボメトキシ）ベンジル）−２，４−ジヒ
ドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル〉ビフェニル
−４−イルコメチル）　　−３Ｈ−１，２，４−）リア
ゾール−３−オン、 （７）５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシベンジル
）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３−旦一−１，
２，４−トリアゾール−３−オン、 （８）２”ｓ−ブチル−５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒ
ドロ−４−〔〔２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イルコメチル）−３８−１゜２、　４−トリアゾ
ール−３−オン、 （９１５−ｎ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−
２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル
）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，２，４
−）リアゾール−３−オン、αＩ　　５−ｎ−ブチル−
２−（４−クロロフェニル〉−２，４−ジヒドロ−４−
（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル
〕メチル〕−３旦−１，２，４−）リアゾール−３−オ
ン、αυ　５−ｎ−ブチル−２−〔α−（カルボメトキ
シ）ベンジル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（
５−テトラゾリル）ビフェニル４−イルコメチル）−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 Ｕ３−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２（３−メチル
ベンジル）−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，２，４−）リ
アゾール−３−オン、 ｑ″３）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２
−メチルベンジル）−４−（（２’　−（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−オン、 （１４）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（α
−メチルベンジル）−４−（（２’　−（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２
，４−テトラゾール−３−オン、 Ｑ５）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（４−
メチルフェニル）−４−（（２’　−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２，
４−）リアゾール−３−オン、 ０６）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−
メチルフェニル）−４−（（２’　−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２，
４−テトラゾール−３−オン、 αｎ５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２＝（２−ニ
トロフェニル）−４−［（２’−（５−テトラゾリル〉
ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２，４−
）リアゾール−３−オン、 α８）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−（［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イルコメチル〕−３Ｈ−１゜２、　４−）リアゾ
ール−３−オン、 α１５−ｎ−ブチル−２−シクロペンチル−２゜４−ジ
ヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イルコメチル〕−３ｆｌ−１，２，４−）リア
ゾール−３−オン、（２＠　５−ｎ−ブチル−２−カル
ボメトキシメチル−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル〕
−３Ｈ−１，２，４−トリ・アゾール−３−オン、（２
１）５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシフェニル）
−２，４−ジヒドロ−４−（（２’（５−テトラゾリル
）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，２，４
−）リアゾール−３−オン、 （２２）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−〔２
−（ヒドロキシメチル）−フェニル〕−４−（（２’−
（５−テトラゾリル〉ビフェニル−４−イルコメチル）
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （２３）２−（ビフェニル−２−イル）−５−ｎブチル
−２，４−ジヒドロ−４−（（２’（５−テトラゾリル
）ビフェニル−４−イルコメチル）−３）Ｉ−１，２，
４−）リアゾール−３−オン、 （２４）　　５−ｎ−ブチル−２−（２，６−ジクロロ
フェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’＝（５−
テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ
−１，２，４−テトラゾール−３−オン、 （２５）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
（２−メトキシフェニル）−４−［（２’（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，
２，４−テトラゾール−３−オン、 （２６）　　２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジ
ヒドロ−５−ｎ−プロピル−４−（（２’（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３Ｈ−１，
２，４−）リアゾール−３−オン、 （２７）　　２．　４−ジヒドロ−２−（２−ニトロフ
ェニル）　−５−ｎ−プロピル−４−（（２’（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３）（
−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 （２８）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
（２−ピリジル）−４−（（２’　−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−３Ｈ−１，２，
４−）リアゾール−３−オン、（２９）５−ｎ−ブチル
−２−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−
４−（［：２’（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−
イル）−３旦−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
（３０）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
（４−フルオロフェニル）−４−（（２’（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，
２，４−トリアゾール−３−オン、 （３１）　　５−ｎ−ブチル−２−（ペンタフルオロフ
ェニル）−２，４−ジヒドロ−４−ＣＣ２’（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１
，２，４−）リアゾール−３−オン、 （３２）５−ｎ−ブチル−２−（２−ブロモフェニル）
−２，４−ジヒドロ−４−Ｍ２’−（５−テトラゾリル
）ビフェニル−４−イル）メチル）−３８−１，２，４
−）リアゾール−３−オン、 （３３）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジ！ニートｏ−
２−（３−メチルフェニル）　−４−（（２’−（５−
テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦
−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 （３４）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
（４−エチルフェニル）−４−（（２’−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３Ｈ−１，
２，４−）リアゾール−３−オン、 （３５）５−ｎ−ブチル−２−（３−ニトロフェニル）
−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３Ｈ−１，２，
４−）リアゾール−３−オン、 （３６）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（４
−ニトロフェニル）−４−（（２’−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，２，
４−１リアゾール−３−オン、 （３７）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
（３−メトキシフェニル）−４−（（２’（５〜テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，
２，４−、トリアゾールー３−オン、 （３８）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェニル）−４−（（２’（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３Ｈ−１，
２，４−）リアゾール−３−オン、 （３９）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
〔２−（アセトキシメチル）−フェニル〕−４−（（２
’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチ
ル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （４０）　　５−　ｎ−ブチル−２−（２−ベンジルフ
ェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−３旦−１
．２．４−トリアゾール−３−オン、 （４１）５−ｎ−ブチル−２−（４−（カルボメトキシ
）フェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３
）１−１．．２．４−１−リアゾール−３−オン、 （４２）　　５−　ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２
−（２−イソプロピルフェニル）−４−（（２’−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３
旦−１，−・２．　４−）リアゾール３−オン、 （４３）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２（
２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルーアご〕）フェニル〕４−（（
２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメ
チル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （４４）　　２−　（２−（アセトキシメチル）ベンジ
ル］−５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４（（２’
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕−メチ
ル〕−３旦−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 （４５）５−ｎ−ブチル−２−（４−メトキシ−２−ニ
トロフェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（［２’−（
５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル〕−
３１−１，２，，４−）リアゾール−３−オン、 （４６）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２＝（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）−４−（
［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕−３旦−１，２゜４−トリアゾール−３−オン
、 （４７）　　２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジ
ヒドロ−５−ｎ−ペンチル−４−（（２’（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，
２，４−トリアゾール−３−オン、 （４８）　　２．　４−ジヒドロ−２−（２−ニトロフ
ェニル）−５−ｎ−ペンチル−４−ＣＣ２’〈５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３８？１
，２．４−トリアゾール−３−オン、 （４９）２−（シクロヘキシルメチル）−５−ｎ−ブチ
ル−２，４−ジヒドロ−４−（（２’（５−テトラゾリ
ル）ビフ、エニルー４−イル）メチル）−３Ｈ−１，２
，４−）リアゾール−３−オン、 （５０）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
エチル−４−（［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１゜２．４−）リアゾ
ール−３−オン、 （５１）５−ｎ−ブチル−２−（４−メチルベンジル）
−２，４−ジヒドロ−４−Ｍ２’−（５−テトラゾリル
）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２，４
−）リアゾール−３オン、 （５２）　　２．　５−ジ（ｎ−ブチル）−２，４−ジ
ヒドロ−４−８２’−（５−テトラゾリル〉ビフェニル
−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾー
ル−３−オン、 （５３）　　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
イソプロピル−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビ
フェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オン、（５４）５−ｎ−ブチル−２−
シアノメチル−２゜４−ジヒドロ−４−（（２’−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン、（５５）　
　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−ｎ−プロピ
ル−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル）メ＋Ｊし）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン、（５６）　　５−ｎ−ブチル−２，４
−ジヒドロ−４＝（（２’　−（５−テトラゾリル）ビ
フェニル−４−イル）メチル）−２−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−３）（−１，２，４−トリアゾー
ル−３−オン、 （５７）５−ｎ−ブチル−２−（２−（カルボメトキシ
）フェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５
−テトラゾリル〉ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３
旦−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 （５Ｂ）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４（（２
’−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−４−イルコメ
チル］　−２−（２−（）リフルオロメチル）−フェニ
ル〕−３旦−１．２．４−トリアゾールー３−オン、 （５９）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−フェ
ネチル−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２，４−）リアゾ
ール−３−オン、（６０）５．−ｎ−ブチル−２−（１
−（カルボメトキシ〉エチル）−２，４−ジヒドロ−４
−［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル〕−３旦−１，２，４−）リアゾール−３−
オンおよび （６１）　　５−　ｎ−ブチル−２−（１−カルボキシ
エチル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３並−１
，２，４−）リアシーフレー３−オン エ　　び　　バエ′の　−・ 式Ｉの化合物は以下の典型的ないくつかの方法によって
製造することができる。２，４．５−トリ置換−２，４
−ジヒドロ−３旦−１，２，４−トリアゾール−３−オ
ン及びトリアゾール−３−チオンを製造するための一般
的な方法は下記書籍或は総説で議論されている。

（１）　　Ｃ，５−ンプル及びＪ、　Ａ、モントゴメリ
ー著：「トリアゾール類：　１，２．４Ｊ　　（Ａ、ワ
イスベルガー及びＥ、　Ｃ，ティラー編の捜」υ粱北【
０１Ｑ−狙撃の第３７巻）ウィリー−インターサイエン
スＮＹ、　１９８１　、　ｐｐ、　３６５−４４２゜（
２）　　Ｊ、　Ｂ、ボリャ著：「理解される複素理化学
」（Ａ、　Ｒ，カトリツキ及びＣ，Ｗ、　　リース環の
複累へ　の　　　　　　　び　第５巻）、 ベルガモン出版、オックスフォード・　１９８４・ｐｐ
、７３３−７９０゜ （３）　　Ｊ、　Ｈ，ボイヤー「複素環化合物Ｊ　　（
Ｒ，Ｃ，エルダーフィールド編第７巻〉、ジョン−ウィ
リー社、ＮＹ、１９６１、ｐｐ、３８４−４６１゜一般
に、式■の化合物はトリアゾール環のＮ′及びＮ２をヒ
ドラジン又はヒドラジン誘導体から誘導し、一方、トリ
アゾール及び４−（アリールメチル）置換基のＮ４を適
当な置換ベンジルアミン（又はイソシアネート又はイソ
チオシアネート］から直接又は間接に誘導し、又はベン
ジルハライド（又はメタンスルホネート、ｐ−トルエン
スルホネート等）から誘導するような方法で作られる。

下記の図式は十分に一般的であるけれども、式■の化合
物に存在する１つ又はそれ以上の官能基はその分子の特
定の合成経路との適合性を無くすかもしれない、と当業
者には理解されている。その様な場合、他の経路、他の
工程の順序又は保護及び脱保護の方法が採用されるかも
しれない。

（試薬、溶剤、温度及び時間を含む）特定の反応条件の
すべての場合では、それらは分子中にある機能の性質に
合うように選択されねばならない。

下記反応図式は分り易くまとめられている。トリアゾー
ル誘導体又はそれらの前駆体のＮ４位にあるｒＡｒｃＨ
ｚ　Ｊ置換基は式ＩのＮ４置換基の定義に一致する置換
されたアリールメチル部分であり、或はそれはトリアゾ
ール環系の充放の前又は後のいずれでもそのような基に
転換できるものであると理解されるべきである。そのよ
うな転換は式Ｉで示される２個の芳香族環の間の「Ｘ」
連結又はその他の変形の保護及び／又は脱保護、形成を
含むことができる。反応工程式の多くでｒＡｒＣ）ｌｘ
　Ｊ（Ａｒ　＝アリール）置換基は同族の「Ａｒ（ＣＨ
ｚ）ｚＪ基と式■の定義に合うように置き換えることが
できる。とまた理解されるべきである。

下記一般工程式に於て、特に指示がなければ、Ｒ，Ｒ’
及びＲ″基は官能基を持った或は持たないアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アラルキル等を表わし、Ａｒ
’は官能基を持った或は持たないアリールまたはへテロ
アリール基を表わす、ことが更に理解される。基ｒＲ’
　ＸＪはＲ′が典型的な官能基を持った或は持たないア
ルキル又はアラルキル基であり、Ｘがクロロ、ブロモ、
ヨード或はｐ−トルエンスルホネートの様な脱離基であ
るアルキル化剤を表わす。炭素原子に二重結合している
ｒＸＪ基を示す構造（２２およびそれから誘導される生
成物に於ける様な）では、ＸはＯ又はＳである。

反北勲む【−七 ′＼ノ） ２．４．５−）す置換−２，４−ジヒドロ−３旦−１，
２，４−）リアゾール−３−オン類（「トリアゾリノン
類」）製造にもっとも広く使用される経路は弐■の化合
物の合成に適合している反応図式ｌに示されている。カ
ルボン酸ヒドラジド上（対応するエステルから簡単に得
られる）と適当なアリールメチルイソシアネート主との
反応によって１−アシル−４−（アリールメチル）セミ
カルバジド主が得られる。イソシアネート主自身は公知
の方法で（アリールメチル）アミン（ホスゲン処理によ
って）、アリールメチルハライド（シアネートアニオン
による処理によって）及びアリール酢酸或はその誘導体
（アシルアジドのカーチス転換によって）を含む種々の
原料から得ることができる。水酸化物又はアルコキサイ
ドの存在下で加熱すると、主のトリアゾリノン土への環
化が起こる。最後に、塩基（例えば、水素化ナトリウム
、ナトリウムエトキサイド、水酸化ナトリウム、又は炭
酸カリウム）の存在下、適当なアルキル化剤Ｒ’　Ｘ　
（ここで、Ｒ′はアルキル、アラルキル等、Ｘはブロモ
、ヨード、クロロ、メタンスルホネート、Ｐ−）ルエン
スルホネート等である）で処理すると、土はトリ置換ト
リアゾリノンｉに変換する。この様な反応経路はり、Ｌ
、テンプルＪｒ、及び−、Ｇ、ロベックの米国特許第４
．４８７，７７３号（１９８４）、Ｒ，Ｅ、ガマンス、
Ｄ、Ｗ。

スミス及びＪ、Ｐ、工ヴイチの米国特許第４，６１３，
６００号（１９８６）　、及び（部分的に）Ｈ，ゲーレ
ン及びり。

シャープ：　　Ｌｉｅｂｉｇｓ　　Ａｎｎ、　　Ｃｈｅ
ｍ、＋６７５．１８０（１９６４）、Ｇ、バラツオの米
国特許第３．８５７，８４５（１９７４）、及びに、Ｉ
ｌ、ハウブトマン及びＺ、ザイルの英国特許第９７１．
６０６（１９６４）に記載されている。主の形の中間体
への改良法及び土へのそれに続くトリアゾリノン類似体
の環化はＨ，レバベラキー及びＪ、ベラネックによって
、Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ。

Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｃｏｍｍｕｎ、、５０．７７９　（１
９８５）に報告されている。

反又浅ｈ（−ｉ 土への非常に有用な別の経路を反応図式２に示す。この
方法はＨ，ペッソン、Ｓ、デュパン及び肥アントアンに
より聾肚ｈ　ハ屁、、２５３．２８５（１９６１）に、
及びＲ，ユン及び＾、イキズラーによりＱ民！、投已旦
　エリ至、、主、１１３（１９７５）に記載されている
。イミデート１（対応するニトリルｉから容易に得られ
る）へのエチルカルバゼ−）（８）の付加により付加物
主が得られ、この物は（アリールメチル）アミン１０と
加熱するとトリアゾリノン環に転換する。反応図式ｌに
おけるのと同様に、土はアルキル化されてトリ置換トリ
アゾリノン環を生成する。

反亙１ｂ【−よ 月、 服 反応図式１及び２の手順はＮ２位への大概のアリール又
はヘテロアリール置換基の導入には不適当である。これ
に対し、反応図式３乃至６０手１ｉ［は、Ｎ４置換基が
それに続くアルキル化によって導入されるのに対し、ト
リアゾリノン環がＮ２置換基をその場所で構成している
ので、Ｎ２位のアリール又はへテロアリール置換基を持
つ式Ｉの化合物の合成に良く適している。反応図式３は
に、ヤプタニ、Ｋ、タニナカ、ｎ、カジオカ、Ｋ、タカ
ギ、■。

マッ４、Ｋ、スト−１及び肥ヤマモト等の欧州特許出願
第２２０．９５２　　（１９８７）によって報告された
経路でパターン化されたものを示している。Ｎ−カルベ
トキシ・イミデート上上（１とエチルクロロホーメイト
の反応で得られる）はアリールビドラジン上１（又は同
族体）と、−船釣に約４０〜５０℃で、処理される。中
間体を分離することなしに、トリエチルア果ンの様な３
級アミンの存在下で昇温（通常９０〜１０５℃）すると
トリアゾリノン上工への環化が起こる。適当な塩基（例
えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキサイド、
水酸化ナトリウム）の存在下、上１を適当なＡｒＣ１ｈ
Ｘ　（ここで、Ｘはブロモ、ヨード、クロロ、メタンス
ルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等である〉で処
理すると、Ｎ４アルキル化物ユが得られる。チオイもダ
ートを使用する別の方法力曲、カジオカ、Ｈ，クロノ、
Ｋ、オカツ及びり、ハラダ等の米国特許第４．３１８．
７３１（１９８２）に記載されている。

反し劃ｂ【−土 Ａｒ ／ Ｎ２−置換トリアシリノン中間体１３への別の経路を反
応図式４に示す、この化学はＴ、Ｎ、ボッシュ及びＭ、
Ｖ、ベトラベトのＪ、　Ｉｎｄｉａｎ　ＣｈｅＩＩＩ、
　Ｓｏｃ、。

７．８９９　（１９３０）、Ｓ、ベリオニのＡｎｎ、　
Ｃｈｉｍ。

（Ｒｏｍｅ）、■、１８７　（１９６２）、Ｇ、パラゾ
及びＧ、ピコノのＢｏｉｌ、　ＣｈｉＩｌｌ、　Ｆａｒ
ｍ、＋　１０５．２１７（１９６６）及び英国特許第１
．０２１，０７０号（１９６６）に記載されている。酸
クロライド１亙をウレタン（上１）と加熱（−船釣に８
０〜１００’Ｃ）して、アシルウレタン上１を得る。旦
をアリールヒドラジンユ及び五酸化燐と反応して（通常
トルエン又はキシレン中沸点で）１３を得る。この物は
反応図式３に於けるのと同様にＮ４を更にアルキル化す
ることができる。この経路での（チオアシル）ウレタン
修飾はり、Ｌ、テンプルＪｒ及び−、Ｇ、ロベックの米
国特許第４，４８７．７７３号（１９８４）に報告され
ている。

反息星ムー立 反応図式５に示されている反応図式４の変形はＰ、ゴー
ルド−オーベルト、Ｄ、メルコニアン及びＬ６トリビオ
等のＨｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、土工、１１８
８（１９６４）、及びＡ、Ｌ、ランギスの米国特許第３
．４９９．０００号（１９７０）に記載されている。ア
リールヒドラジン１又を加熱（約１５０〜２００’Ｃ）
することで容易に製造されるアシルウレア辿はトリアゾ
リノン中間体１３に転換される。

反羞４０（−見 全く異なった方法（反応図式６）に関して、Ｌ。

マラベッツの米国特許第４．７０５．５５７号（１９８
７）及びＧ、チオトリディスの国際特許出願ＷＯ３７１
０３７８２号（１９８７）はα−ケト酸１１をアリール
ヒドラジンユと縮合することによって、ジフェニルフォ
スフォリルアシト及びトリエチルアミンと加熱（−船釣
に７５〜１１５℃）して、トリアゾリノン中間体１主へ
転換できる■の様な誘導体を得ることを開示している。

最終段階で、中間体アシルアジドは窒素を失い、カーチ
ス転移をしてイソシアネートとなり、この物が環形成を
行なう。

反応図式３で示した様に、１主はＮ４をアルキル化され
て、トリ置換トリアゾリノン■を生成する。

婦 ２，４．５−トリ置換−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，
２，４−）リアゾル−３−チオン（「トリアゾリンチオ
ン」）は、開放環窒素よりもむしろ硫黄上でアルキル化
が起こり易いので、反応図式１乃至６と同様な方法では
一般的に製造できない、複素環を形成する環形成と同時
にすべての置換基を持つことが好ましい０反応図式７で
示される様に、あるＲ′基（例えば、Ｒ’　＝ＣＨりの
ために、ヒドラジン誘導体２３を適当なイソシアネート
或はチオイソシアネート主１と反応させると２゜４−ジ
置換セミカルバジド或はチオセミカルバジド１土が得ら
れる。１土をアセチル化すると、２５が得られ、この物
は水酸化物或はアルコキサイドと加熱すると環化して、
トリ置換トリアゾリノン或はトリアゾリンチオン１１が
得られる。この方法はＪ、Ｍ、ケーン及びＦ、Ｐ、ミラ
ーの米国特許第４．７７５．６８８号（１９８Ｂ）及び
ｃ、ｐ、ダフィン、Ｊ。

Ｄ、ケンダール及びＨ，Ｒ，Ｊ、ワヂントン等のＪ、　
Ｃｈｅｎ＋。

ル匹ユ、３７９９　（１９５９）に詳しい。童±をオル
ソエステル２７と加熱する様な、環形成の別の法も利用
できる。

反＆国立−生 反応図式８に於て、アリール或はヘテロアリールのアシ
ル化によって１１が得られ、この物はイソシアネート或
はイソチオシアネートと反応して、１−アシル−２，４
−ジ置換−セミカルバジド或はチオセミカルバジド１主
を生成する。主１を水酸化物或はアルコキサイドと加熱
すると環化して、トリアゾリノン或はトリアゾリンチオ
ン３ｏとなる。この化学はＨ，ゲーレン及び−、シャー
プによって、Ｌｉｅｂｉ　ｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、＋
　　６７５．１８０　（１９６４）に記載されている。

ｋ＆旦式−主 Ｆ、Ｒｕ５ｓｏ＋　Ｍ、　ＳａｎｔａｇａｔｉおよびＧ
、Ｐａｐｐａｌａｒｄ。

（Ａｎｎ、　Ｃｈｉｓ’、　（Ｈｏｍｅ）　、６２．３
５１　（１９７２）　）（反応図式〇）の方法は、Ｎ２
にベンジル置換基を有する三置換トリアゾリノンおよび
トリアゾリンチオンの合成に有用である。ヒドラジド１
を芳香族またはへテロ芳香族アルデヒドで処理し、ナト
リウムホウ化水素で還元して置換ヒドラジド３１を得る
。３１をイソシアネートまたはイソチオシアネート２２
と反応させ、セミカルバジドまたはチオセミカルバジド
誘導体３２を得る。これをヒドロキシドまたはアルコキ
シドと熱してトリアゾリノンまたはトリアゾリンチオン
３３に環化する。

返丑；ｔｉｉ＊　　１０ ７　　　　　疎　　　　　　　賎 他の方法（反応図式１０）において、イミデート７を置
換ヒドラジン２３　（特にアリールまたはへテロアリー
ルヒドラジン）で処理してアミトラシン３４を得る。３
４をイソシアネートまたはイソチオシアネート２２と熱
してトリアゾリノンまたはトリアゾリンチオン２６を得
る。このタイプの合或はＭ、　５ａｎｔｕｓによりＡｃ
ｔａ　Ｐｏ１．　Ｐｈａｒｍ、＋３７．２９３　（１９
８０）に、Ｔ、　ＢａｎｙによりＲｏｃｚ、　Ｃｈｅｍ
、＋　４２．２４７　（１９６８）に、更に’ｆ、　Ｂ
ａｎｙおよびＭ、Ｄｏｂｏｓｚにより＾ｎｎ、Ｕｎｉｖ
。

Ｍａｒｉａｅ　Ｃｕｒｉｅ−Ｓｋｌｏｄｏｗｓｋａ、　
５ｅｃｔ、　ＡＡ　、、　２６　／２７．２３　　（１
９７１）に報告されている。

反茄３しＬｉ上 応゛式　１１（き） ２．４．５−トリ置換−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イミン（トリアゾリンイミ
ン）に至る反応経路を反応図式１１に概略を示す。（ア
リルメチル）アミノ１０をベンゾイルイソチオシアネー
ト（または他の手段により）と反応させ置換チオウレア
３５を得、これをメチル化してイソチオウレア誘導体３
６を合成する。化合物３６を、ヒドラジド１と反応させ
ることにより、アシルアミノグアニジン３７またはヒド
ラジンと反応させることによりアミノグアニジン３８に
変換することができる。ＤＭＦ中で加熱することによる
３７の閉環または加熱下カルボン酸による３８の環化に
よりアよノドリアゾル４０を得るが、これは異性体４１
から分離可能である。このような反応経路は、Ｇ、Ｊ、
Ｄｕｒａｎｔ。

Ｇ、　Ｍ、　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｒ，Ｇ、　Ｗ、　５ｐｉｃ
ｋｅｔｔおよびＳ、　Ｈ，Ｂ。

Ｗｒｉｇｈｔにより、ｒ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、＋　
９．２２　（１９６６）に、またＥ、　Ａｋｅｒｂｌｏ
ｎ＋によりＡｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、。

１９．１１３５　（１９６５）に記載されている。

最後に４０を適当なＲ’　Ｘ　（Ｘはヨード、ブロモ、
クロロ、ｐ−トルエンスルホネートまたはメタンスルホ
ネートのような脱離基である）によりアルキル化して、
トリアゾリンイミン４２を得る。これは他の異性体や反
応中に１戒される副生酸物から分離することができる。

この方法はＢ、　Ｂ。

Ａｋｅｒｂｌｏｍおよびり、　Ｅ、　Ｓ、　Ｃａｍｐｂ
ｅｌｌによりＪ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、＋　１６．３１２　（１９７３）に記載され
ている。

量感ＥＩＬ−Ｌｉ Ｈ″ ５ ヘノ）Ｊ 反充−Ｒｚ’　　１２　　（ｍり 反応図式１２に示された反応経路は、Ｅ、　Ａｋｅｒｂ
ｌｏｍによりＡｃｔａ　ＣｈｅＩＩｌ、　５ｃａｎｄ、
　１９．１１３５　（１９６５）に報告された化学反応
を利用するものである。置換イソチオウレア４３をアミ
ン１０で処理してアミノグアニジン誘導体４４を得る。

４４を酸塩化物１６でアシル化して中間体４５を得るが
、これはヒドロキシドまたはアルコキシドと加熱するこ
とにより環化することができる。所望のトリアゾリンイ
ミン４６は異性体生成物４７から分離される。

返畳蝉じ虹−Ｌｌ 式（Ｉ）の化合物（Ｅ＝−３−）を台底するのに反応図
式１３および１４を利用することができる０反応図式１
３において、イソチオシアネート２２をエチル力ルバゼ
ート８と反応させて１−（カルベトキシ）チオセミカル
バジド４８を得る。

通常の条件により、４８をＳ−アルキル化し４９を得る
が、これを加熱することにより、場合によっては塩基ま
たは酸の存在下においてトリアプリノン５０に環化する
ことができる（Ｆ、　Ｋｕｒｚｅｒおよびり、　Ｒ，Ｒ
ａｎｋｓ、　Ｃｈｅｍ、　　Ｉｎｄ、（ロンドン’）　
、１１４３（１９６６））。最後に反応図式１のように
トリアゾリノンをアルキル化して、完全に置換された生
成物５１を得る。

反茄七ｂ［−り土 Ａｒ　’　ＮＨＮＨ。

２ へＪへＪ Ｋ、　　５ａｓｓｅ　　（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　
　Ｃｈｅｍ−＋　　７３５．１５Ｂ（１９７０））（反
応図式１４）の化学反応経路に従って、アリルヒドラジ
ン１２を塩基の存在下二硫化炭素で処理した後ヨウ化メ
チルで処理してジチオカルバモイル誘導体５２を得る。

５２を（アリールメチル）アミン１０と反応させて１゜
４−ジ置換チオセミカルバジド５３を得る。５３から５
４への環化は２ステツプで行なわれ、まずジエチルカー
ボネートと加熱し、次にヒドロキシドで処理して閉環を
生じさせる。更に５４をハロゲン化アルキルで処理して
所望のＳ−アルキルトリアゾリノン５５を得る。５５の
化合物類似体の合成（Ａｒ置換基はアルキル（またはア
ラルキル）基で置換されている）もまた５ａｓｓｅに記
載されている（上記参考文献参照）。別法（Ａ、　Ｄｏ
ｒｎｏｗおよびＨ，Ｐａｕｃｋｓｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｂｅｒ、、　９９．８５　（１９６６）の方法）におい
ては、まず５３をＳ−アルキル化して５６とし、次にエ
チルクロロホーメートと熱して環化することができる。

反あ七ｂＬ−Ｌｉ 反茄七ｈ［−Ｌｉ（続き） 反応図式 １ （） 反応図式１５は、２．４−ジヒドロ−３Ｈ−１゜２．４
−）リアゾール−３−オンまたは２．４−ジヒドロ−３
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−チオンの４位に、
（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルまた
は（２’　−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−
イルコメチル置換基を取り入れるため使用される重要な
中間体の反応経路を示している。一つの出発物質である
４−ブロモメチル−２’　−（ｔ−ブトキシカルボニル
）ビフェニル５７は、欧州特許出願第２５３．３１０号
（または１９８９年５月１５日出願の米国特許出願第３
５１．５０８号の改良）に記載の方法で調製できる。５
７をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒
中で室温において、カリウムフタルイ壽ドで処理してフ
タルイくド生成物５８を得る。

これを通常のヒドラジン分解方法によりアミン５９に変
換する。もしくは、欧州特許出願第２５３．３１０号記
載の方法を用いて、５７をジメチルホルムアミド中ナト
リウムアジドで処理して得られたアジド中間体を、パラ
ジウム触媒の存在下水素添加により、または文献に記載
されている他の既知の方法によりアくン５９に還元する
ことができる。５７または５９を前述の反応図式中記載
の方法によりトリアゾリノン、トリアゾリンチオンまた
はトリアゾリンイミンに変換した後、ｔ−ブチルエステ
ルは室温においてトリフルオロ酢酸で処理することによ
り容易゛に脱保護される。

５−（４’−（７’ロモメチル）ビフェニル−２−イル
）−Ｎ−トリチルテトラゾール６０　（ヨーロッパ特許
出願第２９１．９６９号または１９８９年５月１５日出
願米国特許出願第３５１　、５０８号の改良方法により
調製される）のアジド中間体６１への変換は、室温にお
けるジメチルスルホキシド中リチウムアジドによる処理
のような通常の手段で行なわれる。６１からアミン６２
への還元は、ＨｌＶａｕｌｔｉｅｒ、　Ｎ、　Ｋｎｏｕ
ｚｉおよびＲ，Ｃａｒｒｉｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　ｔｅｔｔ、＋　２４．７６３　（１９８３））（テト
ラヒドロフラン中ついで水中のトリフェニルホスフィン
）の条件を用いることにより容易に進行する。前述の反
応図式に概説した方法を使用して、６０または６２はト
リアゾリノン、トリアゾリンチオンまたはトリアゾリン
イミンに転換することができる。テトラゾールを酢酸水
溶液中で温めることにより、トリチル保護基が取り除か
れる。

あるいは、４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニル
６３（欧州特許出願第２５３．３１０号に記載されてい
る）は、１９８９年７月１７日出願の米国特許出願に開
示されているようにアジド中間体６４に転換することが
できる。６２の合成のため記載した前述の方法により、
６４を還元してアミン６５を得る。前述の反応図式の方
式により６３または６５をトリアゾリノン、トリアゾリ
ンチオンまたはトリアゾリンイミンに転換した後、欧州
特許出願第２９１．９６９号に記載されているような方
法により、トルエンまたはキシレンのような適当な溶媒
中加熱下で、トリメチルスズアジドとの反応によりシア
ノ置換基を所望の５−テトラゾリル基に転換することが
できる。

遊離テトラゾールへの最終的な脱スタニル化（ｄｅｓｔ
ａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）は、１９８９年７月１９日出願
の米国特許出願第３８２．１３８号に記載されているよ
うな方法により、シリカゲルで処理することにより行な
われる。

Ｘが単結合である式（１）の化合物の合成について特定
の例を説明してきたが、明細書の記載の内容により、他
のＸ結合を有する式（１）の化合物の調製にこれらの方
法は容易に応用可能である。

Ｘの性質に応じて、この結合は、トリアゾール環形成前
あるいは後に構成することができる。種々なＸ基が例示
されている式（１）の化合物のＮ′０！Ｉ鎖に対するヘ
テロ層側ＭＭ似体の構成は、１９８９年５月１５日出願
の米国特許出願第３５１，５０８号、１９８９年７月１
９日出願の米国特許出願第３８２、１３８号および欧州
特許出願第２５３，３１０号に開示されている。

厘亙勲む【−Ｌ見 ここでＹは、指定された置換基（すなわちカルボメトキ
シ、カルボシキ等）を有する、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、若しくはアルアルキル基である。

他の置換官能基のその他の転換はトリアゾール環の組み
立ての後でそしてＲ４に於けるアリールメチル置換基の
全作成の前若しくは後に行なうことができる。典型的な
例を反応図式１６に示す。

こうように、メチルエステル６６は室温に於いて水性水
酸化ナトリウムでの処理によって（随意に、アルコール
、テトラヒドロフラン、若しくはジオキサンのような共
溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）の存在下で）鹸化すること
ができ、酸性化の後に、酸６７を得る。Ｎ−メチルアミ
ド６８はメタノールのような共溶媒の存在下で室温に於
ける化合物６６と過剰な水性メチルアミンとの反応によ
って直ちに得られる。メチルエステル６６のアルコール
６９への還元は、テトラヒドロフラ・ンのような溶媒中
での水素化ホウ素リチウムによる処理によって遂行する
ことができる。これらの例はトリアゾリノン、トリアゾ
リンチオン（ｔｒｉａｚｏｌ　１ｎｅｔｈｉｏｎｅ）若
しくはトリアゾリンイミン系の形成の後に遂行出来そし
て当業者の誰もにとって明らかであろう他の官能基変換
を除いてはない。

（弛１ｕ創ａ） ａ）　　（ｉ）　　５ＯＣＮ。

Δ （ｉｉ　） Ｒ”ＳＯ２ＮＨ−Ｍ” （ここでＭはＮａ若しくはＬｉである）ｂ）　　（ｉ）
（ＣＯＣｊりｚ／ＤＭＦ、　　　２０℃（ｉｉ　）　　
Ｒ”Ｓｏ、Ｎｌ（−Ｍ”Ｃ）（ｉ）Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジフ
ェニルカルバモイル）ピリジニウムクロライド／ａｑ、
　Ｎａ０Ｈ（ｉｉ　）　　Ｒ”Ｓｏ□Ｎ１１−Ｍ“式（
Ｉ）の化合物（ここでＲ１は−ＣＯＮＩＳＯ２Ｒ２′３
（ここでＲｔ３は置換された若しくは非置換の、アルキ
ル、アリール若しくはヘテロアリールである）である）
は、反応図式１７において略述したように対応するカル
ボン酸誘導体（７０）から調整されてよい。反応図式１
゛５に於いて述べたようにして得られそしてトリフルオ
ロ酢酸によるｔ−ブチルエステルの脱保護が続く経路に
先立つカルボンＭ７０は、還流に於ける塩化チオニルに
よる処理によるか、好ましくは低温に於ける塩化オキサ
リルと触媒量のジメチルホルムアミドによる処理によっ
て対応する酸クロライドに転換することができる〔＾、
　Ｗ、　Ｂｕｒｇｓｔａｈｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　釘
旦初紅紅７６７　（１９７６））。酸クロライドは、そ
れから、希望のアシルスルホンアミド７１を形成するた
めにＲ”５ＯｚＮＨｚのアルカリ金属塩で処理すること
が出来る。或いは、化合物７１はＮ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル無水中間体を用いて化合物７０から調製されて
もよい。（Ｆ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎ　ＥＰ　１９９．５４３；に、　Ｌ、　５ｈｅｐａ
ｒｄ及びＷ、　Ｈａｌｃｚｅｎｋｏ、　Ｊ、　ｆｌｅｔ
ｅｒｏｃ　ｃｌ。

並並、１」い３２１　　（１９７９））。好ましくは、
カルボン酸７０をカルボニルシイミダゾールで処理して
アシル−イミダゾール中間体を得、それから１．　８−
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）の存在下で適切なアリール若しくはアルキルスル
ホノア５ドで処理出来、希望のアシルスルホンアミドア
１を得る。

ここで、 ＮＢＳ＝Ｎ−プロモスクシンイ逅ド Ｂｚ　＝ｌ＋ベンゾイル Ｈｅ　ｔ＝ヘテロアリール Ｉｍ　　＝１−イミダゾリル Ｒ１が一５ｏｚＮｎ−ヘテロアリール若しくはＳｏ！Ｎ
ＨＣＯＲ”である、式（１）の化合物の調製は反応図式
１８に於いて略述される。ｐ−ブロモトルエン（７２）
はトリメチルスタナン誘導体７３に転換され（Ｓ、　Ｍ
、　Ｍｏｅｒｌｅｉｎ、ムＯｒ　ａｎｏｍｅｔａｌＣｈ
ｅｗ、　　３１９．２９　（１９８７））、（ＰｈｓＰ
）ａＰｄ若しくは（ＰｈｓＰ）ｇＰｄｃ１ｇ触媒の存在
下で。−ブロモニトロベンゼンとカップリングしてビフ
ェニル誘導体７４を得てよい、そのようなカップリング
はＪ、に、５ｔｉｌｌｅ、　Ｐｕｒｅ　Ａ　　１．　Ｃ
ｈｅｍ、＋　　５１．１７７１（１９８５）　；　　Ｔ
、　Ｒ，Ｂａ１ｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔ１２７．４４０７（１９８６）：そしてり、Ａ、　
Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ及びＹ−Ｚ、Ｚｈａｎｇ４ｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、　４２．２１１１　（１９８６）にに記
載されている。触媒的ベンゾイルパーオキサイドの存在
下でのＮ−ブロモスクシンイミドによる化合物７４の臭
化で化合物７５を得、ＤＭＳＯ中においてリチウムアジ
ドで処理してアジド誘導体７６を得る。化合物７６のア
ミン７７への還元はトリフェニルホスフィンでの処理と
それに続く水による処理によって行われてよい。他の工
程では、化合物７５のブロモ基はフタルイミドカリウム
によって置換されてよい、フタルイミド誘導体の脱ヒド
ラジノ（ｈｙｄｒａｚｉｎｏｌｙｓｉｓ）から化合物７
７を得る。

前述の図式に記載された方法によって、アミン７７は一
般式７８のトリアゾリノンくン類（ｔｒｉａｚｏｌｉｎ
ｉｍｉｎｅｓ）、トリアゾリンチオン類（ｔｒｉａｚｏ
ｌｉｎｅｔｈｉｏｎｅｓ）、及びトリアゾリノン類（ｔ
ｒｉａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ）の一種に転換されることが
できる。特定のトリアゾリノン、とりわけＢがアリール
若しくはヘテロアリールであるものは反応図式３−６に
あるように、前も・って形成されたトリアゾリノンのア
ルキル化によって化合物７５から直接に調製されてよい
、化合物７８のニトロ基の還元、とりわけ塩化スズ（■
）／塩化水素によるのは、アミノ誘導体７９を与える。

アミン７９のジアゾ化と塩化第二銅の存在下でのそのジ
アゾニウム塩と二酸化硫黄との反応は対応するアリール
スルホニルクロライド８０を生じる（Ｈ，Ｍｅｅｒｗｅ
ｉｎ＋ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、＋　　９
０．８４１　　（１９７５）；Ａ、Ｊ、　Ｐｒ１ｎｓｅ
ｎ及びＨ，Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ、　　Ｒｅｃ、　Ｔｒ
ａｖ。

Ｃｈｅｗ、、　８土、２４　（１９６５）　　；Ｅ、　
Ｅ、　Ｇ１１ｂｅｒｔ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　３　（１９６９）　　：及びそ
れらに引用された文献を参照のこと〕。塩化スルホニル
８０の、適当なヘテロアリールアミンによる処理は、Ｎ
−へテロアリールスルホンアミド８１を与える。塩化ス
ルホニルとアンモニアとの反応はスルホンアミド８２を
与え、それをそれから酸塩化物、塩化カルバモイル、若
しくは酸−イξダゾール誘導体のような適当なアシル化
剤で処理し、アシルスルホンアミド生成物８３を得る。

ここで Ｔｒ−）リチル（すなわち、トリフェニルメチル）１ｍ
−１−イミダゾール 反応図式１９は化合物８３へと導く他の順序を示すが、
ここでは保護されたスルホンアミドがビアリールカップ
リングの際存在する。上述した方法によって、０−ブロ
モアニリン（８４）が対応する塩化スルホニル８５に転
換される。化合物８５の、トリエチルアミンの存在下で
のアンモニア及びそれに続くトリチルクロリドでの処理
でＮ−トリチルスルホンアξド８６を得る。ｐ−ブロモ
ベンジルアルコール（８７）はｔ−ブチルジメチルシリ
ル化され、得られる化合物８８は化合物８６と上述した
条件下でカンプリングされビフェニル生成物８９が得ら
れる。そのシリル基はテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドで除去され、アルコールをトリフェニルホスフィ
ン／四臭化炭素で処理してブロモ誘導体９０が得られる
。工程１８と、さらに前の工程とを用いることで、化合
物９０は一般式９１のトリアゾール類の一種に転換され
てよい。トリチル保護基は水性酢酸で除去されて遊離ス
ルホンアミド８２を得、アシル化されて工程１８にある
ような目標の化合物８３を得る。

これらの台底で用いられる保護基は直後の反応条件と両
立できるように選ばれるであろうことは当業者によって
理解されるであろう。最後に、それらは除去されて式（
Ｉ）の活性化合物が生じる。

例えば、カルボニルなどのＲ１は、最終段階に於いてト
リフルオロ酢酸での処理によって除去されるそのｔ−ブ
チルエステルとして、しばしば保護される。−晩生用い
られる水性酢酸は、Ｒ’テトラゾール基を遊離させるた
めのトリチル保護基を除去するためのより好ましい方法
である。

本発明の化合物は種々の無機及び有機酸と塩基で塩を形
威し、これもまた本発明の範囲である。

そのような塩にはアンモニウム塩、ナトリウム及びカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネ
シウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩
；例えば、ジシクロへキジルアξン塩、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカ逅ン塩、アルギニンやリジンなどのアミノ酸と
の塩がある。また、ＨＣｊ！　％ＨＢｒ　、、）ｌｚｓ
Ｏａ　、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸、マレイン酸、フマル酸、カンファスルホン酸
などの有機及び無機酸との塩が調製されてもよい。例え
ば生成物の分離や精製においてその他の塩もまた有用で
あるけれども生理学的に非毒性で許容できる塩が好まし
い。

塩は、塩が不溶である溶媒や媒質中で若しくは後に真空
で或いは凍結乾燥で除去される水のような溶媒中で、生
成物の遊離酸型や遊離塩基型と適切な塩基や酸のｌ当量
以上とを反応させることによって、或いは適切なイオン
交換樹脂上で得ようとする塩のカチオンを他のカチオン
と交換することによるなどの従来の方法によって形成す
ることができる。

アンギオテンシンＩＩ　（ＡＩＩ）は強力な動脈血管収
縮剤であり、細胞膜上に存在する特定のレセプターとの
相互作用でその作用を発揮する。本発明で記載された化
合物はレセプターに於けるＡＩＩの競争的拮抗剤として
ふるまう。ＡＩＩ拮抗剤を確認しそしてそれらの生体外
での有効性を決定するたメニ、以下の２つのりガント−
レセプター結合アッセイが設定された。

ウサギ　　　　　０を用いたレセプター　Ａアッセイ ３個の凍結ウサギ大動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ　Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａ１社）を５ｍＭのトリス−０，２５Ｍス
クロース緩衝液（ｐＨ７，４）５０Ｉ１１に懸濁し、ホ
モジナイズしたのち、遠心した。混合液はチーズクロス
を用いて濾過し、上澄み液は２０，０００　ｒｐｍ　、
４°Ｃで３０分間遠心した。得られたペレットは３０ｒ
ｄの０．２％ウシ血清アルブ逅ンと０．２■／戚バチド
ラジンを含む５０ａ＋Ｍ）リス−５ｄ　　ＭｇＣ１＝緩
衝液に再懸濁した。この懸濁液を１００本のアッセイ試
験管に用いた。スクリーニングに用いたサンプルは２連
でテストした。膜標品０．２５　ｄに対し１２５■−５
ａｒ’ｌｌｅ”−アンギオテンシンＩＩ　（Ｎｅｔ＜　
ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒから入手）　　（１０ｕ
　ｉ！　；　２０．０００　ｃｐｍ）を加え、サンプル
の存在、非存在下で３７°Ｃ１９０分間インキュベート
した。反応液は氷冷した５０ＩＩＩＭトリスー０．９％
ＮａＣ１、ｐＨ７，４（４５ｉｔ）で希釈し、ガラス繊
維濾紙（Ｇ　Ｆ　／　Ｂ　　Ｗｈａｔｍａｎｎ直径２．
４“）で濾過した。フィルターをシンチレーションカク
テル（１０ｉＮ）に浸し、パッカードＴｒｉｃａｒｂ液
体シンチレーションカウンターを用いて放射能を測定し
た。特異的に結合した１２％　　ｌ−５ａｒ’１１ｅ”
−アシギオテンシン■を５０％置き換えるアンギオテン
シン■アンタゴニストの阻害濃度（ＩＣ１０）が化合物
のＡＩＩアンタゴニストとしての有効性の尺度として提
示された。

ウシ　　皮　標品を用いたレセプターアッセイウシ副腎
皮質をＡｎのレセプター源として用いた。計量した組織
（１００本のアッセイ試験管には０．１　ｇを要する）
をトリス塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７，７）に懸濁し
ホモジネートした。ホモジネートは２０．００Ｏｒｐｍ
で１５分間遠心し上澄みを捨ててペレットを緩衝液に懸
濁した。この緩衝液は０．１ｍＭフェニルメタンスルフ
ォニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を含むＮａＪＰＯ４（１
０ｍＭ）　−ＮａＣ１（１２０ｍＭ）−ＥＤＴＡ２Ｎａ
（５ｍＭ）である。一般に化合物のスクリーニングは２
連で行なった。膜標品０．５一番ζ対し、３Ｈ−アンギ
オテンシンｎ（５０１，１０μｌ）を加えテスト標品の
存在、非存在下で、３７℃、１時間インキュベートした
後、反応液は水冷した５０１ＩＩＭトリスー０．９％Ｎ
ａＣｆ、ｐＨ７，４（４ｄ）で希釈し、ガラス繊維濾紙
（ＯＦ／Ｂ　　Ｗｈａｔｍａｎｎ直径２．４’）で濾過
した。フィルターをシンチレーションカクテル（１０＋
＋９）に浸し、バッカードＴｒｉｃａｒｂ液体シンチレ
ーションカウンターを用いて放射能を測定した。特異的
に結合した１！５Ｉ−Ｓａｒ’Ｉｌｅ”−アンギオテン
シン■を５０％置き換えるアンギオテンシン■アンタゴ
ニストの阻害濃度（ＩＣ５゜）が化合物のＡＩＩアンタ
ゴニストとしての有効性の尺度として提示された。

本発明に記載された化合物が有する抗高血圧作用は以下
に述べる方法を用いて評価することが出来る： 雄のチャールスリバーＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラ
ット（３００−３７５ｇ）をメトヘキシタール（Ｂｒｅ
ｖｉｔａｌ　；　５０　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）で麻酔
し、気管にＰＥ２０５チユーブを挿入した。ステンレス
スチールの穿刺針（１，５ｔｍ幅、１５０ｍ長）を右目
の眼窩に挿入し、を椎まで通した。ラットは直ちにバー
バード冨歯類用ベンチレーター（速度６０回／分、容量
１．１　ｃ、ｃ、／　１００　ｇ体重）に入れた。

右頚動脈を結紮し、左右の迷走神経を切断し、左頚動脈
にＰＥ５０のチューブを通し、薬剤投与用とした。直腸
にいれたセンサーからの情報を受けて恒温調節されたヒ
ートパッドにより体温は３７℃に保たれた。次いでアト
ロビン（１ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、ｖ、）を投与し、１５分
後プロプラノロール（１■／ｋｇｉ、ｖ、）を投与した
。３０分後アンギオテンシン■または他のアゴニストを
３０分間隔で静脈投与し、拡張期の血圧の増加を薬剤ま
たは担体投与の前後に記録した。

以上述べた方法により本発明の代表的化合物の評価が行
なわれ、すべてが少なくともＩＣ％。＜５０μＭである
活性を示すことが見出され、本発明の化合物のＡＩｒア
ンタゴニストとしての有効性が示され、確認された。

したがって、本発明の化合物は高血圧の治療に有用であ
り、また急性および慢性の欝血性心不全の管理、二次性
高アルドステロン症、原発性および二次性肺性高アルド
ステロン症、原発および二次性の肺高血圧、糖尿病性腎
症、糸球体腎炎、掌皮症その他、腎血管性高血圧、左心
室機能不全、糖尿病性網膜症の治療、偏頭痛やレイノー
病のような血管障害のコントロールにとって価値がある
。

本発明の化合物をこれら、あるいは類似の病気に用いる
ことは当業者にとっては自明のことであろう。

本発明の化合物はまた高い眼内圧を治療するのに有用で
あり、治療が必要な患者に対し典型的な医薬的処方によ
り投与することが出来る。典型的な医薬的処方とは錠剤
、カプセル、注射用剤その他であり、また溶液、軟膏、
挿入剤、ジェルその他の剤形の局所的眼用処方である。

眼内圧治療用の医薬的処方は典型的には本発明の化合物
の１つを重量として０．１％から１５％、好ましくは０
．５％から２％を含む。

高血圧および上述した臨床症状のコントロールにおいて
は本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カプセル、ある
いはエリキシル剤、直腸投与用の生薬、非経口投与また
は筋肉内投与用の滅菌溶液あるいは懸濁液その他の組成
物として利用することが出来る。本発明の化合物は治療
を必要とする患者（大または動物）に最適の医薬的効果
をもたらす要領で投与することができる。投与量が病気
の性質と重症度、患者の体重、患者の特別な食餌療法、
行なっている薬物療法、その他の要因により患者ごとに
変化することは当業者ならば理解できるであろうが、−
船釣な投与量は患者あたりおよそ１〜１０００■／日で
あり、１回あるいは分割投与可能である。好ましくは投
与量の幅は２．５〜２５０■／患者／日、より好ましい
のは２．５〜７５■／患者／日である。

本発明の化合物は他の抗高血圧剤および／または利尿剤
、および／またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤およ
び／またはカルシウムチャネルブロッカ−と組み合わせ
て投与することができる。

たとえば本発明の化合物はアミロリド、アテノロール、
ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロチア
ジド、クロニジン、クリプテナミンアセテート、クリブ
テナξンタンネート、デセルビジン、ジアゾオキシド、
グアネチデンスルフェート、ヒドララジン塩酸塩、ヒド
ロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロールターテ
ート、メチクロチアジド、メチルドーパ、メチルドーペ
ート塩酸塩、ミノキシジル、バージリン塩酸塩、ポリチ
アジド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオルフィ
アセルペンチナ（ｒａｕｗｏｌｆｉａ　　聾狸鉦旦ｕ）
レシンナξン、レセルピン、ニトロプルシドナトリウム
、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロ
ロメチアジド、トリメトファンカムシレート、ベンツチ
アジン、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン
、アセトアゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド
、エタクリン酸、フロ全果ド、メレトキシリンプロカイ
ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリ
ル塩酸塩、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノ
プリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、キナ
ラプリル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプ
リルカルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェ
ロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、
ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ペラパミ
ル、その他、およびこれらの混合物および組み合わせで
ある化合物と組み合わせて投与することができる。

典型的にはこれらの組み合わせの個々の日用量は単独で
投与される際に推奨される最小量の５分の１から最大推
奨量までの範囲にある。

これらの組み合わせを説明するために本発明のアンギオ
テンシン■アンタゴニストの１つで臨床的に有効な量が
２．５〜２５０■／日の範囲にあるものは以下の化合物
の指示された日用量と効果的に組み合せることができる
： ヒドロクロロチアジド（１５−２００■）、クロロチア
ジド（１２５−２０００■）、エタクリン酸（１５−２
００■）、アミロリド（５−２０■）、フロ全果ド（５
−８０■）、プロプラノロール（２０−４８０■）、チ
モロールマレエート（５−６０■）、メチルドーパ（６
５−２０００■〉、フェロジピン（５−６０■）、ニフ
ェジピン（５−６０ａ＋ｇ）、ニトレンジピン（５−６
０ａｇ）さらにヒドロクロロチアジド（１５−２００■
）＋アミロリド（５−２０■）手本発明のアンギオテン
シン■アンタゴニスト（３−２００■）あるいはヒドロ
クロロチアジド（１５−２００■）＋チモロールマレニ
ー）　（５−６０■）手本発明のアンギオテンシン■ア
ンタゴニスト（０，５−２５０■）あるいはヒドロクロ
ロチアジド（１５−２００■）−ニトレンジピン（５−
６０ａｖ）手本発明のアンギオテンシン■アンタゴニス
ト（０，５−２５０■）の３剤組み合わせは高血圧患者
における血圧のコントロールにおいて有効な組み合わせ
である。

もちろんこれらの用量範囲は分割投与のために必要な単
位ベースにあわせることができ、また前に述べたように
用量は病気の重症度、患者の体重、特別な食餌療法その
他の因子によって異なってくる。

一般的にはこれらの組み合わせは以下に述べるような医
薬組成物に処方することができる。

式Ｉの化合物または混合物あるいはその生理的に認容さ
れる塩の１〜１００■を、生理的に認容される担体、キ
ャリアー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料、等
々と混合して、医薬の実務において必要とされる単位投
薬形態にする。これらの組成物あるいは調合物中の活性
物質の量は指示範囲の適当量が得られるものとする。

錠剤、カプセル、その他に組み込むことのできる佐剤の
例としては以下のようなものがある。結合剤としてはト
ラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラ
チンなどがあり、賦形剤としては微小結晶性セルロース
など、崩壊剤としてはコーンスターチ、前膠化スターチ
、アルギン酸その他があり、潤滑剤としてはステアリン
酸マグネシウム、甘味料としてはスクロース、ラクトー
ス１、サッカリン、着香料としてはペパーミント、冬緑
油、チェリーなどがある。

単位投薬形態がカプセルである場合、上述したタイプの
佐剤のほかに、脂肪油のような液体キャリヤーを含むこ
とができる。そのほかの様々な物質がコーティングとし
て、あるいは投薬単位の物理的形態を修飾するのに用い
られる。たとえば、錠剤はシェラツクや砂糖、あるいは
その両方でコーティングすることができる。シロップや
エリキシル剤は活性物質のほかに、甘味料として砂糖、
保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料、
オレンジフレーバーやチェリーのような着香料を含むこ
とができる。

注射用の無菌的組成物は通常の医薬実務に従い、活性物
質を注射用水に、胡麻油、ココナツツオイル、ビーナツ
ツオイル、綿実油のような天然植物油に、あるいはオレ
イン酸エチルエステルなどの合成脂肪族担体に溶解また
は懸濁して調剤することができる。緩衝液、保存剤、抗
酸化剤その他は必要に応じて組み込むことができる。

以下の実施例は式Ｉの化合物の調製とその医薬組成物へ
の組み込みを説明するものであるが、特許請求の範囲に
述べられた発明を限定するものではない。

裏胤班上 ５−ｎ−ブチル−４−（（２’−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１２
４−１ア゛−ルー３−チオン工且Δ±　Ｎ−（［２’　
　　（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル
］−メチ ル　フ　ルイミ ２．９９ｇ（９３％純度で計算して８ミリモル〉の４−
ブロモメチル−２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ビ
フェニル（Ｅ　Ｐ　２５３．３１０）　、１．６３ｇ（
８，８ミリモル）のフタルイミドカリウム、および２４
−の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を室温で７時
間攪拌した後、２００＋ｄのエーテルと２５０−の〇ｚ
Ｏとの間で分配した。有機層を４Ｘ　２５０ａｄの０２
０で洗浄し、次いで除湿しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、濃
縮した。残留物を熱エーテル（１５〜２０ｄ）で２回浸
出し、冷却後にエーテルの上澄みを除いた。残留する固
体をフィルター上に集め、石油エーテルで洗浄し、乾燥
して２．０８　ｇの無色の結晶、融点１０８．５〜１０
９°、４：ｌヘキサン−ＥｔＯＡＣ中のＴＬＣで均質、
を得た。母液を蒸発させて得た残留物をエーテルで２回
に分けて粉末にし、再び無色結晶、０．５８　ｇ、　ｍ
ｐｌ　２２〜１２３°　（部分軟化）を得た。融点は異
なっているが、ＮＭＲおよびＴＬＣにより、２回目に得
た物質は１回目に得た物質と同一である。従って、総収
量は２．６６ｇ（８２％〉であった。

分析　（Ｃ＊ＪｚｉＮＯ＊） 計算値　Ｃ，？５．５３；　　Ｈ，５，６１；　　Ｎ、
　３．３９実測値　Ｃ，？５．２５；　　ＩＩ、　５．
７５；　　Ｎ、　３．１８３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）　　６１．１７（ｓ、　９８）　、４．９０
（ｓ、　２８）　、７．２−７．９（ｍ、　１２１１）
。

雲程旦±　４−アミツメチル−２’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ビフェニル ２．６２　ｇ　（６，３５、ｉリモル）のＮ−（（２’
（ｔ−ブトキシカルボニル〉ビフェニル−４−イル〕−
メチル〕フタルイ藁ド、１．２１ｄ（１，２５ｇ、２５
ミリモル）の１００％ヒドラジン水和物、および３５Ｆ
Ｒ１の無水エタノールを室温で７．５時間撹拌した。こ
の間に固体のすべてが徐々に溶解し、その後沈澱した。

氷酢酸（３，７ｄ）を加え、攪拌を一晩続けた。次いで
白色の固体を濾別し、濾液を室温で濃縮した。残留オイ
ルを１００−のエーテルに採り、２ｘ５０−の飽和Ｎａ
２ＣＯ，１水溶液で洗浄した。次に、生成物を５０ｍ１
の０．５Ｎ　　１１Ｃｌエーテル溶液で振とうして抽出
した。

水相を分離し、過剰のＮａｚＣＯ＝飽和溶液を加えて塩
基性にした。油状の生成物を１００　ｍｌのエーテルで
抽出した。他の相は除湿しくＮａ２５Ｏ４）　、濾過し
、３０℃で濃縮し、１．５８ｇ（８８％）の非常に淡い
黄色の、粘性オイル、９５：５：０．５ＣＨｚＣ１ｚ−
ＭｅＯＨ−ｔｆｆｉＮｆ１４０Ｈ中のＴＬＣで均質、を
得た。

分析　（ＣＩＪ２１ＮＯ□　・０．２５　Ｎ２０）計算
イ直　　Ｃ，７５，１０；　　　Ｈ，？、５３．　　　
Ｎ、　　４．８７実測値　Ｃ，７５，１４；　　Ｈ，？
、３９．　　Ｎ、　４．７８３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　６１．２７（ｓ、　９Ｈ）　、１．５
０（ｂｒ　ｓ、　　２Ｈ）、３．９２（ｓ、　　２８）
　　、７．２−７．８（ｍ、　　８Ｈ）。

雲且旦±　Ｎ−（（２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕ジチオカルバミン　メ
チル ４−アミツメチル−２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ビフェニル１．４２５ｇ（５ミリモル）およびトリエチ
ルアミン７５１μＪ（５４５ｎｗ、５゜４ミリモル）の
５１ｎ！メタノール溶液をＮ２中で、室温で攪拌しなが
ら、３４２μＩ！　（４３４■、５．７ミリモル）の二
硫化炭素を２−のメタノールに溶解した溶液を、約１０
分間かけて滴下して加えた。２．５時間後、この溶液を
氷−メタノール浴中で冷却し、３１１μＮ（７１０■、
５ミリモル）のヨウ化メチル２１１ｄｌのメタノールに
溶解した溶液を約１０分間かけて滴下して加えた。冷却
浴を外し、溶液を室温に温めた。２時間後、この溶液を
２５℃で濃縮した。残留物を５０−のエーテルと１０１
Ｒ１のＣＨ２Ｃｌ　！および５’Ｏｍｌの０．２Ｎ　　
ＩＩ（ｌとの間で分配した。有機相を２５−の飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で除湿し、濾過し、濃
縮した。残留オイルをエーテルから結晶させ、１．５７
ｇ（８４％）のほとんど無色の結晶、ｍｐ１２７．５〜
１２８．５℃、４：１ヘキサン−Ｅ　ｔＯＡｃ中のＴＬ
Ｃで十分な純度、質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３７
４　（Ｍ＋　１）”が得られた。

分析　（Ｃ２゜Ｈ！３ＮＯ□Ｓ２） 計算値　Ｃ，６４，３１；　　Ｈ，６，２１；　　Ｎ、
　３．７５゜実測値　Ｃ，６４，５４；　　１１．６．
４６；　　Ｎ、　３．８２゜３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（
ＣＤＣ１ｉ）　　δ１．２８（ｓ、　９１１）　、２．
６６（ｓ、　３Ｈ）　、４．９７（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　２１１）、７．１３（ｂｒ、　ｍ　ＩＨ）、７．２−
７．８（ｍ、　８Ｈ）。

雲且旦±　４−（（２’　　　（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３−チオセミカ
ルバジド １．５３ｇ（４，１ミリモル〉のＮ−（（２’（ｔ　−
７’トキシカルポニル）ビフェニル−４−イル〕メチル
〕ジチオカルバミン酸メチル、７９６μｌ　（８２０■
、１６゜４ミリモル）のヒドラジン永和物、および１０
−の無水エタノールの混合物をＮ２中で還流下で撹拌し
た。２時間後、この溶液を冷却し、濃縮した。残留オイ
ルをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ（
９９：１および９８：２のＣＨ２Ｃｌ　２で溶出）、（
濃縮および真空乾燥後）１．１５ｇ（７９％）の堅い白
色の泡沫、ｍｐ＞４５℃（徐々に）、１９：ＩＣＩＩ□
Ｃ１２−Ｍｅ０１１中のＴＬＣで均質、質量スペクトル
（ＦＡＢ）ユ／ｅ３５８　（Ｍ＋ｌ）”が得られた。

分析　（Ｃ＋ＪｚＪｓＯｚＳ　　・０．１１ｈＯ）計算
値　Ｃ，６３，５１；　　Ｈ，６，５１；　　Ｎ、　１
１．７０　。

実測値　Ｃ，６３，４１；　　Ｈ，６，５０；　　Ｎ、
　１１．５４゜３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
　　６１．２８（ｓ、　９１１）　、３．７６（ｂｒ　
ｓ、　２Ｈ）、４．９０（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２ｔｌ
）、７．２−７．８（ｍ、　９１１）。

［４−Ｃ（２’　−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェ
ニル−４−イル）−５− ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ −１，２，４−トリアゾール−３−チ オン １．１１ｇ（３，１ミリモル）の４−Ｍ２’（ｔ−７’
トキシカルボニル）ビフェニル−４−イル〕−メチル〕
−３−チオセ逅カルバジドおよび７９２μｍ（７４５■
、４．６ミリモル）のオルト吉草酸トリメチルを２−メ
トキシエタノール１０ｍ１に溶解した溶液をＮ２中、還
流下で１５時間攪拌した。冷却した溶液を濃縮し、残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
Ｉ！Ｚ中Ｏ〜１％メタノールで傾斜溶離）により精製し
、ガムを得たが、これを石油エーテルで粉末化し結晶化
させることができた。総収量は８２８■（６３％）、ａ
ｐ１３５〜１３７℃、１９　：　Ｉ　　Ｃｌ１ｚＣｊ！
ｚＭｅＯＨ中のＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ
）ｍ／ｅ　４２４　（Ｍ＋　１）＋であった。

分析　（Ｃ２４８２９Ｎ３０２Ｓ） 計算値　Ｃ，６Ｂ、０５；　　Ｈ，６，９０；　　Ｎ、
　９．９２゜実測値　Ｃ，６７，９５；　　Ｈ，６，６
５；　　Ｎ、　９．８４゜３００　ＭＢ２　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩり　　δ０，８７（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３８）
、１．２２（ｓ、　９Ｈ）　、１．３２（ｍ、　２８）
　、１．６２（ｎ＋、　２１１）、２．４８（ｔ、　Ｊ
＝７Ｈ２，２８）、５．２７（ｓ、　２８）　、７．２
−７．５（ｍ。

７１１）　、７．７４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。

工程上±　５−ｎ−ブチル−４−（（２’−カルボキシ
ビフェニル−４−イル）−メチ ル）−２，４−ジヒドロ−■−１゜ ２．４−トリアゾール−３−チオン ５１■（０，１２ミリモル）の４−ＣＣ２’（ｔ−ブト
キシカルボニル）ビフェニル−４−イルコメチル）−５
−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−１旦−１，２，４−
トリアゾール−３−チオンの０．５　ｍｌ無水トリフル
オロ酢酸溶液をＮ２中、室温で２時間攪拌した後、Ｎ２
気流中で蒸発、乾燥させた。残留物を少量のメタノール
に溶解し、１ｇのシリカゲル上で蒸発させた。これをＣ
Ｈ２Ｃｆ　Ｚ中で詰めたシリカゲルのカラム（４３Ｘ２
．４ｃｍ）の上部に載せた。０．１％の酢酸を含むＣＨ
，ＣＡ２中１−５％メタノールで傾斜溶離し、２種類の
主な生成物を得た。第一の（Ｒｆがより高い〉生成物を
含む百分を濃縮した残留物は、エーテルで粉末化し、９
．５■（２１％）の白色粉末、ｍｐ２１８−２１９℃、
９５　：　５　：　Ｏ，ｌ　　ＣＩＩｚＣ１’ｚ　　Ｍ
ｅＯＩＩ＝ＡｃＯＨ中のＴＬＣで均質、質量スペクトル
（ＦＡＢ）工／工３６８（Ｍ＋１）”を得た。

分析　（ＣｚｏＨｚ＋？ｌ＋Ｏ□Ｓ　・０．５１１□Ｏ
）計算値　Ｃ，６３，８０；　　Ｈ，５，８９；　　Ｎ
、　１１．１６゜実測値　Ｃ，６３，９３；　　Ｈ，５
，８６；　　Ｎ、　１０．８２゜３００　Ｍｌｌｚ　Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ０．７９（ｔ、　　Ｊ＝
１．５Ｈｚ。

３Ｈ）　、１．２５（ｍ、　２Ｈ）　、１．４６（ｍ、
　２Ｈ）　、２．５３　（部分的に不明瞭、ｔ＋　Ｊ＝
８１１２．２８）　、５．２９（ｓ、　２８）、７．２
５−７．４（ｍ、　　５Ｈ）　　、７．４５（ｔ、　　
Ｊ＝８Ｈｚ、　　１）ｌ）、７．５７（ｔ、　　Ｊ＝８
Ｈｚ、　　１）１）、７．７２（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、
　　ＩＨ）。１２．７（ｖｂｒ　ｓ、　　ＩＨ） 第二の（Ｒｆがより低い）生成物を含む百分を濃縮し、
上記の様に処理して得た２１．９■の白色粉末、ｎ＋ｐ
１６６．５−１６８℃分解、は、ｔ−ブチルの移動によ
り生じた副生成物の３−ｎ−ブチル−５−（ｔ−ブチル
チオ）−４−（（２’−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル−４Ｈ−１゜２．４−トリアゾールと同定さ
れた。

裏見班１ ５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（
５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３工且人±　吉草酸
エチルカルボエトキシヒドラゾソ Ｎ２中−７８℃で攪拌している、７．０　ｇ　（２５，
３ミリモル）のエチルバレリξデートヒドロクロリド〔
＾、Ｊ、ヒルおよび１．ラビノヴイッツ、ム」ムロ胆り
全ム、４８，７３４　（１９２６）の方法により調製〕
の３５−無水エタノール溶液に、２４ｇ（２３ξリモル
〉のエチルカルバゼートの３５−無水エタノール溶液を
滴下して加えた。滴下は２０分間かかり、この間に沈澱
が起こり、内部温度が一５０℃に上昇した。この混合物
を５℃で６０時間放置した後、濾過した。濾液を濃縮し
、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
（９８，５：　１．５　　ＣＬＣｆ　２−ＭｅＯＨで溶
離）にかけ、３．０６ｇ（６１％）の透明なオイル、９
７：　３　　ＣＨｚＣ１ｚ−ＭｅＯＨ中のＴＬＣで均質
、ｆｆｌスペクトル（ＦＡＢ）工／±２１７　（Ｍ＋　
１）”を得た。

ＮＭＲからシンおよびアンチ異性体の混合物であること
が分かった。

２００　ＭＩＸ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）　　δ０．９１
（ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　３Ｈ）、１．２−１．４（
ｍ、　　８１１）、１．４−１．６（ｍ、　　２Ｈ）、
２．２−２．４（ｍ。

２８）　　、３．９５−４．３（ｍ、　　４ｆｌ）　　
、６．９１．８．１１（ｂｒ　ｓ、　　１１１合計）。

雲程１ニ　５　　　（４’　　　（アジドメチル〉ビフ
ェニル−２−イル）−Ｎ−）リチルーテ トーゾール １１．１５ｇ（２０ミリモル）の５−（４’（ブロモメ
チル）ビフェニル−２−イル）−Ｎ−トリチルテトラゾ
ール（Ｐ、　Ｅ、アルドリッチ、門。

Ｅ、ヒアース、およびＪ、　Ｊ、　Ｖ、ダンシア、ヨー
ロッパ特許出願第２９１，９６９号（１９８８））の５
５ｍ１無水ＤＭＳＯ分散液に、攪拌しながら１．２３　
ｇ（２５ミリモル）の粉末化したばかりのアジ化リチウ
ムを加え、この混合物をＮ２中、室温で攪拌した。数分
以内に、事実上すべての固体が溶解し、穏やかな発熱が
あり、直ちに生成物が沈澱した。

４時間後に固体をフィルター上に採取し、少量のメタノ
ールで洗浄し、次いで比較的大量の水で洗浄し、最後に
再びメタノールで洗浄した。この固体を一晩空気乾燥し
、さらに真空炉（＜１ｍｍ）で７０℃に乾燥し、８．６
０ｇ（８３％）の白色結晶、ｍｐ１３９−１４０．５℃
分解、ＴＬＣ（９：１ヘキサン−酢酸エチル）で次の工
程で使用するのに十分な純度、が得られた。濾液と洗浄
液を合わせたものから純度の劣る生成物（１，６８ｇの
クリーム色の結晶、ｍｐ１２９−１３２°Ｃ分解）が得
られたが、これも次の工程で使用できた。質量スペクト
ル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２４３　（）リチルカチオン）、Ｉ
Ｒ（ヌジョール）　２１００ｃｍ−’３００　ＭＨｚ　
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６４．２２（ｓ、　２８）　
、６．９０（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　６Ｈ）、マ、０
４．７．１４（ｄ、　　Ｊ＝８１１ｚ、各２１４）　　
、７．２−７．５５（ｍ、　１２Ｈ）、７．９６（ｄｄ
、　Ｊ＝８．　Ｉｌ２．　ＩＨ）。

些且旦：　　５　　　（４’−（アミノメチル）ビフェ
ニル−２−イル）−Ｎ−）リチルーテ トーゾール １０．２ｇ（１９，６ミリモル）の５−（４’（アジド
メチル）ビフェニル−２−イル）−Ｎ−トリチル−テト
ラゾールの３９．４−無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）溶液をＮ２中、室温で攪拌しながら、５．１６ｇ（１
９，７ミリモル）のトリフェニルホスフィンを少量ずつ
約１０分間かけて加える。気体の発生が終了している２
時間後、５３２μ１（５３２■、２９．６ミリモル）の
１１□Ｏを加えた。さらに２３時間後、この溶液を真空
中で濃縮し、淡い金色のガムを得た。この物質をＣＩ、
ＣＩ。

中で詰めたシリカゲルカラム（５０Ｘ８．５ｃａ＋）で
クロマトグラフィーにかけた。このカラムをＣＨ２（／
！中０−６％メタノールの傾斜で溶離した。生成物の両
分を濃縮し、泡沫を得たが、これはエーテルで粉末化し
た。この物質をフィルター上に集め、少量の水で洗浄し
、真空中、５０℃で乾燥し、５．６ｇ（５８％）の白色
結晶、ｎ＋ｐ１３４−１３６℃分解、９５：５：０．５
のＣＨ２Ｃ１ｚ　　ＭｅＯＨ−濃ＮＨ４０１１中のＴＬ
Ｃで十分な純度を得た。質量スペクトル（ＦＡＢ）　ｍ
／ｅ　２４３　（）リチルカチオン’）　、４９４　　
（Ｍ＋１）” 分析　（ＣｚＪｚｔＮｓ　・０．５　）１ｚＯ）計算値
　Ｃ，７Ｂ、８６；　　Ｉｌ、　５．６１；　　Ｎ、　
１３．９４　。

実測値　Ｃ，７Ｂ、７６；　　Ｈ，５，７０；　　Ｎ、
　１３．８９゜３００　　ＭＨｚ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ
）　　　６１．４４（ｂｒ　　Ｓ、　　２Ｌ　　ＨｚＯ
ピークと重複）　、３．７５（ｓ、　２Ｈ）　、６．８
８（ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ。

６Ｈ）　、？、０３．７．０９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、各
２１０．７．２−７．５（ｍ。

１２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、　　Ｊ＝８．　１Ｈｚ、　
　１８）。

工里旦±　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−（
（２’　−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４− イルコメチル）−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン １．２０ｇ（２，４３ミリモル）の５−　（４’（アミ
ノメチル）ビフェニル−２−イル）−Ｎ−トリチル−テ
トラゾール、６８３ａｇ（３，１６ミリモル）のエチル
　バレリミデート　カルボエトキシ−ヒドラゾンおよび
５−のエタノールの混合物をＮ２雰囲気で、油浴中８０
″Ｃで撹拌した。固体はすべて１５分間以内に溶解し、
沈澱は約２時間後に始まった。３．５時間後、この混合
物を冷却し、濃縮した。残留物をＣＨｘＣ４ｔ　カラ再
：ａＬ１ｉ１Ｌ、４００ＣＣのシリカゲルを含むカラム
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨｚＣ
ｊ！ｚ中１−５％メタノールで傾斜溶離し、６２８■（
４２％）の白色粉末、ｍｐｌ　７６．５−１７７．５℃
、９　：　Ｉ　ＣＨ，Ｃｊ？。

−ＭｅＯＨ中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）
ｍ／ｅ　６１８　　（Ｍ＋１）”を得た。

３００　Ｍ）Ｉｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ０．８３
（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）、１．２６（ｍ、　２８
）　、１．５１（ｍ、　２Ｈ）　、２２７（ｔ、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ。

２１（）　、４．６９（ｓ、　２Ｈ）　、６．９０（ｄ
、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　６Ｈ）、６．９９．７．１３（
ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、各２Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、　
１２８）、７．９１（ｄｄ、　Ｊ＝８．１．５４１ｚ、
　ＩＨ）、９．０３（ｓ、　ＩＨ）。

ＩＬ旦±　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−（
［２’−（５−テトラゾリル） ビフェニル−４−イルコメチル〕−３ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− オン ３４ｍａｒ　（０，０５５ミリモル）の３−ｎ−ブチル
−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（Ｎ−）ジチルテ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメチル
）−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン、０．
９−の氷酢酸、およびＱ、　４　ｒｍｌのＨ，０の混合
物を５５℃で一晩攪拌した。冷却した、濾過した溶液を
真空中で濃縮し、残留物をトルエンから再濃縮した。得
られた残留物をエーテルで粉末化し、これを（遠心分離
した後）デカンテーションにより除去した。ＴＬＣによ
り残留トリチルアルコールを示さなくなるまで、この手
順を４回繰り返した。残留生成物をメタノール−クロロ
ホルムから、次いでＣＩｌ□Ｃ１２から、最後にトルエ
ンから濃縮し、１８ｍｇ（８６％）の白色粉末、ｍｐ２
１５〜２１６℃、９０　：　１０　：　０．　Ｉ　ＣＩ
ｌ□Ｃ１２−ＭｅＯＨ−＾ｃ０１１中ＴＬＣで均質、質
量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　３７６　　（Ｍ＋　１
）”を得た。

分析　（Ｃ１０１１□１Ｎ７０　　・０．４１１□０）
計算値　Ｃ，６２，７８，Ｈ，５，７４；　　Ｎｔ　２
５．６２゜実測値　Ｃ，６２，９６：　　Ｌ　５．６５
；　　Ｎ、　２５．２４゜３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ＋）　　δ０．８６（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　
３Ｈ）、１．３３（ｍ、　２）１）　、１．５９（ｍ、
　２Ｈ）　、２．４４（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

２Ｈ）　、４．７８（ｓ、　２Ｈ）　、７．１０（ｍ、
　４＋１）　、７．４−７．６（ｍ。

３Ｈ）　、７．８８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。

大嵐劣１ ２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４
−（（２’−（５−テトラゾリル〉ビフェニル−４−イ
ルコメチル）−３Ｈ−１，２，４−奪アゾールー３−オ
ン ±！Ｌｍ２−ベンジルー５−ｎ−ブチル−２゜４−ジヒ
ドロ−４−（（２’−（Ｎ− トリチルテトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ −１，２，４−１−リアゾール−３−オン ３３■（０，０５３ミリモル）の５−ｎ−ブチル−２，
４−ジヒドロ−４−（（２’−（Ｎ−）ジチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル）−３
Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン、８．１■
（０，１６９ξリモル）の水素化ナトリウム（油中５０
％）、１３０μｌの無水ＤＭＦの混合物をＮｔ中、室温
で２時間攪拌した。次に、３０μ１（４３■、０．２５
２ミリモル）の臭化ベンジルを加え、室温で攪拌をさら
に１．５時間続けたが、この間に混合物は無色になった
。

０、８　、ｗｊの）Ｉｇｏを注意深く加え、次いで１，
５＊ｆｆｉの酢酸エチルで振とうした。水性画分をさら
に２ｘ３−の酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル画分を
一つに合わせ、２ｘ２ｒｎ１のＨ，Ｏで、続いて飽和Ｎ
ａＣ１水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で除湿
し、濾過、濃縮した。残留物を４０ｃｃのシリカゲルカ
ラムでフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１１□Ｃｆｇ
中０、６％メタノールで溶離）にかけ、３２．５　ｍｇ
　（８５％）の白色粉末、９９　：　Ｉ　　ＣＪＣＩｌ
ｚ　　ＭｅＯＨ−中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｅ７０８　（Ｍ＋　１）”を得た。

分析　（ＣＪ＆Ｈ４１Ｎ？０　・０．２　ＣＨｚＣｆｚ
）計算値　Ｃ，７６，５５；　　Ｈ，５，９８；　　Ｎ
ｔ　１３．５３゜実測値　Ｃ，７６，９１；　　Ｈ，５
，６７；　　Ｎ、　１３．０？。

３００Ｍ■ｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）　　δ０．８０（
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）、１．２３（０１，２Ｈ）
　、１．４６（ｍ、　２Ｂ）　、２．２４（ｔ、　Ｊ＝
７．５）１ｚ。

２ｔｌ）　、４．６９．４．９７（ｓ、各２１４）、６
．９０（ｄ、　Ｊ＝７）１ｚ。

６Ｈ）　、６．９８．７．０８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、各
２Ｈ）、７．２−７．９（ｍ＋　１７８）、７．９Ｈｄ
ｄ、　Ｊ＝８．１．５Ｈｚ、　１）１）。

工程Ｂ：　２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−２゜４−ジ
ヒドロ−４−（（２’　−（５−テトラゾリル）ビフェ
ニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２，４−１−リ
アゾール−３−オン ２７．５■（０，０３８９ミリモル）の２−ベンジル−
５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−Ｍ２’−（Ｎ
−）ジチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルコメチル）−３Ｈ−１゜２．４−トリアゾール−３
−オンの０．９１ｎ１の氷酢酸溶液に０．４−のＨ，Ｏ
を滴下して加えた。この混合物を５５℃に４時間加熱し
た後、室温で３日間放置した。溶剤を真空中で除去し、
残留物をトルエンから再？Ｈ１ｍした。３０ｃｃのシリ
カゲルを含むカラムでフラッシュクロマトグラフィー（
Ｃ）１２Ｃ１２中５−２０％メタノールで傾斜溶Ｍ）に
かけて精製し、続いてトルエンから濃縮して１７■（８
６％）の白色泡状固体、ｍｐ＞１１１．５℃（徐々）、
９　：　ｌ　ＣＨｚＣｊ２ｚ　　ＭｅＯＨおよび９０：
１０：０．ＩＣＨ２Ｃｌ　ｚ　　ＭｅＯＨＡｃ０）ｌ中
ＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　４
６６　（Ｍ＋　１）”を得た。

分析　ＣＣｔｔＨｚｑＮｒｏ　　・０．７５　Ｈ，０・
０．３　ＣＪａ　（トルエン） 計算値　Ｃ，６Ｂ、９８；　　Ｈ，６，１４；　　Ｎ、
　１９．３５゜実測値　Ｃ，６９，２５；　　Ｈ，６，
１２；　　Ｎ、　１９．１５゜３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ
（ＣＤＣｂ）　　６０．８６（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、
　３Ｈ）、１．３３（ｍ、　２Ｈ）　、１．５７（ｍ、
　２）１）　、２．４２（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）　、４．７９．４　、９０　（ｓ　、各２８）、
７．１６　（明瞭ｓ、　４Ｈ）７．２−７．６（ｎ＋、
　８Ｈ）、８．０５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。

尖隻斑工 ５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−フェニル−４
−（（２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−
イルコメチル）−３Ｈ−１，２，４−１２，７ｇ（７６
，７ミリモル）試料のエチルバレリξデート塩酸塩（Ａ
、　Ｊ、ヒルおよび■、ラビノヴイッツ、Ｊ、＾ｍ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　４８．７３４（１９２６）に
記載する様に、バレロニ・トリル、エタノール、および
塩化水素ガスから調製〕を３３％（Ｗ／Ｗ）炭酸カリウ
ム溶液（１５ｇのＫｚＣＯｚを３０ｄの１１□０に溶解
して調製〉に溶解し、直ちにエーテル（３ｘ４Ｑａｅ）
で抽出した。エーテル相を一緒にし、Ｎａ、ＳＯ４で除
湿し、濾過し、真空中で濃縮し、７．０９ｇ（７２％）
の生成物を透明オイルとして得たが、これは次の工程に
そのまま使用した。

３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ０．８８
（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）、１．２４（ｔ、　Ｊ＝
７）１ｚ、　３Ｈ）、１．３０ｍ、　２１１）　、１．
５０（ｍ、　２Ｈ）６．８４　　（ｂｒ　ｓ、　　ＩＨ
）　　。

ｎ　　エチルＮ−カルベトキシバレリミデート ６．５ｇ（５０，３ミリモル）のエチルバレリミデート
（遊離塩基）の９０−無水ＣＩ（２Ｃ１２溶液を、７．
７１ＩＲ１（５，６０■、５５．３ミリモル〉のトリエ
チルアミンで処理した。得られた溶液をＮ２雰囲気で、
水塩浴中、−１０℃で撹拌しながら、４．８１ｍｊ！（
５，４６ｇ、５０．３ミリモル）クロロ蟻酸エチルのｌ
Ｏ−のＣＨｚＣｌ　ｇ溶液を２５分間かけて滴下して加
えた。滴下が完了してから冷却浴を外し、混合物を室温
で２時間攪拌した。次に、溶剤を真空中で蒸発させて除
去した。残留物をヘキサンに入れ、濾過し、塩化トリエ
チルアミンを除去した。

濾液を濃縮し、７．０８ｇ（７０％）の生成物を黄色オ
イルとして得たが、これはそれ以上精製せずに、次の工
程に使用することができた。ＮＭＲにより、シンおよび
アンチ異性体の混合物であることが分かった。ＴＬＣ（
９８：　２　　ＣＩＩ□ＣＩ！２−ＭｅＯＨ）では点が
近接していた。

ＲｆＯ，４８，０，５２゜質量スペクトル（Ｅ　ｒ）ｍ
／ｅ　　２０１（Ｍ”）。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ０．８６
（ゆがんでいるｔ。

Ｊ＝１．５Ｈｚ、　３Ｂ）、２．１５−２．３５（ｍ、
　８１１）、２．４−２．６５（ｍ。

２Ｈ）　、２．１９．２．３５（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ
、　２Ｅ！合計’）　、４．０−４．２（ｍ、　４８）
。

ＩＩ　　旦±　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２
−フェニル−３Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−３−オン １９７μＪ（２１６■、２．０ミリモル）フェニルヒド
ラジンの３−トルエン溶液に、４４２■（２，２ミリモ
ル）のエチルＮ−カルポエトキシバレリミデートを加え
、この混合物を４５〜５０°Ｃに１．５時間加熱した。

この時、３０７μｆ　（２２３■、２．２ミリモル）の
トリエチルアごンを加え、浴温を９５°Ｃに上げた。こ
の温度で一晩保持した後、暗赤色の溶液を冷却し、真空
中で濃縮した。

残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（
Ｃ１１□Ｃ１，を中０．５メタノールで溶離）にかけ、
２５２■（５８％）の生成物を白色に近い固体、ｍｐ１
０７．５−１０９°Ｃ，１９：１のＣＨ２Ｃｌ　を−Ｍ
ｅＯＨ中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／
　ｅ　２１　Ｂ　ＣＭ＋１）”として得た。

分析　（Ｃ＋ｚ■ｔＪｚＯＨＯ，１ｔｈＯＨＯ，Ｌ　Ｃ
Ｊａ　（）ルエン〕 計算値　Ｃ，６６，８２：　　ｎ、　？、０６；　　Ｎ
、　１８．４１゜実測値　Ｃ，６６，５９；　　Ｈ，６
，８９；　　Ｎ、　１８．０２゜２００　ＭＨｚ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）　　δ０．９６（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　３８）、１．４４（ｍ、　２１（）　、１．７４（ｎ
＋、　２Ｈ）　、２．６４（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

７．９５（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　２Ｈ）、１１．８
（ｂｒ　ｓ、　　ＩＨ）。

Ｕ旦±　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−フェ
ニル−４−（（２’　−（Ｎ−トリチルテトラゾール−
５−イル）ビ フェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ −１，２，４−１リアゾール−３−オ ン １００ｍｇ（０，４６１：、リモル）の５−ｎ−ブチル
−２，４−ジヒドロ−２−フェニル−３Ｈ−１゜２．４
−）リアゾール−３−オン、１８．５■（０，４６１ミ
リモル）の水素化ナトリウム（油中６０％）、および０
．５　Ｉｎ１の無水ＤＭＦの混合物を、Ｎｔ中、４０〜
５０″Ｃで２０分間撹拌した。Ｈ２発生が終った後、こ
の混合物を３３°Ｃに冷却し、２５７■（０，４６１累
リモル）の５−　（４’（ブロモメチル）ビフェニル−
２−イル）−Ｎトリチルテトラゾールを１．０１ｄのＤ
ＭＦに溶解した溶液を加えた。得られた混合物を３５゛
Ｃで２．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を１
０ｍ１のＨ２Ｏで処理し、生成物を３ｘ１２ｍＮの酢酸
エチルで振とうして抽出した。有機画分を一緒にして、
Ｈ，０で、次に飽和ＮａＣＩｌ溶液で洗浄した。有機相
をＮａ２５Ｏ，で除湿し、濾過し、濃縮した。残留物を
シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中２０−４０％酢酸エチルで傾斜溶離）にかけ、２３８
■（７４％）の生成物を泡沫、ｍｐ＞６９．５℃（徐々
）、９９：１のＣＨｚＣｌ　！　　ＭｅＯＨ中ＴＬＣで
均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６９４（Ｍ＋１
）＋として得た。この生成物の後に溶離したのは、２２
■の未反応５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−フ
ェニル−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−３−オンで
あった。回収した出発物質から換算して、生成物収量は
９６％であった。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩり　　６０．８８（
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｂ）、１．３３（ｍ、　２Ｈ）
　、１．６１（ｍ、　２Ｈ）　、２．４０（ｔ、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ。

２Ｈ）　、４．８０（ｓ、　２Ｈ）　、６．９３（ｄ、
　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　６Ｈ）、７．０６．７．１２（ｄ
、　Ｊ＝８Ｈｚ、各２Ｈ）、７．２−７．５（ｎ＋、　
１５Ｈ）７．９４（ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ、　ＩＨ）、８
．０４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２ｔｌ）。

ＩＩ　　旦±　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２
−フェニル−４−（（２’−（５− テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−エ旦
−１，２，４−トリア ゾール−３−オン ７０＋ｎｇ（０，１０１ミリモル）の５−ｎ−ブチル−
２，４−ジヒドロ−２−フェニル−４−［（２’−（Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルコメチル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−オン、１．６ｎ＃１の氷酢酸および１．０−のＨ，
０の混合物を、室温で３．５日間攪拌した。真空中で溶
剤を蒸発させた後、残留物をヘキサンおよび少量のエー
テルで浸出させ、シリカゲルでフラッシュクロマトグラ
フィー（０１１□Ｃ１゜中５−１０％メタノールで傾斜
溶離）にかけ２９ｍｇ（６１％）の白色に近い固体、ｍ
ｐ１８７　１８８℃、９　：　１　ノＣＨ，（Ｊ　、−
ＭｅＯＨ中ＴＬＣで均質、質量スペクトルｍ／ｅ　４５
２　（Ｍ＋　１）“として得た。

分析　（Ｃ２−Ｈ２ＳＮ？０　　・１．Ｉ　Ｈ２Ｏ）計
算値　Ｃ，６６，３３；　　ｎ、　５．８２；　　Ｎ、
　２０．８２゜実測値　Ｃ，６６，４５；　　Ｈ，５，
４３；　　Ｎ、　２０．４２゜３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　　δ０．８４（ｔ、　Ｊ＝７．５
Ｈｚ。

３１１）　、１．３２（ｍ、　２Ｈ）　、１．５４（ｍ
、　２）１）　、２．５３　（部分的に不明瞭ｔ、　Ｊ
＝７．５ｔｌｚ、　２Ｈ）、４．９３（ｓ、　２）１）
、？、１０．７．２３（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、各２Ｈ）、
７．４−７．７（ｍ、　８Ｈ）、７．９３（ｄ、　　Ｊ
＝８１１ｚ、　　ＬＨ）。

実Ｉ０引１ ５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）２．４−
ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェ
ニル−４−イルコメチル）　−３Ｈ−１，２，４−）リ
アゾール−３−オン工丘人ニ　５−ｎ−ブチル−２−（
２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３旦 １、　２．　４−）リアゾール−３−オン実施例４、工
程Ｃの手順により、０−クロロフェニルヒドラジン（エ
ーテルとｌ　ｐＪ　　Ｎａ２ＣＯ３との間で分配するこ
とにより、塩酸塩から調製）をＮ−カルボエトキシバレ
リミデートと反応させた。

処理後、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラ
フィー（Ｃｌ（ｚＣ１２Ｚ中０．６−２％メタノールで
傾斜溶離）にかけ、５１％の収量で白色に近い固体、ｍ
ｐ１０３　１０４℃、１９：１のＣＬＣｌ　ｚ−ＭｅＯ
Ｈ中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／　ｅ
　２５２　（Ｍ＋　１）＋を得た。

分析　（Ｃ，□Ｈ＋ａＣＩＮ＊０） 計算値　Ｃ，５７，２６；　　Ｈ，５，６１；　　Ｎ、
　１６．６９゜実測値　Ｃ，５７，３１；　　Ｈ，５，
６９；　　Ｎ、　１６．５８゜２００　ＭＢ２　ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）　　６０．９２（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
３Ｈ）、１．３８（ｍ、　２Ｂ）　、１．６８（ｍ、　
２Ｈ）　、２．５７（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

２Ｈ）　、　７．３−７．５５（ｍ、　４ｔｌ）　、１
２．０４（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。

工塁旦±　５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル
）−２，４−ジヒドロ−４− （（２’　−（Ｎ−）リチルテトラゾールー５−イル）
ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２，４−
トリア ゾール−３−オン 実施例４、工程りに記載する様にして、ただし水素化ナ
トリウムを５％過剰に、臭素化合物を８％過剰に使用し
て、５−ｎ−ブチル−２−（２クロロフエニル）−２，
４−ジヒドロ−３Ｈ−１゜２．４−）リアゾール−３−
オンを５−（４’（ブロモメチル）ビフェニル−２−イ
ル）−Ｎ−トリチルテトラゾールでアルキル化した。処
理後、比較的大１（０，５ξリモルに対して１５０ｃｃ
）のシリカゲルを使用して、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中２０−４０％酢酸エチルで傾斜溶離）
にかけ、生成物を６９％の収量でガラス状の固体、ｍｐ
＞６９°Ｃ（徐々）、９９：１のＣＨｚＣｊ２ｇ−Ｍｅ
ＯＨ中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／　
ｅ　７２８　（Ｍ＋　１）”として得た。

３００　Ｍ）ｌＺ、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６０．８
３（ｔ、　Ｊ＝ＩＨｚ、　３Ｂ）、１．２８（ｍ、　２
１１）　、１．５６（ｍ、　２Ｈ）　、２．３５（ｔ、
　Ｊ＝７．５Ｈ２゜２Ｈ）　、４．７８（ｓ、　２Ｂ）
　、６．９０（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　６Ｈ）、７．
０６、？、１２（ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ、各２Ｈ）、７．
２−７．５５（ｍ、　１６Ｈ）、７．９３（ｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ） ｍ±　５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
２，４−ジヒドロ−４− （（２’−（５−テトラゾリル）ビフ ェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ− １２，４−）リアゾール−３−オン 混合物を６５°Ｃで一晩保持した以外は、実施例４、工
程Ｅの手順により、５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロ
フェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（Ｎ−
）ジチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル）−３Ｈ−１、２，４−トリアゾール−３−
オンの保護基を８０％酢酸（水性）中で除去した。この
混合物を′ａ縮し、トルエンで３回共沸させた後、残留
物をシリカゲル（０，１８ミリモルに対して４０ｇ）で
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ，Ｃ６、中５−１
０％メタノールで傾斜溶離〉にかけた。最後に真空中で
トルエンから濃縮し、生成物を６６％の収量でガラス状
の固体、ｍｐ＞８７℃（徐々）、９ｏ：ｉｏ：ｏ、ｔの
ＣＩＩｚＣｌ　ｚ　　ＭｅＯＨＡｃＯＨ中ＴＬＣで均質
、質量スペクトル（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　４８６（Ｍ＋１
）”を得た。

分析　（ＣｚＪｚ４Ｃ１）ｂｏ　・０．７５　ｕ、ｏ・
０．３３　ＣＪａ（トルエン） 計算値　Ｃ，６４，１８；　　Ｈ，５，３５；　　Ｎ、
　１Ｂ、４９゜実測値　Ｃ，６４，０７；　　Ｈ，５，
１８；　　Ｎ、　１Ｂ、３１゜３００　ＭＢ２　ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ＋）　　６０．８７（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ
、　３Ｈ）、１．３７（ｓ、　２８）　、１．６３（ｍ
、　２Ｈ）　、２．４９（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

２Ｈ）　　、４．８６（ｓ、　　２Ｈ）　　、７．１−
７．６（ｍ、　　１１）１）　　、　７．９７（ｄｄ、
　　Ｊ＝７．５Ｆｌｚ、　　１）１）　　。

天ＪｆｌＪ糺生 ５−ｎ−ブチル−２−（２−（カルボメトキシ）ベンジ
ル）−２，４−ジヒドロ−４−（［２’（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２
，４−）リアゾール−３−オン 雲里Δ±　５−ｎ−ブチル−２−（２−（カルボメトキ
シ）ベンジル）−２，４−ジヒ ドロ−４−（（２’−（Ｎ−トリチル テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾー
ル−３−オン 実施例３、工程Ａの手順により、５−ｎ−ブチル−２，
４−ジヒドロ−４−（（２’−（Ｎ−）リチルテトラゾ
ールー５−イル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを、２−（ブ
ロモメチル）安息香酸メチル（Ｒ，Ｍ、スフロウストン
およびり、　Ｃ，ショウ、Ｊ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏ
ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ、　７４９（１９
７６））でアルキル化し、７２％収量の標題化合物を泡
沫、９８：２のＣＨｚＣｌ　ｔ　　ＭｅＯＩＩ中ＴＬＣ
で均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ７６６　（Ｍ
＋　１）”として得た。

分析　（ＣｔａＨ４Ｊ７０ｚ　・０．８　ＨｚＯ）計算
値　Ｃ，？３．８８．　１＋、　５．７７；　　Ｎ、　
１２．５６実測値　Ｃ，７３，９９；　　Ｈ，５，５１
；　　Ｎ、　１２．３８３００　Ｍｆｌｚ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ　：ｌ）　　δ０，８２（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｉｉ
ｚ、　３Ｈ）、１．２６（ｍ、　２Ｈ）　、１．５０（
ｍ、　２Ｈ）　、２．３０（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

２Ｈ）　、３．９０ｓ、　３Ｈ）　、４．７４（ｓ、　
２Ｈ）　、５．４７（ｓ、　２１１）６．９１（ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　６１０．７．０−７．５（ｍ、　１９１
１）　、７．９３．７．９９（ｄ、　Ｊ＝８ｆｌｚ、各
ＩＨ）。

雲丘１±　５−ｎ−ブチル−２−（２−（カルボメトキ
シ）ベンジル）−２，４−ジヒ ドロ−４−（（２’−（５−テトラゾ リル）ビフェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ−１，２
，４−トリアゾール− ３−オン 混合物を先ず３５〜４０℃で、次いで室温で一晩攪拌し
た以外は、実施例３、工程Ｂにより、５−ｎ−ブチル−
２−（２−（カルボメトキシ）ベンジル）−２，４−ジ
ヒドロ−４−（（２’（Ｎ−）リチルテトラゾールー５
−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，
２，４−トリアゾール−３−オンの脱トリチル化を行な
った。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー　
（ＣＩＩＣｌ、中５−１Ｏ％メタノールで傾斜溶離）に
より精製し、標題化合物を９５％の収量で白色粉末、ｍ
ｐ７９−８０℃、９：１のＣＨｔＣ１ｚ　　ＭｅＯＨお
よび９０：１０：０．１のＣＨｚＣｊ２　ｚ　　ＭｅＯ
ＨＡｃＯＨ中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）
ｍ／ｅ５２４　（Ｍ＋１）”　として得た。

分析　（ＣｇｄｈＪｖＯｓ・１．２５　ＨｌＱ　）計算
値　Ｃ，６３，７８：　　Ｈ，５，８１；　　Ｎ、　１
７．９５実測値　Ｃ，６４，０３；　　Ｈ，５，６０，
Ｎ、　１７．６６３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋
）　　６０．８６（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　３Ｈ）、
１．３３（ｍ、　２Ｈ）　、１．５８（ｍ、　２Ｈ）　
、２．４４（Ｌ、　Ｊ＝７．５ｆｌｚ。

２Ｈ）　、３．８８（ｓ、　３Ｈ）　、４．８４（ｓ、
　２８）　、５．３９（ｓ。

２Ｂ）　、７．０５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＢ）、７
．１５−７．６（ｍ、　９１１）、７．９５．８．０７
（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、各ＩＨ）。

実４０糺工 ５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシベンジル）−２
，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）
ビフェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ−１２４−ト１
アゾールー３−オン ２０ＩＩｗ（０，０３８ミリモル）の５−ｎ−ブチル２
−　（２−（カルボキシメトキシ）ベンジルコ−２，４
−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル〉ビフ
ェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ−１，２，４−）リ
アゾール−３−オンの２００μｌ無水ＴＨＦ溶液に、８
４μ／（０，０８４ミリモル）のＩＮ水酸化ナトリウム
のメタノール溶液を一度に加えた。この混合物を室温で
一晩攪拌した後、蒸発、乾燥させた。残留固体を１．５
　ｍｌのメタノールに溶解し、９０μｌのＩＮＨ（ｌメ
タノール溶液で処理した（最終ｐＨ〜２）。溶剤を蒸発
させ、残留物をＣＨＣｆ　、で浸出した。不溶の固体（
ＮａＣｌ　）をガラスウールを通して濾別し、′ａ、液
を真空中で濃縮し、次いでトルエンから再濃縮した。残
留物を、Ｐ２Ｏ，の存在下で乾燥させ、２０■（９５％
）の標題化合物を堅い、白色の泡沫、ｍｐ〉１０６°Ｃ
（徐々）、９０：１０：０．１のｃｕｚｃ　１　ｔＭｅ
ＯＨ−ＡｃＯＨ中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｅ　５１０　（Ｍ＋　１）”として得た。

分析　ＣＣｔ＊ＨｚｔＮｔＯｘ・２Ｈ２０・０．Ｉ　Ｃ
？旧（トルエン） 計算値　Ｃ，６２，１４；　　Ｈ，５，７７；　　Ｎ、
　１７．６７実測値　Ｃ，６２，５４；　　Ｈ，５，６
８；　　Ｎ、　１７．４２３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）　　６０．８４（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　
３１１）、１．３０（ｍ、　２８）　、１．５５（ｍ、
　２Ｈ）　、２．４３（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

２ｆｌ）　、４．７７（ｓ、　２１１）　、５．２７（
ｓ、　２８）　、７．１０（＋＋＋。

４Ｈ）　、７．２−７．６（ｍ、　６１１）、７．９２
．７．９６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

各１８）。

実益例１ ５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−（ヒド
ロキシメチル）フェニル］−４−（（２’（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−オンおよび２−　（２−（
アセトキシメチル）フェニル）−５−ｎ−ブチル−２，
４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビ
フェニル−４−イル）メチル）−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オン 工且Δ±　５−ｎ−ブチル−２−（２−（カルボメトキ
シ）フェニル）−２，４−ジヒ ドロ−３Ｈ−１，２，４−）リアゾー ル−３−オン 実施例４、工程Ｃの手順により、０−（カルボメトキシ
）フェニルヒドラジン（Ｈ，ストロ−およびＧ、ウエス
トファル、Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、　　９６　、　１８４
（１９６３）により調製した塩酸塩から、エーテルと５
％炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配することによ
り調製〕をエチル　Ｎ−カルボエトキシバレリ果デート
（実施例４、工程Ｂ）と反応させた。処理後、残留物を
シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１ｌ□
Ｃｅ、中０．６−２％メタノールで傾斜溶離）にかけて
精製し、生成物を５１％の収量で淡黄色オイル、ＴＬＣ
（ｉｌｌのＣＨＩＣ１ｇ−ＭｅＯＨ）で均質、質量スペ
クトル（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　２７６　　（Ｍ＋　１）”
として得た。

２００　Ｍｌｌｚ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ
０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ。

３Ｈ）　　、　１．３５（ｍ、　　２Ｈ）　　、１．６
８（ｍ、　　２Ｈ）　　、２．５６（ｔ、　　Ｊ・７．
８ｔ（ｚ、　　２Ｈ）、３．８３（ｓ、　　３Ｈ）　　
、７．４０（ｍ、　　１１（）　　、７．６１（ｄ、　
　Ｊ＝３．７Ｈｚ、　　２８）、７．９０（ｄ、　　Ｊ
＝７．８Ｈｚ、　　１８）、１２．０３（ｓ、　　ＩＨ
）　　。

雲程旦±　５−ｎ−ブチル−２−（２−（、カルボメト
キシ）フェニル）−２，４−ジヒ ドロ−４−（（２’−（Ｎ−）リチル テトラゾールー５−イル）−ビフェニ ル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１゜ ２．４−トリアゾール−３−オン ２０％過剰の水素化ナトリウムおよび５％過剰の臭素化
合物を使用し、陰イオンを室温で２．５時間発生させた
以外は、実施例４、工程りに記載する様にして、５−ｎ
−ブチル−２−（２−（カルボメトキシ）フェニル）−
２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−オンを、５−（４’−（ブロモメチル）ビフェニル
−２−イル）−Ｎ−トリチルテトラゾールでアルキル化
した。処理後、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ，Ｃｌ　２中０．６％メタノールで溶離）に
かけ、生成物を６５％の収量で白色泡沫、９９：１のＣ
ＬＣ１！−ＭｅＯＨ中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（
ＦＡＢ）　ｍ／　ｅ　７５２　（Ｍ＋　１）”として得
た。

３００　Ｍ）Ｉｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６０
．８４（ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ。

３Ｈ）　、１．３０（ｍ、　２Ｂ）　、１．６０（ｍ、
　２Ｈ）　、２．３５（ｔ、　Ｊ・７．９Ｈ２，２Ｂ）
、３．７６（ｓ、　３Ｈ）　、４．７５（ｓ、　３Ｈ）
　、６．９０（＋ｓ、　４８）　、７．１０（ｍ、　６
１１）　、７．３５（ｍ、　１５１１）、７．８５（ｍ
。

２８）。

工程Ｃ：５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２
−（ヒドロキシメチル）フェ ニル）−４−（（２’−（Ｎ−トリチ ルテトラゾール−５−イル）ビフェニ ル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１゜ ２．４−　リアゾール−３−オン ５９■（０，０７９暑リモル）の５−ｎ−ブチル−２−
（２−（カルボメトキシ）フェニル〕−２゜４−ジヒド
ロ−４−（（２’−（Ｎ−）リチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，２
，４−１−リアゾール−３−オンの１．〇−無水ＣＨ２
Ｃｌ１．溶液を一２５℃で強く攪拌しながら、３１４μ
＃（０，３１４もリモル）の１Ｍ水素化ジイソブチルア
ルξニウムのＣＩ（２（Ｊ！２溶液を滴下して加えた。

−２０°〜−１Ｈ℃の間で７５分間攪拌した後、この混
合物を一５０℃に冷却し、０．７５−のメタノールで処
理し、室温まで温めた。続いて、この混合物をｌ、　５
　ｍｌの２．５％ＮａＱｔｌで処理し、４−のｃＨ２ｃ
　ｌ　２で３回抽出した。

有機相を一緒にし、５−のＨｇｏで２回、続いて５ｄの
塩水で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，で除湿した。溶剤蒸発
後に得られた残留物を、シリカゲルでフラッシュクロマ
トグラフィーＣＣＨ２ＣＩ　Ｚ中０．８％メタノールで
溶離）にかけ、４０■（７０％）の収量で白色泡沫、９
８：２のＣＨ２Ｃ１ｔ　−ＭｅＯ）ｌ中ＴＬＣで均質、
質量スペクトル（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　７２４（Ｍ＋１）
”を得た。

３００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６０．
８５（ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ。

３Ｈ）　、１．３０（ｍ、　２１）　、１．５３（ａ、
　２１１）　、２．３９（ｔ、　Ｊ＝８、ＯＨ２，２Ｈ
）、４．４９（ｄ、　　Ｊ−６，１Ｈｚ、　　２１１）
、４．７９（ｓ、　　２）１）６．９０（ｍ、　　７Ｈ
）　　、７．１０（ｍ、　　５Ｂ）　　、７．４０（ｍ
、　　１４８）、７．９２（ｍ、　　ＬＨ）　　。

ＸＪｈ旦±　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−
（２−（ヒドロキシメチル）フェ ニル）−４−（（２’−（５−テトラ ゾリル）ビフェニル−４−イルコメチ ル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−オン（Ａ）および２−〔２ （アセトキシメチル）フェニルゴー５ −ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４ ＝（（２’−（５−テトラゾリル）ビ フェニル−４−イルコメチル）　−３１−１−１，２，
４−）リアゾール−３−オ ン　　Ｂ） ３５Ｈｗ（０，０４８４Ｇリモル）の５−ｎ−ブチル−
２，４−ジヒドロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル）　−４−（（２’−（Ｎ−）ジチルテトラゾー
ル−５−イル〉ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦
−１，２，４−）リアゾール−３−オン、０．５−の氷
酢酸、および０．２５ｄのＨ，０の混合物を６０℃で一
晩攪拌した。９０：１０　　ＧＨｚＣｌｇ　−ＭｅＯＨ
中ＴＬＣは、Ｒｆ＜０．２５で二つの生成物を示した。

室温に冷却した後、溶剤を蒸発し、残留物を、シリカゲ
ルでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ　！中
４−１０％メタノールで傾斜溶離）にかけ、７■の生成
物Ｂ（酢酸塩）をオイルとして、１２■の生成物Ａ、（
ヒドロキシ化合物〉を透明なオイルとして得た。各化合
物は９０：１０のＣＨ２Ｃｉｔ　２−　Ｍｅａｌ中ＴＬ
Ｃで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）はＡがｍ／ｅ４８
２（Ｍ＋１）２ａ、Ｂがｍ／ｅ　５２４　（Ｍ＋　１）
”であった。

３００　ＭＨ，ｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６０
．８８（ｔ、　Ｊ＝１．３Ｈｚ。

３Ｈ）　、１．３７（ｍ、　２８）　、１．６４（ｍ、
　２Ｈ）　、２．５Ｈｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ）
、４．３９（ｓ、　２）１）　、４．８Ｈｓ、　２Ｈ）
　、７．３０（ｍ。

１１Ｈ）、７．９３（ｍ、　１１（）。

３００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６０．
９０（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ。

３８）　、１．３９（ｍ、　２Ｈ）　、１．６５（ｍ、
　２Ｈ）　、１．９９（ｓ、　３Ｈ）、２．５２（ｔ、
　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　２Ｈ）、４．８３（ｓ、　２Ｈ）
　、５．０２（ｓ。

２Ｈ）　　、７．４０（ｍ、　　１１Ｂ）、７．９５（
ｍ、　　ＩＨ）　　。

実ｍ ５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（４−メチル
ベンジル）−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフ
ェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ−１２４−）１アゾ
ール−３−オン コ且人±　４−アジドメチル−２′−シアノビフェニル １．９７ｇ（７２５ミリモル）の４−ブロモメチル−２
′−シアノビフェニル（ＥＰ　２５３，３１０）、４４
５■（９，１ミリモル）のアジ化リチウムおよび５−の
無水ＤＭＳＯの混合物を窒素中、室温で１時間攪拌し、
次いで１００−のエーテルと１００−のＨｇｏとの間で
分配した。有機相を３ｘｌＯ０−のＨｇｏで洗浄し、次
いで除湿（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して残
留オイルを得たが、このオイルは放置しておくと固化し
た。この固体を石油エーテルで粉末化し、フィルター上
に集め、石油エーテルで洗浄し、−晩乾燥させ、１．１
５ｇ（６１％）の標題化合物を白色結晶、ｍｐ６９−７
０′ｃ、質量スペクトル（Ｅ　Ｉ）　ｍ／ｅ　２３４　
　（Ｍ”　）　　として得た。４Ｃｔヘキサン−Ｅ　ｔ
ＯＡｃ中ＴＬＣでほんの僅かの不純物を示しているだけ
で、この物質は、次の工程で使用するのに十分な純度を
有していた。

３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）　　δ４．４
Ｈｓ、　２Ｈ）　、７．４−７．７（ｍ、　７Ｈ）　、
７．７５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１８）。

雲複旦±　〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メ
チル　アミン ５．８５ｇ（２５ミリモル）の４−アジドメチル−２′
−シアノビフェニル（工程Ａから）の５０−無水テトラ
ヒドロフラン溶液を６．５５ｇ（２５ミリモル）のトリ
フェニルホスフィンで少しずつ、３〜４分間かけて処理
した。この溶液を、Ｎ２中、室温で攪拌し、気体の発生
がゆるやかに進行した。

穏やかな発熱があり、この溶液を必要に応じて水浴中で
冷却した。気体の発生が終っている２時間後、６７５μ
ｌ　（３７，５ξリモル）のＮ２０を加え、Ｎ２中、室
温で撹拌を続けた。２２時間後、溶液を真空中で濃縮し
、残留オイルをシリカゲルカラムでクロマトグラフィー
（ＣＨ２Ｃｆ　、中２〜ｌＯ％メタノールで傾斜溶離）
にかけた。生成物画分の蒸発で得られた残留物をエーテ
ル−ＣＨ２Ｃｆ　２と飽和ＮａｚＣＯ３水溶液との間で
分配した。有機相を除湿（Ｎａ！５０４）　％濾過し、
真空中で濃縮し、４．６４ｇ（８９％）の、空気に対し
て敏感な、はとんど白色の結晶、ａ＋ｐ５４−５５℃、
９：ＩＣＩＩ□ＣＪ。

−Ｍｅａｌ（中ＴＬＣで均質、質量スペクトル（ＦＡＢ
）ｍ／ｅ　２０９　（Ｍ＋’ｌ）”を得た。

分析　（Ｃ＋ａＨ＋Ｊｚ） 計算値　Ｃ，８０，７４：　　Ｈ，５，８１；　　Ｎ、
　１３．４５実測値　Ｃ，８０，５３ｉ　　Ｈ，５，８
９；　　Ｎ、　１３．１２３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ）　　δ１．５０（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）、３．
９２（ｓ、　２Ｈ）　、７．３５−７．６５（ｍ、　７
Ｈ）、７．７５（ｄ、　Ｊ＝８１１２．　ＩＨ）。

工韮Ｃ：５−ｎ−ブチル−４−（（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕− ２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４ １７ゾールー３−オン ４００■（１，９２３ミリモル）の〔（２′−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル〕アミン、４５７■（２，
１２ミリモル）のエチル　バレリミデート　カルボエト
キシヒドラゾン（実施例２、工程Ａから）、および７−
のエタノールの混合物を、Ｎ２雰囲気で、油浴中５０℃
で３時間攪拌し、次いで８０℃で２日間攪拌した。この
混合物を冷却し、濃縮した。トルエンから再濃縮した残
留物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（
ＣＨｚＣｌ　ｚ中１．５〜５％メタノールで傾斜溶離）
にかけ、５９１■（９３％〉の目的とする生成物、ＴＬ
Ｃ（９０：　１０　　ＣＨ，Ｃｊ！、　−Ｍｅｏｌｌ）
　”ｉ！’均質、質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　３
３３　　（Ｍ＋　１）”を得た。

３００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ０．
８５（ｔ、　Ｊ＝７．２）１ｚ。

３Ｈ）　、１．３５（ｍ、　２Ｈ）　、１．６０（ｍ、
　２Ｎ）　、２．４２（ｔ、　Ｊ・７．２８Ｚ、　２Ｈ
）、４．８７（ｓ、　３Ｈ）　、７．３５（ｄ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、　２１）、７．５０（ｎ＋、　４Ｈ）　、７．
６２（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　１１１）、７．７５（
ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ）、９．１３（ｂｒ　ｓ、　Ｉ
Ｈ）。

雲且旦±　５−ｎ−ブチル−４−（（２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル〕− ２，４−ジヒドロ−２−（４−メチル ベンジル）−３Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−３−オン 水素化ナトリウムを過剰に使用しなかった以外は、実施
例３、工程Ａに記載する様にして、５−ｎ−ブチル−４
−（（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−
２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１、２，４−トリアゾール−
３−オンを臭化４−メチルベンジルでアルキル化した。

処理後、組成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＬＣｌ　ｚ中０．６％メタノールで溶離）に
かけ、収量７６％で標題化合物を透明なオイル、ＴＬＣ
（９８：　２　　ＣＨｚＣｊ’ｚ　　ＭｅＯＨ）で均質
、質量スペクトル（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　４３７　（Ｍ＋
　１）’″として得た。

３００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　　δ０．
８４（ｔ、　Ｊ＝１．３Ｈｚ。

３Ｈ）　、１．４０（ｍ、　２Ｂ）　、１．５２（ｍ、
　２Ｈ）　、２．３０ｓ、　３Ｈ）２．３８（ｍ、　２
Ｈ）　、４．８７（ｓ、　２Ｂ）　、４．９３（ｓ、　
２Ｈ）、７．１２（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　２１１）
、７．２６（ｄ、　Ｊ＝８．５１１ｚ、　２８）、７．
３３（ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　２Ｈ）、７．５０（ｍ
、　４Ｈ）　、７．６２（ｍ。

ＩＨ）　、７．７４（ｍ、　１Ｂ）　。

工且旦±　５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（
４−メチルベンジル〉−４− （（２’−（５−テトラゾリル〉ビフ ェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ− １，２４−）１アゾール−３−オン ５６■（０，１２８ミリモル）の５−ｎ−ブチル−４−
（（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２
，４−ジヒドロ−２−（４−メチルベンジル）−３Ｈ−
１，２，４−）リアゾール−３−オン、２ｄの無水トル
エン、および１３４■（０，６５ミリモル）のアジ化ト
リメチルスズの混合物をＮ２中、６０℃で１０分間、次
いで１１０℃で３日間攪拌、加熱した。室温に冷却後、
減圧してトルエンを除き、残留物を１．５　ｍｌのメタ
ノールに採取した。この溶液を０．７５ｇ、２３〇−４
００メツシユのシリカゲルで処理し、４５分間攪拌した
。メタノールを除去し、得られた粉末をＣＨ２Ｃｌ　を
中でスラリーにし、シリカゲルカラムに付け、ＣＨ，Ｃ
Ｉ、中４−１０％メタノールで傾斜溶離し、１９■（１
３％）の透明なオイル、ＴＬＣ（９０：　１０　　ＣＨ
ｚＣｊ！ｔ−ＭｅＯＨ）で均質、質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ）　ｍ／　ｅ　４８０　（Ｍ＋　１）”を得た。

３００　　ＭＨｚ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　　　δ
０．８１（ｔ、　　Ｊ＝７．２Ｈｚ。

３１（）　、１．２７（＋ｓ、　２Ｈ）　、１．５０（
＋ａ、　２Ｈ）　、２．２７（ｓ、　３Ｈ）２．３５（
ｍ、　２）１）　、４．６８（ｓ、　２Ｈ）　、４．７
９（ｓ、　２Ｈ）、７．０２（ｍ、　６８）　、７．４
５（＋ｎ、　４１１）　、７．８６（ｄ、　Ｊ＝７．６
Ｈｚ。

ＩＦＩ）　、８．０３（ｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　ＩＩ
Ｉ）。

上記の実施例に記載する方法で調製した、他の２．５−
二置換−２，４−ジヒドロ−２−４−（（２’−（５−
テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３Ｈ
−１，２，４−）リアゾール−３−オンを下記の表に示
す。

鑓　ｇ　　　沼　＄　　　８８　　　＄　ぎ　　ｐ　に
Ｖ２Ｖ５　　　　　号　己　　　−己　　　号　−−号
８ あ 翼 Ω 沼 実施例２．３．６．７．８および９の手順および反応式
１．２．１５および１６を使って、以下に示す、式（Ｉ
）の代表的な化合物を調製することができる。

（１）　５−　ｎ−ブチル−２−（α−カルボキシベン
ジル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチルツー３旦−１
，２，４−トリアゾール−３−オン、 （２）　５−　ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−〔
α−（ヒドロキシメチル）−ベンジル〕−４−（（２’
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル
〕−３旦−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （３）２−ベンジル−２，４−ジヒドロ−５−ｎ−ベン
チルー４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イルコメチル）−３Ｈ−１゜２、　４−）リアゾ
ール−３−オン、 （４）　５−　ｎ−ブチル−２−カルボキシメチル−２
゜４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）
ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２，４−
）リアゾール−３−オン、（５１５−ｎ−ブチル−２，
４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル”）−４−
（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル
〕メチル〕−３旦−１，２，４−）リアゾール−３−オ
ン、（６１５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（
２−ピリジルメチル’）−４−（（２’−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，
２，４−）リアゾール−３−オン、（７）　５−　ｎ−
ブチル−２−（２−（２−カルボキシフェニル）エチル
）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３８−１，２
，４４リアゾール−３−オン、 （８）　５−　ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（
ＩＨ−へキサフルオロイソプロピル）−４−（（２’−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）
−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 （９）　５−　ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（
ＩＨ，ＩＨ−ペンタフルオロプロピル）−４−（（２’
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル
〕−３旦−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 α１５−ｎ−ブチル−２−（１−カルボキシ−２−フェ
ニルエチル）−２，４−ジヒドロ−４−（［２’−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル〕−３
旦−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 α１１５−ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシ−２−フ
ェニルエチル）−２，４−ジヒドロ−４＝（（２’−（
５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル］−
３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン、および （２）５−ｎ−ブチル−２−（シクロプロピルメチル）
−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリ
ル〉ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，２，
４−）リアゾール−３−オン。

実施例４．５．７および８の手順および反応式３．１５
．１６を使って、以下に示す、式（Ｉ）の代表的な化合
物を調製することができる。

（１）　５−　ｎ−ブチル−２−（２−（カルボメトキ
シメチル）−フェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（
２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メ
チル）　−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン
、 （２）　５−　ｎ−ブチル−２−（２−（カルボキシメ
チル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）
−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン、 （３）　５−　ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−〔
２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−４（（２’
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル
）−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 （４１５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−〔２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕−４−（（２’
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル
〕−３旦−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （５）　５−　ｎ−ブチル−４−（（２’−カルボキシ
ビフェニル−４−イル）メチル）−２−（２−クロロフ
ェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１゜２．４−１−
リアゾール−３−オンおよび（６］　５−　ｎ−ブチル
−２，４−ジヒドロ−２−〔２−（２−オキサゾリン−
２−イル）フェニル〕−４−（（２’−（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，２
，４−トリアゾール−３−オン、 ！７）　５−　ｎ−ブチル−２−（２−カルボメトキシ
−６−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（
２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕−３旦−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （８）　５−　ｎ−ブチル−２−（２−カルボキシ−６
−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル
〕−３旦−１，２，４−）リアゾール−３−オン、 （９）　５−　ｎ−ブチル−２−（２−クロロ−３−ピ
リジル）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３８−１
，２，４−）リアゾール−３−オン、 反応式１〜１９の手順（所望により、その反応式に伴う
説明中に記載する追加の方法を含めて）を使って、以下
に示す、式（１）の代表的な化合物を調製することがで
きる。

（１）２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒド
ロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イルコメチル）−３）１−１．２゜４−トリアゾー
ル−３−チオン、 （２）　５−　ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル
）−２，４−ジヒドロ−４−（（２’　−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３８−１，
２，４−）リアゾール−３−チオン、 （３）２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒド
ロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イルコメチル）−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾール
−３−イミン、 （４１５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−イソプ
ロピル−Ｎ３−フェニル−４−（（２’（５−テトラゾ
リル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３旦−１，２
，４−トリアゾール−３−イミン、 （５）　５−　ｎ−ブチル−Ｎ”　−（２−カルボキシ
フェニル）−２，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（（
２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メ
チル）−３８−１，２，４−）リアゾール−３−イミン
、 （６）２−ベンジル−５−ｎ−ブチル−４−（４−（２
−カルボキシベンズアミド）−ベンジルコ−２，４−ジ
ヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （７）　５−　ｎ−ブチル−４−（４−（２−カルボキ
シベンゾイル）ベンジル）−２−（２−クロロフェニル
）−２，４−ジヒドロ−３旦−１，２゜４−トリアゾー
ル−３−オン、 （８）２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ
−５−（ｎ−プロピルチオ）−４−（（２’−（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル）−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （９）２−ベンジル−２，４−ジヒドロ−５−エチルチ
オ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル）メチルツー３旦−１，２゜４−トリアゾール
−３−オン、 Ｑの５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−２
，４−ジヒドロ−４−（（２’−（Ｎ−（メタンスルホ
ニル）カルバモイル〕ビフェニルー４−イル〕メチル〕
−３旦−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 ａυ４−　［（２’−（Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カ
ルバモイル）ビフェニル−４−イル］メチル〕−５−ｎ
−ブチル−２，・４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３
）（−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 （２）５−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−（（２
’−（Ｎ−（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）
ビフェニル−４−イルコメチル〕−２−（２−ニトロフ
ェニル）−３旦−１，２゜４−トリアゾール−３−オン
、 Ｑ：１４−　（（２’　−（Ｎ−アセチルスルファモイ
ル）ビフェニル−４−イルコメチル）−５−ｎ−ブチル
−２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３
旦−１，２，４−１−リアゾール−３−オン、 α４）４−　（（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイ
ル）ビフェニル−４−イルコメチル）−５−ｎ−ブチル
−２，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３Ｈ−１，２
，４−）リアゾール−３−オン、 ０９５−　ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−（（２
’−（Ｎ−（ジメチルカルバモイル）スルファモイル〕
ビフェニルー４−イル〕メチル〕−２−（２−ニトロフ
ェニル）−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−３−オン
、 Ｑ６）５−　ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）
−２，４−ジヒドロ−４−（（２’−（Ｎ−（２−ピリ
ミジル）スルファモイル）ビフェニル−４−イルコメチ
ル）−３８−１，２，４−トリアゾール−３−オン。

Ａ：カプセル１個当たり５０■の有効成分を含むラクト
ース ステアリン酸マグネシウム カプセル（サイズＮ１１） ４９ ００ ５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）＝２．４
−ジヒドロ−４−（（２’−（５−テトラゾリル）−ビ
フェニル−４−イルコメチル〕−３Ｈ−１，２，４−）
リアゾール−３−オンは、Ｎａ６０粉末に下げることが
でき、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムをＮ
ａ６０ブロツテイングクロスを通してその粉末上に落と
せばよい。

この組み合わせ成分を約１０分間部合し、Ｎａ３乾式ゼ
ラチンカプセルに詰めることができる。

Ｂ：ｊｊＪｌ 一般的な錠剤は、５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフ
ェニル）　−２，４−シヒトｏ−４−（（２’−（５−
テトラゾリル）−ビフェニル−４−イルコメチル）−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２５■）、
予めゼラチン化した澱粉ＵＳＰ（８２■）、微結晶セル
ロース（８２■）およびステアリン酸マグネシウム（１
■）を含むことができる。

Ｃ：組合わせ錠剤 一般的な組合わせ錠剤は、例えば、ヒドロクロロチアジ
ドの様な利尿薬を含むことができ、５−ｎ−ブチル−２
−（２−クロロフェニル）−２゜４−ジヒドロ−４−（
（２’−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−４−イル
コメチル）−３Ｈ−１、２，４−トリアゾール−３−オ
ン（７，５■）ヒドロクロロチアジド（５０■）、予め
ゼラチン化した澱粉ＵＳＰ（８２■）、微結晶セルロー
ス（８２■）およびステアリン酸マグネシウム（１■）
を含むことができる。

Ｄ：坐−策 直腸内投与用の一般的な生薬配合は、５−ｎ−ブチル−
２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−４−
（（２’−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−４−イ
ルコメチル）−３Ｈ−１゜２、　４−）リアゾール−３
−オン（１〜２５■）、ブチル化ヒドロキシアニソール
（０，０８〜１．０■）エデト酸二ナトリウムカルシウ
ム（０，２５〜０．５■）、およびポリエステルグリコ
ール（７７５〜１６００■）を含むことができる。他の
生薬も、例えばエデト酸二ナトリウムカルシウムをブチ
ル化ヒドロキシトルエン（０，０４〜０．０８■〉で、
ポリエステルグリコールを５ｕｐｐｏｃｉｒｅ　Ｌ、　
ＷｅｃｏｂｅｅＦＳ、　Ｗｅｃｏｂｅｅ　Ｍ、　Ｗｉｔ
ｅｐｓｏｌｓ等の水素化植物油（６７５〜１４００■）
で置き換えて、配合することができる。さらに、これら
の生薬配合は、他の降圧薬および／または利尿薬および
／またはアンギオテンシン変換酵素および／またはカル
シウムチャンネルブロッカ−の様な他の活性成分を、例
えば上記Ｃに記載する様な薬理学的に有効な量で含むこ
ともできる。

Ｅ：庄−剋 一般的な注射薬は、５−ｎ−ブチル−２−（２−クロロ
フェニル）　−２，４−シｔ：Ｆロー４−（（２’−（
５−テトラゾリル〉−ビフェニル−４−イル）メチル）
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５，４
２■）、無水第ニリン酸ナトリウム（１１，４■）、ベ
ンジルアルコール（０，０１ｄ）および注射用水（１，
０ｄ）を含むことができる。その様な注射用配合は、他
の降圧薬および／または利尿薬および／またはアンギオ
テンシン変換酵素抑制剤および／またはカルシウムチャ
ンネルブロッカ−の様な活性成分を薬理学的に有効な量
で含むこともできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中において、 Ｒ＾１は（ａ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４、 （ｂ）−ＳＯ＿３Ｒ＾５、 （ｃ）−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ＾５）＿２、 （ｅ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｒ＾９、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ＾５、 （ｇ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｈ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、（ｉ
   ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾３、 （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾３、（ｋ）
   −ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｌ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、（ｍ）
   −ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾３、（ｎ）−ＮＨＣＯ
   ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、（ｏ）▲数式、化学式、表等
   があります▼、 （ｐ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｓ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｕ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼であり； ここにおいて、 ヘテロアリールとは、非置換、モノ置換 またはジ置換の５もしくは６員芳香族環で あり、任意によりＯ、ＮおよびＳからなる 群から選択された１〜３個のヘテロ原子を 含み、ここで置換置は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   −アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、−ＣＦ＿３
   、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ＿２、−ＣＯ＿
   ２Ｈ、−ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−ＮＨ
   ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）または−Ｎ
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）＿２からなる群より選択
   された基であり、 Ｙは（１）−ＣＯ＿２Ｒ＾４、 （２）−ＳＯ＿３Ｒ＾５、 （３）−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （４）−ＰＯ（ＯＲ＾５）＿２、 （５）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｒ＾９または （６）１Ｈ−テトラゾール−５−イルで あり； Ｒ＾２＾ａとＲ＾２＾ｂは互いに独立的に （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ’、Ｆ）、（ｃ）−Ｎ
   Ｏ＿２、 （ｄ）ＮＨ＿２、 （ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ、 （ｆ）−ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９、 （ｇ）ＣＦ＿３、 （ｈ）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、 （ｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシであり；またはＲ＾
   ２＾ａとＲ＾２＾ｂが隣接する炭素上にある場合は、そ
   れらが一緒に結合してフェニル環を形成 し； Ｒ＾３＾ａは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、 （ｄ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルキル であり； Ｒ＾３＾ｂは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）ＮＯ＿２、 （ｄ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、 （ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルカルボニルオキシ、（
   ｆ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾４、 （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、（ｊ）
   アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、（ｋ）Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルスルフィニル、（ｍ）
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルスルホニル、（ｎ）ＮＨ＿２
   、 （ｏ）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）アミノ、（ｑ）
   ＣＦ＿３、 （ｒ）−ＳＯ＿２−ＮＨＲ＾９、 （ｓ）アリール、 （ｔ）フリルであり；または Ｒ＾３＾ａとＲ＾３＾ｂが隣接する炭素上にある場合は
   、それらは一緒に結合してフェニル環を形成し；ここで
   アリールとは、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、ＮＯ
   ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルチオ、ＯＨ
   またはＮＨ＿２からなる群から選択された１または２個
   の置換基で任意により置換されたフェニルまたはナフチ
   ルであり； Ｒ＾４はＨ、直鎖または枝鎖のＣ＿１−Ｃ＿６−アルキ
   ル、ベンジルまたはフェニルであり； Ｒ＾５はＨまたは−ＣＨ（Ｒ＾４）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾４
   であり； Ｅは単結合、−ＮＨ＾１＾３（ＣＨ＿２）＿ｓ−、−Ｓ
   （Ｏ）＿ｘ（ＣＨ＿２）＿ｓ−（ここでｘは０〜２およ
   びｓは０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ（ＣＨ
   ＿２）＿ｓ−、−ＣＯ−であり；Ｒ＾６は、 （ａ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−ＮＯ＿
   ２、−ＣＦ＿３、−ＳＯ＿２ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−Ｓ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿０−
   アルケニルからなる群より選択された１または２個の置 換基で任意により置換された上記定義の アリール、 （ｂ）上記定義のアリール、Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロア
   ルキル、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−ＯＨ、−Ｏ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キル）＿２、−ＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾４、−ＣＯＯＲ＾４
   、−ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９、−Ｓ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キルからなる群から選択された１個またはそれ 以上の置換基で任意に置換されうる直鎖 または枝鎖のＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
   ６−アルケニルまたはＣ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、（
   ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された１または２個
   のヘテロ原子を含みうる非 置換、モノ置換またはジ置換の芳香族５ もしくは６員環（ここで置換基は−ＯＨ、 −ＳＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルキルオキシ、−ＣＦ＿３、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
   Ｆ）、またはＮＯ＿２からなる群から選択された基であ
   る）、 （ｄ）モノ−、ジ−、トリ−またはポリフルオロ−Ｃ＿
   １−Ｃ＿５−アルキル、 （ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル、Ｓ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、ＯＨ、
   パーフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルまたはハロ（
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）からなる群より選択された１個ま
   たはそれ以上の置換基で任 意に置換されたＣ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル、また
   は （ｆ）Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３−アルキル（ここでシクロアルキルは上記（ｅ）のよ
   うに置換されている）、 であり； Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ＾２＾１であり；Ｂは、 （ａ）Ｈ（ただしＡがＮＲ＾２＾１でないとき）、（ｂ
   ）Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、 （ｃ）１個またはそれ以上の置換基が、 （１）ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルコキシ、 （４）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシカルボニル、（５）
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルカルボニルオキシ、（６）Ｃ
   ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル、 （７）アリール、 （８）置換基がＶ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４および
   Ｖ＿５である置換アリール、 （９）Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル−Ｓ（Ｏ）＿ｐ（
   ｐは０〜２である）、 （１０）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）＿
   ｐ、（１１）フェニル−Ｓ（Ｏ）＿ｐ、 （１２）置換基がＶ＿１〜Ｖ＿５である置換フェニル−
   Ｓ（Ｏ）＿ｐ、 （１３）オキソ、 （１４）カルボキシ、 （１５）ＮＲ＾９Ｒ＾９、 （１６）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルアミノカルボニル、
   （１７）ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル）アミノカルボ
   ニル、 （１８）シアノ から選択される置換Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、（
   ｄ）Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０−アルケニル、 （ｅ）Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０−アルキニル、 （ｆ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル、 （ｇ）（１）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、（２）ヒド
   ロキシ、 （３）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、 （４）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ、 （５）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルカルボニルオキシ、 （６）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシカルボニル、（７）
   カルボキシ、 （８）オキソ、 （９）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルアミノカルボニル、 （１０）ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル）アミノカルボ
   ニル、 （１１）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルカルボニル、（１２
   ）アリール、 （１３）置換基がＶ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４およ
   びＶ＿５である置換アリール からなる群より選択された１個またはそ れ以上の置換基を有する置換Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロア
   ルキルまたは置換Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキル、 （ｈ）アリール、 （ｉ）置換基がＶ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４および
   Ｖ＿５である置換アリール、 （ｊ）アリール−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（Ｑ）＿ｃ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｔ−、（ｋ）アリール基がＶ＿１、Ｖ＿２、
   Ｖ＿３、Ｖ＿４およびＶ＿５で置換されている置換アリ
   ー ル−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（Ｑ）＿ｃ−（ＣＨ＿２）＿ｔ
   −、（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 から選択された１または２個のヘテロ原 子を含む５〜６原子のヘテロ環式環、 であり； Ｒ＾９はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル、フェニルまた
   はベンジルであり； Ｒ＾１＾０はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル；またはＲ
   ＾９とＲ＾１＾０が一緒に−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であり
   （ここでｍは３〜６である）； Ｒ＾１＾１はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿２−
   Ｃ＿４−アルケニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキルまたは−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿
   ４Ｒ＾２＾０であり；Ｒ＾１＾２は−ＣＮ、−ＮＯ＿２
   または−ＣＯ＿２Ｒ＾４であり；Ｒ＾１＾３はＨ、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アシル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、アリ
   ル、Ｃ＿３−Ｃ＿６−シクロアルキル、フェニルまたは
   ベンジルであり； Ｒ＾１＾４はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿８−パーフルオロアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６−シク
   ロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； Ｒ＾１＾５はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキ
   シであり； Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３−
   Ｃ＿６−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであ
   り； Ｒ＾１＾７は−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＯＲ＾１＾０、
   −ＮＨＣＯＮＨ＿２、−ＮＨＣＳＮＨ＿２、−ＮＨＳＯ
   ＿２ＣＦ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８とＲ＾１＾９は独立的にＣ＿１−Ｃ＿４−ア
   ルキルまたは一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｑ−になり
   （ここで、ｑは２または３である）、 Ｒ＾２＾０はＨ、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−ＯＨまた
   は−ＯＣＨ＿３であり； Ｒ＾２＾１は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−ＮＯ＿
   ２、−ＣＦ＿３、−ＳＯ＿２ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−Ｓ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−
   ＣＯＯＲ＾４、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿３
   −Ｃ＿１＿０−アルケニルからなる群から選択された１
   または２個の置換基で任 意に置換された上記定義のアリール、 （ｃ）上記定義のアリール、Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロア
   ルキル、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−ＯＨ、−Ｏ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キル）＿２、 −ＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾４、−ＣＯＯＲ＾４、−ＳＯ＿２
   ＮＨＲ＾９、−Ｓ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルからなる
   群から選択された１個またはそれ以上の置 換基で任意に置換しうる直鎖または枝 鎖のＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アル
   ケニルまたはＣ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、（ｄ）Ｎ、
   Ｏ、Ｓからなる群から選択され た１または２個のヘテロ原子を含みう る非置換、モノ置換またはジ置換の芳 香族５または６員環（ここで置換基は −ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキルオキシ、−ＣＦ＿３、−ＣＯＯＲ＾４
   ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）またはＮＯ＿２からなる群
   から選択される）、または （ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル、−Ｓ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−Ｏ
   Ｈ、−ＣＯＯＲ＾４、パーフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルキルまたはハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）からなる群
   から選択された１個また はそれ以上の置換基で任意に置換され たＣ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル、 であり； Ｒ＾２＾３は、 （ａ）上記定義のアリール、 （ｂ）上記定義のヘテロアリール、 （ｃ）Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル、 （ｄ）上記定義のアリール、上記定義のヘテロアリール
   、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、−Ｏ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、Ｓ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−ア
   ルキル）、−ＣＦ＿３、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、
   −ＮＯ＿２、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）＿２、
   −Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｌ（ここでＬは単結合、
   ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｐまたはＮＲ＾９）、−ＰＯ
   ＿３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキ
   ル）からなる群から選択された置換 基で任意に置換されたＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル、であ
   り； Ｘは、 （ａ）単結合、 （ｂ）−ＣＯ−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｈ）−ＯＣＨ＿２−、 （ｉ）−ＣＨ＿２Ｏ−、 （ｊ）−ＳＣＨ＿２−、 （ｋ）−ＣＨ＿２Ｓ−、 （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０）−、（ｍ）−
   ＮＲ＾９ＳＯ＿２−、 （ｎ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾９−、 （ｏ）−Ｃ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０）ＮＨ−、（ｐ）−
   ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、 （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、 （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、 （ｔ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、 （ｕ）−ＣＦ＿２ＣＦ＿２−、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
   、化学式、表等があります▼、 （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼、または （ｚ）▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ＾４で
   あり； ｃは０または１であり； ｒおよびｔは０〜２であり； Ｖ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４およびＶ＿５は互いに
   独立的に （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシ、 （ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−Ｓ（Ｏ）＿ｐ、（ｆ
   ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ＿２、 （ｈ）−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０ （ｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１
   ＾０、（ｊ）−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 （ｋ）−ＣＯ＿２Ｒ＾９、 （ｌ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−カルボニル、（ｍ）
   ＣＦ＿３、 （ｎ）ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、 （ｏ）ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル−、（ｐ
   ）カルボキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル−、（ｑ）−
   １Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｒ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｓ）アリール、 （ｔ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−ＣＯ＿２Ｒ＾９、（
   ｕ）アリールオキシ、 （ｖ）アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルコキシ、（ｗ）
   アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、（ｘ）カルボキ
   シフェニル、 （ｙ）ヘテロアリール、 （ｚ）１個またはそれ以上のＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   置換基を任意に有している２−オキサ ゾリン−２−イル、 （ａａ）−（ＣＨ＿２）＿ｔＯＣＯＲ＾９、（ｂｂ）−
   （ＣＨ＿２）＿ｔＯＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、（ｃｃ）
   −（ＣＨ＿２）＿ｔＮＲ＾４ＣＯＲ＾９、（ｄｄ）−（
   ＣＨ＿２）＿ｔＮＲ＾４ＣＯ＿２Ｒ＾９、（ｅｅ）−（
   ＣＨ＿２）＿ｔＮＲ＾４ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、（ｆ
   ｆ）−（ＣＨ＿２）＿ｔＮＲ＾４ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２）＿２Ｇ、（ｇｇ）−（ＣＨ＿２）＿ｔＯＣＯＮ（
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｇ、（ｈｈ）−Ｎ（ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２）＿２Ｇ、（ｉｉ）−Ｃ＿１−Ｃ＿５−ａｌｋｙ
   ｌ−ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｇ、（ｊｊ）−Ｃ
   ＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）Ｇ、（ここでＧはＯ、Ｓ（Ｏ
   ）＿ｐまたはＮＲ＾９である）から選択され； ｕは１または２であり； ＺはＯ、ＮＲ＾１＾３またはＳである〕 を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩。 ２、Ｒ＾１は（ａ）−ＣＯＯＨ、 （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｄ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｅ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯＲ＾２＾３、 （ｆ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリールであり； Ｒ＾２＾ａはＨであり； Ｒ＾２＾ｂはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３またはＣ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキルであり； Ｒ＾３＾ａはＨであり； Ｒ＾３＾ｂはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルキル、Ｃ＿５−Ｃ＿６−シクロアルキル、−ＣＯＯ
   ＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２−ＣＨ＿
   ３、ＮＨ＿２、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）＿２
   または−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３であり；Ｅは単結合、
   −Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ＾６は、 （ａ）Ｃｌ、ＣＦ＿３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ＿３、−Ｏ
   Ｃ＿２Ｈ＿５、−Ｓ−ＣＨ＿３、−Ｓ−Ｃ＿２Ｈ＿５、
   フェニルまたはシクロプロピルからな る群から選択された置換基で任意に置 換されたＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル、 （ｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルケニルまたはＣ＿２−Ｃ＿
   ６−アルキニル、 （ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＣＦ＿３、−Ｎ
   Ｏ＿２、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−Ｓ−ＣＨ＿３、−Ｓ−
   Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、−Ｏ−ＣＨ＿３か
   らなり群より選択された置換基で任意 に置換された上記定義のアリール、 （ｄ）２−ピリジル、４−ピリジル、２− ピリミジル、４−ピリミジル、イミダ ゾリル、チアゾリル、チエニルまたは フリルからなる群から選択された基で あるヘテロアリール、 （ｅ）−ＣＦ＿３、ＣＦ＿３ＣＦ＿２−、ＣＦ＿３ＣＦ
   ＿２ＣＦ＿２−またはＣＦ＿３ＣＦ＿２ＣＦ＿２ＣＦ＿
   ２−から選択された基であるパーフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキル、 （ｆ）メチル、エチル、ＣＦ＿３またはＣＦ＿３ＣＦ＿
   ２からなる群より選択された置換基で任 意に置換されたＣ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル、 であり； Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ＾２＾１であり；Ｂは、 （ａ）Ｈ（ただし、ＡがＮＲ＾２＾１でないとき）、（
   ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、 （ｃ）１または２個の置換基が （１）ヒドロキシ （２）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシ、 （３）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシカルボニル、（４）
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルカルボニルオキシ、（５）Ｃ
   ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル、 （６）フェニル、 （７）置換基がＶ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４および
   Ｖ＿５である置換フェニル、 （８）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−Ｓ（Ｏ）＿ｐ、（９
   ）フェニル−Ｓ（Ｏ）＿ｐ、 （１０）置換基がＶである置換フェニル− Ｓ（Ｏ）＿ｐ、 （１１）オキソ、 （１２）カルボキシ、 （１３）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルアミノカルボニルか
   ら選択されている置換Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、 （ｄ）モノ−、ジ−、トリ−またはポリフルオロ−Ｃ＿
   １−Ｃ＿１＿０−アルキル、 （ｅ）Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０−アルケニル、 （ｆ）Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０−アルキニル、 （ｇ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル、 （ｈ）１個またはそれ以上の置換基が、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシ、 （３）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシカルボニル、（４）
   Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルカルボニルオキシ、（５）Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６−アルキル、 （６）フェニル、 （７）置換基がＶ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４および
   Ｖ＿５である置換フェニル、 （８）オキソ、 （９）カルボキシ、 （１０）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルアミノカルボニル、
   から選択されている置換Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキ
   ルまたは置換Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル−Ｃ＿１
   −Ｃ＿４−アルキル、 （ｉ）アリール、 （ｊ）置換基がＶ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４および
   Ｖ＿５である置換アリール、 （ｋ）アリール−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（Ｑ）＿ｃ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｔ−、（ｌ）置換アリール−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ−（Ｑ）＿ｃ−（ＣＨ＿２）＿ｔ−、（ｍ） ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 から選択された１または２個のヘテロ原子 を含む５〜６原子のヘテロ環式環、 であり； Ｖ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４およびＶ＿５は独立的
   に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシ、 （ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 （ｆ）ＣＯ＿２Ｒ＾９、 （ｇ）トリフルオロメチル、 （ｈ）ハロゲン、 （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、（ｊ）
   −１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｋ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｌ）ＣＮ、 （ｍ）ＮＯ＿２、 （ｎ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−ＣＯ＿２Ｒ＾９、（
   ｏ）アリール、 （ｐ）アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、（９）ヘ
   テロアリール、 （ｒ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１
   ＾０、（ｓ）−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 （ｔ）１個またはそれ以上のＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   置換基を任意に有する２−オキサゾリ ン−２−イル、 （ｕ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−Ｓ（Ｏ）＿ｐ、（ｖ
   ）（ＣＨ＿２）＿ｔＯＣＯＲ＾９、 （ｗ）（ＣＨ＿２）＿ｔＮＲ＾４ＣＯＲ＾９、から選択
   され； ｕは１であり； Ｘは、 （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、 （ｃ）−ＮＲ＾１＾５Ｃ（Ｏ）− である請求項１記載の化合物。 ３、Ｅは単結合または−Ｓ−であり、 Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾２＾ｂ、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾３＾ｂ
   はおのおのＨであり、 Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである請求項２記載の
   化合物。 ４、Ａは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ＾２＾１であり；Ｂは
   （ａ）Ｈ（ただし、ＡがＮＲ＾２＾１でないとき）、（
   ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、 （ｃ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル、 （ｅ）（１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシ、 （３）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシカルボニル、（４）
   フェニル、 （５）カルボキシ、 （６）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルアミノカルボニル、 （７）オキシ の群から選択された１または２個の 置換基を有しうる置換Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、
   Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿８
   −シクロアルキル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、 （ｆ）モノ−、ジ−、トリ−またはポリ フルオロ−Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、（ｇ）フェ
   ニル、 （ｈ）Ｖ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４およびＶ＿５置
   換されたフェニル、 （ｉ）フェニル−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（Ｑ）＿ｃ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｔ−、（ｊ）フェニルがＶ＿１、Ｖ＿２、Ｖ
   ＿３、Ｖ＿４およびＶ＿５で置換されているフェニ ル−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（Ｑ）＿ｃ−（ＣＨ＿２）＿ｔ
   −、（ｋ） ▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼、 から選択されたヘテロ環式部分、 であり； Ｖ＿１、Ｖ＿２、Ｖ＿３、Ｖ＿４およびＶ＿５は、（ａ
   ）水素、 （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル、 （ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルコキシ、 （ｄ）ＣＯ＿２Ｒ＾９、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル−、（ｇ
   ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−ＣＯ＿２Ｒ＾９、（ｈ）
   Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、
   （ｉ）ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 （ｊ）ＣＮ、 （ｋ）ＮＯ＿２、 （ｌ）ＣＦ＿３、 （ｍ）アリール、 （ｎ）ヘテロアリール、 （ｏ）１個またはそれ以上のＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   置換基を任意に有する２−オキサ ゾリン−２−イル、 （ｐ）Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル−Ｓ（Ｏ）＿ｐ、（ｑ
   ）（ＣＨ＿２）＿ｔＯＣＯＲ＾９、 （ｒ）（ＣＨ＿２）＿ｔＮＲ＾４ＣＯＲ＾９、（ｓ）ヒ
   ドロキシ、 （ｔ）ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 から選択され： Ｘは−ＮＲ＾１＾５Ｃ（Ｏ）−または炭素−炭素単結合
   である請求項３記載の化合物。 ５、Ｒ＾１は５−テトラゾリルまたはカルボキシであり
   、 Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾２＾ｂ、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾３＾ｂ
   はおのおのＨであり、 Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキルであり、Ａは＝Ｏま
   たは＝Ｓであり、 ＢはＨ；置換または非置換のＣ＿１−Ｃ＿１＿０−アル
   キル、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキルまたはＣ＿３−
   Ｃ＿８−シクロアルキル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル；
   置換または非置換のアリール、ヘテロアリールまたはア
   ラルキルであり、 ＥとＸはおのおの単結合であり、および ｕは１である請求項４記載の化合物。 ６、Ｒ＾１は５−テトラゾリルまたはカルボキシであり
   、 Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾２＾ｂ、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾３＾ｂ
   はおのおのＨであり、 Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキルであり、ＡはＯであ
   り、 ＢはＨ、置換または非置換のＣ＿１−Ｃ＿１＿０−アル
   キル、置換または非置換のアラルキルまたはヘテロアリ
   ールアルキルであり、 ＥとＸはおのおの単結合であり、 ｕは１である請求項４記載の化合物。 ７、Ｒ＾１は５−テトラゾリルまたはカルボキシであり
   、 Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾２＾ｂ、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾３＾ｂ
   はおのおのＨであり、 Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキルであり、ＡはＯであ
   り、 Ｂは置換または非置換のアリールまたはヘ テロアリールであり、 ＥとＸはおのおの単結合であり、および ｕは１である請求項４記載の化合物。 ８、Ｒ＾１は５−テトラゾリル、カルボキシ、−ＣＯＮ
   ＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾３
   または−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリールであり、 Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾２＾ｂ、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾３＾ｂ
   はおのおのＨであり、 Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキルであり、ＡはＯ、Ｓ
   またはＮＲ＾２＾１であり、 ＢはＣ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、置換または非置換
   のアリールまたはアラルキルであり、 Ｒ＾２＾１はＨ、置換または非置換アリールであり、 Ｒ＾２＾３は（ａ）置換または非置換アリール、（ｂ）
   置換または非置換アルキルであ り、 Ｅは単結合またはＳであり、 Ｘは単結合、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯ−であり、およ
   び ｕは１である請求項４記載の化合物。 ９、医薬的に許容できる担体および請求項１記載の化合
   物の医薬的に許容できる有効量を包含している高血圧症
   の治療に有用な医薬組成物。 １０、アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチア
   ジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、
   クリプテナミンアセテー トおよびクリプテナミンタンネート、デセ ルビジン、ジアゾキシド、グアネチデンス ルフェート、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロ
   ロチアジド、メトラゾン、メトプロロールターテート、
   メチルクロチアジド、メチルドーパ、メチルドーペート
   ヒドロク ロリド、ミノキシジル、パージリンヒドロ クロリド、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロー
   ル、ラウオルフィアセルペンチ ナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
   シド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリ
   クロロメチアジド、 トリメトファンカムシレート、ベンズチア ジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン、
   アセトアゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、
   エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン
   、ナトリ ウムエタクリネート、カプトプリル、デラ プリルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラー
   ト、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプ
   リル、キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロ
   チド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジル
   チアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン
   、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジ
   ピン、ペラパミル、並びにこれらの混合物および組合せ
   からなる群から選択されたもである抗高血圧剤、利尿剤
   、アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはカルシウム経
   路遮断薬を含む請求項９記載の組成物。 １１、眼科的に許容できる担体および請求項１記載の化
   合物の眼抗高血圧性有効量を包含している眼高血圧症の
   治療のための眼科用処方。