JPH05505822A - ピラゾール類、イソキサゾール類及びイソチアゾール置換体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピラゾール類、インキサゾール類及びインチアゾール置換体本発明は、１９９０ 年３月３０日出願の同時係属出願宵５０１．４６９号の一部継続である（許可） 、。

本発明は、血液上昇及び習血性心不全の治療ならびに高眼圧治療において、アン ギオテンシン！！拮抗物質として有用なピラゾール、インキサゾール及びインチ アゾール化合物新規置換体及びその誘導体に関連するものである。

本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性も存する。これらはアルツハイマ ー病、健忘及び老年痴呆などの認識機能不全の治療に有用である。これらの化合 物は不安寛解及び抗欝特加えて、これらの化合物は抗ドーパミン様特性を示すた め、分裂症のようなドーパミン機能不全に関連した疾敬の治療に有用である。

レニンーアンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、血圧を正零に調節する上で中心的な 役割を果たし、また習血性心不全同様、高血圧発症及び持続にも重大な関連があ ると考えられる。アンギオテンンンＩＩ（ＡＭ）はオクタペプチドホルモンで、 肺、腎、及び他の多くのａＳの血管内皮に存在するアンギオテンシン変換ＩＩ（ 八ＣＥ）によるアンギオテンンンＸの開裂中に主に生じ、ＲＡＳの最終生成物で ある。Ａｒｔは、細胞膜上に存在する特異的な受容体との相互作用により、その 作用を発揮する強力な動脈血１収縮薬である。考えられるＲＡＳＩＩ節様式の１ つは、アンギオテンシン！ｒ受容体拮抗作用である。幾つかのＡｉＩのペプチド 類似体は、受容体を鏡台的に遮断することにより、このホルモンの作用を阻害す ることがわかっているが、部分的な作動薬的作用及び経口吸収されないため、そ の実験的及び臨床上の適用が限られてきた［Ｍ、Ａｎｔｏｎａｃｅｉｏ。

Ｃｌ１ｎ、Ｅｘｐ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、Ａ４．２７−４６（１９８２）；Ｄ、 Ｈ，Ｐ、５ｔｒｅｅｔｅｎ及びＧ、Ｈ。

Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｌｒ、−高血圧／Ｘンドブツク、降圧荊の臨床薬理学、Ａ、 Ｅ、　Ｄｏ　ｙ　Ｉ　ａｌｌ、　箪５巻、２４６−２７１頁、オランダ、アムス テルダム・Ｅｌｓｅｖｉｅｒ科学出版社、１９８４年］。

近年、幾つかの非ペプチド化合物がＡＩＴ作動物質として記述されてきた。この ような化合物の実例となるものは、合衆国特許第４，２０７．３２４号、茅４， ３４０，５９８号、第４．５７６．９５８号、１１１ｇ４，５８２．８４７号及 びｊｌｆ４，８８０，８０４号、欧州特許出願冨０２８，８３４号、第２４５， ６３７号、第２５３．３１０号、第２９１．９６９号、箪３２３．８４１号及び 第３２４．３７７号ならびに１−７　（１９８８）］の論文に開示されているも のである。全ての合衆国特許、欧州特許出願東０２８，８３４号、１１１２５３ ゜３１０号及び２報の論文は、一般にフェニル置換体への低アルキル架橋により 結合するイミダゾール化合物の置換体を開示している。欧州特許出願第２４５， ６３７号は、４．５．６．７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｃ］− ピリジン−６−カルボン酸及びその類似体を降圧剤として開示している。

本発明の新規化合物は一般式（１）を持つ。

ここで、 Ｋは０、ＳまたはＮＲである。

（ｃ）−ＮＨ３Ｏ２（Ｃ，−Ｃ４−ポ！ｊ　７　ル、ｔ　Ｃｔ　７　ルキル）、 Ｃｆ）−ＣＯＮＨＯＲ。

（ｈ）−３ｏ２ＮＨ−へテロアリール、（ｉ）−ＣＨ２Ｓｏ２ＮＨ−へテロアリ ール、（ｋ）−ＣＨＳｏ　ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ２３、（ｎ）−Ｎ）！Ｓｏ、ＮＨＣＯ −Ｒ”、（ｏ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ−Ｒ”、 （ｓ）　−ｃｏ隆闇侶−ＣＦ、　。

ここでＹは、 （３）−ＮＨ３Ｏ２ＣＦ３、 ここで、ヘテロアリールは、０、Ｎ及びＳから成るグループから選ばれた１〜３ 個のへテロ原子を含む芳香族５員環もしくは６員環の非置換体、−置換体及び二 置換体であり、置換基は−ＯＨ，−３Ｈ，−ＣＩ−Ｃ４−フルー＋ル、−ＣＩ　 −０４−７ｋコキシ、−ＣＦ、ハａ、−Ｎｏ　、−Ｃｏ　Ｈ，−Ｃｏ２−ｃ、− ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ　（Ｃ−Ｃ， −アルキル）２及び縮合ベンゾ基から成るグループから選んだメンバーである。

Ｒ２ｚ及びＲ２ｂは無関係に、 （１）ＣＣ４−アルキル、あるいは （ｄ）ＣＣａ−アルコキン、あるいは ■ （ｅ）ＣＩ　Ｃ６−アルコキシ−ｃ、−Ｃ４−アルキルＲ３ｂは、 （ａ）Ｈ・ （ｂ）ハロ、 （ｅ）Ｃ　−Ｃ６−アルカノイロキシ、（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ　−０４−アルキ ル、（１）Ｃ　−Ｃ，−アルキルスルフィニル、（　ｍ　）　Ｃ　Ｃ　４−アル キルスルホニル、（ｐ．）ジー（Ｃ　−Ｃ４−アルキル）アミン、（Ｓ）アリー ルあるいは （１）フリル ここで、アリールは、非置換体もしくは、７１口、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１ −０４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ　−　７　／Ｌ，　＋　ルチ， ｉ、Ｏ　Ｈ　１Ｎ　Ｈ　−　−Ｎ　Ｈ　（　Ｃ　Ｃ　４　、、　７ルキル）　、 −Ｎ　（Ｃ　−Ｃ　−アルキル）　、−Ｃｏ２Ｈ。

ｃｏ　−ｃ　−ｃ　−アルキル、Ｃ　−Ｃ　＜　−ポリフルオロア２　ｌ　４　 １ ルキル、Ｃ　−Ｃ６−ポリフルオロシクロアルキル、及びから成るグループから 選択した置換基１、２または３個で置換した、フェニルまたはナフチルである。

Ｒ４は、Ｈ，Ｃ−Ｃ６−アルキル、アリールもしくは一アルキル、アリール、も しくは−ＣＨ２−アリールである。

Ｅは、単結合、Ｘが０〜２、Ｓが０〜５のＮＲ”’　（ＣＨ２）。

−、−Ｓ　（０）　（ＣＨ２）、−、−ＣＨ　（ＯＨ）−、−０−、！ Ｒ６は、アリール、ｃ　−Ｃ７−シクロアルキル、／へ〇。

一ＯＨ，−ＣＦ３、−ＣＣ　Ｉ３、−ＮＨ２、−ＮＨ　（ＣＬ−Ｃ　−アルキル ）　、−Ｎ　（Ｃ　−Ｃ　−アルキル）　、−ＮＨ４　ｌ　４　２ 一Ｓｏ　Ｒ　、−ＣＯＯＲ’　、−Ｓｏ２ＮＨＲ’　、Ｃ，　−Ｃ４一アルコキ シ、もしくはＣ　−０４−アルキル−Ｓから成るグループから選択した置換基で 置換されていることもある。ＣＩ−０６−アルキル、Ｃ　２　−　Ｃ　ｓ−アル ケニルまたはＣ２−Ｃ５−アルキニルのいずれかである。

（Ｃ）以下から１個以上の置換基を選択したＣＩ”−Ｃｔｏ−アルキル置換体で ある。

（１）Ｉ，Ｂｒ，ＣＩ，またはＦｌ （４）Ｃ　−Ｃ５−アルコキシカルボニル、（５）ＣＩ−０４−アルキルカルボ ニルオキシ、（８）へテロアリール、 （９）ｐが０〜２の、Ｃｔ　’１Ｇ−アルキルー３　（０）　Ｐ。

（１０）Ｃ−ｃ、−シクロアルキル−５（０）　、　。

（１１）アリール−５（０）　、、 （１２）オキソ、 （１３）カルボキン （１４）ＮＲ’　Ｒ’、 （１５）Ｃ−Ｃ５−アルキルアミノカルボニル、（１６）ジ（Ｃ−Ｃ５−アルキ ル）アミノカルボニル、（１７）シアノ、 （１８）−０ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、 （１９）ＮＲ２２ＣＯＲ２３ （２０）−ＮＲ２２Ｃｏ２Ｒ” （２１）−ＮＲＣ０ＮＲ２２Ｒ２３ （２３）Ｌが単結合、ＣＨ，ＯｌＳ　（０）　、もしくはＮＲ（ｆ）Ｃｘ　Ｃｇ −シクロアルキル、 （ｇ）以下のグループから選択した置換基を１個以上含むＣ３Ｃｐ、−シフ ロアルキル置換体、もしくはＣ５−０８−シクロアルキルＣＩ−ｃ４−アルキル 置換体。

（１）１％　Ｂｒ、ｃ＋、またはＦ。

（５）Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、（６）Ｃ−Ｃ５−アルコキシカ ルボニル、■ （７）カルボキシ、 （８）オキソ、 （９）Ｃ−Ｃ，−フルキルアミノカルボニル、（１０）ジ（Ｃ，−Ｃ５−フルキ ル）アミノカルボニル、（１１）Ｃ，−Ｃ４−アルキルカルボニル、及び（１２ ）アリール、 Ｃｈ）アリール、もしくは （１）へテロアリール。

Ｒ８は（ａ）水素、 （ｂ）−ＯＨ。

（ｄ）−アルキルが非置換体であるか、あるいはＣＯ２Ｒ４で置換された、 −ＮＨ（ＣＩ−Ｃ４−フル＋ル） （ｅ）アルキル基がＣｏ２Ｒで置換されていることもある−Ｎ（Ｃ−Ｃ−アルキ ル）２、 （ｆ）−ＮＨＣＯ−Ｃ−０４−アルキル、（ｇ　）　−Ｎ　ＨＳ　Ｏ２−アリー ル、（ｈ）−ＮＨ８０２−へテロアリール、（ｉ）−ＮＨ３Ｏ２（Ｃ１−Ｃ４− ポリフルオロアルキル）、（ｍ　）　ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ２−アリール、（ｎ　） 　−ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ２−ヘｆ　０７　’Ｊ　−ｋ、（ｏ）−非置換体であるか 、アリール、”−Ｎ　Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ−Ｃ−アルキル）　、−Ｎ　（Ｃ−Ｃ４ −アルキル）　；−ＯＨ，−Ｃｏ　Ｈ，もしくはＣＯ２（ＣＬ−Ｃ４−アルキル ）で置換された一ＣＯＮＨ３Ｏ−Ｃ−Ｃ４−アル（ｐ　）　−〇　〇　Ｎ　Ｉ　 Ｓ　Ｏ（Ｃ−Ｃ＜−ポリフルオロアル（１）非置換体であるか、あり−る、−Ｎ Ｅ（−ＮＨ（Ｃ，−０４−アルキル） で置換された、５（０）　−Ｃ−Ｃ４−アルキル、！　１ （Ｗ）テトラゾール−５−イル、 Ｒ９は、ＨＳＣ−Ｃ−アルキル、アリールまたは−ＣＨ−アリール。

１Ｇ Ｒは、Ｈ，Ｃ，−Ｃ４−アルキル。

ＲＩｔは、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２Ｃ４−アルケニル、ｃ　−ｃ　−ア ルコキシアルキル、または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ２０である。

Ｒ’は、−Ｃ，Ｎ、−Ｎｏ２、Ｃｏ２Ｒ４、または−ＣＦ３である。

ンジルである。

Ｒ１４は、Ｈ，ＣＬ−Ｃ８−アルキル、Ｃ，−Ｃ８−ペルフルオロアルキル、Ｃ ５−０６−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。

キル、フェニルまたはベンジルである。

Ｒは、−ＮＲ９Ｒ１Ｇ、−ＣＦ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨである。

１ｇ　Ｉｆｆ Ｒ及びＲは無関係にＣｔ　Ｃ＜−アルキルであるか、またはｑが２もしくは３で ある−（ＣＨ２）、と、ひとまとめにして考えられる。

ＲＩｔ、Ｈ，−Ｎｏ２、−ＮＨ２、−ＯＨまたは一〇ＣＨ３である。

Ｒ２１は、（ａ）−Ｃｏ−アリール、 （ｄ）−Ｃｏ−へテロアリール、またはＣｅ）へテロアリールである。

Ｒ２３は、（ａ）アリール、 （ｂ）へテロアリール、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ，−シクロアルキル、 （ｄ）非置換体であるか、またはアリール、ヘテロアリール、−０Ｈ１−３ＨＳ Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ３Ｃ７−シフロアルキル、−０（ＣＩ−Ｃ４フルー１ｒル、 −３（Ｃ，−Ｃ４ｙルキ７１／）、−ＣＦ３、ハＱ、−Ｎｏ　２、−ＣＯ２Ｈ− ＣＯ２−ｃ　−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ、ＮＨアリール、Ｎ（アリ一ル）　２− ＮＨ（ｃｔ　Ｃ＜−アルキル）　、−Ｎ　（Ｃ，−Ｃ４−フル＋ル）　−ＰＯ３ Ｈ，−ＰＯ（ＯＨ）（０−Ｃ２ゝ　１ −Ｃ４−アルキル）、あるいはＬが単結合、　ＣＨ２−７−ｏ−１−Ｓ　（０） 　またはＮ　Ｒ９で　あ　るＰ　ゝ −Ｎ（ＣＨＣＨ）　Ｌで置換されたＣ　−Ｃ６−アルキル２　２　２　ｌ であり、さらに、 （ｅ）ポリフルオロ−Ｃ１−０４−アルキルである。

Ｘは、（ａ）炭素−炭素単結合、 （ｆ）−ＣＯＮ−１ （ｇ）−ＮＧＯ−１ （ｈ）−０ＣＨ２−１ （ｌ）　ＣＨ２Ｑ−１ （ｊ）−８ＣＨ２−１ （１）−ＮＨＣ（Ｒ）（Ｒ”）、 （ｏ）　−Ｃ（Ｒ）　（Ｒ”）　ＮＨ−１である。

ｚは、０、ＮＲ１３またはＳである。

ｒは、１または２であり、さらに 製薬学的に許容される、その塩である。

“アルキル”、“アルケニル°、“アルキニル”などの用語は、その種の炭素原 子数が許す。これら一般若の直鎖及び分岐鎖種の両方を含む。他に注がなければ 、これらの一般若に対する種名は、直鎖種を意味する。たとえば、“ブチル“と いう用語は、ノーマル・ブチル置換基、ｎ−ブチルのことである。

“ハロ°という用語は、ＣＩ、ＢｒＳ　Ｉ、もしくはＦを意味する。

式（１）の化合物の１つの実施態様はＫが一〇−である化合物である。

本実施態様内の化合物の一種は下記のものである。

−ＮＨ−Ｓｏ　ＣＦ　、−３ｏ　ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ２３，Ｓｏ　ＮＨ−ヘテｏ７’ Ｊ　／ｌ／、　Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｈ７’Ｊ　−／ｌ／または−Ｃ０ＮＨ３０２Ｒであ る。

２直　２ｂ Ｒ及びＲは、Ｈ，Ｆ、ＣＩ、ＣＦ３、Ｃ，−Ｃ４−フルキルまたはＣ−Ｃ４−ア ルコキシである。

Ｒ３！ハ、Ｈ，Ｆ＊たはＣＩである。

Ｃ＜　７　／Ｉ／　Ｏキシ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−３Ｏ２−Ｃ Ｈ３、ＮＨ２、−Ｎ　（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２または−ＮＨ−Ｓｏ２ＣＨ３ であ６゜ Ｅは、単結合、−〇−または−３−である。

Ｒは、（ａ）非置換体であるか、またはＣＩ、ＣＦ３、ＣＣＩ３、−０−ＣＨ３ 、−ＱＣ２Ｈ５、−３−ＣＨ３、−５−Ｃ２Ｈ５またはフェニールから成るグル ープから選択した置換基で置換した、Ｃｌ−０５−アルキル、（ｂ　）　Ｃ２Ｃ ｓ　−７ル’ｒ　ニルまたはＯ２−Ｃ５−アルキニルである。

Ｘは、Ｃ−Ｃ単結合であり、さらに、 ｒは１である。

本実施態様の好ましい種類は、下記の化合物である。

Ｅは、単結合または−Ｓ−である。

ｒは１である。

２ｓ　２ｂ　３！ Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ３ｂは、各々Ｈである。

Ｒは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ −３−ＣＨ３である。

Ｒは、−Ｃｏ２Ｒ、−ＣＯＮＨ３Ｏ２アリール、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ，−Ｃ４ −フルキル）またはＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ２−シフ”：”　ルヒル、−ＮＨ３Ｏ２（ Ｃ１−Ｃ４−ポリフルオロアルキル）、−８（ｏ）！−（Ｃ１−０４−アルキル ）−アリール、−ＮＨ５Ｏ２アリール、または−ＮＨ５Ｏ２−へテロアリールで ある。

Ｒは、−ＣｏＯＨ，−３ｏ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ８０２Ｒ、−Ｎ Ｈ−５ｏ２−ＣＦ３、または５ｏ２ＮＨＣＯＲ２３である。

Ｒは、アリール、−Ｎ（アリール）、Ｃ−Ｃ−シクロアルキル、非置換体である か、１）Ｃ３Ｃ７−シクロアルキル、２）ポリフルオロ、もしくは３）アリール 基２個で置換したＣ　−Ｃ６アルキルであり、さらに Ｘは単結合である。

この種の良い例は下記の化合物である。

（１）エチル−３−ブチル−４−ＣＣ２°　−（５−テトラゾリル）ビフェニル −４−イル］メチル］イソキサゾール−５−カルボキシレート （２）３−ブチル−４−［［２°　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ルコメチルコイツキサシ−ルー５−カルボン酸（３）４−　［Ｃ２’　−（Ｎ− ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イルコメチル］−３−ブチルイソ キサゾール−５−カルボン酸 （４）３−ブチル−４−［［２’　−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルファ モイル］ビフェニルー４−イル〕メチルコイツキサシ−ルー５−カルボン酸 （５）３−ブチル−４−ＣＣ２°−（トリフルオロメタンスルホアンアミド）ビ フェニル−４−イル］メチル］イソキサゾール−５−カルボン酸 （６）３−ブチル−４−［［２’　−［Ｎ−（ンクロプロパンカルボニル）スル ファモイル］ビフェニルー４−イル］メチル］イソキサゾール−５−カルボン酸 （７）４−　［［２″−［Ｎ−（ジフェニルアセチル）スルファモイル］ビフェ ニルー４−イル］メチル］−３−プロピルイソキサゾール−５−カルボン酸 （８）３−プロピル−４−［［２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ルコメチルコイツキサシ−ルー５−カルボン酸 （９）４−　［［：２”−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４− イル］メチルコー３−プロピルイソキサゾール−５−カルボン酸 （１０）４−　［：　［２’　−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルフ１ モイル］　ビフェニル−４−イル］メチル］−３−プロピルインキサシ−ルー５ −カルボン酸 （１１）３−プロピル−４−［［２’　−（トリフルオロメタンスルホンアミド ）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾール−５−カルボン酸 （１２）　５−　［Ｎ　−（ベンゼンスルホニル）カルバモイルツー３−ブチル −４−［［２°　〔（テトラゾール−５−イル）ビフ二二ルー４−イルコメチル コイソキサゾール（１３）３−ブチル−４−［［２°−（テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イルコメチル］　−５−（トリフルオロメタンスルホンア ミド）イソキサゾール （１４）３−ブチル−５−（ペンタフルロエタンスルホンアミド）−４−Ｃ［２ °　−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾ ール （１５）４−　Ｃ［２’　−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４ −イルコメチル］−３−ブチル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イ ソキサゾール（１６）３−ブチル−４−ＣＣ２°　−［Ｎ−（シクロプロパンカ ルボニル）スルファモイル］ビフェニルー４−イル］メチル−５−（ｌリフルオ ロメタンスルホンアミド）イソキサゾール（１７）３−ブチル−５−［トリフル オロメタンスルホンアミド）−４−［：　［２”　−（トリフルオロメタンスル ホンアミド）ビフェニル−４−イルコメチル］イソキサゾール（１８）３−プロ ピル−４−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメチ ル］　−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）インキサゾール（１９）５ −　（ペンタフルロエタンスルホンアミド）−３−プロピル−４−Ｃ［２°−（ テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルコイソキサゾール（２ ０）４−　［Ｃ２°−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−３−プロブルー５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イソキ サゾール（２１）４−口［２’　−［：Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スル ファモイル］ビフェニルー４−イル］メチル−３−プロピル−５−（トリフルオ ロメタンスルホンアミド）イソキサゾール （２２）３−ブチル−５−（４−クロロベンジルスルフィニル）−４−Ｃ［２’ 　−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメチルコイソキサゾー ル （２３）３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）４−［：［２’−（ テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル］イソキサゾール （２４）３−ブチル−５−［Ｎ−（イソプロピルスルホニル）カルバモイル］　 −４−［：　Ｃ２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル］ イソキサゾール（２５）３−ブチル−５−ＣＮ−（シクロプロパンスルホニル） カルバモイル−４−［：［２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］ メチル］イソキサゾール（２６）３−ブチル−５−（４−フルオロベンゼンスル ホンアミド）−４−［［２°　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］ メチル］イソキサゾール （２７）３−ブチル−５−（３−ピリジンスルホンアミド）−４−［［２’　− （５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチルコイソキサゾール 式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施態様は、ＫがＳのものである。

本実施態様内の化合物の一種は下記のものである。

−ＮＨ−３ｏ　ＣＦ　、Ｃｏ　Ｈ，−３ｏ２ＮＨ−ＣＯＲ。

一３ｏ　ＮＨ−へテロアリール、−３ｏ２ＮＨ−アリールまたＲ２ｉ及びＲ２ｂ は、Ｈ，ＦＳＣｌ、ＣＦ　３、ＣＩＣ４−アルキルまたはＣ，−Ｃ４−アルコキ シである。

Ｒ３ｓは、Ｈ，ＦまたはＣＩである。

３ｂ Ｒは、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ５ＣＦ３、Ｃ，−Ｃ４−アルキル、またはｃ　−ｃ　シクロ アルキル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯ０ＣＨ１−３ｏ　−ＣＨ５ＮＨ２，−Ｎ（Ｃ −Ｃ−アルキル）　または−ＮＨ−３ｏ２ＣＨ３Ｒ６は、（ａ）非置換体である か、またはＣ１，ＣＦ　、ＣＣｌ　、−０−ＣＨ、−ＱＣ２Ｈ５、−３−ＣＨ３ 、−３−Ｃ２Ｈ５またはフェニールから成るグループから選択した置換基で置換 した、Ｃ１−０５−アルキル、（ｂ）Ｃ−Ｃ−アルケニルまたはＣ２−Ｃ５−７ ルキニルである。

Ｘは、Ｃ−Ｃ単結合であり、・さらに、ｒは１である。

本実施態様の好ましい種類は、下記の化合物である。

Ｅは、単結合または−８−である。

ｒは１である。

Ｒ２１ＳＲ２ｂ１Ｒ３！及びＲ３ｂは、各々Ｈである。

Ｒ６は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ、−ＣＨＣＨまたは−ＣＨ２−３− ＣＨ３である。

２　３　ゝ Ｒは、−Ｃｏ２Ｒ、−ＣＯＮＨ９Ｏ２アリール、−ＣＯＯＨ３Ｏ２（Ｃ，−Ｃ４ −アルキル）、−ＣＯＮＨ−３○２−シクロプルピル、−ＮＨ３Ｏ２（Ｃ，−Ｃ ，−７／ｌ、キル）７１Ｊ−ル、−Ｎ　ＨＳ　Ｏ−７ＩＪ　−ル、または−ＮＨ ８Ｏ２−へテロアリ−ルである。

Ｒ’ｌｉ、−ＣＯＯＨｌ−Ｓｏ　ＮＨ−ヘテロ７’）　−／ｌ／、−ＣＯＮＨ３ ＯＲ２３、ＮＨ−８Ｏ−ＣＦ　、＊りｌｔＲは、アリール、ポリフルオロ−０１ −０４−アルキル、Ｃ−Ｃ−シクロアルキル、またはＣ，−Ｃ４−アルキル（ア リール）２であり、さらに、 Ｘは単結合である。

この種の良い例は下記の化合物である。

（１）エチル　３−ブチル−４−［［：２“　−（５−テトラゾリル）ビフェニ ル−４−イル］メチル］イソチアゾール−５−カルボキシレート （２）３−ブチル−４−ＣＣ２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］イソチアゾール−５−カルボン酸（３）４−　［［２’　−（Ｎ− ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３−ブチルイソ チアゾール−５−カルボン酸 （４）３−ブチル−４−［［２’　−１：Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルフ ァモイル］ビフェニルー４−イル］メチル〕イソチアゾール−５−カルボン酸 （５）３−ブチル−４−［［：２’　−（トリフルオロメタンスルホンアミド） ビフェニル−４−イルコメチル］イソチアゾール−５−カルボン酸 （６）３−ブチル−４−口［２’　−１：Ｎ−（ンクロプロパン力ルポニルスル ファモイル］ビフェニル−４−イルコメチル３インチアゾール−５−カルボン酸 （７）４−　Ｃ［２’　−［Ｎ−（ジフェニルアセチル）スルファモイル］ビフ ェニルー４−イル］メチル］−３−プロピルイソチアゾール−５−カルボン酸 （８）３−プロピル−４−［［２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４− イルコメチル］イソチアゾール−５−カルボン酸 （９）４−　ＣＣ２’　−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４− イル］メチルコー３−プロピルイソチアゾール−５−カルボン酸 （１０）４−　［［２°　−［Ｎ−Ｃシクロプロパンカルボニル）スルファモイ ル］ビフェニルー４−イル］メチル］−３−プロピルイソチアゾール−５−カル ボン酸 （１１）３−プロピル−４−［［２°−（トリフルオロメタンスルホンアミド） ビフェニル−４−イル】メチル］イソチアゾールー５−カルボン酸 （１２）５−　［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］−３−ブチル−４ −［［２°　−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イ ソチアゾール（１３）３−ブチル−４−［［２°−（テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イルコメチル］　−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド ）イソチアゾール （１４）３−ブチル−５−（ペンタフルロエタンスルホンアミ。

ド［〔２”−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメチル］イソ チアゾール （１５）４−口［２’−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］−３−ブチル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）インチ アゾール（１６）３−ブチル−４−［：［２’　−［Ｎ−（シクロプロパンカル ボニル）スルファモイルコビフェニルー４−イルコメチル−５−（トリフルオロ メタンスルホンアミド）イソチアゾール（１７）３−ブチル−５−（トリフルオ ロメタンスルホンアミド）−４−［：　Ｃ２’　−（＋−リフルオロメタンスル ホンアミド）ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾール（１８）３−プロ ピル−４−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ ル］−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イソチアゾール（１９）５− 　（ペンタフルロエタンスルホンアミド）−３−７’口ビル−４−［：［２°　 （テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメチル１インチアゾール （２０）４−　ＣＣ２’　−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４ −イルコメチル］−３−プロピル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド） イソチアゾール（２１）４−　［［２°　−［Ｎ−（、シクロプロパンカルボニ ル）スルファモイル］ビフェニルー４−イル］メチル−３−プロピル−５−（ト リフルオロメタンスルホンアミド）イソチアゾ−（２２）３−ブチル−５−（４ −クロロベンジルスルフィニル）−４−ＥＣ２°−（テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イルコメチルコイソチアゾール （２３）３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）４−［：［２’−（ テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾール （２４）３−ブチル−５−［Ｎ−（イソプロピルスルホニル）カルバモイル］　 −４−ＣＣ２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル１イン チアゾール（２５）３−ブチル−５−［−（シクロプロパンスルホニル）カルバ モイル］−４−［Ｃ２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチ ル１インチアゾール（２６）３−ブチル−５−（４−フルオロベンゼンスルホン アミド）−４−［：　［２″　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］ メチル］イソチアゾール （２７）３−ブチル−５−（３−ピリジンスルホンアミド）−４−ＣＣ２’　− （５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチルコインチアゾール のちのである。

本実施態様内の化合物の一覆は下記のものである。

−３ｏ　ＮＨ−へテロアリール、−３ｏ２ＮＨ−アリールまた２ａ　２ｂ Ｒ及びＲは、Ｈ，Ｆ、Ｃ１，ＣＦ　、Ｃ−Ｃ４−アルキルまたはＣ，−Ｃ４−ア ルコキシである。

Ｒ３！は、ＨＳＦまたはＣ１である。

Ｒ３ｂは、ＨＳＦ、ＣＩ、ＣＦ　、Ｃ−Ｃ−アルキル、ｃ　−ｃ　シクロアルキ ル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−９ｏ２−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ −Ｃ−アルキル）２または−ＮＨ−３ｏ２ＣＨ３Ｒは、（ａ）非置換体であるか 、またはＣ１１ＣＦ３、ＣＣＩ　、−０−ＣＨ、−ＱＣ２Ｈ５、−３−Ｃ）（３ 、Ｓ　Ｃ２Ｈｓまたはフェニールから成るグループから選択した置換基で置換し た、Ｃｔ　Ｃ５−アルキル（ｂ）Ｃ２−Ｃ５−アルケニルまたはＣ２Ｃｓ−アル キニルである。

Ｒ及びＲ８は上述の通りである。

Ｘは、Ｃ−Ｃ単結合であり、さらに、 ｒは１である。

本実施態様の好ましい種類は、下記の化合物である。

Ｅは、単結合または−Ｓ−である。

ｒは１である。

Ｒ２１、Ｒ２ｂ、Ｒ３！及びＲ３ｂは、各々Ｈである。

Ｒは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ３、−ＣＨＣＨ、または−〇）Ｉ　− Ｃ−ＣＨ３である。

Ｒ’は、−ＣＯＯＨ，−３ｏ　ＮＨ−へｆａ７１）−ル、一３ｏ　ＮＨ−アリー ル、−ＣＯＮＨ３Ｏ２Ｒ。

−ＮＨ−３ｏ　−ＣＦ　、または−５ｏ２ＮＨＣＯＲであり、さらに、 Ｒ７は、Ｈ、アリール−〇　−Ｃアルキル、ポリフルオロ−Ｃ−Ｃ−アルキル、 ヘテロアリール、または非置換体であルカ、−ＣＩ、　−ＣＦ　、−ＣＨ、−０ ＣＨ３、及びＮ　Ｏ２から選択した置換基１個もしくは２個で置換したアリール である。

Ｒ８は、−Ｃｏ　Ｒ５、−ＣＯＮＨ３Ｏアリール、−ＣＯＮＨ３Ｏ２（Ｃ，−Ｃ ４−アルキル）、−ＣＯＮＨ−３ｏ２−シクロプルピル、−ＮＨ３Ｏ２（Ｃ，− Ｃ４−ポリフルオロアルキル）、−Ｓ　（０）　−（Ｃ−Ｃ４−アルキル）−ア リール、または！　１ −ＮＨ９○　−アリール、あるいは−ＮＨ８０２−へテロアリ−ルである。

Ｒは、アリール、−Ｎ（アリール）、Ｃ−Ｃ−シクロアルキル、非置換体である か、１）Ｃ−ＣＩ−シクロアルキル、２）ポリフルオロ、もしくは３）アリール 基２個で置換したＣ　Ｃａアルキルであり、さらに Ｘは単結合である。

この種の良い例は下記の化合物である。

（１）５−アミノ−３−ブチル−４−［（２″　−カルポキシビフエンー４−イ ル）−メチルゴー１−フェニルピラゾール（２）５−アミノ−３−ブチル−１− フェニル−４−［（２゜−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メ チル］ピラゾール （３）３−ブチル−５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−［（２°−（テトラゾ ール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］ピラゾール （４）３−ブチル−５−カルボキシ−１−フェニル−４−〔（２’−（テトラゾ ール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコ　ピラゾール （５）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−フェニル−４−ＣＣ２’−Ｃテト ラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］ピラゾール （６）３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−１−フェニル−４−［（２°　−（ テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコピラゾール （７）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−３−口（２゜−（テトラゾー ル−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチル−ピラゾ ール （８）１−　（２−クロロ）フェニル−５−ヒドロキシメチル−３−プロピル− ４−［（２′　−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］　 ピラゾール（９）３−ブチル−５−カルボキシ−１−（２−クロロ）フェニル− ４−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフエン＝４−イル）メチルコ　ピ ラゾール （１０）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−（２−メチル）フェニル−４− ［（２°−（テトラゾール−５−イル）ビフニンー４−イル）メチルコ　ピラゾ ール （１１）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−（２−ニトロ）フェニルー４− ［（２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］　ピラゾ ール （１２）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−（２−トリフルオロメチル）フ ェニル−４−［（２’　−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メ チル］ピラゾール（１３）３−ブチル−５−カルボメトキン−１−（２−クロロ −４−メトキン）フェニル−４−［（２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエ ン−４−イル）メチル］ピラゾール（１４）３−ブチル−５−カルボメトキシ− １−プロピル−４−［（２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル ）メチルコピラゾール （１５）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−イソブチル−４−［（２’　− （テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イロエチル−４−［（２°−（テト ラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコ　ピラゾール （１７）３−ブチル−５−カルボメトキン−１−シクロヘキシルメチル−４−［ （２’　−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］ピラゾー ル （１８）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−ジメチルアミツメチル−４−［ ：（２’−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］ピラゾー ル （１９）３−ブチル−５−アセトアミド−１−（２−クロロ）フェニル−４−［ （２’−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコビラゾール （２０）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−４−［（２’−（テトラゾ ール−５−イＪし）ビフニンー４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチルス ルホンアミドピラゾール（２１）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５ −ジメチルアミノ−４−［（２°−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４− イル）メチル］ピラゾール （２２）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−プロピルアミノ−４− ［（２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコピラゾー ル （２３）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−メトキシ−４−［（２ ’−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコ　ピラゾール （２４）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−プロビロキシ−４−Ｃ （２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］ピラゾール （２５）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−メチルスルフィニル− ４−［（２’　−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］　 ピラゾール（２６）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−メチルスル ホニル−４−［（２°　−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メ チル］ピラゾール（２７）３−ブチル−１−（２−（＋−リフルオロメチル）フ ェニル）−５−カルボキシ−４−口（２°−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル） スルホンアミトビフェン−４−イル）メチルコピラゾール （２８）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−カル ボキシ−４−［（２°−（Ｎ−シクロブロノくンカルボニル）スルホンアミトビ フェン−４−イル）メチル］ピラゾール （２９）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−１− リフルオロメタンスルホンアミド−４−［（２゜−（Ｎ−シクロプロパンカルボ ニル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール （３’０）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ペ ンタフルオロメタンスルホンアミド−４−〔（２°−（Ｎ−シクロプロパンカル ボニル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール（３１）３− プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−カルボキシ−４ −ＣＣ２°−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホンアミトビフェン−４− イル）メチル〕ピラゾール （３２）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−カ ルボエトキシ−４−［（２°−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホンアミ トビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール （３３）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ト リフルオロメタンスルホンアミド−４−（２゜−（Ｎ−シクロプロパンカルボニ ル ー４ーイル）メチル］ピラゾール （３４）３−プロピル−１−　（２−　（トリフルオロメチル）フェニル）−５ −ペンタフルオロエタンスルホンアミド−４−（２°−（Ｎ−シクロプロパンカ ルボニル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール（３５）３ −ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−カルボキシ−４−　［　（ ２’　−　（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホンアミトビフェン−４−イ ル）メチルコ　ピラゾール（３６）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニ ル）−５−カルボエトキシ−４−　［　（２’　−　（Ｎ−シクロプロパンカル ボニル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール （３７）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメ タンスルホンアミド−４−　［　（２’　−　（Ｎ−シクロプロパンカルボニル ）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール （３８）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−ペンタフルオロ エタンスルホンアミド−４−　［　（２’　−　（Ｎーシクロプロパン力ルボニ ル）スルホンアミトビフェン−４ーイル）メチル］ピラゾール （’３９）３−ブチル−１−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−カルボキ シ−４−［（２°−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチ ル］ピラゾール（４０）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニ ル−５−カルボエトキシ−４−［（２°−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビフ ェン−４−イル）メチル］ピラゾール（４１）３−ブチル−１−（２−（トリフ ルオロメチル）フェニル−５−トリフルオロメタンスルホンアミド−４−口（２ ゛−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル］　ピラゾー ル （４２）３−ブチル−１−（２−（１−リフルオロメチル）フェニル−５−ペン タフルオロエタンスルホンアミド−４−［（２゜−（Ｎ−ブチリル）スルホンア ミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール （４３）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−カル ボキシ−４−［（２°−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビフェン−４−イル） メチル］　ピラゾール（４４）３−プロピル−１−（２−（１−リフルオロメチ ル）フェニル−５−カルボニドキシ−４−［（２°−（Ｎ−ブチリル）スルホン アミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール（４５）３−プロピル−１−（ ２−（トリフルオロメチル）フ二二ルー５−トリフルオロメタンスルホンアミド −４−［（２’−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル ］ピラゾール （４６）３−プロピル−１−（２−（＋−リフルオロメチル）フェニル−５−ペ ンタフルオロエタンスルホンアミド−４−［（２’　−（Ｎ−ブチリル）スルホ ンアミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール （４７）３−ブチル−１−（２，６−（ジクロロフェニル）−５−カルボキシ− ４−口（２’　−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル ］　ピラゾール（４８）３−ブチル−１−（２，６−（ジクロロフェニル）−５ −カルボエトキシ−４−［：（２°−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビフェン −４−イル）メチル］　ピラゾール（４９）３−ブチル−１−（２，６−（ジク ロロフェニル）−５−トリフルオロメタンスルホンアミド−４−［（２“　−（ Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル］ピラゾール （５０）３−ブチル−１−（２，６−（ジクロロフェニル）−５−ペンタフルオ ロエタンスルホンアミド−４−［（２°　−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミトビ フェン−４−イル）メチル］ピラゾール （５１）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−カル ボキシ−４−口（２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチ ルコピラゾール（５２）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニ ル）−５−カルボエトキン−４−Ｃ（２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエ ン−４−イル）メチル］ピラゾール（５３）３−ブチル−１−（２−（トリフル オロメチル）フェニル）−５−トリフルオロメタンスルホンアミド−４−［：（ ２゜−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコピラゾール （５４）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチルニル）−５−ペンタフル オロエタンスルホンアミド−４−口（２°　−（テトラゾール−５−イル）ビワ エン−４ーイル）メチル］ピラゾール （５５）３−プロピル−１−　（２−　Ｃトリフルオロメチル）フェニル）−５ −カルボキン−４−［（２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４ーイル ）メチル］ピラゾール（５６）３−プロピル−１−　（２−　（トリフルオロメ チル）フェニル）−５−カルボエトキシ−４−　［（２’　−　（テトラゾール −５−イル）ビワエン−４ーイル）メチル］　ピラゾール（５７）３−プロピル −１−　（２−　（トリフルオロメチル）フェニル）−５−トリフルオロメタン スルホンアミド−４−［（２’　−　（テトラゾール−５−イル）ビフニンー４ ーイル）メチルコ　ピラゾール （５８）３−プロピル−１−　（２−　（トリフルオロメチル）フェニル）−５ −ペンタフルオロエタンスルホンアミド−４−［（２°−（テトラゾール−５− イル）ビワエン−４ーイル）メチルコピラゾール （５９）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−カルボキシ−４ −［（２°−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４ーイル）メチルコピラゾ ール（６０）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−カルボエト キシ−４−［（２’　−　（、テトラゾール−５−イル）ビワエン−４ーイル） メチル］ピラゾール（６１）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）− ５−トリフルオロメタンスルホンアミド−４−［（２’−（テトラブ−ルー５− イル）ビワエン−４−イル）メチル］　ピラシー（６２）３−ブチル−１−（２ ，６−ジクロロフェニル）−５−ペンタフルオロエタンスルホンアミド−４−［ （２’　−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］ピラゾー ル （６３）エチル　３−ブチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２ ’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチルクー１旦−ピラゾー ルー５−カルボキシレート（６４）３−ブチル−１−（２，４−ジクロロフェニ ル）−４−［（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチルツー １Ｈ−ピラゾールー５−カルボン酸（６５）エチル　３−ブチル−１−（４−メ トキシフェニル）−４−ＣＣ２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４〜イル ）メチルゴー１Ｈ−ピラゾールー５−カルボキシレート（６６）３−ブチル−１ −（４−メトキンフェニル）−４−〔（２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル −４−イル）メチルＥ　−１）！−ピラゾールー５−カルボン酸（６７）エチル 　３−ブチル−１−（２−ニトロフェニル）−４−［（２°−（５〜テトラゾリ ル）ビフェニル−４−イル）メチル］　−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキンレ ート（６８）３−ブチル−１−（２−ニトロフェニル）−４−［（２’　−（５ −テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル］−ＩＨ−ピラゾールー５−カ ルボン酸 （６９）エチル　３−ブチル−１−（４−メトキシ−２−ニドｏフェニル）　− ４−［：　（２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニ（７０）３−ブチル−１− （４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−［（２’　−（５−テトラゾリル ）ビフェニル−４−イル）メチル］　−１Ｆ（−ピラゾール−５−カルボン酸（ ７１）３−ブチル−１〜（２−ピリジル）−４−［（２’　−（５−テトラゾリ ル）ビフェニル−４−イル）メチル］　−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 （７２）１−ベンジル−３−ブチル−４−ＣＣ２°　−（５−テトラゾリル）ビ フェニル−４−イル）メチルツー１Ｈ−ピラゾールー５−カルボン酸 （７３）エチル　１−（２−クロロフェニル）−３−プロピル−４−［［２°− （５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル］　−１８−ピラゾール− ５−カルボキシレート（７４）１−　（２−クロロフェニル）−３−プロピル− ４−ＥＣ２’−Ｃ５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチルツー１Ｈ− ピラゾールー５−カルボン酸（’７５）　１−　（２，６−ジクロロフェニル） −３−プロピル−４−ＣＣ２°　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル ）メチル］　−ＬＨ−ピラゾール−５−カルボン酸（７６）エチル　３−プロピ ル−４−（［（２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル］　 −１−Ｃ２−（トリフルオロメチル）フェニル］　−１）（−ピラゾール−５− カルボキシレート （７７）３−ブａピル−４−［２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ルコメチル］　−１−Ｃ２−（１−リフルオロメチル）フェニル］　−４Ｈ−ピ ラゾール−５−カルボン酸（７８）エチル　３−プロピル−４−［［：２’　− （５〜テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル］−１−［２，２，２−（ トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート （７９）３−プロピル−４−［［２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４− イルコメチル］−４−［２，２，２−（トリフルオロエチル）−１）Ｔ−ピラゾ ール−５−カルボン酸（８０）エチル　３−プロピル−４−［［２°−（５−テ トラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル］　−ＬＨ−ピラゾール−５−カル ポジレート （８１）３−プロピル−４−Ｃ［２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４ −イルコメチル］　−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 （８２）３−ブチル−１−（２クロロフェニル）−４−［［２’　［Ｎ−（シク ロプロパンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル〕−Ｉ Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 （８３）３−ブチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［［２’　［− （イソブチリルスルファモイルコビフェニル−４−イルコメチル］　−１Ｈ−ピ ラゾール−５−カルボン酸（８４）３−ブチル−４−ＣＣ２’　［Ｎ−（３−シ クロペンチルプロピオニル）スルファモイル］ビフェニルー４−イル］メチル］ −４−Ｃ２−＜トリフルオロメチル）フェニル］　−４Ｈ−ピラゾール−５−カ ルボン酸 （８５）３−ブチル−４−［［２’　口Ｎ−（ジフェニルアセチル）スルファモ イルコピフェニル−４−イルコメチル］　−ＬＨ−ピラゾール−５−カルボン酸 （８６）４−　［［２°　［Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルシくモイル）スルフ ァモイル］ビフェニルー４−イル］メチル］−３−プロピル−ＩＨ−ピラゾール −５−カルボン酸（８７）４−　ＣＣ２’［：Ｎ−（ジフェニルアセチル）スル ファモイル］ビフェニルー４−イルコメチル］−３−プコビルーＩＨ−ピラゾー ルー５−カルボン酸 （８８）４−　［口２’−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４− イルコメチル］−１−（２−クロロフェニル）−３−プロピル−１旦−ピラゾー ルー５−カルボン酸（８９）１−　（２，６−ジクロロフェニル）−３−プロピ ル−４−Ｃ［：２°　−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ビフェニル−４ −イルコメチル］　−ＬＨ−ピラゾール−５−カルボン酸 （９０）３−ブチル−４−口［２°　−ＣＮ−（ピリミジン−２−イル）スルフ ァモイルコ　ビフェニル−４−イルコメチルコ−１−［２−（トリフルオロメチ ル）フェニル］　−ＬＨ−ピラゾール−５−カルボン酸 （９１）４−口［２’　−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）スルファモイルコピフ ェニル−４−イル］メチル］−３−プロピル−１−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 （９２）４−　Ｃ口２°−（Ｎ−（ジフェニルアセチル）スルファモイル］ビフ ェニルー４−イルコメチル］−３−エチル−ＩＨ−ピラゾール−５−カルボン酸 （９３）３−ブチル−４−［（２’　−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ ル］　−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン 酸 （９４）４−　［［２’　−［Ｎ−（、ベンゼンスルホニル）カルバモイルコピ フェニル−４−イル］メチル］−３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４ Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９５）５−　［Ｎ−（ベンゼンスルホニル） カルパモイルコー３−ブチル−４−［［２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニ ル−４−イルコメチル］　−１−（２，２，２−トリフルオロエチ（９６）３− ブチル−４−［［２°−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメ チル］−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）−１−Ｃ２−（トリフルオ ロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール （９７）３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−５−（ペンタフルオロエタ ンスルホンアミド）−４−［［２°　−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イルコメチル］　−４Ｉ（−ピラゾール （９８）３−ブチル−５−（ペンタフルオロエタンスルホンアミド）−４−Ｃ（ ２°−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメチル］　−１−［２ −（トリフルオロメチル）フェニル］−１旦−ピラゾール （９９）４−　［［２’　−［Ｎ−（ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル− ４−イル］メチル］−３−ブチル−１−［２−（クロロフェニル）−５−（＋− リフルオロメタンスルホンアミド）−１Ｈ−ピラゾール （１００）４　Ｃ［２’　−［Ｎ−（ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル− ４−イル］メチルコー３−ブチル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド） −１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール （１０１）３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［Ｃ２’　−［Ｎ− （シクロプロパンカルボニル）スルファモイル］ビフェニルー４−イル］メチル ］　−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）　−１Ｆ（−ピラゾール（１ ０２）３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［［２°　−［Ｎ　−（ シクロプロパンカルボニル）スルファモイル］　ビフェニル−４−イルコメチル ］　−５−（ペンタフルオロエタンスルホンアミド）−ＬＨ−ピラゾール（１０ ３）３−ブチル−４−〔口２’　−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルフ ァモイルコピフェニル−４−イルコメチル］　−５−（トリフルオロメタンスル ホンアミド）　−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル−１旦−ピラゾー ノＣ（１０４）１−　（２−クロロフェニル）−３−プロピル−４−ＣＣ２’− （テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］（１０５）３−プロピル− ４−［［２°　−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメチル］ 　−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）−１−［２−（トリフルオロメ チル）フェニル−ＩＨ−ピラゾール （１０６）４−　Ｅ　［２’　−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル −４−イルコメチル］　−１−（２−クロロフェニル）−３−プロピル−５−（ トリフルオロメタンスルホンアミド）−ＬＨ−ピラゾール （１０７）４−　［［２°−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４ −イルコメチル］−３−プロピル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド） −１−Ｃ２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１０８） １−　（２−クロロフェニル）　−４−Ｃ［２’　−［Ｎ−（シクロプロパンカ ルボニル）スルファモイル］ビフェニルー４−イル］メチル］−３−プロピル− ５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）−１Ｈ−ピラゾール（１０９）４− 　［［２”　−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルファモイル］ビフェニ ルー４−イル］メチル］−３−プロピル−５−（トリフルオロメタンスルホンア ミド）　−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル−１旦−ピラゾール（１ １０）１−　（２−クロロフェニル）−４−［［２’　−［Ｎ−（シクロプロパ ンカルボニル）スルファモイル］ビフェニルー４−イル］メチル］−５−ペンタ フルオロエタンスルホンアミド）−３−プロピル−ＩＨ−ピラゾール（１１１） １−　（２−クロロフェニル）−５−（ペンタフルオロエタンスルホンアミド） −３−プロピル−４−［［２’−（テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４ −イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール （１１２）３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメタ ンスルホンアミド−４−［［２’　−０リフルオロメタンスルホンアミド）ビフ ェニル−４−イルコメチル］　−４Ｈ−ピラゾール （１１３）３−ブチル−５−（Ｎ−（イソプロピルスルホニル）カルバモイル］ 　−４−［Ｃ２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル］−１ −（２，２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール （１１４）３−ブチル−５−（Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル ］−４−Ｃ［２°−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチル］−１ −（２，２，２−トリフル（１１５）３−ブチル−５−（４−フルオロベンゼン スルホンアミド）−４−［Ｃ２’　−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ルコメチル］　−１−（２，２，２−トリフルオロメチル）＝ＩＨ−ピラゾール （１１６）３−ブチル−５−（３−ピリジンスルホンアミド）−４−［Ｃ２’　 −（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチルコー１−（２，２，２− トリフルオロメチル）−１旦−ピラゾール 本発明の化合物を調製する幾つかの方法を、図式に示す。

図式及び実施例に使用した略語 に！ ＮＢＳ　Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡｒＢＮ　２．２−アゾビス（イソブチロニトリル） ＤＤＱ　２．３−ジクロロ−５，６−ジンアノＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ　ｈリエチル アミンＤＭＡＰ　４−ジメチルアモノピリジンＰＰｈ３　トリフェニルホスフィ ン ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−ＣＩ　塩化トリメチルシリル １ｍ　イミダゾール Ａｃ５Ｋ　チオ酢酸カリウム り−ＴＳＯＨｐ−トリエンスルホン酸 ＤＢＵ　１．８−ジアザビシクロ［５，４，０１アンプクー７−ｅｎｅ 溶媒 ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ　（ＡｃＯＨ）　酢酸 ＥｔＯＡｃ　（ＥｔＡｃ）酢酸エチル Ｈｅｘ　ヘキサン ＴＨＦ　テトラヒドロフラン ＤＭＳＯジメチルスルホキシド Ｍ　ｅ　ＯＨメタノール １ＰｒＯＨイソプロ！＜ノール ＥｔＯＨエタノール その他 ｒｔ　室温 ＴＢＤＭＳ　ｔ−ブチルジメチルシリルｏＴｆ　０８２０Ｆ３ ０７ｓＯ３Ｏ−（４−メチル）フェニルＯＭＳ　０８０２ＣＨ３ Ｐｈ　フェニル ＦＡＢ−ＭＳ　（ＦＡＢＭＳ）高速原子衝撃質量分光鏡検査法ＮＯＥ　核オーバ ーハウザー効果 Ｓ　Ｉ　Ｏ２シリカゲル ｔｒｉｔｙｌ　トリフェニルメチル ＬＧ　残基 ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィー Ｍ　Ｐ　Ｍ　（４−メトキンフェニル）メチル１．３．４．５−位で置換したピ ラゾール及び３．４．５−位で置換したイソチアゾールは、図式１〜６に示すよ うに調製することもできる。

図式１は、エチルマロン酸水素のジアニオンをＲ６アンルクロライドでアシル化 した後、酸性化して、表示したα−非置換−β−ケトエステルを生じる方法を表 している１゜次に、このβ−ケトエステルを、ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム（ またはす。Ｒアシルクロライドでシアノ酢酸を縮合すると、Ｒ６α−非置換−β −ケトニトリルを生じる２゜次に、Ｄ　Ｍ　Ｓｏ中のＮａＨ（また他の適する塩 基と溶媒）及縮合すると生じる（図式６）。

イソチアゾール組立ての１例を図式７．８、及び９に示す。

化合物１の残基をリチウムアセチリド置換すると、中間体旦を生じる。ブチルリ チウム、ＬＤＡ、もしくは他の適する塩基で、この物質を脱腸子し、さらにエチ ルクロロホルメートに加えるとエチルプロピオレート誘導体旦を生じる。図式８ は、不安定なＮ−硫化二トリルの前駆体に至る経路を示す。クロロカルボニルス ルフェニル・クロライドでＲ６アミドを縮合すると、オ付加生成物の混合物を生 じ、次にこれを分離する３゜図式１０は、［３＋２］　−双極性環状付加による イソキサゾールの代替調製法を示すものである。

前述の様に、中間体８を脱腸子した後、ホルムアルデヒドを加え、続いて保護す ると（ここではメトキンフェニルメチル（Ｍ　Ｐ　Ｍ）基で表している）、プロ パルギル・アルコール置換ラニーニッケル還元し、酸化剤の有無にかかわらず、 Ｐ　２　Ｓ　ｓを用いてイオウを導入すると、対応するイソチアゾール１５を生 じる　。ＤＤＱで、潜在アルコールを脱保護する５゜酸化すると、対応するカル ボン酸を生じる。代わりに、Ｒ６酸化ニド代わりに、β−エノール・トリフレー ト６またはホスフェ−３ｌａｃｋ８が記述した方法を用いて、この物質を５−ア ミノジアゾ化した後、次亜リン酸で還元すると５−ヒドリドイソチすものである 。塩化チオニルを還流するか、望ましくは低温で塩化オキザリルと触媒量のＤＭ Ｆで処理するなど、様々な方法で酸塩化物に変換することにより、カルボン酸は 活性化される１Ｇ、酸１９をカルボニルジイミダゾールで処理するとアシル・イ ミダゾールに変換されることによる活性化が達成される。無水Ｎ、Ｎ−ジフェニ ルカルバモイル中間体は、活性カルボニルと同様に調製することもできる１１゜ アルキルもしくはアリールスルホンアミドのアルカリ金属塩、あるいはスルホン アミドとＤＢＵで活性カルボニルを処理すると、期待するアシル・スルホンアミ ド２０を生じる１２゜ 図式１３は、異性体のアシル・スルホンアミド２８に至る経路を示す。市販の塩 化ブロモベンゼンスルホニル２１は、アンモニアもしくは炭酸アンモニウムで処 理すると、対応するスルホンアミドに変換される。トリフェニルメチル基で保護 すると、スルホンアミド２３を生じる。２３とアリールトリメチルチン誘導体２ ４の、パラジウム触媒クロス−カップリングで、ビアリール２５を生じる１３゜ ＣＣＩ　還流中、Ｎ−ブロモスクシン□　４ イミドと触媒ＡＩＢＮでこの物質を処理すると、アルキル化剤してここでは使用 され、中間体２７を生じる。脱保護及びアシル化で、アシル・スルホンアミド２ ８を生じる。

Ｋ＝ＮＲ７でＲ８＝Ｃ０ＨまたはＣｏ　Ｒ’である式（１）の化合物の合成に有 用な経路を図式１４に示す。この場合、ピラゾール環の０４に結合した側鎖は、 ［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イルコメチルである。ナトリウ ム・エトキシドの存在下で、適切なメチル・ケトン２９がジエチル・サミン・塩 酸で処理すると（Ｍｕｋａｉｙａｍａら１５の方法に基づいた方法）、選択的に ２−メトキシ誘導体３２を生じる。

３２が４−ブロモメチル−２゛−シアノビフェニル（３３）と反応すると１６、 望み通りのアルキル化した生成物３４を生じる。

酢酸巾約１００〜１１０℃が好ましく、任意に２−メトキシエタノールなどの共 溶媒を含有し、適切なヒドラジン・塩酸３５と共に３４を加熱すると、ピラゾー ルカルボキシレート３６ができる。この環形成は、アリ−ルビドラジン・塩酸類 、少なくともある一定のアルキルヒドラジン・塩酸類の場合には、高度に部位選 択的である。３６のシアノ基は次に、トルエン中トリメチルチン・アジドと共に 加熱して、テトラゾール３７に変換され１７、シリカゲルで処理するとフリーの テトラゾールが得られる。一般に水酸化ナトリウム水溶液とメタノールの混合液 中で加温して、３７を齢化した後、酸性化すると、ピラゾールカルボンｒｓ３８ を生じる。図式１４中の３５のヒドロキシルアミン・塩酸を置換することにより 、３８のイソキサゾール類似体（式Ｉでに＝Ｏ）も同様にして調製することがで きる。

１二又は１１のテトラゾール基がアシルスルホンアミドで置き換えられたピラゾ ールカルボキシレートへの類似した連鎖を図式１５に示す。ｔ−ブチル・スルホ ンアミド中間体３９（図式１７参照）で、３２（図式１４より）をアルキル化す ると脱保護すると、フリーのスルホンアミド土ユが得られる。例えば、ピリジン 中、酸塩化物上ユでスルホンアミドをアシル化すると（図式も１３参照）、アシ ルスルホンアミド４４が得られ、次にこれを−１」−に齢化する。代わりのアシ ル化条件を用いてもよい。Ｔ）（Ｆ中のＤＢＵ　（１，８−ジアザビンクロ［５ ，４，Ｏコアンデク−７−ｅｎｅ）の存在下で、Ｎ−アシルイミダゾール誘導体 （酸と１．１−カルボニルイミダゾールから生じる）を使用することも有効な方 法である。無水トリフルオロ酢酸の場合の様に、図式１５中の酸塩化物が、酸無 水物で置き換えられる場合もある。４４　（Ｒ＝ＣＦ３）の場合には、齢化段階 の間に、トリフルオロアセチル−スルホンアミドが加水分解されることもあり、 この場合にはフリーの酸段階で再アシル化すると４５が得られる（Ｒ２３−ＣＦ 　）ことに注目□　３ すべきである。

図式１６も、３７または３８のテトラゾール基がトリフルオロメタンスルホンア ミドで置き換えられた。ピラゾールカルボキンレートに導く類似した経路を示す 。ニトロビフェニル覆４６（図式１７参照）で３２（図式１４より）をアルキル 化すると４７を生じ、これがピラゾール誘導体工」２へと続く。酸化白金などの 触媒の存在下で、４８のニトロ基を水素化すると、アミン４９を生じる。塩化ト リフルオロメタンスルホニルまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸で４９を 処理すると、条件により、モノ（トリフルオロメタンスルホニル）誘導体５０ま たはビス（トリフルオロメタンスルホニル）誘導体５１を、主要な、あるいは限 定的な生成物として生じる。２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルピリジンのよ うな塩基の存在下で、ピリジン中または、その代わりに塩化メチレン中で、スル ホニル１６参照）の合成を、図式１７に示す。２−プロモベンゼンーリフェニル ホスフィン）パラジウム（ｒ　ｔ）クロライドを触媒リル）　（Ａ　Ｉ　ＢＮ） のようなイニシエーターの存在下、且を四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミ ド（ＮＢＳ）と共に加熱すると得られる。同様に、パラジウム（Ｉ　ｒ）を触媒 とじたリングで、ビフェニル生成物１ユが得られ、これを上記の様に図式１８〜 ２１は、Ｒｇ基の変換を表すものである。例えば図式１８は、Ｒ８のトリフルオ ロメタンスルホンアミド基の合成を示す。この図では、化合物１１は、ＲがＮ　 Ｈ２で、Ｒ１がテトラゾール−５−イルの、弐■の化合物である。トリエチリジ ンの存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸で１旦を処理すると、スルホン アミド且を生じる。最終的に、６０をメタノリックＨＣＬ　（または、その代わ りに酢酸水溶液）で脱ンスルホンアミドは、アリールもしくはヘテロアリールス ルホンアミドなどと同様、類似した方法で調製することができる・特にＤＭＡＰ 及びトリエチルアミンの存在下では、スルホニル化剤として塩化スルホニルを使 用すると、往々にして簡便である。本図式は、テトラゾール以外のＲ１基の場合 にも、必要に応じて適当な保護と脱保護を使用して一部変更できる。

をカルボニルイミダゾール（ＣＤＩ）で最初に処理すると、Ｎ−アシルイミダゾ ール誘導体が得られ、これを分離せずに、ＤＢＵの存在下でスルホンアミドと反 応させると、６３型（Ｒがアリール、ヘテロアリール、アルキル又はベルフルオ ロオアルキルである）のアシルスルホンアミドを生じる。図式１８に示す様に、 これらの反応の前にＲ１基を保護すること及び、その後脱保護することが必要と 考えられる。

図式２０は、Ｒ８の逆アシルスルホンアミドグルーピングに至る経路を示す。化 合物６４（ＲがＮＨ２である式■の化合物）を、亜硝酸を用いる水性条件下、も しくはｔ−亜硝酸ブチル１８のような亜硝酸アルキルを用いる非水性条件下のど ちらかでジアゾ化し、そのままの位置で、酢酸中の塩化銅の存在下、ＤＢＵの存 在下、ピリジン中の酸塩化物またはアシルイミダゾール誘導体でこれをアシル化 することができる。この様にして得られた生成物は、構造６７のアシルスルホン アミドで、Ｒはアリール、ヘテロアリール、アルキル、もしくはペルフルオロア ルキルである。Ｒ１の保護及び脱保護に関する前のコメントも適用する。

Ｒ８における、他のイオウ結合側鎖の合成を図式２１に示す。

クロロホルム中の塩化二トロンルを使用して、アミン・ヘテロ炭酸カリウム、Ｎ 、Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンまたほの存在下、亜硝酸ｔ−ブチルで非水 性ジアゾ化すると、６９はあるいは限定的な生成物であるかを決定する。本図式 では、Ｒはアルキル、アリールまたはアラルキルである。

カルバモイルホスフィン酸Ｒ１基に至る経路を、図式２２中のピラゾールカルボ ン酸シリーズに示す。アミノ中間体１盈は、不活性溶媒中のホスゲンと共に加熱 すると、イソシアネートと反応させると、カルバモイルホスフィン酸誘導体７４ を生じる。最終的に、エステルを齢化すると、ピラゾールカルボン酸７５が得ら れる。不法は、フェニルホスフィン酸置換環を使用するところまで拡大でき、ピ ラゾールカルボキシレート・シリーズ以外の、式Ｉの他の化合物の調製用に一部 変更することもできる。

Ｒ１のアリール−またはアルキル−ホスフィン基の組み込みを、図式２３中のピ ラゾールカルボン酸シリーズに示す。ニトロビフェニル中間体は、塩化第一スズ 還元もしくは触媒的水素化のどちらかを用いると、アミン７６−に容易に還元さ れる。アミン７６を亜硝酸でジアゾ化し、臭化第一銅で処理すると、ブシレート 誘導体７　ｇに変換される。次に、Ｘｕの条件　、　を用いて、７つと、モノエ チル・アレン−またはアルカンホスホナイト８０との、パラジウム触媒クロス− カップリングを行うと、二置換ホスフィネート・エステル１１を得る。ホスホナ イト中間体−影」−は、Ｇｒｉｎｇｎａｒｄ試薬Ｒ２３ＭｇＢｒとジエチルクロ ロホスファイトの反応の後、部分的加水分解をしても得られる２１．最終的に、 ８１のカルボキシレート・エステルもホスフィネート・エステル２２も、メタノ ール水溶液中の水酸化ナトリウムと共に加熱して、齢化する。また、本経路は、 ピラゾールカルボキシレート・シリーズ以外の、式Ｉの他の化合物の調製用に一 部変更することができる。

この中に記述した反応図式はかなり一般的ではあるが、与えられた式■の化合物 に存在する１個以上の官能基が、特定の合成連鎖との分子不適合を示すこともあ ることは、有機合成技術に熟練した者には理解されるであろう。このような場合 には、代替経路、段階順序の変更、あるいは保護及び脱保護戦術を用いることも できる。全ての場合に、分子内に存在する機能性の本質と一致するように、試薬 、溶媒、温度、時間を含め、独特の反応条件を選択しなければならない。

−珍桔］」四二１皿１セー Ｉ　Ｗ、　Ｗｉｅｒｅｎｇａ、　Ｈ，１，５ｋｕｌｎｉｃｋ、　ｕ　（１９８２ ）　ｆｉｌ　５２　Ｊ、Ｃ，Ｋｒａｕｓｓ、　Ｔ、Ｌ、　Ｃｕｐｐｓ、　Ｄ、Ｓ 、　Ｗｉｓｅ、　Ｌ、Ｂ、　Ｔｏｗｎｓｅｎｄ、社社シレ江（１９８３）　３０ ８゜ ３　Ｄ、に、　Ｂｕｆｆｅｌ、　Ｂ、Ｐ、　Ｓｉｍｏｎｓ、　Ｊ、Ａ、　Ｄｅｃ ｅｕｎｉｎｃｋ、　Ｇ、Ｊ。

Ｅｏｏｒｎａｅｒｔ、　（１９８４）　ｑ　２１６５゜４　Ｄ、Ｎ、　ＭｃＧｒ ｅｇｏｒ、　Ｕ、　Ｃｏｒｂｉｎ、　Ｊ、Ｅ、Ｓｗｉｇｏｒ、　Ｌ、Ｃ。

Ｃｈｅｎｅｙ、　（１９６９）ＬＬ３８９゜５　Ｙ、　Ｏｉｋａｗａ、　Ｔ、　 Ｙｏｓｈｉｏｋａ、　Ｏ，Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ、シ壮エユ旦七二（１９８２）２ ．１８８５゜ Ｋ、　Ｈｏｒｉｔａ、　Ｔ、　Ｙｏｓｈｉｏｋａ、　Ｔ、Ｔａｎａｋａ、　Ｙ、 Ｏｉｋａｗａ。

０、Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ、　（１９８６）　弧３０２１゜６　Ｅ、Ｐｉｅｒｓ、 Ｈ，Ｌ、Ａ、Ｔｓｅ、　ｎまエユと七−（１９８４）’２１３１５５−７　Ｍ、 Ａｌｄｅｒｄｉｃｅ、Ｆ、Ｗ、Ｓｕｍ、Ｌ、Ｗｅｉｌｅｒ、αμ二−ミＪ−（１ ９８４）、ｉ　１４゜ ８　Ａ、Ａｄａｍｓ、Ｒ，５ｌａｃｋ、　（１９５９）３０６１゜９　Ｓｅｅ　 ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　＃８．　Ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄｇｏｆ　Ｊ、Ｒ，Ｅｅｃｋ 、！ｉｍｐｒｏｖｉｄｅ　ａｎ　ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ　ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ 　ｆｏｒ　ｔｈｅ　１ｎｔｒｏｄｕｃ−ｔｉｏｎ　ｏｆ　５−ｃｙａｎｏ　ｇｒ ｏｕｐＳａｎｄ、１ｎｄｉｒｅｃｔｌｙ、５−ｃａｒｂｏｘ−ａｍｉｄｅｓ、ｅ ｓｔｅｒｓ、ａｎｄ　ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ、　Ｊ、Ｒ，Ｂｅｃｋ。

杜即１．こ−シ比−ぷｈ剋り、ム、９５５　（１９８Ｂ）。

１０　Ａ、Ｗ、　Ｂｕｒｇｓｔａｈａｌｅｒ、　Ｌ、Ｏ，Ｗｅｉｇｅｌ、　Ｃ， Ｇ、５ｈａｅｆｅｒ。

８１２逗ｊ１（１９７６）　７６７゜ １１１″、Ｊ　Ｂｒｏｗｎ、　ｆｉ　ｑ、　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　 Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　１１　ＥＰ１９９５４３゜ Ｋ、Ｌ、５ｈｅｐａｒｄ、　Ｗ、　Ｅａｌｃｚｅｎｋｏ、、　、（１９７９）江 ３２１゜ １２　Ｊ、Ｔ、　Ｄｒｕｍｍｏｎｄ、　Ｇ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　ｎ比、山１． 　（１９８８）　２９１３　Ｔ、Ｒ，Ｅａｉｌｅｙ、　２Ｌ」−＝、　（１９８ ６）　２２４４０７゜工、Ｐ、　Ｂｅ１ｅｔｓｋａｙａ、　’　、　（１９８３ ）Ｌ濫５５１゜ １４　Ｋ、　５ｅＸｔ、ｉ、　Ｊ、　工ｓｅｇａｗａ、　Ｍ、　Ｆｕｋｕｄａ、 　Ｍ、　０ｈｋｉ、　−。

ｎ瓜＝−」−ユ、（１９８４）　、ｉ　１５６８゜１６　Ｄｊ、　Ｃａｒｉｎｉ 、　Ｊ、Ｊ、Ｖ、　Ｄｕｎｃｉａ、　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ＰａｔｅｎｔＡｐｐｌ ｉｃａｔｉｏｎ　ＥＰ　２５３，３１０゜１７　Ｐ、Ｅ、　Ａｌｄｒｉｃｈ、　 Ｍ、Ｅ、　Ｐｉｅｒｃｅ、　Ｊ、Ｊ、Ｖ、　Ｄｕｎｃｉａ。

Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ＥＰ　２９１，９ ６９゜１８　Ｊ、Ｒ，Ｂｅｃｋ、　Ｒ，Ｐ、　Ｇａｊｅｗｓｋｉ、　Ｍ、Ｐ、　 Ｌｙｎｃｈ、　Ｆ、Ｌ。

Ｗｒｘｇｈｔ、　Ｌ二ｍ０ｍ、（１９８７）　ｌ　２６７゜１９　Ｒ，Ｂ、　Ｆ ｏｘ、　Ｗ、Ｊ、　Ｂａ１ｌｅｙ、　（１９６０）　１１１４４７゜ ２０　Ｙ−Ｘｕ、　Ｚ、　Ｌｉ＋　Ｊ−Ｘｉａ、　！Ｌ　Ｇｕｏ、　Ｙ−Ｈｕａ ｎｇ、　８ｍ員瓜ム１（１９８３）３７７゜ ２１　Ｙ、Ｘｕ、Ｅ、Ｗｅｉ、Ｊ、Ｘｉａ、　”　（１９８８ン１１３９゜ ２２　Ｐ、　Ｆａｙｓ、　ロ氏し−シ剖、（１９７０）　、ＬＱ、１２４２８゜ Ｓユ匡二しユ 忘Ｊ工氏しユ ２ヱ団１ユ 忘Ｊ工田ＬＡ ＮａＨ，ＤＭ３０ シＪ＝１１．ｈ Ｒ７ 忘よ＝二二五 シＪ＝にＵ 忘ユ耶二り上 ぶ−匡ユＬユ ｇヱな２」工 奪 忘ヱな−」よ Ｘ 忘ヱ［ユ Ｍ　ｉｓ　Ｎａ　ｏｒ　Ｌｉ ２）　カルでごニルン１イぐターノールぶユニ厄シュユ ぶユ匡Ｘユ丘 Ｓユ上厄【ユ） 江［≦ｍ江」 ｇ二しユ五 忘ヱシ上」Ｊ シ＝匡厄しユｌ 忘コシロ」ユ Ｓ：匡二Ｌ１旦 忘上な−」は シ（：　Ｒｒ　１ｚ　、　”鴇〜元九１−死江、７４氷塊；へ、＋の曖、枕４Ｆ Ｆ−攻２−レ。

忘ヱ；上」ユ Ｓヱ：＝」は 本発明の化合物類は、種々の無機および有機酸類ならびに塩基と塩を形成し、そ れらもこの発明の範囲内にある。この種の塩類としては、アンモニウム塩、カル シウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属族環、カルシウムおよびマグネシ ウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、たとえば、ジシクロヘキ シルアミン塩、Ｎ−メチル−〇−グルカミン塩、アルギニン、リシンなどのアミ ノ酸との塩、である。有機および無機酸類、たとえば、ＨＣｌ、ＨＢｒ１Ｈ２Ｓ Ｏ４、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸、マレイン酸、 フマル酸、カンフオルスルフォン酸との塩も調製可能である。非毒性の、生理学 的に受入れ可能な基原の方が望まれるが、他の塩類も、製品の分離および精製な どに有用である。

この塩類は従来の方法で形成できる。従来の方法とは、形成された塩が溶解しな い溶媒または媒質中で、あるいは真空中で除去される水などの溶媒中で、製品の 酸遊離型または塩基遊離型を適当な塩基または酸の１またはそれ以上の当量と反 応させる方法、あるいは凍結乾燥法、もしくは存在する塩のカチオンを適当なイ オン交換樹脂上で別なカチオンと交換する方法などである。

アンジオテンシンＴＩ（Ａｌｌ）は強力な動脈血管収縮物質であり、細胞膜上に 存在する特異的受容体との相互作用によりその作用を発揮する。本発明の中で記 載されている化合物類はこの受容体において競合的Ａｌｌ拮抗剤として作用する 。

Ａｌｌ拮抗剤を選別して、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるそれらの効果を評価するた めに、次の２つのりガント−受容体結合試験３つの凍結ウサギ大動脈（Ｐｅｌ− ＦｒｅｅｚｅＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから入手した）をｐＨ７，４の５ｍＭトリ ス−０，２５Ｍショ糖緩衝液（５０ｍｌ）中に懸濁させ、ホモジナイズしてから 遠心分離を行った。そして、その混合物をチーズクロスで濾過し、その上清を４ ℃、２０．００Ｏｒｐｍで３０分遠心分離した。得られたベレットを０．２％牛 血清アルブミンと０．２ｍｇ／ｍｌバシトラシンを含有する５０ｍＭトリス−５ ｍＭ塩化マグネシウム緩衝液３０ｍ１に懸濁させ、その懸濁液を１００本の定量 用試験官に使用した。スクリーニング用の試験試料は、デュブリケートとした。

膜調製品（０，２５ｍ　ｌ）に、この試験試料と共に、あるいは単独で、”　ｌ −３ａ　ｒ’　Ｉ　ｌ　ｅ８−アンジオテンシンＩＩ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ 　Ｎｕｃｌｅａｒ］　（１０μｍ；２０．０００ｃｐｍ）を加え、その混合物を ３７℃で９０分インキュベートした。次に、この混合物をｐＨ７，４の水冷した ５０ｍＭトリス−０，９％ＮａＣ１で希釈して、ガラス線維フィルター（ＣＦ／ Ｂ　Ｗｈａｔｍａｎ２．４”径〕で濾過した。

このフィルターをシンチレーションカクテル（１０ｍ　ｌ）に浸し乙Ｐａｃｋａ ｒｄ　２６６０　Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレーションカウンターを使用して放 射能をカウントした。明確に結合した１２５　ｌ−３ａｒ’　ｌ１ｅ８−アンジ オテンシンＩＴの総量の５０％を置換する有効なＡｌｌ拮抗剤の阻害濃度（ＩＣ ５ｏ）は、この種の化合物のＡｌｌ拮抗剤としての効果の程度として表した。

牛の副腎皮質調製品を使用した受容体定量試験ＡＴｒ受容体の供給源として牛の 副腎皮質を選択した。重量を測定された組織（１００本の定量管には０．１ｇが 必要です）をｐＨ７，７のトリス、ＨＣＩ（５０ｍＭ）緩衝液に懸濁させて、ホ モジナイズした。このホモジネートを２０．００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離し た。その上清は捨てて、ペレツトを緩衝液［フェニルメタンースルフォニルフフ 化物（ＦＭＳ　Ｆ）（０，１ｍＭ）を含有するＮ　ａ　ＨＰ　Ｏ４（１０ｍ　Ｍ 　）　−ＮａＣ１（１２０ｍＭ）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５ｍＭ）コに懸濁さ せた。（化合物のスクリーニングに関して、通常デュブリケートの管を使用する 。）試験試料と共にあるいは単独で、３Ｈ−アンジオテンシン冒（５０ｍＭ）（ １０μｌ）を属調製品（０，５ｍ１）に加え、その混物を３７℃で１時間インキ ュベートした。次に、それをトリス緩衝液（４ｍｌ）で希釈して、ガラス線維フ ィルター（ＧＦ／Ｗｈａｔｍａｎ　２．４”径）で濾過した。このフィルターを レンチレージコンカクテルに浸して、Ｐａｃｋａｒｄ　２６６０　Ｔｒｉｃａｒ ｄ液体シンチレ液体シンカレーンコンカウンター射能を測定した。明確に結合し た３ＨアンジオテンシンＩＩの合計の５０％を置換する有効なＡｌｌ拮抗剤の阻 害濃度（ＩＣ５゜）は、この種の化合物のＡｌｌ拮抗剤としての効果の程度とし て表した。

上記の方法を使用して、この発明の典型的な化合物類を評価し、少なくともＩＣ ５Ｇく５０μＭの活性を発揮することを確認し１それにより、本発明の化合物類 のＡｌｌ拮抗剤としての有用性が実証され、確証された。

次に、下記の方法を使用して、本発明に記載されている化合物類の有効な降圧効 果を評価した。

雄性Ｃｈａｒｉｅｓ　Ｒ４ｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａ　ｗ　Ｉ　ｅ　ｙ ラット（３０（）−３７５ｇｍ）をメトヘキシタール（Ｂｒｅｖｉｔａｌ；５０ ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）により麻酔した。気管にＰＥ２０５管によるカニユーレ 挿入を行った。

ステンレススチール製ピッチング棒（厚さ１．５ｍｍで、長さが１５０ｍｍ）を 右目の眼窩内に挿入して、を柱まで下降させた。ラットを直ちにＨａｒｖａｒｄ 　Ｒｏｄｅｎｔベンチレータ（速度−６０ストロ一ク／分、容量−１，ｉｃｅ／ １００ｇｍ体重）上に置いた。右頚動脈を結紮して、左右の迷走神経を切断し、 左頚動脈には薬物投与用のＰＥ２０５管によるカニユーレ挿入を行い、直腸温度 探針から入力を受けるサーモスタット調整加熱パッドで体温を３７℃に維持した 。次にアトロビニ／　（１ｍｇ／ｋｇ　ｉ、Ｖ、）を投与し、１５分後にプロプ ラノロール（１ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）を投与した。３０分後には、式Ｉの拮抗 剤層を静注または経口投与した。次にアンジオテンシンＩｒを一般的には５．１ ０．１５．３０．４５および６０分間隔で、その後は３０分毎に、試験化合物が 活性を示す限り、投与した。各アンジオテンシン投与毎に、平均動脈血圧の変化 を記録し、アンジオテンシンｒＩ反応の阻害率を算出した。

このように、この本発明の化合物類は高血圧の治療に有用である。また、急性お よび慢性うっ血性心不全の管理に、二次性高アルドステロン症、原発性および二 次性原性アルドステロン症、原発度および二次性原性高血圧、糖尿病性腎症、糸 球体腎炎、硬皮症などの腎不全、腎血管性高血圧、左心室不全、糖尿病性網膜症 の治療に、また、偏頭痛、シーノー病、管腔肥厚などの血管障害およびアテロー ム性動脈硬化症過程の最小限化の管理にも有用である。本発明の化合物のこうれ らの疾患および類似疾患への適用は技術に熟練した人々には理解できるはずで本 発明の化合物は、眼内圧上昇の治療にも有用であるため、この種の治療を必要と する患者に対して錠剤、カプセル剤、注射剤などの代表的な剤形により投与する ことができるし、もちろん局所的眼剤を液剤、軟膏、挿入、ゲルなどの形で投与 することができる。眼内圧を治療するために調製された薬物剤形には、本発明の 一化合物に関しては、一般に、重量で約０．１％〜１５％含有されているが、む しろ０．５％〜２％含有される方が望ましい。

高血圧および上記の臨床状態を管理する場合、本発明の化合物類は、経口投与用 の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与用の座剤、非経口的または筋 肉内投与用の滅菌液剤または懸濁剤などの様な混合品において、利用することが 可能である。本発明の化合物類は、至適薬剤効果を提供する用量で、この覆の治 療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与される。技術に精通した人々には 分かるはずであるが、この用量は、疾患の特性と重り度、患者の体重、ある患者 に付随する特別食、併用薬剤およびその他の因子に依存して、患者により異なる が、一般に用量は、患者−人当たり、単回投与または連続投与において投与でき る日数に対して約１〜１０ＱＯｍｇである。望ましいのは、患者−人当たり２． ５〜２５０ｍｇ／日で、もっと望ましいのは、２．５〜７５ｍｇ／日である。

本発明の化合物類は、利尿剤、アンジオテンシン転換酵素阻害剤、カルシウムチ ャンネル遮断剤またはβ遮断剤など他の降圧剤との併用投与も可能である。たと えば、本発明の化合物類は、アミロリド、アテノロール、ペンドロフルメチアジ ド、クロロサリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミンおよび タンニン酸りリブテナミン、デセルビジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジン、 ヒドララジン・塩酸、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロー ル、メチクロチアジド、メチルドーパ、メチルド−パ・塩酸、ミノキシジル、パ ルギリン・塩酸、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、印度蛇木［イ ンドジャボク］、レスシナミン、レセルピン、ニトロプルジッド・ナトリウム、 スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリクロロメチアジド、カンシル酸 トリメトファン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレ ン、アセタゾラミド、アミノファリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセ ミド、メレトキシリン・プロ力イン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、 デラプリル・塩酸、エナラプリル、エナラプリラートフ、フォシノプリル・ナト リウム、リシノプリル、ペントプリル、キナプリル・塩酸、ラマブリル、テブロ チド、ゾフェノプリル・カルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロジビ ン、ニカルジピン、ニトレンジピンなどの化合物、およびそれらの混合剤、なら びに組合せた物、との併用投与が可能である。

一般に、これらの併用投与に関する個々の１日の投与量の範囲は、最小推奨臨床 用量の１１５から、単回投与時の最大推奨レベルまでである。

これらの併用を説明すると、２．５−２５０ｍｇ／ヨで臨床上有効である本発明 のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤の１つは、０．５−２５０ｍｇ／日のレベルで、 次の化合物の１日当たりの指示用量と共に、有効に併用することができる。ヒド ロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ）　、クロロチアジド（１２５−２０００ ｍｇ）、エタクリン酸（１５−２００ｍｇ）　、アミロリド（５−２０ｍｇ）、 フロセミド（５−８０ｍｇ）、プロプラノロール（２０−４８０ｍｇ）、マレイ ン酸チモロール（５−６０ｍｇ）、メチルドーパ（６５−２０００ｍｇ）　、フ エロジピン（５−６０ｍｇ）　、ニフェジピン（５−６０ｍｇ）、およびニトレ ンジピン（５−６０ｍｇ）。さらに、ヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ ）＋アミロリド（５−２０ｍｇ）千木発明のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤（３− ２００ｍｇ）、あるいは、ヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ）＋マレイ ン酸チモロール（５−６０ｍｇ）手本発明のアンジオテンシン拮抗剤（０，５− ２５−２５Ｏ、もしくは、ヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ）−ニフェ ジピン（５−６０ｍｇ）手本発明のアンジオテンシン拮抗剤（０，５−２５−２ ５Ｏ、などの３剤併用は、高血圧患者の血圧管理に有効な併用療法である。当然 、これらの用量は、１日の分割投薬を許す必要がある時には、１構成率位に基づ いて調節できるし、また、上述した様に、疾患の特徴および重症度、患者の体重 、特別食および他の因子に依存して変化する。

一般的には、これらの組合せは、以下で述べる様に、薬剤の混合品のなかに公式 化することができる。

式■の化合物類またはその混合物あるいは生理学的に受入れ可能な塩のおよそ１ 　１００ｍｇが、承認された製薬基準により、必要とされている様な１回投与剤 形（ｕｎｉｔｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｒｎ）において、生理学的に受入れ可能な置 形剤、担体、補形藁、結合剤、保存剤、安定剤、矯味・矯臭剤などと共に、混合 される。これらの混合品または調製品中の活性物質の量は、指示された範囲内の 適切な用量が得られる量である。

実際に錠剤、カプセル剤などに加えられる添加剤は次の様なものである。トラガ カントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、微晶 質セルロースなどの賦形剤、コーンスターチ、前もってゼラチン化された澱粉、 アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ショ糖、乳 糖またはサッカリンなどの甘味剤、ハツカ、冬緑油または桜などの矯味・矯臭剤 。１回投与剤形がカプセルである場合、カプセルには上記の物質以外に、脂肪油 などの液体担体が含まれる可能性がある。その他に、コーティング剤または１回 投与剤形の物理的な形を別なふうに修正するような色々な物質が存在する。たと えば、錠剤はシェラツク、糖またはその両方でコーティングしである。シロップ 剤またはエリキシル剤には、活性成分、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチ ルパラベンおよびプロピルパラベン、着色料およびチェリーまたはオレンジ香味 などの矯味・矯臭剤が含まれる。

注射用の滅菌混合品は、従来の製薬基準に従って、注射用滅菌水に、胡麻油、コ コナツツ油、スーナッッ油、綿実油などの自然に発生する野菜油に、あるいはオ レイン酸エチルのような合成脂肪溶媒などの溶媒に、活性物質を溶解または懸濁 させることにより、調剤される。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などは必要な時に 加えることができる。

本発明の化合物類の有効な中枢神経系（ＣＮＳ）に対する作用を確実な定量法に より確認し、例示する。

認識機能試験 認識機能を増進させるこれらの化合物の効果は、ラットの受動的回避試験におい て確認することができ、フィゾスチグミンなどのコリン作動性剤および向知能剤 が活性であることがわかる。この試験では、ラットに対して、暗闇に入るという 本質的な傾向を抑制する訓練をする。使用される試験装置は２つのチャンバーか ら成り、１つは明るく照明されており、もう１つは暗くなっている。ラットを明 るいチャンバー内に置き、それらが暗いチャンバーに入るまでに経過した時間を 記録する。暗いチャンバー内に入った時に、ラットは脚に短い電気ショックを受 ける。試験動物に対して、学習を中断させるためにムスカリン様拮抗剤であるス コポラミン０．２ｍｇ／ｋｇの前投与を行うか、あるはスコポラミンおよびスコ ポラミン果の逆転に関して試験することになって化合物を投与する。２４時間後 、ラットは明るいチャンバーに戻った。明るいチャンバーに戻フた場合、再び暗 いチャンバーへ入るまでの時間は、これらの訓練を受け、対照溶媒のみを投与さ れた正常な若齢ラットの方が、この装置に曝されたがショックを受けなかった試 験動物よりも、長かった。訓練前にスコポラミンを投与されたラットは２４時間 後に試験しても、この様なためらいを示さない。有効な試験化合物類はスコポラ ミンによる学習に対する中断効果を克服することができる。一般に、本発明の化 合物類は、この受動的回避試験において、約０．１ｍｇ／ｋｇから１００　ｍ　 ｇ　／　ｋ　ｇまでの投与量の範囲で、有効であると思われる。

抗不安試験 本発明の化合物類の抗不安作用は、条件づけられた情動反応（ＣＥＲ）試験にお いて確認することができる。ジアゼパムは臨床上有効な抗不安剤であり、この試 験において活性である。

ＣＥＲ試験計画において、雄性Ｓ　ｐ　ｒ　ａ　ｇ　ｕ　ｅ　−Ｄ　ａ　ｗ　１ 　ｅ　ｙラット（２５０−３５０ｇ）を、標準的に運転するチャンバー内におい て、変化できる間隔（ＩＶ）６０秒スケジュールで、食物補強をめてレバーを押 す様に、毎週（１週間５日）の訓練期間にわたって、訓練した。次に、全ての動 物に、毎日２０分間の条件づけ期間を与え、一定のＬＬＤＬＬ２Ｄ２Ｌ３の順序 で５分間の明（Ｌ）と２分間の暗（Ｄ）期間を交替するように各期間を分割する 。両方の期間（ＬまたはＤ）中、レバーを押すことはＶＩ６０秒スケジュールで 食物ペレットを配達する。

すなわち、暗（Ｄ）では、レバー押しは、独立したＶＩ２０秒のショック表示ス ケジュールで、軽度の脚のショック（０，８ｍ　Ａ　ｓ　０　、　５秒）を誘導 する。レバー押しは晴朗間中は抑制され、条件づけられた情動反応（ＣＥ　Ｒ） の形成を反映している。

このようなパラダイムにおける薬物試験は、消衰条件下で、莫施される。消衰中 に、動物は、暗における食物に対する反応はもはやショックにより虐待されない ことを学習する。したがって、反応率は晴朗間では徐々に増加して、抗不安剤を 投与された動物は溶媒を投与された動物よりも迅速な反応率の増加を示す。本発 明の化合物類はこの試験法においてＯ，１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまで の範囲で、有効であると考えら本発明の化合物類の抗うっ作用は、マウスを使用 した尾吊り下げ試験において確認することができる。この試験において陽性対照 として働く臨床上宵月な抗うっ剤はデシブラミンである。

方法は、尾を吊り下げられたマウスが興奮および不動のどちらか一方の期間を示 すという知見、および抗うっ剤はこれら２種類の行動間のバランスを興奮に有利 に修正するという知見に基づいている。５分間の試験期間における不動期間は、 実験者が各動物に識別コードを割り当てることができて、不動期間の潜伏、長さ 、および頻度を測定することができるようなマイクロコンビニ−ターに連結され たキーバッドにより記録される。本発明の化合物類は、この試験法において、０ ．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでの範囲で、有効であると考えられる。

精神分裂病試験 本発明の化合物類の抗ドパミン様作用は、アポモルヒネ由来の常開症モデルにお いて確認することができる。この試験において陽性対照として使用する臨床上有 用な抗精神病薬はハロペリドールである。試験法はラットにおけるドパミン作動 性系の刺激が常開症的な運動行動を誘導するという知見に基づいている。アポモ ルヒネ由来の常開症を遮断する古典的な精神安定剤と精神分裂症状を阻害する古 典的な精神安定剤の有効性は強力に相関する。アポモルヒネにより誘導された常 開症的な行動を、試験物賀を前投与した場合としない場合において、マイクロコ ンピュータ−に連結したキーバッドを使用して、記録する。本発明の化合物類は 、この試験において、Ｏ，１ｍｇ／ｋｇから１００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇまでの 範囲で有効であると考えられる。

上記の臨床状態の治療において、本発明の化合物類は経口投与層の錠剤、カプセ ル剤またはエリキシル剤、直腸投与用の腹側、非経口的または筋肉内投与用の滅 菌溶液または懸濁液などの混合品に利用される。本発明の化合物類は、至適薬物 効果を提供する用量で、この種の投与を必要とする患者（動物およびヒト）に対 して投与することができる。技術に精通している人々は理解できるはずであるが 、この用量は、疾患の特性および重症度、患者の体重、併用薬剤、およびその他 の因子に依存して、患者により異なるが、一般に、用量の範囲は患者−人当たり ５−６０００ｍｇ／日で、単回または連続投与で投与することができる。望まし い用量範囲は、患者−人当たり１０−４０００ｍｇ／日で、もっと望ましいのは 、２０−２０−２Ｏ００日である。

認識機能の最大増強を得るために、本発明の化合物は他の認識増強剤と併用する ことができる。これらの薬剤としては、ヘプチルフィゾスチグミンおよびテトラ ヒドロアクリジン（ＴＨＡ；メタシン）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害 剤、オキソトレモリンなどのムスカリン作動薬、オクチルラミプリル、カプトプ リル、セラナブリル、エナラプリル、リシノブリル、フオシノブリルおよび゛ブ フエノブリルなどのアンジオテンシン転換酵素阻害剤、ニモジピンなどの中枢性 カルシウムチャンネル遮断剤、およびピラセタムなどの向！ＩＩＩ能剤があげら れる。

至適抗不安活性を得るために、本発明の化合物類は、アルブラシロン、ロラゼパ ム、ジアゼパム、およびブスピロンなどの他の抗不安剤と併用することができる 。

至適抗うつ活性を得るために、本発明の化合物類を他の抗うつ剤と併用すること は有用である。これらの薬剤としては、ノルトリブチリン、アミトリブチリンお よびトラゾドンなどの三環系抗うつ剤、およびトラニールシブロミンなどのモノ アミンオキシダーゼ阻害剤があげられる。

最大抗精神病活性を得るために、本発明の化合物類は、プロメタシン、フルフニ ナジンおよびハロペリドールなどの他の抗精神病薬と併用することができる。

以下、実施齢により、式（Ｉ）の調製およびそれらの薬物混合品への組入れに関 して説明する。それ自体は、この文嘗に添付した特許請求の範囲に述べられてい る発明を制限しないと考えるべきである。全ての反応は、技術が熟練した人々に とって標準的条件の下、乾燥窒素環境下で、適宜実施した。

実施例１ ５−アミノ−３−ブチル−４−［（２’　−（テトラゾール−５ｐ−ブロモトル エン（３０ｇ）のドライエーテル溶液（１５０ｍ　ｌ）　−７８℃に、ｔ−Ｂｕ Ｌｉのペンタン溶液（１７Ｍ）（２１０ｍｌ）を滴下ロートを用い１，５時間か けてゆっくりと添加した。浴から出して、室温で更に２時間この混合物を攪拌し た。フラスコ内のこの混合物を室温で静かに（カニユーレを使用して）　Ｚ　ｎ 　Ｃ１２のエーテル溶液（ＩＭ）（１８０ｍ）とドライＴＨＦ　（３６０ｍ　ｌ ）を予め混合した溶液に添加した。この混合液をそのままの温度で２時間攪拌し て、得たスラリーを（カニユーレを使用して）２−ブロモベンゾニトリル（２１ ３ｇ）とＮｔＣｌ　（Ｐｈ３　Ｐ）　２　（２，Ｉｇ）のドライＴＨＦ溶液（３ ００ｍｌ）中に加えた。この混合物を室温で一昼夜（１８時間）攪拌後、水冷Ｉ ＮのＨＣＩ（１５００ｍｌ）中に攪拌しながら徐々に加えた。有機層を分離し、 水層はエーテルで抽出した（３Ｘ３００ｍｌ）。まとめた有機層を水、次いで塩 水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去すると粗生成物が半固体と して得られた（３４ｇ）。この物質をエチルアセテートヘキサン（１：１２）を 用いたシリカゲルフラッシュカラムで精製して、低融点の固体として所望ニトリ ルを得た（２８ｇ、８８％）。

データ：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：２．４２　（ｓ、３Ｈ）、７．２−７． ８（ｍ、８Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ　１９４Ｎ、Ｎ３　（１，２ｋｇ−１８ ，５Ｍ）の濃縮水溶液（３ｌ）に、塩化トリメチルスズ（６００ｇ、３Ｍ）のジ オキサン溶液（４００ｍｌ）を３回に分けて、激しく攪拌しながら加えた。

即座に沈澱を生じた。室温で一昼夜攪拌後、この混合液を濾過した。残渣を水で 洗浄し、Ｐ　２　Ｏｓ上で吸引下、次いで真空下で乾燥した。

データ：収量５４１ｇ（８８％）、融点１２０〜１２２℃ｃ：　５−［：２−（ ４°−メチルビフェニル）］］テトラゾール２−ンアノー４°−メチルビフェニ ル（工程Ａ）　（３９０ｇ。

２．０２Ｍ）のトルエン溶液（２，３１）にトリメチルスズアジド（工程Ｂ）（ ５２５ｇ、２．５５Ｍ）を室温で添加した。混合液を２４時間還流し、室温に冷 却後、濾過してトルエンで洗浄し、ロート内で吸引乾燥した。沈澱物をトルエン （３，５１）に再懸濁し、ＴＨＦ　（２５０ｍ？）を加えた。

無水）ＩＣＩを室温でゆっくりと泡沫添加して、清澄溶液とした（４５分間）。

ＨＣＩガス添加を攪拌しながら更に２０分間継続して白色沈澱物を生成した。こ の反応混合物を一昼夜攪拌した。固形生成物を濾過し、トルエン、次いでエーテ ルで洗浄して真空下で乾燥した。これにより融点１５２〜１５４℃のテトラゾー ル２５０ｇ　（収率５３％）を得た。

データ：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：２．４０　（ｓ、３Ｈ）、７．１９　 （ｄｄ、ＬＨ）、７．５５　（ｍ、２Ｈ）、８．２５５−［２−（４°−メチル ビフェニル）］テトラゾール（工程Ｃ）（２５０ｇ、１．０６Ｍ）のＣＨ２ＣＩ 　２白濁溶液（４ｌ）に、トリフェニルメチルクロライド（３１０ｇ。

１．１１Ｍ）を室温で添加した。反応混合物を攪拌し、トリエチルアミン（１９ ０ｍｌ、１３８ｇ、　１．３６Ｍ）を何回かに分けて加えた。添加後この混合液 を９０分間還流により攪拌した。次にこの溶液を室温に冷却し、水で洗浄後（２ Ｘ１　１）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過してからロ ートパップ上で濃縮して固形とした。トルエンを除いて結晶化し、オフホワイト の固体生成物（４２５ｇ、　８４％）融点１６６〜１６８℃を得た。

データ：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：２．２８　（Ｓ、３Ｈ）、６．９〜７ ．０５　（ｍ、ｌ０Ｈ）　、７．２〜７．５　（ｍ。

１２Ｈ）　、７．９　（ｄｄ、ＩＨ）。

Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４°　−メチルビフェニル）］テトラゾ ール（工程Ｄ）（４２５ｇ、０．８９Ｍ）のＣＣｌ４溶液（４，０１）に、Ｎ− プロムサクンンイミド（１５９ｇ、０．８９Ｍ）と過酸化ジベンゾイル（２２ｇ ｌｏ、０８９Ｍ）を添加した。この混合液を２時間還流し、室温に冷却して濾過 した。濾過を真空中で濃縮して、濃い油とした。

この油にエーテル（２゜Ｏｌ）を加えて清澄な液とした。結晶化次いで濾過して 、融点１３７〜１３９．５℃の白色固体を得た（３６７ｇ１７４％）。

データ：　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　４．３８　（Ｓ、２Ｈ）、６．９〜 ８．０　（ｍ、２３Ｈ）。

Ｆ：　３−オキソヘプタンニトリル ＭｇＳＯ４乾燥させた１４．３ｇのシアノ酢酸と〜１００ｍｇの１．１０−フェ ナントロリンとを機械的攪拌したＴＨＦ溶液５００ｍ１に、２．５Ｍのｎ−ブチ ルリチウムのへキサン溶液６０ｍ１　（全体量の１／２）を−７８℃で添加した 。この時点で指示薬色は残っていた。この溶液を一５〜＋５℃に熱すると、指示 薬色は消えた。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液を更に５５　ｍ　 ｌ−、指示薬色が再び現れる迄添加した。この混合液を一７８℃に冷却してから 、バレリルクロライド１０．０ｍｌを３分かけて加えた。１０分後に、その時点 では黄色い溶液を室温まで温めて１時間攪拌した。この混合液を濃塩酸５０ｍ１ を３００ｍ１の水に溶かした水溶液中に注いだ。

この混合液を３回エーテルで抽出した。有機物をまとめて、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ ３溶液で２回洗浄し、次に塩水で１回洗浄した。

洗浄物をエーテルで再抽出し、得た再抽出物を塩水で洗浄した。

この再抽出物をもう１つの有機物と合体させて、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させ た。得た有機物の溶媒を真空中で除去し、〜ＩＴｏｒｒで蒸留すると標記の化合 物が８７〜９１℃で蒸留される。この標記化合物は透明なオイルとして単離され 、６．３２ｇ収率６０％であった。重合を防ぐ為、この物質に１重量％のＢＨＴ を添加した。重合せぬようこの物質を冷凍した。データ：ＲＯ’、’１８　２０ ％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中、ニンヒドリン染色で発色する； ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）　：δ３．４６　（ｓ、 ２Ｈ）　、２．６２　（３ライン　ｍ、２Ｈ）　、４．６１　（ｍ、２Ｈ）、１ ．３５　（ｍ、２Ｈ）、０．９２　（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３　Ｈ）　；　”　 ＣＮ　Ｍ　Ｒ（７５、４Ｍ　Ｈｚ　、’　ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）　：δ１９７．６ ．１１３．８．４１，９．３１，９．２５２２５ｍｇのエチル　３−オキソ−へ ブタンニトリル（工程下）のＩＱｍｌ　ＤＭＳＯ溶液に、６０％のＮａＨ含有す るオイルを１４４ｍｇ添加した。２分後にこの溶液にＮ−トリフェニルメチル− ５−［２−（４’−ブロモメチルビフェニル〕］−テトラゾール（工程Ｅ）５０ ０ｍｇを一度に加えた。２０分後にこの溶液を塩水に注ぎ、エーテルで３回抽出 した。得た有機物質をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でＭＰＬＣをした。標記の化合物は白色泡として単一さ れ１２５ｍｇ、収率２３％であった。

データ　Ｒ，０，２３２０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中、ＵＶ及びモリブデン酸 アンモニウム／硫酸セリウム染色で発色する； ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）　’δ７．９３（ｒｌ ｌ、ＩＨ）　、７．４７　（１０ライン　ｍ、２Ｈ）　、７．４０〜７．２０　 （ｍ、ｌ０Ｈ）　、７．０４　（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｍ、６Ｈ）　、３．４ ４　（ＡＢＸのＸ、ＬＨ）　、３．０３（ＡＢＸのＡＢＳＪ　＝１３．８Ｈｚ、 Ｊ　Ａｘ＝　８　、　６　Ｈｚ　。

Ｂ ＪＢ！＝５．３Ｈｚ、△υ＝４３．５Ｈｚ、２Ｈ）　、２．５９（ｓｙｍ、１２ ライン　ｍ、２Ｈ）　、１．５５　（ｍ、２Ｈ）、１．２８　（ｍ、２Ｈ）　、 ０．８８　（ｔＳ　Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）Ｈ：　５−アミノ−３−ブチル−４ −［（２′−（Ｎ−トリ７６０ｍｇの２−　Ｃ（２’　−（Ｎ−トリフェニル− メチル−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコー３−オキソ ヘプタンニトリルにＮＧ）、１７ｍｇのヒドロキシルアミン　ハイドロクロライ ド、及び１００μｌのピリジンの３ｍｌエタノール溶液から成る溶液を２時間還 流加熱した。この混合液を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。粗物質を濃 ＪｉｉＮＨ４０Ｈ／Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／へ＋”ｊ−ン中でＭＰＬｃをさせて、標 記化合物を得た。

メタノール中、過剰の濃ＨＣＩと、５−アミノ−３−ブチル−４−［（２°−（ Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチ ル〕イソオキサゾール（工程Ｈ）とを室温で攪拌すると標題の化合物が得られる 。

１５分後にフェノールフタレインを指示色となる量を添加し、次いでピンクにな る迄１０％ＮａＯＨを加えた。これに酢酸を加え゛てｐＨ５とし、真空中でこの 混合液の溶媒の大半を除去した。残余は、蝋水と、エーテル又はメチレンクロラ イドの間に分配した。水層を更に２回抽出した。まとめた有機物質をＭ　ｇ　Ｓ 　Ｏ又はＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ＜上で乾燥し、真空中で溶媒を除去してからカラム クロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た。

実施例２ ５−アミノ−３−ブチル−１−口（２゛−クロロフェニル）−４−［（２’−テ トラゾール−５−イル）ビフニンー４−イル）−メチルテトラゾール ６１ｍｇの２−　Ｃ（２’　−（Ｎ−トリフェニル−メチルテトラゾール−５− イル）ビフニンー４−イル）メチル］−３−オキソヘプタンニトリル（実施例１ 、工程Ｇ）、２０ｍｇの０−クロロフェニルヒドラジン、及びＬＯｍｇのＮａ０ Ａｃの５ｍｌキシレン中の混合液を１時間還流加熱した。揮発性物質を真空中で 除去した。粗物質をメタノール中に再溶解し、濃ＨＣＩ　２０滴を加えた。３０ 分後にフェノールフタレインを添加し、１０％　ＮａＯＨをピンクになる迄添加 した。この混合液を約５′００μｌの酢酸で再酸性化した。揮発性物質の大半を 真空中で除去した。塩水を添加し、この混合液を３回ニーチルで抽出した。まと めた有機物をＭｇ５ｏ４上で乾燥し、真空中で溶媒を除去してから酢酸／酢酸エ チル／ヘキサン；１１５５／４４中でＭＦ’ＬＣをして標記化合物Ｉ　Ｌｍｇを 得た。

データ：Ｒ，０，１７酢酸／詐駿エチル／ヘキサン需１／６０／３９中；　ＩＨ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）：６７．８７　（ｄ、ＩＨ）　、７． ７０〜６．９８　（ｍ、ＩＬＨ）、３．７４　（ｓ、２Ｈ）　、２．１８　（３ ライン　ｍ、２Ｈ）、１．５３　（ｍ、２Ｈ）、ｌ　３１　（ｍ、２Ｈ）、０． ８８３−ブチル−１−（２−クロロフェニル”）−４−ＣＣ２”　−（５−テト ラシルイル］−ビフェニル−４−イル］−メチル］−ＬＨ−ピラゾール−５−カ ルボン酸 Ａ：　３−ブチル−５−クロロ−１−（２°　クロロフェニル）−４−［（２° 　（ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル） メチル］−ピラゾール５−アミノ−３−ブチル−１−（２’−クロロフェニル） −４−［（２°−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビワ エン−４−イル）メチルコピラゾール（実施例２）のＣＣｌ４溶液を、日本国特 許１，１００，５７０の方法によりジアゾ化して標記の化合物を得た。

Ｂ：　３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［［：２’−（５−テト ラシルイル］ビフェニルー４−イル］メチル−］−］１Ｈ−ピラゾールー５−カ ルボン 酸５クロロ−３−ブチル−１−（２’−クロロフェニル）−４−［（２°−（Ｎ −トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル］メチル ピラゾール（工程Ａ）とシアン化ナトリウムのＤＭＳＯｍ液を加熱した。こうし て得たニトリルピラゾール溶液を塩水で希釈し、エーテルで抽出した。

粗生成物を温めながら５０％Ｈ２ＳＯ４で加水分解して標記化合物を得た。

実施例４ エチル３−ブチル−１−フェニル−４−ＣＣ２°−（５−テト７、ＯＯｇ　（３ ５ｍＭ）のエチル２．４−ジオキソオクタノエート〔Ｋ、関、Ｊ、伊勢用、Ｍ、 福田及びＭ、大木；Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３２１５６８　（１９ ８４年）コ、３．０７ｇ　（３６，７５ｍＭ）のメトキシアミンハイドロクロラ イド、３５ｇの３オングストロームモレキニラーシーブ、及び３５ｍ１のドライ ＥｔＯＨから成る混合物を栓付フラスコ中室温で激しく攪拌した。２１．５時間 後この混合物を濾過し、濾過物をＥｔＯＨで洗浄した。濾過液と洗浄液を合体し て、く３５℃の真空中で濃縮した。残渣はＥｔ２０　１００ｍ１と飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯ３水溶液１００ｍ１の間に分配した。

得たＥｔ　０層をＲ２０２ｘｌＯＯｍｌで洗浄してから濾過し、不溶性固形分を 除去して再分離した。このＥｔ２ｏ相をＭｇ５ｏ４上で乾燥し、濾過して真空中 く３０℃で濃縮して、赤橙色の残留油を得た。この物質をシリカカゲルで２回ク ロマトグラフィーにかけ（段階的溶出、最初は３〜７．５％２回目は３〜１０％ のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、室温で真空乾燥後、４．１４ｇ　（５２％）の 非常に淡い黄色の残留油を得、へ！サン／ＥｔＯＡｃ＝４　：　１ｍ”のＴＬＣ １？は単一であウタ。

データ：　４００ＭＨｚ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　：δ（ｐｐｍ）０．８８ 　（ｔ、３Ｈ）　、１．２〜１．３５　（ｍ。

５Ｈ）　、　１．　５４　（ｍ、２Ｈ）　、　２．　４５　（ｔ、２Ｈ）　、３ ．６８（ｓ、　２Ｈ）　、　４．　０３　（ｓ、３Ｈ）　、　４．　３１（ｑ、 ２Ｈ）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ　２３０（ｍ＋Ｈ）＋。

分析（０ｉ　ｔ　Ｈ１９Ｎ　Ｏ４） 計算値：Ｃ，５７，６２；　Ｈ，８，３５，Ｎ、６．１１検出値：Ｃ，５７，６ ５；　）（、ａ、ｏ！５；　Ｎ、８．０５（注）　同様の製造で、高Ｒ２不純物 （カラムクロマトグラフィーで除去）が８％収率で単離され、エチル２．４−ビ ス（メトキシイミノ）オクタノエートと同定されたが、これはＮＭＲによるとシ ン−とアンチ−アイソマーのベアで存在するものと考えられる。

データ：　３００　Ｍ　Ｈｚ　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　：δ（ｐｐ ｍ）０．８９　（見かけのｄｔ、３Ｈ）、１．２〜１．３５　（ｍ、５Ｈ）、ｌ 　４５　（ｍ、２）（）、２．１８．２．２６　（ｔ、合計２Ｈ）　、３．３４ 　（見かけのｄ、２Ｈ）、３．７４（見かけのｄ、３Ｈ）　、４．０４　（見か けのｄ、３Ｈ）、４．３２（見かけのｄｑ、２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：２５９メチ ルツー２−メトキンイミノ−４−才キソオクタノエート４．０８ｇ　（１７，８ ｍＭ）のエチル２−メト牛ンイミノー４−オキソオクタノエート（工程＾）、５ ．７０ｇ　（１７，８ｍ　Ｍ　ｓ　８５％純度に基づく）の４−ブロモメチル− ２′　−シアノビフェニル（ＥＰ２５３，３１０）　、２．９５ｇ　（２１，４ ｍＭ）の新たに微粉砕した無水に２Ｃｏコ、及び５０ｍ１のドライＤＭＦから成 る混合物を、窒素雰囲気下の室温で激しく攪拌した。２４時間後この混合物を１ １のＥｔＯＡと１１の０．２ＮＩ（ＣＩの間に分配した。得たＥｔＯＡｃ相をＲ ２゜３×１１で洗浄し、’ＭｇＳＯ４上で乾燥して濾過し、真空中で濃縮した。

この粘性残留油をＣＨＣ１２中に溶解し、シリカゲル上で蒸発させた（自由流動 性の粉末を得る樟にする）′。

この様にして得た物質を、ヘキサン中のスラリーとしてヘキサン中に充填したシ リカゲルカラム（７４ｇ６ｃｍ）のトップに入れた。ヘキサン中５〜１０％のＥ ｔＯＡｃによる段階的溶出を行って、４．５６ｇ（６１％）の無色残留ガムを得 たが、これは使用に遇してはいたがヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４＋１のＴＬＣによ ると高Ｒ２不純物を痕跡量含有していた。

データ：４００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：δコ （ｐｐｍ）０．　８６　（ｔ、３Ｈ＞　、１．　５〜１、３　（ｍ、５Ｈ１１， ２３でのｔを含む）　、１．５３　（ｍ、２Ｈ）　、２．３１（ｔ、　２１（） 、　２．　９８　（ｄｄ、１−Ｈ）、３．　４２　（ｄｄ。

ＩＨ）、３．　９８　（ｓ、３Ｈ）、　４．　１５〜４．　３　（ｍ、３　Ｈ） 、７．２３　（ｄ、２Ｈ）　、７．　３５〜７．　５　（ｍ、４Ｍ）　、７、　 ６０　（ｍ、ＩＨ）　、７．　７２　（ｄ、ＬＨ）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／　ａ　 ４２１　（Ｍ＋Ｈ）　’ 長時間室温で放置すると、残習物賀は部分的に結晶化し、更に石油エーテルで磨 砕して完全に結晶化させた。この樺に処理した物質をフィルター上に集め、更に 石油エーテルで洗浄した。

室温で真空乾燥して３．７６ｇ（計画収率５６％）の白色結晶を得、これは融点 ６２〜６３℃でヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１のＴＩ、Ｃによると単一であった 。、−分析（０２ＳＨＨＮ２　ｏ４　） 計算値：Ｃ，７１，４０，）（，８，７１；　Ｎ、６．６６検出値：Ｃ，７１， ３８；　Ｉ（，６，６４；　Ｎ、６．６０２ＬＯｍｇ　（０，５ｍＭ）のエチル ３−　［（２’　−シフ／ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メトキシイミ ノ−４−オキソオクタノエート（工ＩＢ）　、２１９ｍｇ　（１，５ｍＭ）ｔｖ フェニルヒドラジンハイドロクロライド、４ｍｌの氷酢酸、及び２ｍｌの２−メ トキンエタノールから成る混合物を窒素雰囲気下１０５℃で４０時間攪拌した。

０．０２５モル規模の同様の２反応と合体させた後、混合液を真空下（５０℃で ｌ１ｆＩｉシた。

残渣を２０ｍ１のＥｔＯＡｃと２０ｍ＋のＣ１，２ＮＨＣＩの間に分配した。得 たＥｔＯＡｃ相を２０ｍ１のＦ（２０で洗浄し、Ｍ＝ＳＯ，上で乾燥後濾過して 真空中で濃縮した。得た残留油をＣＨ２ＣＩ　２に溶解し、ンリカゲル上で蒸発 させた（自白流動粉末を得る様にする）。これをへ亭サン中のスラリーとして、 ヘキサン中に充填されたシリカゲルカラム（４０×２．４ｃｍ）に入れた。ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ　９５：５、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９Ｑ：１０で溶出 して、真空乾燥ｍ１６９ｍｇ　（６６％）の金色の残留ガムを得、これはへキサ ン／ＥｔＯＡｃ　４’：１のＴＩ、Ｃによると単一であうな。

データ：４００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）＋６ユ （ｐｐｍ）　０．　８６　（ｔ、３Ｈ）　、１．、　０３　（ｔ、３Ｈ）　、Ｌ 、３３　（ｍ、２Ｈ）、１．　５７　（ｍ、２Ｈ）、２．　６Ｌ（ｔ、２Ｈ）　 、４．　１２　（Ｑ、２Ｈ）、４．　１７　（ｓ、２Ｈ）　、７、　２９　（ｄ 、２Ｈ）　、７．　３５〜７．　５　（ｍ、９Ｈ）　、７、　６０　（ｄｄ、Ｌ Ｈ）　、７．７３（、ｄｌ　１ｆ（）　。Ｆ、ＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ａ　４６４　 （Ｍ＋Ｈ）　＋分析（０３０Ｈ２９Ｎ３０２　） 計算値：Ｃ，７７，７３，）ｉ、６．３１；　Ｎ、９．０６検出値：Ｃ，７７， ４９；　Ｈ，６，０９，Ｎ、８．８１１１６ｍｇ　（０，２５ｍＭ）のエチル３ −ブチル−４−〔（２°−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−１−クエニ ルーＩＨ−ピラゾール−５−カルボキシレート（工程Ｃ）に、１８０ｎｉｇ　（ ０，８７５ｍＭ）のトリメチルスズアジド（実施例１の工１１Ｂ）及び１．２ｍ ｌのドライトルエンを加えた。この混合物を窒素雰囲気下で３９時間、還流によ り攪拌し、冷却後真空中でｆｉＪｌｌｔ、た。残留ガムをシリカゲル１．２ｇと ドライＭｅＯＨ３，６ｍｌで処理した。得た混合物を栓付フラスコ内で一昼夜攪 拌し、真空中〈３０℃で濃縮した。残留粉末をＣＨ２Ｃｌ、中のスラリーとして 、ＣＨ２Ｃ１！中に充填したシリカゲルカラム（２４Ｘ２．３ｃｍ）のトップに 入れた。

ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨによる段階的溶出を行い５０℃で真空乾燥後 、９５．９ｍｇ　（７６％）の淡黄色の堅い泡沫を得、その融点は〉６０℃（漸 融）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１９：１のＴＬＣによると単一であうた。

データ：　４００　Ｍ　Ｈｚ　Ｅ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ　３　）　：δ（ｐ ｐｍ）ｏ、８８　（ｔ、３Ｈ）　、０．９９　（ｔ、３Ｈ）、１．３５　（ｍ、 ２Ｈ）、１．５９　（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）　、４．０９　（Ｑ、 ２Ｈ）、４．１５　（ｓ、２Ｈ）、７．１４　（ｄ、２Ｈ）　、７．２４　（ｄ 、２Ｈ）　、７．３〜７．６　（ｍ、８Ｈ）　、８．１７　（ｄ、ＬＨ）。

ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　５０７　（Ｍ＋Ｈ）　”分析（Ｃｘｏ　Ｈ３０Ｎ　ｔ 、　０２　）計算値：Ｃ，７Ｌ、１２；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、１６．５９検出 値：Ｃ１７０，９６；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、１６．５０実施例５ ３−ブチル−１−フェニル−４−［［２’　−（５−テトラブルイル）ビフェニ ル−４−イル〕−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 ＭｅＯＨ１，１ｍｌ中に、７０．６ｍ、ｇ　（０，１３９ｍＭ）のエチル３−ブ チル−１−フェニル−４−［：　［２’　−（５−テトラシルイル）ビフェニル −４−イル］メチルｊ−ＬＨ−ピラゾール−５−カルボキシレート（実施例４） の溶液を０．５５ｍ１　（１，４ｍＭ）の２．５Ｎ　ＮａＯＨで処理した。この 溶液を油浴中６０℃で２１時間　窒素雰囲気下で攪拌した。次に冷却した溶液を 濾過し、１０ｍ１のＨ２０で希釈して、２ＮＥ（ＣＩをゆっくり添加してｐＨ＜ ２に酸性化すると沈澱を生じた。２〜３分後にこの沈澱物をフィルター上に集め 、希塩酸（ｐＨ２）で十分に洗浄した。この固形物をフィルター上で一昼夜吸引 乾燥してから真空中（＜１ｍｍ）７５℃で数時間乾燥して、６２．３ｍｇ　（９ ２％）の白色粉末を得たが、この融点は１１５℃く（漸融、予備軟化）で、Ｃ） （！　Ｃ１２／ＭｅＯＨ９：　１のＴＬＣによると単一であった。

データ：４００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　）：６（ｐｐｍ）０．７９ 　（ｔ、３Ｈ）　、１．２４　（ｍ、２Ｈ）、１．４１　（ｍ、２Ｈ）、２．４ ５　（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）　、６．　９９　（ｄ、２Ｈ）　、７ ．　１２　（ｄ、２Ｈ）　、７、　３５〜７．　７　（ｍ、９Ｈ）　、　ＦＡＢ −ＭＳ　：ｍ／ｅ４７９　（Ｍ＋Ｈ）　＋ 分析（ＣＨＮ　Ｏ−０，６Ｈ２０） ２ｇ　２６　６　２ 計算値：Ｃ６８，７２；　Ｈ，５，６０；　Ｎ、１７．１８検出値：Ｃ，６８， ６７；　Ｈ，５，６４，Ｎ、１７．１７実施例６ エチル３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［２゜−（５−テトラシ ルイル −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートＡ：　エチル３−ブチル−４−Ｃ（ ２°　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］　−１−　（２−クロロフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート 実施例４の工程Ｃの方法により、エチル３−［（２’　−シアノビフェニル−４ −イル）メチル］−２−メトキシイミノ−４−オキソオクタノエート（実施例４ 、工程Ｂ）と２−クロロフェニルヒドラジンハイドロクロライドとを反応させて 、収率７３％で、オレンジイエローのガムとして標記化合物を得た。

ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１のＴＬ．Ｃによるとほぼ単一であった。

データ：　４　０　０ＭＨｚ　Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１３　）：δ（＋）Ｉ） ｍ）０．８５　（ｔ，３Ｈ）　、１．３２　（ｍ，２Ｈ）、１、５８　（ｍ，２ Ｈ）、２．　６１　（ｔ，２Ｈ）、４．　１１（ｂｒ　Ｑ，２Ｈ）、４．２３　 （ｓ，２Ｈ）、７．２８　（ｄ。

２Ｈ）　、７．　３５　〜７．　５　（ｍ，８Ｈ）　、７．　６１　（ｄｄ。

ＩＨ）　、７．　７　３　（ｄ，ＩＨ）、ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ４９８（Ｍ ＋Ｈ）　。

分ｔＦｒ　（Ｃ３０Ｈ２８Ｃ　Ｉ　Ｎ３　０２　”　０．　Ｉ　ＣＨ２　Ｃ　１ 　２　）計算値：Ｃ，７１．３７；　Ｈ，５．６１．　Ｎ，８。３０検出値：Ｃ ，７１．３１；　Ｈ，５．４５；　Ｎ，８．１０実施例４の工程りの方法により 、工程Ａからの生成物を標記化合物に転換させ、収率６５％で、淡黄色の堅い泡 沫を得た。

融点は７０℃く（漸融）で、Ｃ　Ｈ　Ｃ　１　２　／　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　９　： 　ＬのＴＬＣによると単一であった。

（ｐｐｍ）０．８７　（ｔ、３Ｈ）　、０．９６　（ｔ、３Ｈ）　、１　３４　 （ｍ、２Ｈ）、１．　６０　（ｍ、２Ｈ）、２．　６１（ｔ、２Ｈ）、４．　０ ８　（ｂｒ　ｑ、３Ｈ）、４．　２２（ｓ、２Ｈ）　、７．１６　（ｄ、−２Ｈ ）　、７．２５　（ｄ、２Ｈ）　、７、　３〜７．　６　（ｍ、７Ｈ）、８．　 ２１　（ｄ、ＬＨ）　。ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４９８　（Ｍ−１−Ｈ）　 。

分析（Ｃ３０Ｈ２９ＣＩ　”Ｎ　ｓ○２）計算値：Ｃ，６５，５９；　Ｈ，！５ ．４０；　Ｎ、１５．５３検出値：Ｃ，６６：　３８　；　Ｈ，５，５６；’　 Ｎ、１５．３１実施例５の方法により、エチル３−ブチル−１−（２−クロロフ ェニル）−４−［［２’　−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イルコメ チル］−１Ｈ−ピラゾール−５〜カルボキシレート（実施例６）を９６％の収率 で、はとんど白色の固体の標記化合物に転換した。融点は〉１２５℃（漸融、予 備軟化）でＣＨ２ＣＩ　２　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ９：　１でのＴＬＣによると単一 であった。

データ：４００　Ｍ　Ｈｚ　ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ’　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６）　 ：δ（ｐｐｍ）ｏ、７８　（ｔ、３Ｈ）　、１．２２　（ｍ、２Ｈ）、１．４２ 　（ｍ、２Ｈ）　、２’、４５　（ｔ、２Ｈ）　、４．１１（ｓｌ　２１（）　 、７．０１　（ｄ’、２Ｈ）、７；　１”ＯＣｄ、２Ｈ）、７．４〜７．７　（ ｍ、’８Ｈ）、ＦＡＢ−Ｍ’Ｓ　：　ｍ／’ｅ　５１３（Ｍ＋Ｈ）　。

分析（ＣＨＣＩＮ　ＯＬｏ、ｓ　Ｈ２Ｏ）計算値・Ｃ，６４，４２，Ｈ，５，０ ２，Ｎ、１６．１０検出値：Ｃ，’６４’、５−０；　Ｈ，５，１９；　Ｎ、１ ５．９１実施例８ エチル３−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［［２’−（５−テトラ ブルイル）−ビフェニル−４−イル］−メチル］４−イル］メチル］　−１−（ ２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート 実施例４の工程Ｃの方法により、エチル３−ＣＣ２’　−シアノビフェニル−４ −イル）−メチル］−２−メトキシイミノ−４−オキソオクタノエート（実施例 ４工程Ｂ）を０−メチルフェニルヒドラジンハイドロクロライドと反応させて、 ７０％の収率で明るいオレンジ色ガムの標記化合物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ　４’：１でのＴＬＣによると単一であった。

データ＋　４０’　ＯＭ　Ｈｚ　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　二δ（ｐ ｐｍ）０．８５　（ｔ、３Ｈ）　、０．９６　（ｔ、３Ｈ）、Ｌ、３１　（ｍ、 ２Ｈ）　、１．５８　（ｍ、２Ｈ）’、２．０３（ｓ、３Ｈ）　、２．６２　（ ｔ、２Ｈ）　、４．０５　（ｑ、２Ｈ）、４．２１　（ｓ、２Ｈ）、７．２〜７ ．５　（ｍ、　１０Ｈ）、７．８１　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．７３　（ｄ、ｉＨ ）。ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　’　４７８　（Ｍ＋Ｈ）　。

分析（Ｃ３□Ｈ３□Ｎ５ｏ２） 計算値＋Ｃ，’？７．９６；　Ｈ，６，５４：　Ｎ、８．８０検出値：Ｃ，７７ ，６７；　Ｈ，８，５５；　Ｎ、８．５７８：　エチル３−ブチル−１−（２− メチルフェニル）−４−［［２°　−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４− イルコメチル］　−ｔＨ−Ｑラゾール−５−カルボキシレート実施例５の工程り の方法により、工程Ａ（上述の工程）からの生成物を収率６９％で、はとんど無 色のガラス状の標記化金物に転換した。融点は〉６０℃（漸融）で、ＣＨＣ１２ −ＭｅＯＨ９：１“のＴＬＣによると単一であった。

データ：　４００　Ｍ　Ｈｚ　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ’ｌ　３　）　：δ （ｐｐｍ）０．８８．０．９１（重複ｔ１各３Ｈ）、１．３’４（ｍ、２Ｈ）　 、１．６０　（ｍ、２Ｈ）　、２．００　（ｓ、’３Ｈ）、２．６ｉ）（ｔ、２ Ｈ）、４．０３　（ｑ、２Ｈ）　、４．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．６　（ ｍ、ＩＩＨ）　、８．−１７（ｄ、　１．Ｈ）　、　ＦＡＢ−Ｍ、Ｓ　：　ｍ／ ｅ　５２１　（Ｍ＋Ｈ）　。

分析（ＣＨＮ　Ｏ・０．Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２’）計算値：Ｃ，７０，５９；　Ｈ， ６、ｔ３；　Ｎ、１５．８９検出値：Ｃ，７０，２７；　Ｈ，６，１６；　Ｎ、 １５．８６（５−テトラシルイル）−ビフェニル−４−イル］−メチル］−ＩＨ −ピラゾール−５−カルボン酸 実施例５の方法により、エチル３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４− ［［２’　−（５−テトラシルイルニル−４−イルコメチル〕−ＩＨ−ピラゾー ル−５−カルボキシレート（実施例８）をケン化して、収率９１％で白色粉末の 標記化合物を得た。融点は〉１２５℃（漸融、予備軟化）で、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ ｅＯＨ９：１でのＴＩ、Ｃによると単一であった。

データ：４００ＭＨｚ　ｔＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　）：δ（ｐｌ）ｍ）０．　７ ８　（ｔ、３Ｈ）　、Ｌ、２２　（ｍ、２Ｈ）　、１　４２　（ｍ、２Ｈ）、ｌ 　９４　（ｓ、３Ｈ）、２．　４５（ｔ、２Ｈ）　、４．　１０　（ｓ、２Ｈ） 　、７．　００　（ｄ、２Ｈ）　、７．１０　（ｄ、２Ｈ）　、７．２〜７．４ 　（ｍ１４Ｈ）　、７．５〜７．７　（ｍ、４Ｈ）、ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ａ　 ４９３　（Ｍ＋Ｈ）＋。

分析（ＣＨＨＨＮ６０２　”　０．６　Ｎ２０）計算値：Ｃ，６９，１９；　Ｈ ，５，８５；　Ｎ、１６．７０検出値：Ｃ，６９，３５；　Ｈ，５，６２，Ｎ、 １６．３７実施例１０ エチル３−ブチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［［２°−（５− テトラシルイル）ビフェニル−４−イル］−メチル］　−ＬＨ−ピラゾール−５ −カルボキシレートＡ、　エチル３−ブチル−４−Ｃ（２°−シアノビフェニル −４−イル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボキシレート実施例４の工程Ｃの方法により、エチル３−［：（２° 　−シアノビフェニル−４−イル）メチルコーク−メトキシイミノ−４−オキソ オクタノエート（実施例４、工程Ｂ）を２．６−ジクロロフエニルヒドラジンハ イドロクロライドと反応させて、７４％の収率で、明るいオレンジ色ガムの標記 化合物を得た。

ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１でのＴＩ、Ｃによると単一であった。

データ：４００ＭＨｚ　ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：６（ｐｐｍ）０．８４　（ ｔ、３Ｈ）　、１．００　（ｔ、３Ｈ）、１．３１　（ｍ、２Ｈ）、１．５６　 （ｍ、２Ｈ）、２．　６２（ｔ、２Ｈ）　、４．１０　（ｑ、２Ｈ）、４．２６ 　（ｉ、２Ｈ）、７．２〜７．５　（ｍ、９Ｈ）　、７．６１　（ｄｄ、ＩＨ） 　、７．７４　（ｄｌ　１Ｈ）−ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　５３２　（Ｍ＋Ｈ） ＋。

分析（Ｃ３０Ｈ２７Ｃ１２Ｎ３０２　）計算値：Ｃ，６７，６７；　Ｈ，５，１ １；　Ｎ、７．８９検出値：Ｃ，８７，３８；　Ｈ，５，１０；　Ｎ、７．８１ ８：　エチル３−ブチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ＣＣ２°　 −（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボキシレート実施例４の工程りの方法により、工程Ａの生成物をトリ メチルスズアジドと反応させて、収率５１％で、非零に淡い黄褐色の堅い泡沫で 標記化合物を得た。融点は〉８０℃（漸＠）、ＣＨ２ＣＩ　２　／　Ｍ　ｅ　Ｏ Ｈ９：　１のＴＩ、Ｃによると単一であった。

データ：　２００　Ｍ　Ｈｚ　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　：δ（ｐｐｍ） ０．　８９　（ｔ、３Ｈ）　、１．　００　（ｔ、３Ｈ）　、１　３６　（ｍ、 ２Ｈ）、１．６３　（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）　、４．　１２　（ｑ 、２Ｈ）、４．　２８　（ｓ、２Ｈ）　、７．１５〜７．６　（ｍ、ｌ０Ｈ）　 、８．２６　（ｄ、ＬＨ）。

ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５７５　（Ｍ＋Ｈ）　。

分析（Ｃ３０ＨＤＣｌ　２　Ｎ　ｓ　Ｏ２）計算値：Ｃ，６２，６１；　Ｈ，４ ，９０；　Ｎ、１４．６１検出値：Ｃ，６２，５１，Ｈ，４，９４；　Ｎ、１４ ．３４実施例１１ ３−ブチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ＣＣ２゜−（５−テトラ シルイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン 酸 実施例５の方法により、エチル３−ブチル−１−（２，６−ビフェニル−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをケン化して、収率８ ７％で白色粉末の標記化合物を得た。融点は〉１３０℃（漸融、予備軟化）で、 ＣＨＣ１／ＭｅＯＨ９：１でのＴ１．Ｃによると単一であった。

データ：　４００　Ｍ　Ｈｚ　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６　） 　：δ（ｐｐｍ）ｏ、７７　（ｔ、３Ｈ）　、１．２１　（ｍ、２Ｈ）、Ｌ、４ １　（ｍ、２Ｈ）、２．４６　（ｔ、２Ｈ）、４．１４ＣＢ、２Ｈ）　、７．０ ０　（ｄ、２Ｈ）　、７．０８　（ｄ、２Ｈ）、７．５〜７．７　（ｍ、７Ｈ） 、ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　５４７（Ｍ＋Ｈ）’。

分析（Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ　２　Ｎ　ｓ　Ｏ２・０，４Ｈ２０）計算値：Ｃ，６０ ，６３；　Ｎ１４．５１．　Ｎ、１５．１５検出値：Ｃ，６０，９２；　Ｈ，４ ゜５２；　Ｎ、１４．７６フェニル−４−イルコーメチル］　１−　Ｃ２−（ト リフルオロメチル）フェニルツー１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートＡ： 　エチル３−ブチル−４−［（２°　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ 　−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルツー１Ｈ−ピラゾール−５−カ ルボキシレート実施例４の工程Ｃの方法により、エチル３−［（２’　−シアノ ビフェニル−４−イル）メチルツー２−メトキシイミノ−４−オキソオクタノエ ート（実施例４、工程Ｂ）を２−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンハ イドロクロライドと反応させて、収率４８％で明るいオレンジ色ガムの標記化合 物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１でのＴＬＣによると単一であった。

データ：　４００ＭＨｚ　’Ｔ（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ（ｐｐｍ）０．８４ 　（ｔ、３Ｈ）　、０．９４　（ｔ、３Ｈ）　、１、　３０　（ｍ、２Ｈ１、ｌ 　５５　（ｍ、２Ｈ）　、２．　６０（ｔ、２Ｈ）　、４．０５　（Ｑ、２Ｈ） 、４．２３　（ｓ、２Ｈ）、７、　２６　（ｄ、２Ｈ）　、７．　４〜７．　８ 　（ｍ、ｌ０Ｈ）　。

ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　５３２　（Ｍ＋Ｈ）　。

分析（Ｃ３１Ｈ２８Ｆ　３　Ｎ　３０２　）計算値：Ｃ，７０，０４；　Ｈ，５ ，３１；　Ｎ、７．９１検出値：Ｃ，７０，３０；　Ｈ２Ｓ、２１；　Ｎ、７． ７７Ｂ＝　エチル３−ブチル−４−［［２°−（５−テトラシルイル）ビフェニ ル−４−イルコメチル］　−１−Ｃ２−（１−リフルオロメチル）フェニルツー １Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート 工程Ａからの生成物を実施例４の工程りの方法によりトリメチルスズアジドと反 応させて、収率６６％で、黄褐色ガラスの標記化合物を得た。融点は〉８０℃（ 漸融）、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ　ＯＨ９：　ｌのＴＬＣによると単一であった。

データ：　４００　Ｍ　Ｈｚ　ＨＮ　ＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　：δ（ｐｐｍ）０ ．８６．０．９０（重複ｔ１各３Ｈ）　、１．、　３２（ｍ、２Ｈ）、１　５８ 　（ｍ、２Ｈ）、２．６２　（ｔ、２Ｈ）、４．０４　（Ｑ、２Ｈ）　、４．２ ３　（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．２５　（ｄ、２Ｈ）、７．３９ 　（ｄ、１．、、Ｈ）、７．４５　（ｄ、ＬＨ）　、７．５〜７．７　（ｍ、４ Ｈ）、７．７５　（ｄ、ＬＨ）　、８．２５　（ｄ、ＬＨ）。ＦＡＢ−ＭＳ＋ｍ ／　ｅ　５７５　（Ｍ＋）（）　。

分析（Ｃ３１Ｈ２９Ｆ　３Ｎ　ａ　Ｏ２）計算値：Ｃ１６４，８０；　Ｈ，５， ０９；　Ｎ、１４．６３検出値：Ｃ，６４，６２；　Ｈ，４，８９；　Ｎ、１４ ．４３実施例１３ ３−ブチル−４−ｒ　［２’　−（５−テトラシルイル）−ビフェニル−４−イ ルコメチル］　−”１−　Ｃ２−（トリフルオロメチル）フェニル］’−１）！ −ピラゾールー５−カルボン酸実施例５の方法により、エチル３−ブチル−４− ＣＣ２”−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イルコメチルコー１−　（ ２−＜トリフルオロメチル）フェニル］　−ＬＨ−ピラゾール−５−カルボキシ レート（実施例１２）から標記化合物を製造した。この物置は収率９０％で白色 粉末で得られ、融点は〉１２５℃（漸融、予備軟化）で、ＣＨ２Ｃ１２−ＭｅＯ Ｈ９：１でのＴＬＣによると単一であった。

データ：　４００　Ｍ　Ｈｚ　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６）　： δ（ｐｐｍ）０．７６　（ｔ、３Ｈ）　、１．１９　（ｍ、２Ｈ）、１、Ｃ９（ ｍ、２Ｈ）、２．４３　（ｔ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、　２Ｈ）、６．９９　（ ｄ、２Ｈ）、７．０８　（ｄ、２Ｈ）、７．５〜７．８　（ｍ、７Ｈ）　、７． ８６　（ｄ、ＬＨ）、ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５４７　（Ｍ＋Ｈ）　。

分析（Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６０２） 計算値＋Ｃ，６３，７３；　Ｈ，４，６１，Ｎ、１５．３８検出値：Ｃ，８３， ４７；　Ｈ，４，３３，Ｎ、１５．０９実施例４の工程Ｃ条件下で、エチル３− ブチル−４−ＣＣ２゜−シアノビフェニル−４−イル）メチルツー２−メトキシ イミノ−４−オキソオクタノエート（実施例４、工程Ｂ）をヒドラジンハイドロ クロライドと反応させたが、但しヒドラジンノ）イドロクロライドの２当量を使 用した。ヘキサン中５〜２５％の段階的ＥｔＯＡｃを用いた。シリカゲル上刃ラ ムクロマトグラフィーにより精製して、収率５９％で淡黄色の堅いガムとして標 記化合物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　２：１でのＴＬＣによると単一であっ た。

（ｐｐｍ）０．８５　（ｔ、３Ｈ）　、１．３０　（ｔはｍと重複、全５Ｈ）　 、１．５４　（ｍ、２Ｈ）　、２．６１　（ｔ、２Ｈ）、４、　１６　（ｓ、２ Ｈ）　、４、３３　（ｑ、２Ｈ）　、　５．　３（ｂｒ　ｓ　、　ＩＨ）　、　 ７．　２３　（ｄ、２Ｈ）　、　７．　３５〜７、　５　（ｍ、４Ｈ）　、７． 　６０　（ｄｄ、ＬＨ）　、　７．　７２（ｄ、Ｌ　Ｈ）　ｏ　Ｆ　Ａ　Ｂ−Ｍ Ｓ　：　ｍ／　ｅ　３８８　（Ｍ＋Ｈ）　＋。

分析（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ　３０２　） 計算値：Ｃ，７４，３９；　Ｈｓ６．５０；　Ｎ、１０．８４検出値：Ｃ，７４ ，３Ｂ、）１，６．５７；　Ｎ、１Ｇ、６８Ｂ：　エチル３−ブチル−４−［［ ２°−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−カルボキシレート 実施例５の工程りの方法により、工程Ａからの生成物をトリメチルスズアジドと 反応させたが、但しカラムクロマトグラフィーでは溶媒の勾配をＣＨ２Ｃｌ　２ 中のＭ　ｅ　ＯＨを最大の７．５％に増加させた。収率４９％で、クリーム色の 堅い泡沫の標記化合物を得、融点は〉１００℃（漸融）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ Ｈ９：１でのＴＬＣによるとほぼ単一であった。

（ｐｐｔｎ）０、７９　（ｔ、３Ｈ）　、　１．　１〜ｌ　３　（ｍ、５Ｈ）、 ｌ　４０　（ｍ、２Ｈ）　、２．４〜２．５５　（ｍ、２Ｈ，残余ＤＭＳＯピー クと重複）　、３．９８　（ｓ、２Ｈ）　、４．１８（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、６． 　９４　（ｄ、２Ｈ）、７．　０１　（ｄ。

２Ｈ）　、　７．　４５〜７．　６５　（ｍ、４Ｈ）、ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ 　４３１　（Ｍ＋Ｈ）　＋。

分析（Ｃ２４Ｈ２ａＮ６０２　”　０．　０５　Ｈ２０”　Ｏ、Ｌ　５ＣＨ２Ｃ １２） 計算値：Ｃ，６５，３Ｑ；　ｔ（，５，９９，Ｎ、１８．９２検出値：Ｃ１６５ ，６７；　Ｈ，６，０７；　Ｎ、１８．５９実施例５の方法により、エチル３− ブチル−４−［［２′　−（テトラシルイル ピラゾール−５−カルボキシレート（実施例１４）をケン化Ｌ１９３％の収率で クリーム色粉末の標記化合物を得た。融点は２０５．５　〜２０７℃　分解で、 ＣＨ２Ｃ　１２／ＭｅＯＨ９：１でのＴＬＣによると単一であった。

データ：　４００ＭＨｚ　’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　）：δ（ｐｐｍ）ｏ ．７８　（ｔ，３Ｈ）　、１．１８　（ｍ，２Ｈ）、１、３９　（ｍ，２Ｈ）、 ２．４３　（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）　、６．９４　（ｄ，２Ｈ）　 、７．０３　（ｄ，２Ｈ）、７、４５　〜７．７　（ｍ，４Ｈ）、ＦＡＢ−ＭＳ 　＋ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋）ｉ）　。

分析（Ｃ　Ｈ　Ｎ　Ｏ　−０．９５　Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６２．９８；　Ｈ， ５．７４；　Ｎ，２０．０３検出値：Ｃ，６３．３４；　Ｈ，５．５９；　Ｎ， １９．６７実施例１６ エチル３−ブチル−４−　Ｃ　［２’　−　（５−テトラシルイル）ビフェニル −４−イルコメチル］−４−（２、２、２−トリフル２１０ｍｇ　（０．５ｍＭ ）のエチル３−［：（２°　−シフ／ビフェニル−４−イル）メチルコーク−メ トキシイミノ−４−オキソオクタノエート（実施例４、工程Ｂ）の氷酢酸２．０ ｍｌｍｌ中波濁液７０％トリフルオロエチルヒドラジン（水溶液）１８９μｌ　 （２４５ｍｇ，１．５ｍＭ）で、次に濃塩酸（１２Ｎ）１２５μ＋　（１．５ｍ Ｍ）で処理した。この混合液を１０５℃の油浴中、窒素雰囲気下で２３時間攪拌 した。得た溶液を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を２０ｍｌのＥｔＯＡｃと２ ０ｍｌの０．２ＮＨｃ＋の間に分配した。このＥｔＯＡｃ相を２０ｍｌのＨ２Ｏ で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。この残渣 をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、２、０ｇのシリカゲル上で蒸発させた。この様にして 得た乾燥粉末をヘキサン中のスラリーとして、ヘキサンに充填したシリカゲルカ ラム（３４ｘ２．３ｃｍ）のトップに入れた。ヘキサン／　Ｅ　ｔ　Ｏ　Ａ　Ｃ と９５：５での溶出により、８５、９ｍｇ（３７％）のほとんど無色の粘性油の 標記化合物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　４：１でのＴＬ．Ｃによると単一で あった。

データ：　４００ＭＨｚ　’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　）：δ（ｐｐｍ）０．８ ４　（ｔ，３Ｈ）　、１．２１　（ｔ，３Ｈ）、１　２９　（ｍ，２Ｈ）　、１ ．５２　（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）　、４．１３　（ｓ，２Ｈ）、４ ．２７　（Ｑ，２Ｈ）、５、　２３　（ｑ、２Ｈ）　、　７．　１６　（ｄ、２ Ｈ）、　７．　３５〜７．　５　（ｍ、４Ｈ）　、　７．　６０　（ｄｄ、ＩＨ ）、　７．　７３（ｄ、ＩＨ）、ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　４７０　（Ｍ＋Ｈ） 　。

分析（０２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ３ｏ２） 計算値：Ｃ，６６，５１；　Ｈ，５，５８，Ｎ、８．９５検出値：Ｃ，６６，２ ８；　Ｈ，５，６’ｌ：　Ｎ、Ｆ３．６７Ｂ・　エチル３−ブチル−４−［［２ ’−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イルコー１−（２，２，２−トリ フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート工程Ａからの生成 物を、実施例４の工程りの方法により、トリメチルスズアジドと反応させ、６５ ％の収率で無色のガラス状の標記化合物を得た。融点は〉４５℃（漸Ｍ）で、Ｃ Ｈ２Ｃ１２−ＭｅＯＨ９：１でのＴＬＣによると単一であった。

データ：　４００　Ｍ　Ｈｚ　ＨＮＭ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３−）　：　。

（１）Ｉ）ｍ）０．８６　（ｔ、３Ｈ）　、１．２６　（ｔ、３Ｈ）、Ｌ、３１ ．（ｍ、２Ｈ）　１．１．５４　（ｍ、２Ｆｒ）　、２．５５（ｔ、、２Ｈ）　 、４．１．３　（Ｓ、２Ｈ）　、４．３１　（Ｑ、２Ｈ）、５、．２１　（Ｑ、 ２Ｈ）、７．１５　（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、ＬＨ）　、７、５〜７．　６ 　（ｍ、２Ｈ）　、８．　２１（ｄ、ＬＨ）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ　５１３（ Ｍ＋Ｈ）　。

分析（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ　３　Ｎ　ｓ　Ｏ２）計算値：Ｃ１６０，９３；　Ｈ，５ ，３１；　Ｎ、１６．４０検出値：Ｃ，６０，６４；　Ｈ，５，４５；　Ｎ、１ ６．１６実施例１７ ３−ブチル−４−［［２”−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イル］− メチルコー１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボン酸エチル３−ブチル−４−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル） メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボキンレート（実施例１６）を実施例５の方法によりケン化し、８８％の収 率で白色粉末の標記化合物を得た。融点は〉９５℃（漸融）で、ＣＨ２Ｃｌ２／ ＭｅＯＨ９：１でのＴＬＣによると単一であった。

データ：　４００ＭＨｚ　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐ　ｐｍ）０．７ ７　（ｔ、３Ｈ）　、１．．１９（ｍ、、２ｆ（）、１．３７　（、ｍ、、２． Ｈ−）　、２．４０　（１，，２Ｈ）　、４．０４（ｓ、２Ｈ）　、５．．３６ 　（Ｑ、２Ｈ）　、６．９９　（ＡＢｑ１４Ｈ）　、７．　４５〜７．　７　（ ｍ、４Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　４８５　（Ｍ＋Ｈ）＋。

分析（Ｃ’２４Ｈ２３”３　”６０２　・０．６Ｈ２０）計算値：Ｃ，５８，２ ０；　Ｈ，４，９２；　Ｎ、１６．９７検出値：Ｃ，５８１，３３；　Ｈ，４， ７７：　Ｎ、１６．７５実施例１８ エチル４−　ＣＣ２’　−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４− イルコメチル］−３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１，Ｈ−ピラ ゾール−５−カルボキシレートクロロホルム（４，０ｍ１）中の２−ブロモベン ゼンスルホニル　クロライド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ製）（ ２，２１ｇ、８．６５ｍＭ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（Ａｌｄｒ ｉｃｈ製）（２，３０ｍ１，２１．９ｍＭ）を室温の窒素雰囲気下で加えた。得 たオレンジ色溶液を室温で１２時間攪拌し、次にこの混合液を蒸発乾固した。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）を行 い、白色固形の標記化合物（２，１２ｇ、８４％）を得た。

データ：　’ＨＮＭＲ（３０，０，ＭＨｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３）　：δ８．１８ 　（ｄＳ　Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＬＨ）　、７．７３　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＬＨ ）　、７．５０〜７．３５　（ｍ、２Ｈ）、５．１１　（ｓ、ＬＨ）　、ｌ　２ ０　（ｓ、９Ｈ）。

Ｂ：　ｐ−トリルトリメチルスズ 臭化ｐ−トリルマグネシウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈｌり（ジエチルエーテル９１ ．０Ｍ液）（５３ｍｌ、０．０５３０Ｍ、）を、窒素雰囲気下−１０℃で、テト ラヒドロフラン（５９ｍ、、１　）中のトリメチルスズクロライド（６，９２ｇ 、０．０３４７Ｍ）に滴下により加えた。この懸濁液を３時間にわたりゆつ（り と引き続き、生じた沈澱物を溶解するのに十分な水を加えた。この溶液を３回ジ エチルエーテル／ヘキサン（１，：１）で抽出した。まとめた有機相を塩水で洗 浄し、乾燥させ（ｉｉ！酸マグネジして、無色の液を得（３９−４０℃、０．　 １ｍｍＨｇ）更にこれをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン ）により精製して無色の液体のｐ−１−リルトリメチルスズ（７，３０ｇ、８２ ％）を得た。

データ：　ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　−ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　：δ７．４ ０　（ｄ、Ｊ＝７．’７Ｈｚ、２Ｈ）　、７．１９　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２ Ｈ）　、２．３４　（ｓ、３Ｈ）　、０１３０（３，９Ｈ）　。

工程Ａからの２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルファミド（１ ，ＯＯｇ、３．９２ｍＭ）　、工程Ｂからのｐ−トＩＪ　ｊｌ、　ｌ−ＩＪ　メ チ／Ｉ／　Ｘズ（１，９５ｇ、６．６７ｍＭ）　、ビス（トリフェニルフォスフ イン）／フラジラム（Ｉ　Ｉ）クロライド（Ａｌｄｒｔｃｈ製）（１６５ｍｇ、 ０．２３５ｍＭ）、及びジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）とを、窒素雰囲気下 で９０℃、５時間攪拌しながら加熱した。得た黒色懸濁液を室温迄冷却し、テト ラヒドロフランで洗浄したシーライトＩくラドを通して濾過した。無色の濾液を 蒸発乾固し、クロマトグラフィーを行い（シリカゲル、１０％酢駿エチル／ヘキ サン）、白色固体の標記化合物を得た（０．８８ｇ、７４％）。

データ：　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３　）　：δ８ 、　１６　（ｄ、Ｊ＝７．　９Ｈｚ、ＬＨ）、　７．　６０〜７．　３７（ｍ、 ４Ｈ）　、　７．　３６〜７．　２４　（ｍ、３Ｈ）　、　３．　５７（３、Ｉ Ｈ）、　２、４２　（ｓ、３Ｈ）　、０．　９９　（ｓ、９Ｈ）　。

Ｎ−プロモサクシンイミド（３８７ｍｇ、２．１７ｍＭ）、α、α°−アゾビス （イソブチロニトリル）（触媒として）、工程Ｃからの２’−（Ｎ−ｔ−ブチル スルファモイル）−４−メチルビフェニル（５５０ｍｇ、ｌ　８ＨｍＭ）　、及 び四塩化炭素（５０ｍ　ｌ）とを、還流で攪拌しながら３時間加熱した。

この混合液を室温に冷却してから濾過し、その濾液を蒸発乾固した。これをフラ ッシュクロマトグラフィーしくシリカゲル、初めは１０％、次に２０％の酢酸エ チル／ヘキサン）、白色固体の標記化合物を得た（６９９ｍｇ、純度７７％（こ の物質の残余は、対応のジブロモ誘導体であった）、収率９７％）。

データ：　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　）：δ８．１７　（ｄｄＳＪ −７，５，１，６Ｈｚ、ＬＨ）　、７．６８〜７．４５　（ｍ、６Ｈ）、７．３ １　（ｄｄ、Ｊ＝７．５、Ｌ　６Ｈｚ、ＬＨ）　、４．５５　（ｓ、２Ｈ）　、 ３．５２（ｓ、ＬＨ）　、１．００　（ｓ、９Ｈ）　。

Ｅ：　エチル３−［［２°−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）ビフェニル−４ −イル］メチル］−２−メトキシイミノ−４−オキソオクタノエート ５０ｍｇ　（０，２１８ｍＭ）のエチル　２−メトキシイミノ−４−オキソオク タノネート（実施例４、工程Ａ）、８３ｍｇ（０，２１８ｍＭ）の〔２’−（Ｎ −ｔ−ブチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルコメチルブロマイド（工程 Ｄ）、３６ｍｇ　（０，２６２ｍＭ）の新たに微粉砕した無水炭酸カリウム、及 び０．６ｍｌのドライＤＭＦとから成る混合物を、室温で２４時間激しく攪拌し た。この時点で出発原料はすべて消失した。（ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝ ５　：　１））。得た混合物を１０ｍ１のＥｔＯＡｃと１０ｍ１の０．２ＮＨＣ １の間に分配した。このＥｔＯＡｃ層をＨ２０３×１０　ｍ　ｌ　１次に塩水１ ｘ５ｍｌで洗浄し、無水流酸ナトリウム上で大体乾燥させた。ガラス濾過器を通 して濾過し、得た濾液を濃縮乾燥し、この残渣を２０ｍ１シリカゲルを通してフ ラッシュクロマトグラフィーを行い（カラムにはへキサンで充填し、試料はＣＨ ２Ｃｌ２溶液として装填した）、ヘキサン／酢酸エチル２０：１で溶出すると、 油として所望の生成物を８３ｍｇ（７１％）得た。ＴＬＣによると単一であり、 ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　５：１でＲ，〜０．３５でありた。

データ：　’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　、ｐｐｍ）：δ０．８８　（ ｔ、ｌ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）　、１．００　（ｓ。

９Ｈ）　、１．３１　（ｍ、５Ｈ）　、１．５２　（ｍ、２Ｈ）、２．３２　（ ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、ＬＨ）、３．４０　（ｍ、ＩＨ） 、３．６１　（ｓ、ＬＨ）、４．０４　（ｓ、３Ｈ）、４．２５　（ｍ、３）り 、７．１６〜７．５２　（ｍ、、７　Ｈ）　、８゜ｌ　５　（ｍ、ＩＨ）−質量 スペクトル　ニ　ＦＡＢ　（ｍ／ｅ）　５３１　（Ｍ＋１）　。

Ｆ：　エチル３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−ＣＣ２°−ス ルファモイルビフェニル−４−イル）メチル］−ＩＨ−ピラゾールー５−カルボ キシレート９５ｍｇ　（０，１７９ｍＭ）のエチル　３−［［２°−（Ｎ−ｔ− ブチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルコメチル］−１−（２−クロロフ ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（工程Ｅ）　、９６ｍｇ　 （０，５３８ｍＭ）の２＝クロロフエニルヒドラジンハイドロクロライド、１ｍ ｌの氷詐酸、及びＱ、５ｍｌの２−メトキシエタノールから成る混合物を１０５ ℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、揮発物を蒸発させ、得た残渣をトルエン で３回共沸させ、次いで４０ｍ１のシリカゲル上、０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ ｌ２で溶出しテフラッシニクロマトグラフィーを行った。所望物質を無色油とし て７４ｍｇ得、ＴＬＣによると単一であった。（ＴＬＣ：Ｒ。

〜０．３５２％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２中。）データ：　ｌＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３、ｐｐｍ）：δ０．　８８　（ｔＳ　Ｊ＝７．　４Ｈｚ、 ３Ｈ’）　、０．９８　（ｔ。

Ｊ＝７．　１Ｈｚ、３Ｈ）、ｌ　３Ｌ　（ｍ、２Ｈ）　、　１．　５７（ｍ’、 ２”Ｈ）　、２．　６１　（ｔＳ　Ｊ＝８．　３　Ｈ，ｚ、２Ｈ）　、４、　０ ８　（ｍ、２Ｈ）　、４．　Ｏ８（ｍ、２Ｈ）、　４．　１３（ｓ、ｂｒ、２Ｈ ）　、４．　２３　（・ｓ、２Ｈ）　、７．　２’４〜７．５８　（ｍ、１１Ｈ ）、８．１２　（ｍ、１ｙＨ）、質量スペクビフェニルー４−イル］メチルコー ３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−５−カルポ キンレー５１ｍｇ　（０，０９３ｍＭ）のエチル３−ｎ−ブチル−１−（２−ク ロロフェニル）−４−［（２’　−ス′ルファモイルビフェニルー４−イル）メ チル］　−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（工程Ｆ）　、１４０ｍｇ 　（１，０ｍＭ）の塩化ベンゾイル、及び１ｍｌのドライピリジンとから成る混 合液を、窒素雰囲気下、室温で３６時間激しく攪拌した。４時間後置−オレンジ 色の塩が沈澱した。この反応混合液を４ｍｌのＫｌ（ＰＯ４飽和水溶液と５ｍｌ のＥｔＯＡｃの間に分配した。

水層を更に２Ｘ５ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて抽出し、まとめた有機層は環水で洗 浄後、硫酸ソーダ上で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させて、得た残渣をトル エン３回で共沸させ、次いでフラッシュカラムに入れて（１５ｍｌ　５１０２） 、０．５〜１０〜２．’Ｏ％のＭ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ　２で溶出し、３５ ｍｇ゛の透明ガラス状物質（５７％）を得た。ＴＬＣでは単一であった。Ｒ＝０ ．４（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣＩ　２　）。

データ：　’ＨＮＭＲ（４’ＯＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ　、ｐｐｍ）：６０．８７　 （ｔ、Ｊ＝７’、’３Ｈｚ、３Ｈ）　、０．９６　（ｔ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）　、Ｌ、３３　（ｍ１２Ｈ）　、１．５８（ｍ、２Ｈ） 　、２．５８　（ｔＳ　Ｊｗ８．０Ｈｚ、３Ｈ）、４、　０８　（ｍ、２Ｈ）　 、−４，１５（ｓ、２Ｈ）、７．０３〜７、　６４’（ｍ、１５Ｈ）　、８゜　 ０８　（ｍ、ＩＨ）　、８．　３６（ｍ、ＬＨ）ｏ質量スペクトル：ＦＡＢ　（ ｒｎ／ｅ）６５６４−ＣＣ２°　−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニ ル−４−イル］メチルコー３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−’Ｌ Ｈ−ピラゾールー５−カルボン酸２４ｍｇ　（０，０３６６ｍＭ）のエチル４− ［２°−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イルコメチル］− ３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボ キンレート（実施例１８．）　、’、１４６μｍ（０，３６６ｍＭ）の２．５Ｎ 　ＮａＯＨ溶液、及び３００μｍのメタノールから成る混合液を６０℃で２時間 攪拌した。

濾過してから揮発物を減圧下で蒸発させて、得た残渣をＩＮＨＣＩ　／　Ｍ　ｅ 　ＯＨ溶液（５００μｌ）でｐＨ−１５に酸性化した。この揮発物を蒸発させて から、得た残渣をクロロホルムと共に磨砕して濾過した。揮発物を蒸発させて得 た残渣を一昼夜吸引し、オフホワイトの固体２１ｍｇ（９１％）を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ＋、：よると単一であった（Ｒ，〜０．３　１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２）。

データ：　ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　、ｐｐｍ）６０、　８７　（ ｔ、Ｊ＝７．　４Ｈｚ、３Ｈ）　、　１．　３４　（ｍ。

２Ｈ）　、　１．　６０　（ｍ、２Ｈ）　、２．　６０　（ｔＳ　Ｊ＝８．、Ｏ Ｈｚ、２Ｈ）　、４．　１１　（ｓ、２Ｈ）　、７．　０３〜７．　６３（ｍ、 １５８）　、８．３６〜８．４１　（ｍ、２Ｈ）、質量スペクトル：　ＦＡＢ　 （ｍ／ｅ）：　６２８　（Ｍ＋１）　。

分析（ＣＨＣＩＮ　ＯＳ・１．　Ｉ　Ｈ，Ｏ）計算値：Ｃ１，６３，Ｏ２；　Ｈ ，５，００；　Ｎ、６゜４８検出値：Ｃ，６２，７５；　Ｈ，４，６７、Ｎ、６ ．５４７４ｍｇ　（０，１３４ｍＭ）のエチル３−ｎ−ブチル−１−（２−クロ ロフェニル）−４−［（２’　−スルフ７モイルビフエニルー４−イル）メチル ］　−ＬＨ−ピラゾール−５−カルボキシレート（実施例１８、工程Ｆ）　、２ ８１ｍｇ　（１，３４ｍＭ）の無水トリフルオロ酢酸、及び１．３ｍｌのドライ ピリジンから成る混合液を室温で２４時間激しく攪拌した。得た・褐色液を３ｍ ｌのＫＨ２ＰＯ４飽和水溶液と３ｍｌの酢酸エチルの間に分配した。水層を更に ＥｔＯＡｃ２Ｘ３ｍｌで抽出し１、得た有機層をまとめて塩水で洗浄してから、 無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させた。濾過後、揮発物を蒸発させて、得た 残渣を１５ｍ１のシリカゲル上、段階溶出（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）により、フラッシュクロマトグラフィーを・行い、２６ｍｇの所望生成物を得 たが、ＭＳ　（ＦＡＢ）の分析によると、これはＫ　塩の形であつた。この物質 を１：ＴｌｌのＩＮ　ＨＣＩ水溶液で酸性化し、ＣＨＣ１２ｘ１ｍｌで抽出した 。得た有機相をまとめ、Ｎ　ａ　２　Ｓｏ　４で上で乾燥して濾過した。溶媒を 蒸発させて、ガラス状固体の所望生成物上−７ｍｇを得た。

ＴＬＣ：Ｒ，〜０．４　（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ　＋　）、Ｉ データ　ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ％ＣＤＣｌ　、ｐｐｍ）６０、　７８　（ｍ、 ６Ｈ）、　１．　２９　（ｍ、２Ｈ）　、　１．　５５（ｍ、２Ｈ＞　、　２． 　５６　（ｔ、ｌ＝７．　６Ｈｚ、２Ｈ）　、３、　９７　（ｍ、２Ｈ）、４． 　０９　（ｓ、２Ｈ）、　７．　０５〜７．６０　（ｍ、ＩＩＨ）　、８．１３ 　（ｍ、ＬＨ）、質量スペク［（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル） メチル］−１Ｈ−ピラゾールー５−カルボン酸 １７ｍｇ　（０，０２６ｍＭ）のエチル３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ ニル’）−４−ｒＮ−（トリフルオロアセチル）−スルファモイル］ビフェニル ー４−イル］メチル］　−１８−ピラゾール−５−カルボキシレート（工程Ａ） 、１０４μｌの２．５Ｎ　ＮａＯＨ水溶液、及び２００ｕｌのＭ　ｅ　ＯＨから 成る混合液を６０℃で２時間攪拌した。濾過後、揮発物を蒸発させ、得た残渣を ＩＮ　ＨＣＩ／ＭｅＯＨを用いてｐＨ１５に酸性化した。揮発物を再度蒸発させ 、得た残渣を１０ｍ１シリカゲル上、２〜５〜１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨｔ　 Ｃｌ　２１：よる溶出でフラッシュクロマトグラフィーを行い、ＮＭＲとＭＳが 標記化合物に一致するｌ　１ｍｇのガムを得た。

ＴＬＣＲ，−０，１（１０％Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ　ｙ　）。

、ｌ データ、ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、、ＣＤＣｌ、　、ｐｐｍ）６０．８４　（ｔ 、Ｊ−７，４Ｈｚ、３Ｈ）　、１．３０　（ｍ。

２Ｈ）、１．５５　（ｍ、２Ｈ）、２．５９　（ｔ％　Ｊ＝７．、ＥＨｚ、２Ｈ ）　、４．２０　（ｓ、４Ｈ）　、７．２２−７．５８（ｍ、ＩＩＨ）　、８． １０　（ｍ、　ＩＨ）、質量スペクトル＝〔〔２°−ｒＮ−（トリフルオロアセ チル）スルファモイル：ビフェニル−４−イルツメチルＥ　−ＩＨ−ピラゾール −５−カルボン酸 ９．３ｍｇ　（０，０１７８ｍＭ）の３−ｎ−ブチル−１−（２−りａロフェニ ル）−４−：　（２’　−スルファモイルビフェニル−４−イル）−メチル１− ４Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（工程Ｂ）　、０．２ｍｌのドライピリジン 、及び３７ｍ　ｇ　（０，１７８ｍＭ）のＩＩＩ＊トリフルオロ酢酸とから成る 混合液を、室温で２４時間攪拌した。得た混合液を１ｍ１０Ｋ）！２ＰＯ４飽匍 木溶液と２ｍｌの酢酸二ネルのＶに分配した。

得た水層を更にＥｔＯＡｃ　２ｍｌで抽出し、この有機層をまとめてから塩水で 洗浄して、無水Ｎａ　、Ｓ　Ｏ４上で乾燥させた。

これを濾過後、揮発物を陣去して、得た残渣を１０ｍ１のシリカゲル上、２〜１ ０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ、ＩＣｌ　２で＃比してフラッシュクロマトグラフィ ーを行い、オフホワイトの固体で、鳳−スポット物質９．３ｍｇを得た。この物 質は、ＭＳ（ＦＡＢ）によると所望生成物の主にカリウム塩であったので、これ を１ｍｌの：、Ｎ　ＨＣＩ水溶液で酸性化し、ＣＨ，ＣＩ、２Ｘ１ｍｌで抽出し てＮａ　ｑ　Ｓ　Ｏ４を用いて乾燥させた。これを濾過してから揮発物を蒸発さ せるとオフホワイト泡沫５．　３データ　’ＨＮ〜ｆＲＣ４０Ｃ４０Ｏ，ＣＤ、 ＯＤ、ｐｐｒｎ）５０．８８　（ｔ、Ｊ＝７．３Ｆ（Ｚ、３Ｈ）　、１．３３　 （ｒｒ＋。

２＝：　、１．５４　（ｒｒ＋、２Ｈ）、２．６１　（ｔ、Ｊｘ７．６Ｋｚ、２ Ｈ）　、４．２４　（３％　２Ｈ）％　７．１５４７．５７（ｍ、ＬＩＨ）、８ ．１４　（ｍ、２Ｈ）ａ買置スペクトル：３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフ ェニル）−４−Ｃ（２゜−［Ｎ−（トリフルオロメタンスルフォニル）アミノコ ビフェニル−４−イル］メチル］　−ＬＨ−ピラゾール−５−カルボン５．６１ ｇ　（０，０２２Ｍ）のｐ−トリルトリメチルスズ（実施例１８、工程Ｂ）　、 ４．０４ｇ　（０，０２０Ｍ）の２−ブロモニトロベンゼン、４０ｍ１の無水Ｄ ＭＦ、及び１４０ｍｇ　（０，２ｍＭ）のパラジウム（■■）ビス（トリフェニ ルフォスフイン）ジクロライドとを、窒素雰囲気下できれいな乾いたフラスコに 入れ、１１０℃に加熱し、４時間攪拌した。この時点でＴＬＣ（へ牛サン／Ｅｔ ＯＡｃ＝４：１）によると出発原料は消失した。はぼ黒色の反応混合物を室温に 冷却し、１００ｍ１のＩＮ　ＫＯＨと１００ｍ１の飽和ＮａＣ１水とから成る液 に注ぎ、Ｅｔ、ＯＡｃ　３ｘ１５０ｍｌで抽出した。この有機層をまとめ、１０ ０ｍ１のＩＮ　ＫＯＨと１００ｍ１の飽和ＮａＣ１水とで洗浄してから、無水Ｎ 　ａ　２　、　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させた。これを濾過し、得たコハク色の液を蒸 発乾固して、９００ｍ１の３１０２上、２．５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンテ溶出し てフラッシュクロマトグラフィーを行い、明るいオレンジ色の液体の標記化合物 ４．１０９ｇ　（９６％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン／Ｅ　ｔ　０Ａｃ＝４　： 　１）によると単一であった。

データ：　１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　、ｐｐｍ）δ：２．３８　（ ｓ、３Ｈ）、７．２１　（ｍ、４）Ｔ）　、７．４３（ｍ、２Ｈ）　、７．５８ 　（ｉｎ、ＬＨ）　、７．８０　（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．０９．１．．３４Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、質量スペクトル：ＥＩ（〜２．１７３ｇ　（１０，２ｍＭ）の４−メチル −２°　−ニトロビフェニル（工程Ａ）をＣＣｌ　＜　（１００ｍ　ｌ　）に溶 解し、攪拌しながら還流加熱した。ここに臭素液（市販のＣＣｌ４中１、ＯＭ液 １１．２ｍｇ　（１１，２ｍＭ）を最終体積４０ｍ１にＣＣｌ４で希釈して用意 した）を滴下して加え、その間１００Ｗのランプで還流反応混合液を照した。添 加終了後、この溶液を室温に冷却し、揮発物を除去して得た残渣を７００゜ｍｌ のＳ　ｉ　Ｏ２上、１．５〜４．０〜１０．　Ｏ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出に よりフラッシュクロマトグラフィーを行い、２、　６−８　ｇ　（９０％）の標 記化合物を得た。ＮＭＲによると純度は８５％で（残余は二臭素化物であった） 　、ＴＬＣ（、ヘキサン／Ｅ　ｔＯＡｃ　’４　：　１）では単一であった。・ データ：ｌＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ４．５２　（ｓ。

２Ｈ）、７、２９　（ｍ、２Ｈ）　、７．　４８　（ｍ、４Ｈ）　、７’、’６ ’ｌ　（ｍ、ＩＨ’）、７．　８５　（ｄｄ、Ｊ＝８．　０５．１．２６Ｈｚ、 ＬＨ）、質量スペクトル：　ＦＡＢ　（ｍ／ｅ）：ユニルー４−イル）メチル］ −４−オキソオクタノエート６５０ｍｇ　（２，８４ｍＭ）のエチル２−メトキ シイミノ−４−オキソオクタノエート（実施例４、工程Ａ）、８２９ｍｇ（２， ８４ｍＭ）の（２°−ニトロビフェニル−４−イル）メチルブロマイド（工程Ｂ ）、４７０ｍｇ　（３，４１ｍＭ）の新たに微粉砕した熱水炭酸カリウム、及び ９ｍｇのドライＤＭＦとから成る混合物を室温で１６時間、窒素雰囲気下で激し く攪拌した。得た混合物を９０ｍ１の０．２ＮＨＣ１と９０ｍ１のＥｔＯＡｃの 間に分配した。この水層を更に３０ｍ１のＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をまとめ て水洗、次に塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、この揮 発物を除去して粗生成混合物を侵、これを３００ｍ１のシリカゲル上、ヘキサン ／酢酸エチル２０：１〜１０：１で溶出してフラッシュクロマトグラフィーを行 い、９．４０ｍｇ（７５％）の無電池を得た。ＴＬＣでは単一であった。ＴＬＣ ：Ｒ，〜０．３　（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１）。

データ＋　ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　Ｓｐｐｍ）：δ　０．　８６ 　（ｔ、Ｊ＝７．　３Ｈｚ、３Ｈ１、１，２５（ｍ。

５Ｈ）　、　１．　５３　（ｍ、２Ｈ）　、　２．　３１　（ｍ、２Ｈ）　、２ 、　９６　（ｍ、ＩＨ）　、３．　４０　（ｍ、ＬＨ）、３．　９８（ｍ−８Ｈ ）ａ質量スペクトル：　（ｍ／ｅ）４４　ｊ（Ｍ＋３８１ｍｔ（０，８６６ｍＭ ）のエチル２−メトキシイミノ−３−Ｃ（２’−二トロビフェニルー４−イル） メチル］−４−オキソオクタノエート（工程Ｃ）　１，４６５ｍｇ（２，６０ｍ 　Ｍ　）の２−クロロフェニルヒドラジンハイドロクロライド、４．４ｍｌの氷 酢酸、及び２．２ｍｌの２−メトキシエタノールから成る混合物を１０５℃で２ ４時間、激しく攪拌しながら加熱した。室温に冷却後、揮発物を蒸発させて、得 た残渣をトルエンで３回共沸させ、１２０ｍ１のシリカゲル上、ヘキサン／酢酸 エチル１５：１で溶出させてフラッシュクロマトグラフィーを行い、黄色い油の 標記化合物２７４ｍｇ　（６２％）を得た。ＴＬＣによると単一であった。ＴＬ Ｃ：Ｒ，〜０．４５（ヘキサン／酢酸エチル４：１）。

データ：　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　、ｐｐｍ）：δ０．８５　（ ｔＳＪ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）　、０．９９　（ｔ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）　、１．３１　（ｍ、２Ｈ）　、１．５５（ｍ、２Ｈ） 　、２．６０　（ｍ、２Ｈ）　、４．０９　（ｍ、２Ｈ）、４．２１　（ｓ、２ Ｈ）　、７．２１〜７．８２　（ｍ、１２Ｈ）。

質量スペクトル・ＦＡＢ　（工／ｅ）：　５１８　（Ｍ＋１）　。

Ｅ：　エチル４−Ｉ（２°−アミノビフェニル−４−イル）メチル］−３−ｎ− ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキンレー ト ４２ｍｇ　（０，０８１ｍＭ）のエチル３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ ニル）−４−［（２’　−二トロビフェニル−４−イル）メチル］　−１Ｈ−ピ ラゾール−５−カルボキシレート（工程Ｄ）　、４．５ｍｇの酸化プラチナ、及 び２ｍｌの酢酸エチルから成る混合物を室温で３０分間、Ｈ２バルーン下で水素 化した。セライトパッド上で濾過して触媒を除去し、得た濾液を吸引乾燥してか ら、１０ｍ１シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル１５：１〜＞１０：１でフラ ッシュクロマトグラフィーを行い、黄色い油の標記化合物３３ｍｇ（３３％）を 得た。

ＴＬＣでは単一であった。ＴＬＣ：Ｒ，〜０．３５　（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　 ４：１）　。

データ：　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩ３　、ｐｐｔｒＬ）　：δ０ ．８４　（ｍ、３Ｈ）、０．９９　（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、ｉ　 ５６　（ｍ、２Ｈ）　、２．６０　（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）　、４．１１ 　（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、６．８４〜７．４７　（ｍ、１２Ｈ） 、質量スベ３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−カルボキシレート ３０ｍｇ　（０，０６２ｍＭ）のエチル４−［：（２’　−アミノビフェニル− ４−イル）メチル］−３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−カルボキシレート（工程Ｅ）　、１７５ｍｇ　（０，６２ｍＭ） の無水トＩＪフルオロメタンスルホン酸、及び０．６ｍｌの無水ピリジンとから 成る混合物を室温で６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。得た暗赤色の反応混合物 を２ｍｌのＩＮ　ＨＣＩ、次各こ２ｍｌのＫＨＰＯ飽和水溶液で処理して、Ｅｔ ＯＡｃ　２ｘ４ｍ１で抽出した。この有機層をまとめてから塩水で洗浄し、無水 Ｎａ　Ｓｏ　上で乾燥させた。これを濾過後、揮発物を蒸発させて得た残渣をト ルエンで３回共沸させ、１５ｍ１のシリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル２０： １で溶出させてフラッシュクロマトグラフィーを行い、２０ｍｇの堅（Ｘガムを 得た。ＴＬＣでは単一であった。

データ：　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＩ　３　、ｐｐｍ） 　：δ０．８８　（ｔ、１＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）　、１．０３　（ｔ。

Ｊ−７，２Ｈｚ、３Ｈ）　、１．３３　（ｍ、２Ｈ）　、ｌ　５８（ｍ、２）（ ）　、２．６２　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ１２Ｈ）、４．１０　（ｍ、２Ｈ）、４ ．２５　（ｓ、２Ｈ）、７．２３〜７．６１　（ｍ、１２Ｈ）、質量スペクトル ：ＦＡＢ（ｆｎ／ｅ）２０ｍｇ　（０，０２７ｍＭ）のエチル４−　［［２’　 −ｒＮ。

Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ビフェニルー４−イルコメ チル］−３−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボキシレート（工程Ｆ）、１０４μｌの２．５Ｎ　ＮａＯＨ，及び２００ μｍのＭ　ｅ　ＯＨとから成る混合液を室温で４時間攪拌した。揮発物を蒸発さ せ、得た残渣を２Ｎ　ＭＣＩ　１ｍｌを用いて酸性化して、ＣＨＣ１２Ｘ１ｍｌ で抽出した。まとめたＣＨＣ１層を無水Ｎ　ａ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥した。これを 濾過後、溶媒を除去してオフホワイトの固体を得た。ＴＬＣでは単１スポットで あった。ＴＬＣ：Ｒ，〜０．１５　（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　２　） 。

データ：　’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　、ｐｐｍ）：６０．８６　（ ｔＳ　Ｊ＝７．　３Ｈｚ、３Ｈ）　、１．　３２　（ｍ。

２Ｈ）、１．　５８　（ｍ、２ｆ（）　、２．６１　（ｔ、Ｊ＝７．　６Ｈｚ、 ２Ｈ）、４．２５　（ｓ、２Ｈ）、８．７４　（ｓ、ＩＨ）　、７．１９〜７． ６４　（ｍ、１２Ｈ）、質量スペクトル：　ＦＡＢ（ｍ／　ｅ）５９２　（Ｍ＋ 　１）　。

実施例２２ ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル・）、−５−（、ｈリフルオロメタンス ルファミド）−４−［（２’　−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］−ピラゾールＡ：　５−アミノ−３−ブチル−１−（２−クロロフ ェニル）−４−Ｃ（２’　−（Ｎ、（２）　−（トリフェニルメチル）テトラゾ ール−５−イル）ビワエン−４−イル］メチル］−ピラシー土 １０’ｒ＋１１のＣＨ２Ｃ１ｚ中、４０８．５ｍ、ｇ　（０，８３８ｍＭ）の５ −アミノ−３−ブチル−１−（２°−クロロフェニル）−、４−［（２°　−（ テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチルコピラゾール（実施例２ ）の溶液に、０．２９２ｍ１　（２，１０ｍＭ）のトリエチルアミン及び２３４ ｍｇ　（２，１０ｍＭ）めクロ゛ロトリフェニルメタンを加えた。４時間後、こ の臘合液を塩水′ば注ぎ、□ニー□チルで３回抽出した。まとめた有機物を塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてから真空中で溶媒を除去し゛た。次いでシ リカゲル上、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて中圧クロマト”グラフィーを 行い、収率５４％で、３２７．１ｍ’ｇの標記化合物を得た。

３’　Ｏ％　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ゛／へ＋　”ｊ−ン中でＲ，＝’０．１６、Ｕ・ ｖ及び、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム染色で発色し″た。

データ：　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）：δ７．９’０　（ｍ、 ＬＨ）、７．’５３〜７．１４　（ｍ、□１７Ｈ）、７．０５（４ライン　ｍｅ 、４Ｈ）　、６．９１　（ｍ％　５Ｈ）、３、　６’７　（ｓ、　２Ｈ［）　、 ’３．　０２　（ｂ　ｒ　Ｓ、　２Ｈ’）、２．５４　（３ライン　ｍ、２Ｈ） 　、１．６３　（ｍ、２Ｈ）、１．３６　（６ライン　ｍＪ２Ｈ’）　、０．８ ９　（３ライン　ｍ１フルオロメタンスルフアミド’Ｉ　−４−［（２’　−（ Ｎ　（２）−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフエンー５ｍ ｌのＣＨ２Ｃｌ２中、２１７ｍｇ（０，２９９ｍＭ）の５−アミノ−３゛−ブチ ル−１−（’２”　−（Ｎ−トリ、フェニルメチル−テトラゾール− ピラゾール及び０．２　９．５ｍ　ｌ　（２．２　３ｍＭ）の２、４、６−コリ ジンの混合液に、Ｏ’．　２．０”　１　ｍ　ｌの無水トリフルオロメタンスル ホン酸を加えた。１時間後、この混合液を塩水に注ぎエーテルで３回抽出した。

まとめた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳ０４上で乾燥してから真空中で溶媒を除 去し、１５％ＥｔＯＡｃ−／ヘキサンを用いて、シリカゲル上中圧でクロマトグ ラフィーを行い標記化合物を得た。３５％ＥｔＯＡｃへキサンでのＲ　’＝’Ｏ ’．　５４でＵＶとモリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム染色により発色し た。

データ：ＩＨ　””　Ｎ　Ｍ”Ｒ　（　３　’Ｏ”Ｏ　Ｍ　Ｈ　ｚ　’＜　Ｃ　 ’Ｄ　Ｃ　１　３）　’δア．ー９０’（ｍ，ＬＨ）、’７，７１１Ｌ（ｍ・、 ＬＨ）　、’７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．’　４０　〜７．２１　（ｍ，４１Ｈ ：）　、７．０５（゛４ライン　ｍ，４Ｈ）、６、９５（ｍ、５Ｈ）、３．８１ （ベンジル性Ｃ　Ｈ２、Ａ’Ｂ　１Ｊ　＝’ｉ　５　；　７　Ｈ　ｚ　：Δυ− ・１６、０’Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１　（ｍ，２Ｈ）　、１．６５（ｍ，２Ｈ） 　、１．３０　（ｍ，２Ｈ）、０．８５　（３ライン　ｍ，３Ｈ）　。

フルオロメタンスルファミド）−４−　［　（２°　−（テトラゾール−５−イ ル）ビラエン−４ーイル）メチル］ピラゾール１０ｍｌメタノール中トリチル保 、護の標・・配化合物溶液に、濃塩酸１０滴を加えた。３０分後フェノールフタ レインを指示量加えて、この混合液を１０・％ＮａＯＨでアルカリ性化し、次い でＨＯＡ　ｃで再酸性化した。ここにエーテルと塩水を加え、この混合液をエー テルで３回抽出した。まとめた有機物をＭｇＳ０４上で乾燥させ、真空中で溶媒 を除去してから、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５（１：４９を使用して 、シリカゲル上中圧でクロマトグラフィーを行った。以下の条件でＨＰＬＣを行 い純粋な形の標記化合物を得た：Ｒａｉ″ｎｉｎｒｊｙｎａｍａｘＲＣ−１８カ ラム、２５Ｘ２．１４ｃｍガードカラム付：５〜１００％アセトニトリルの段階 的水溶液で５ｍ　ｌ・／分で６０分；　Ａ　ｃ　Ｏ　Ｈ　／　Ｅ　ｔ　Ｏ　Ａ　 ｃ　／ヘキサンＬ：６５．：３４でのＲ［・＝０．２３、Ｕ．Ｖ及びモリブデン 酸アンモニウム／硫酸セリウム染色で発色した。

データ；　’　Ｈ　、　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　３　０　０　Ｍ　Ｈ　ｚｌＣ　Ｄ　３ 　０　Ｄ　）　：δ７．７１−７．４３　（ｍと３重複、８Ｈ）　、７．１２　 （４ライ：／　ｍ、４Ｈ）、３．９０　（ｓ、２’Ｈ）、２．３９　（３ライン ｍ、２Ｈ）　、　１．　４６　（ｍ、２Ｈ）、１．　２７　（ｍ、２Ｈ）　、０ ．８５　（３ライン　ｍ、３Ｈ）、ｉｉ量スペクトル：　ＦＡＢ（ｍ／ａ）：　 ６１６　（Ｍ＋１）。

実施例２３ 本発明化合物を含有する薬学的組成の代表例３−ブチル−１−（２−クロロフェ ニル）−４−５０［［２°−（５−テトラシルイル）−ビフェニル−４−イルコ メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 ラクトース　１４９ ステアリン駿マグネシウム　１ カプセル（サイズ番号１）　２００ ３−ブチル−１−（２″−クロロフェニル）−４−［［２’−（５−テトラシル イル）ビフェニル−４−イルコメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を６ ０番粉末に粉砕し、この粉末にラクトースとステアリン酸マグネシウムを６０番 吸取布を通して加える。この合体成分を約１ｏ分Ｍａ合して、Ｎｏ。

１の乾燥ゼラチンカプセル内に充填する。

代表的な錠剤には、３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［：［２° 　−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イル］−メチルーＩＨ−ピラゾー ル−５−カルボン酸（２５ｍｇ）、予ゼラチン化澱粉ＵＳＰ　（８２ｍｇ）　、 微結晶セルロース（８２ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）が含 代表的な組み合せ錠剤には、例えば３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）− ４−［Ｃ２°−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イル］−メチルーＩＨ −ピラゾール−５−カルボン酸、ハイドロクロロチアジドの様な利尿剤が含まれ 、ハイドロクロロチアジド（５０ｍｇ）、予ゼラチン化澱粉ＵＳＰ（８２ｍｇ） 、微結晶セルロース（８２ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）の 組成である。

Ｄ＝　農薬 直腸投与用の生薬組成の代表例は、３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）− ４−［Ｃ２”　−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イルコーメチルーＩ Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０，０８〜１．０ｍ、ｇ）、エデト酸カルシ ウム２ナトリウム（０，２５〜０．５ｍｇ）、及びポリエチレングリコール（７ ７５〜１６００ｍｇ）である。生薬組成の他の例としては、例えば、エデト酸カ ルシウム２ナトリウムの替りに、ブチル化ヒドロキシトルエン（０，０４〜０． ０８ｍｇ）を、又ポリエチレングリコールの替りに、５ｕｐｐｏｃｉｒｅ　Ｌ・ Ｗｅｃｏｂｅｅ　ＦＳ、Ｗｅｃｏｂｅｅ　ＭｓＷｉｔａｐｓｏｌｓ、等の様な水 素化ベジタブルオイル（６７５〜１４００ｍｇ）を用いる事ができる。更にこれ 等生薬組成として、池の抗高血圧症剤、及び／又は、利尿剤、及び／又は、アン ジオテンシン転換酵素抑制剤、及び／又は、カルシウム経路ブロック剤の様な他 の活性成分を、例えば上記Ｃで説明した薬学的に有効な量で含有しても良い。

Ｅ：　注射 注射用組成の代表例としては、３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４− ＣＣ２’　−（５−テトラシルイル）ビフェニル−４−イル］−メチルーＩＨ− ピラゾール−５−カルボン酸、無水二塩基性リン酸ナトリウム（１１，４ｍｇ） 　、ベンジルアルコール（０，０１ｍ１）及び、注射用の水（１，０ｍ１）があ る。この様な注射用組成は、他の抗高血圧症剤、及び／又は、利尿剤、及び／又 は、アンジオテンシン転換酵素抑制剤、及び／又は、カルシウム経路ブロック剤 の様な他の活性成分を、薬学的に有効な量で含有しても良い。

要　約　瞥 式＜ｒ）で表される置換されたピラゾール類、インキサゾール原およびイソチア ゾール類はアンギオテンシンＩ！アンタゴニストであり、高血圧症、眼の高血圧 症およびある種のＣＮＳ障害を治療するのに宵月である。

国際調査報告 マ ｏｆ　ｖａｆｔａｂｌｅｓ　ａｎｄ　ｔｈ＠ｉｒ　ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ　 ａｎｄ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ　（＠、９．　Ｋ。

Ｒ’−Ｒ’　＠仁ｃ、ｌ　ｒ＠５ｕ１ｔ　Ｌｎ　ｃｌａｉｍｓ　ｔｈａｔ　ａｒ ｅ　ｇｏ　ｂｒｏａｄ　ｉｎ　ｓｃｏｐｍしｈａｔｔｈ＠ｙ　ａｒ＠ｒ＠ｎｄ＠ ｒ＠ｄ　ｖｉｒｔｕａｌｌｙ　ｉｎｃｏｗｐｒ＊ｈ＊ｎ５ｉｂｌａ　ａｎｄ　ｔ ｈｕｓ　ｎ。

ｍ＠ａｎｉｎｇｆｕｌ　ｓ＠ａｒｃｈ　ｃａｎ　ｂｅ　ｇｉｖｅｎ＋Ｔｈ＊ｒ＠ ｆａｒ＠ｔｈｅ　ｆｉｒｓ乞ｄｉｓｃｓｒｎａｂｌ＊　ｉｎｖ＊ｎｔｉｏｒ＋　 ａｍ　ｆｏｕｎｄ　Ｌｎ　ｔｈｅ　ｃｌａｉｍｓ　（１−コｌ　ｉ、組　Ｌｈａ ｔ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ＫはＯ、ＳまたはＮＲ７ Ｒ１は（ａ）−ＣＯ２Ｒ５、 （ｂ）−ＳＯ３Ｒ５、 （ｃ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４−ポリフルオロアルキル）、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ５）２、 （ｅ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ９、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ５、 （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｈ）−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリー ル、（ｉ）−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、（ｊ）−ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ− Ｒ２３、 （ｋ）−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２３、（ｉ）−ＣＯＮ−ＳＯ２Ｒ２３、 （ｍ）−ＣＨ２ＣＯＮＮ−ＳＯ２Ｒ２３、（ｎ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯ−Ｒ２３ 、（ｏ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２−Ｒ２３、（Ｐ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｒ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｓ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｕ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｙは、 （１）−ＣＯ２Ｒ４、 （２）−ＳＯ３Ｒ５、 （３）−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （４）−ＰＯ（ＯＲ５）２、 （５）−ＳＯ２ＮＨＲ９、もしくは （６）１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（ｗ）▲数式、化学式、表等があります ▼、または（ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼但しヘテロアリールは、Ｏ 、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を有する、非置換、 モノ置換もしくはジ置換の５員もしくは６員の芳香族環であり、その置換基は、 −ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＣＦ３ 、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２、−Ｃ１−Ｃ４アリキル、−ＮＨ２、 ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２および縮合ベ ンゾ基からなる群から選択される基である；Ｒ２ａとＲ２ｂは独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）ＮＯ２、 （ｄ）ＮＨ２、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ−アルキルアミノ、 （ｆ）ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｇ）ＳＯ２ＮＨＲ９、 （ｈ）ＣＦ３、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または （ｊ）Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ； Ｒ３ａは（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１− Ｃ４−アルキル；Ｒ３ｂは（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）ＮＯ２、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｅ）Ｃ２−Ｃ６−アルカノイルオキシ、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４、 （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｊ）アリール−Ｃ１−Ｃ４−アル キル、（ｋ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、（ｍ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホ ニル、（ｎ）ＮＨ２、 （ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｑ）ＣＦ３、 （ｒ）−ＳＯ２−ＮＨＲ９、 （ｓ）アリール、または （ｔ）フリル、 但しアリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、もしくはハロ、Ｃ１−Ｃ ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキ ルチオ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４− アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルＣ１−Ｃ４−ポリ フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ポリフルオロシクロアルキルおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されたフェニ ルもしくはナフチル；Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、または−Ｃ Ｈ２−アルキル； ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ４３はＣ１−Ｃ６−アルキル）、ア リール、または−ＣＨ２−アリール； Ｅは単結合、−ＮＲ１３（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ、（ＣＨ２）ｓ−（式中 、ｘは０〜２およびｓは０〜５）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、または−ＣＯ− ；Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、またはＣ２−Ｃ５− アルキニルであり、これらの基は各々、アリール、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル 、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アル キル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＯＲ４ −ＳＯ２ＮＨＲ９、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｓか らなる群から選択される置換基で置換されていてもよい； Ｒ７は（ａ）−Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、 （ｃ）置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであって、下記の基 （１）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦ、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、 （４）Ｃ１−Ｃ５−アルコキシカルボニル、（５）Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルハ ハボニルオキシ、（６）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、 （７）アリール、 （８）ヘテロアリール、 （９）Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ（式中Ｐは０〜２）、 （１０）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）Ｐ、（１１）フリール−Ｓ（Ｏ ）ｐ、 （１２）オキソ、 （１３）カルボキシ、 （１４）ＮＲ９Ｒ９、 （１５）Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノカルボニル、（１６）ジ（Ｃ１−Ｃ５−ア ルキル）アミノカルボニル、 （１７）シアノ、 （１８）−ＯＣＯＮＲ２２Ｒ２３、 （１９）ＮＲ２２ＣＯＲ２３、 （２０）−ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、 （２１）−ＮＲ２２ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、（２２）▲数式、化学式、表等があり ます▼、および （２３）▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｌは単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ （Ｏ）ｐもしくはＮＲ９）から選択される１つ以上の置換基で置換されている基 、（ｄ）Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、 （ｅ）Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、 （ｇ）置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくは置換されたＣ３−Ｃ８−シ クロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、下記の基：（１）Ｃｌ、Ｂｒ、 Ｆもしくは１、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （４）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、 （５）Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、（６）Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ カルボニル、（７）カルボキシ、 （８）オキソ、 （９）Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノカルボニル、（１０）ジ（Ｃ１−Ｃ５−アル キル）アミノカルボニル、 （１１）Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、および（１２）アリール から選択される１つ以上の置換基で置換されている基、（ｈ）アリール、または （ｉ）ヘテロアリール； Ｒ８は（ａ）水素、 （ｂ）−ＯＨ、 （ｃ）−ＮＨ２、 （ｄ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（式中、アルキルは置換されていないか 、もしくはＣＯ２Ｒ４で置換されている）、 （ｅ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２（式中、アルキル基の一方もしくは両者 が−ＣＯ２Ｒ４で置換されていてもよい）、 （ｆ）−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｇ）−ＮＨＳＯ２−アリール、 （ｈ）−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、（ｉ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４−ポリ フルオロアルキル）、 （ｊ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｋ）−ＣＯ２Ｒ５、 （ｌ）ハロ、 （ｍ）−ＣＯＮＨＳＯ２−アリール、 （ｎ）−ＣＯＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、（ｏ）−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ ４−アルキル（但し非置換か、またはアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ −アルキル）、 −Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２（Ｃ１−Ｃ ４−アルキル）で置換されている）、 （Ｐ）−ＣＯＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−ポリフルオロアルキル）、 （ｑ）−ＣＨ２ＯＨ、 （ｒ）−ＣＨ２ＯＣＯＲ４、 （ｓ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、 （ｔ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（但し非置換かまたはアリール、− ＮＨ２、 −ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、 −Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２（Ｃ１−Ｃ ４−アルキル）で置換されている）、 （ｕ）−ＳＯ２ＮＨＲ２１、 （ｖ）−ＣＮ、 （ｗ）テトラゾール−５−イル、 （ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼、または （ｙ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４； Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、アリールまたは−ＣＨ２−アリール； Ｒ１０はＨ、Ｃ−Ｃ−アルキル； Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−ア ルコキシアルキル、または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４Ｒ２０； Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、または−ＣＦ３；Ｒ１３はＨ、Ｃ２ −Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリル、Ｃ３−Ｃ６−シクロア ルキル、フェニル、またはベンジル； Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ペルフルオロアルキル、Ｃ３ −Ｃ６−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル； Ｒ１５はＨ、またはＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｒ１６はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル 、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル； Ｒ１７は−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ１８とＲ１９は独立してＣ１−Ｃ ４アルキルまたは両者結合して−（ＣＨ２）ｑ−（式中ｑは２もしくは３）であ る；Ｒ２０はＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＯＣＨ；Ｒ２１は（ａ） −ＣＯ−アリール、 （ｂ）−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｃ）−ＣＯＣＦ３、 （ｄ）−ＣＯ−ヘテロアリール、または（ｅ）ヘテロアリール； Ｒ２３は（ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、 （ｄ）非置換のＣ１−Ｃ６アルキルか、またはアリール、ヘテロアリール、−Ｏ Ｈ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１ −Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ ２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、ＮＨアリール、Ｎ （アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、 −Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、 −ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アリキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ Ｈ２ＣＨ２）２Ｌ（式中Ｌは単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｐもしく はＮＲ９）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または （ｅ）ポリフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｘは（ａ）炭素−炭素の単結合、 （ｂ）−ＣＯ−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）−ＯＣＨ２−、 （ｉ）−ＣＨ２Ｏ−、 （ｊ）−ＳＣＨ２−、 （ｋ）−ＣＨ２Ｓ−、 （ｌ）−ＨＨＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）、 （ｍ）−ＮＲ９ＳＯ２−、 （ｎ）−ＳＯ２ＮＲ９−、 （ｏ）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＨ−、（Ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、 （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、 （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、 （ｔ）−ＣＨ２ＣＨ２−、 （ｕ）−ＣＦ２ＣＦ２−、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼もしくは （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｘ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼、または（ｚ）▲数式、化学式、 表等があります▼ＺはＯ、ＮＲ１３、またはＳ； ｒは１または２］ で表される化合物またはその医薬として許容される塩。 ２．ＫがＯである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ１が−ＣＯＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロ アリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、またはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２３； Ｒ２ａとＲ２ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ −アルコキシ； Ｒ３ａがＨ、Ｆ、またはＣｌ； Ｒ３ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ 、−ＣＯＯＣＨ３−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１− Ｃ４−アルキル）２、または−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３； Ｅが単結合、−Ｏ−、または−Ｓ−； Ｒ６が （ａ）非置換のＣ１−Ｃ５−アルキルであるか、もしくは下記の基： Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ− Ｃ２Ｈ５およびフェニルからなる群から選択される置換で置換されたＣ１−Ｃ５ −アルキル、または（ｂ）Ｃ２−Ｃ５−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５−アルキ ニル；ＸがＣ−Ｃ単結合；および ｒが１； である請求項２記載の化合物。 ４．Ｅが単結合、または−Ｓ−； ｒが１； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々Ｈ；Ｒ６がｎ−プロピル、ｎ−ブチ ル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３； Ｒ８が−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＳＯ２アリール、−ＣＯＮＨＳＯ２−、（Ｃ１ −Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、 −ＨＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４−ポリフルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ１− Ｃ４−アルキル）−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、または−ＮＨＳＯ２− ヘテロアリール； Ｒ１が−ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３；Ｒ２３がアリール 、−Ｎ（アリール）２、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ６アルキ ル、または（１）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（２）ポリフルオロ、もしくは（ ３）２つのアリール基で置換れたＣ１−Ｃ６アルキル；およびＸが単結合； である請求項３記載の化合物。 ５．下記の化合物： （１）エチル３−ブチル−４−〔［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４ −イル］メチル］イソキサゾール−５−カルボキシラート、 （２）３−ブチル−４−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル ］メチル］イソキサゾール−５−カルボン酸、（３）４−［［２′−（Ｎ−ベン ゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３−ブチルイソキサ ゾール−５−カルボン酸、 （４）３−ブチル−４−［［２′−〔Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルファモ イル］ビフェニル−４−イル］メチル〕イソキサゾール−５−カルボン酸、 （５）３−ブチル−４−［〔２′−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ビフ ェニル−４−イル］メチル〕イソキサゾール−５−カルボン酸、 （６）３−ブチル−４−［〔２′−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルフ ァモイル］ビフェニル−４−イル］メチル〕イソキサゾール−５−カルボン酸、 （７）４−〔〔２′−〔Ｎ−（ジフェニルアセチル）スルファモイル］ビフェニ ル−４−イル〕メチル］−３−プロピルイソキサゾール−５−カルボン酸、 （８）３−プロピル−４−［〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］イソキサゾール−５−カルボン酸、 （９）４−［〔２′−（［Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］−３−プロピルイソキサゾール−５−カルボン酸、 （１０）４−［〔２′−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルファモイル］ ビフェニル−４−イル］メチル］−３−プロピルイソキサゾール−５−カルボン 酸、（１１）３−プロピル−４−［［２′−（トリフルオロメタンスルホンアミ ド）ビフェニル−４−イル］メチル〕イソキサゾール−５−カルボン酸、 （１２）５−〔Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］−３−ブチル−４− ［〔２′−（テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イソキ サゾール、（１３）３−ブチル−４−［［２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフ ェニル−４−イル］メチル〕−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イソ キサゾール、 （１４）３−ブチル−５−（ペンタフルオロエタンスルホンアミド）−４−〔〔 ２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾ ール、（１５）４−〔〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル− ４−イル］メチル］−３−ブチル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド） イソキサゾール、（１６）３−ブチル−４−〔［２′［Ｎ−（シクロプロパンカ ルボニル）スルファモイル〕ビフェニル−４−イル］メチル］−５−（トリフル オロメタンスルホンアミド）イソキサゾール、（１７）３−ブチル−５−（トリ フルオロメタンスルホンアミド）−４−［［２′−（トリフルオロメタンスルホ ンアミド）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾール、（１８）３−プロ ピル−４−〔〔２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル ］−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イソキサゾール、（１９）５− ペンタフルオロエタンスルホンアミド）−３−プロピル−４−［［２′−（テト ラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾール、（２０） ４−〔〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル］メチ ル〕−３−プロピル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イソキサゾー ル、（２１）４−〔［２′−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ルファモイル ］ビフェニル−４−イル］メチル］−３−プロピル−５−（トリフルオロメタン スルホンアミド）イソキサゾール、 （２２）３−ブチル−５−（４−クロロベンジルスルフィニル）−４−［〔２′ −（テトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾール、 （２３）３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−４−［［２′−（ チトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾール、 （２４）３−ブチル−５−［Ｎ−（イソプロピルスルホニル）カルバモイル］− ４−［［２′−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾール 、 （２５）３−ブチル−５−〔Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］ −４−［［２′−（テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル〕イソキサゾ ール、（２６）３−ブチル−５−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）−４ −［〔２′−（テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル］イソキサゾール 、および、（２７）３−ブチル−５−（３−ピリジンスルホンアミド）−４−［ 〔２′−（テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソキサゾール、 からなる群の中の１つの化合物である請求項４記載の化合物。 ６．ＫがＳである請求項１記載の化合物。 ７．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３、−ＳＯ２ＮＨ −ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリールまたは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２３； Ｒ２ａとＲ２ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ ４−アルコキシ； Ｒ３ａがＨ、ＦまたはＣｌ； Ｒ３ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロア ルキル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ （Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２または−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３； Ｅが単結合、−Ｏ−または−Ｓ−； Ｒ６が （ａ）非置換であるか、または下記の基：Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＨ ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５およびフェニルからなる群か ら選択される置換基で置換されたＣ１−Ｃ５−アルキル；または（ｂ）Ｃ２−Ｃ ５−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５−アルキニル； ＸがＣ−Ｃ単結合；および ｒが１； である請求項６記載の化合物。 ８．Ｅが単結合または−Ｓ−； ｒが１； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよび３ｂが各々Ｈ；Ｒ６がｎ−プロピル、ｎ−ブチル 、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３； Ｒ８が−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＳＯ２アリール、−ＣＯＮＨＳＯ２−、（Ｃ１ −Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、 −ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４−ポリフルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ１− Ｃ４−アルキル）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリールまたは−ＮＨＳＯ２−ヘテ ロアリール；Ｒ１が−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ −アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３；Ｒ２３がアリール、 ポリフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１− Ｃ４アルキル（アリール）２；および Ｘが単結合； である請求項７記載の化合物。 ９．下記の化合物： （１）エチル３−ブチル−４−〔［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４ −イル］メチル］イソチアゾール−５−カルボキシラート、 （２）３−ブチル−４−〔［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル ］メチル］イソチアゾール−５−カルボン酸、（３）４−［〔２′−（Ｎ−ベン ゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３−ブチルイソチア ゾール−５−カルボン酸、 （４）３−ブチル−４−［［２′−〔Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルファモ イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾール−５−カルボン酸、 （５）３−ブチル−４−［［２′−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ビフ ェニル−４−イル］メチル］イソチアゾール−５−カルボン酸、 （６）３−ブチル−４−〔［２′−〔Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルフ ァモイル〕ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾール−５−カルボン酸、 （７）４−〔［２′−［Ｎ−（ジフェニルアセチル）スルファモイル］ビフェニ ル−４−イル］メチル］−３−プロピルイソチアゾール−５−カルボン酸、 （８）３−プロピル−４−〔［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル］イソチアゾール−５−カルボン酸、 （９）４−〔〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−３−プロピルイソチアゾール−５−カルボン酸、 （１０）４−［［２′−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル〕スルファモイル］ ビフェニル−４−イル〕メチル］−３−プロピルイソチアゾール−５−カルボン 酸、（１１）３−プロピル−４−［〔２′−（トリフルオロメタンスルホンアミ ド）ビフェニル−４−イル〕メチル］イソチアゾール−５−カルボン酸、 （１２）５−〔Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル〕−３−ブチル−４− ［〔２′−（テトラゾリ−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イソチア ゾール、（１３）３−ブチル−４−［［２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェ ニル−４−イル］メチル］−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イソチ アゾール、 （１４）３−ブチル−５−（ペンタフルオロエタンスルホンアミド）−４−［［ ２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾー ル、（１５）４−［〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４ −イル〕メチル〕−３−ブチル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イ ソチアゾール、（１６）３−ブチル−４−〔〔２′［Ｎ−（シクロプロパンカル ボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル−５−（トリフルオロ メタンスルホンアミド）イソチアゾール、（１７）３−ブチル−５−（トリフル オロメタンスルホンアミド）−４−［〔２′−（トリフルオロメタンスルホンア ミド）ビフェニル−４−イル］メチル〕イソチアゾール、（１８）３−プロピル −４−［［２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］− ５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イソチアゾール、（１９）５−（ペ ンタフルオロエタンスルホンアミド）−３−プロピル−４−［〔２′−（テトラ ゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル〕イソチアゾール、（２０）４ −［〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル］メチル ］−３−プロピル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イソチアゾール 、（２１）４−［〔２′−〔Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルファモイル ］ビフェニル−４−イル〕メチル］−３−プロピル−５−（トリフルオロメタン スルホンアミド）イソチアゾール、 （２２）３−ブチル−５−（４−クロロベンジルスルフィニル）−４−［［２′ −（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル］イソチアゾール 、 （２３）３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−４−〔［２′−（ テトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾール、 （２４）３−ブチル−５−〔Ｎ−（イソプロピルスルホニル）カルバモイル］− ４−〔［２′−テトラゾリル〕ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾール 、 （２５）３−ブチル−５−〔Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］ −４−［〔２′−（テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾ ール、（２６）３−ブチル−５−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）−４ −［〔２′−（テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］イソチアゾール 、および、（２７）３−ブチル−５−（３−ピリジンスルホンアミド）−４−［ 〔２′−（テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル〕イソチアゾール、 からなる群の中の１つの化合物である請求項８記載の化合物。 １０．ＫがＮＲ７である請求項１記載の化合物。 １１．Ｒ１が−ＣＯＯＨ、 、▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３、−ＳＯ２ＮＨヘテロアリー ル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２３； Ｒ２ａとＲ２ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ ４−アルコキシ； Ｒ３ａがＨ、ＦまたはＣｌ； Ｒ３ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロア ルキル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ （Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２または−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３；Ｅが単結合、−Ｏ− または−Ｓ−； Ｒ６が （ａ）非置換であるか、または次の基：Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＨ３ 、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５およびフェニルからなる群から 選択された置換基で置換されたＣ１−Ｃ５−アルキル；または（ｂ）Ｃ２−Ｃ５ −アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５−アルキニル； Ｒ７とＲ８が上記定義と同−； ＸがＣ−Ｃ単結合；および ｒが１； である請求項１０記載の化合物。 １２．Ｅが単結合または−Ｓ−； ｒが１； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々Ｈ；Ｒ６がｎ−プロピル、ｎ−ブチ ル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３； Ｒ１が−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯＮＨ−アリール、− ＣＯＮＨＳＯＲ、−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３；Ｒ７がＨ、アリー ル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、ポリフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘテロア リール、または非置換のアリールもしくは−Ｃｌ、−ＣＦ３−ＣＨ３、−ＯＣＨ ３および−ＮＯ２から選択された１つもしくは２つの置換基で置換されたアリー ル； Ｒ８が−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＳＯ２アリール、−ＣＯＮＨＳＯ２−、（Ｃ１ −Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、 −ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４−ポリフルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ１− Ｃ４−アルキル）−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、または−ＮＨＳＯ２− ヘテロアリール； Ｒ２３がアリール、−Ｎ（アリール）２、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、非置換 のＣ１−Ｃ６−アルキル、または（１）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（２）ポリ フルオロもしくは（３）２つのアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル； およびＸが単結合； である請求項１１記載の化合物。 １３．下記の化合物： （１）５−アミノ−３−ブチル−４−［（２′−カルボキシビフェニ−４−イル ）メチル〕−１−フェニルビラゾール、（２）５−アミノ−３−ブチル−１−フ ェニル−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル ］ビラゾール、 （３）３−ブチル−５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−［（２′−（テトラゾ リ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （４）３−ブチル−５−カルヒボキシ−１−フェニル−４−［（２′−（テトラ ゾリ−５−イル）バフェニ−４−イル）メチル〕バラゾール、 （５）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−フェニル−４−［（２′−（テト ラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ピラゾール、 （６）３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−１−フェニル−４−［（２′−（テ トラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ピラゾール、 （７）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−３−［（２′−（テトラゾリ −５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチル−ビラゾー ル、 （８）１−（２−クロロ）フェニル−５−ヒドロキシメチル−３−プロピル−４ −［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾー ル、（９）３−ブチル−５−カルボキシ−１−（２−クロロ）フェニル−４−［ （２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （１０）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−（２−メチル）フェニル−４− ［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール 、 （１１）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−（２−ニトロ）フェニル−４− 〔（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール 、 （１２）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−（２−トリフルオロメチル）フ ェニル−４−〔（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル ］ビラゾール、（１３）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−（２−クロロ− ４−メトキシ）フェニル−４−〔（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ− ４−イル）メチル］ビラゾール、（１４）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１ −プロピル−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メ チル］ビラゾー、 （１５）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−イソブチル−４−〔（２′−（ テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ピラゾール、 （１６）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−ベンタフルオロエチル−４−［ （２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （１７）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−シクロヘキシルメチル−４−［ （２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （１８）３−ブチル−５−カルボメトキシ−１−ジメチルアミノメチル−４−［ （２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （１９）３−ブチル−５−アセトアミド−１−（２−クロロ）フェニル−４−［ （２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （２０）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−４−〔（２′−（テトラゾ リ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル〕−５−トリフルオロメチルスルホ ンアミドビラゾール、（２１）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５− ジメチルアミノ−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル ）メチル］ビラゾール、 （２２）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−プロピルアミノ−４− ［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフニニ−４−イル）メチル］ビラゾール 、 （２３）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−メトキシ−４−［（２ ′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （２４）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−プロピルオキシ−４− ［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル〕ビラゾール 、 （２５）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−メチルスルフィニル− ４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾ ール、（２６）３−ブチル−１−（２−クロロ）フェニル−５−メチルスルホニ ル−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビ ラゾール、（２７）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル− ５−カルボキシ−４−［（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホンア ミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （２８）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−カルボ エトキシ−４−［（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホンアミドビ フェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （２９）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−トリフ ルオロメタンスルホンアミド−４−〔（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル ）スルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル〕−ビラゾール、 （３０）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−ペンタ フルオロメタンスルホンアミド−４−［（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニ ル）スルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール・ （３１）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−カル ボキシ−４−［（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホンアミドビフ ェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （３２）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−カル ボエトキシ−４−［（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホンアミド ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （３３）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−トリ フルオロメタンスルホンアミド−４−［（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニ ル）スルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （３４）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−ペン タフルオロエタンスルホンアミドスルホンアミド−４−［（２′−（Ｎ−シクロ プロパンカルボニル）スルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール 、（３５）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−カルボキシ− ４−［（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホンアミドビフェニ−４ −イル）メチル］ビラゾール、（３６）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフ ェニル）−５−カルボエトキシ−４−［（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニ ル）スルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （３７）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメ タンスルホンアミド−４−〔（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スルホ ンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （３８）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−ペンタフルオロ エタンスルホンアミド−４−〔（２′−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル）スル ホンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （３９）３−ブチル−１−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−カルボキシ −４−［（２′−（Ｎ−ブチリル）ズルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル ］ビラゾール、（４０）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニ ル）−５−カルボエトキシ−４−［（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミドビ フェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、（４１）３−ブチル−１−（２−（ト リフルオロメチル）フェニル）−５−トリフルオロメタンスルホンアミド−４− ［（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラ ゾール、 （４２）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ペン タフルオロエタンスルホンアミド−４−〔（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホンア ミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （４３）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−カ ルボキシ−４−［（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミドビフェニ−４−イル ）メチル］ビラゾール、（４４）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチ ル）フェニル）−５−カルボエトキシ−４−［（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホ ンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、（４５）３−プロピル−１ −（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−トリフルオロメタンスルホン アミド−４−［（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミドビフェニ−４−イル） メチル〕ビラゾール、 （４６）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ペ ンタフルオロエクンスルホンアミド−４−〔（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホン アミドビフェニ−４−イル）メチルユビラゾール、 （４７）３−ブチル−１−（２、６−（ジクロロフェニル）−５−カルボキシ− ４−〔（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ ビラゾール、（４８）３−ブチル−１−（２、６−（ジクロロフェニル）−５− カルボエトキシ−４−［（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミドビフェニ−４ −イル）メチル］ビラゾール、（４９）３−ブチル−１−（２、６−（ジクロロ フェニル）−５−トリフルオロメタンスルホンアミド−４−［（２′−（Ｎ−ブ チリル）スルホンアミドビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （５０）３−ブチル−１−（２、６−（ジクロロフェニル）−５−ペンタフルオ ロエタンスルホンアミド−４−［（２′−（Ｎ−ブチリル）スルホンアミドビフ ェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （５１）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−カルボ キシ−４−〔（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ ビラゾール、（５２）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル −５−カルボエトキシ−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４ −イル）メチル〕ビラゾール、（５３）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロ メチル）フェニル−５−トリフルオロメタンスルホンアミド−４−［（２′−（ テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （５４）３−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−ペンタ フルオロエタンスルホンアミド−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフ ェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （５５）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−カル ボキシ−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル ］ビラゾール、（５６）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェ ニル−５−カルボエトキシ−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ −４−イル）メチル］ビラゾール、（５７）３−プロピル−１−（２−（トリフ ルオロメチル）フェニル−５−トリフルオロメタンスルホンアミド−４−［（２ ′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （５８）３−プロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−５−ペン タフルオロエタンスルホンアミド−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビ フェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （５９）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−カルボキシ−４ −［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾー ル、（６０）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−カルボエト キシ−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ ビラゾール、（６１）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−５−ト リフルオロメタンスルホンアミド−４−［（２′−（テトラゾリ−５−イル）ビ フェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、（６２）３−ブチル−１−（２、６− ジクロロフェニル）−５−ペンタフルオロエタンスルホンアミド−４−［（２′ −（テトラゾリ−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル］ビラゾール、 （６３）エチル３−ブチル−１−（２、４−ジクロロフェニル）−４−〔［２′ −（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ビラゾール− ５−カルボキシラート、（６４）３−ブチル−１−（２、４−ジクロロフェニル ）−４−［（２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１ Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、（６５）エチル３−ブチル−１−（４−メト キシフェニル）−４−［（２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］ メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボキシラート、（６６）３−ブチル−１ −（４−メトキシフェニル）−４−［（２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル −４−イル］メチル１−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、（６７）エチル３ −ブチル−１−（２−ニトロフェニル）−４−［（２′−（５−テトラゾリル） ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボキシラート、 （６８）３−ブチル−１−（２−ニトロフェニル）−４−［（２′−（５−テト ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン 酸、（６９）エチル３−ブチル−１−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）− ４−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ− ビラゾール−５−カルボキシラート、 （７０）３−ブチル−１−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−［〔２ ′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール −５−カルボン酸、（７１）３−ブチル−１−（２−ビリジル）−４−〔〔２′ −（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール− ５−カルボン酸、 （７２）１−ベンジル−３−ブチル−４−［〔２′−（５−テトラゾリル）ビフ ェニル−４−イル〕メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、 （７３）エチル１−（２−クロロフェニル）−３−プロピル−４−［〔２′−（ ５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５− カルボキシラート、（７４）１−（２−クロロフェニル）−３−プロピル−４− ［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル１−１Ｈ−ビラ ゾール−５−カルボン酸、（７５）１−（２、６−ジクロロフェニル）−３−プ ロピル−４−［〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、（７６）エチル３−プロピル−４−［［ ２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１−［２−（ト リフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボキシラート、 （７７）３−プロピル−４−〔〔２′−（５テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ビラゾー ル−５−カルボン酸、（７８）エチル３−プロピル−４−［［２′−（５−テト ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１−（２、２、２−（トリフルオ ロエチル）−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボキシラート、 （７９）３−プロピル−４−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４− イル］メチル１−１−（２、２、２−（トリフルオロエチル）−１Ｈ−ビラゾー ル−５−カルボン酸、（８０）エチル３−プロピル−４−〔〔２′−（５−テト ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボキ シラート、 （８１）３−プロピル−４−〔〔２′（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、 （８２）３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［［２′−［Ｎ−（シ クロプロパンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］− １Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、 （８３）３−ブチル−１−（２、６−ジクロロフェニル）−４−［［２′［Ｎ′ −イソブチリルスルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラ ゾール−５−カルボン酸、（８４）３−ブチル−４−［［２′−［Ｎ−（３−シ クロペンチルプロピオニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル〕メチル］ −１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カル ボン酸、 （８５）３−ブチル−４−［〔２′−［Ｎ−ジフェニルアセチル）スルファモイ ル］ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、 （８６）４−〔〔２′〔Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイル）スルファモイ ル］ビフェニル−４−イル］メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ビラゾール−５− カルボン酸、（８７）４−［［２′−〔Ｎ−（ジフェニルアセチル）スルフアモ イル］ビフェニル−４−イル］メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ビラゾール−５ −カルボン酸、 （８８）４−［２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１−（２−クロロフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ビラゾール− ５−カルボン酸、（８９）１−（２、６−ジクロロフェニル）−３−プロピル− ４−［〔２′−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ビフェニル−４−イル］ メチル］−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、（９０）３−ブチル−４−［［ ２′−［Ｎ−（ビリミジン−２−イル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル ］メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ビラゾール −５−カルボン酸、 （９１）４−［［２′−〔Ｎ−（４−ニトロフェニル）スルファモイル］ビフェ ニル−４−イル］メチル］−３−プロピル−１−（２、２、２−トリフルオロエ チル）−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、 （９２）４−［〔２′−［Ｎ−（ジフェニルアセチル）スルファモイル］ビフェ ニル−４−イル］メチル］−３−エチル−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、 （９３）３−ブチル−４−〔（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル ］−１−（２、６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸、 （９４）４−［〔２′−［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ビフェニ ル−４−イル］メチル−３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ビラ ゾール−５−カルボン酸、（９５）５−［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カルバモ イル］−３−ブチル−４−［〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］−１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ビラゾール、 （９６）３−ブチル−４−〔［２′−（ラトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）−１−〔２−ト リフルオロメチル）ブエニル］−１Ｈ−ビラゾール、 （９７）３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−５−（ペンタフルオロエタ ンスルホンアミド）−４−［〔２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］−１Ｈ−ビラゾール、 （９８）３−ブチル−５−（ペンタフルオロエタンスルホンアミド）−４−［〔 ２′（テトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１−〔２−（ トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ビラゾール、 （９９）４−［〔２′−〔Ｎ−（ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４− イル］メチル］−３−ブチル−１−［２−（クロロフェニル）−５−（トリフル オロメタンスルホンアミド）−１Ｈ−ビラゾール、 （１００）４−［［２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４− イル］メチル］−３−ブチル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）−１ −〔２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ビラゾール、（１０１）３ −ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［［２′−［Ｎ−（シクロプロパ ンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−５−（トリ フルオロメタンスルホンアミド）−１Ｈ−ビラゾール、（１０２）３−ブチル− １−（２−クロロフェニル）−４−［〔２′［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル ）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−５−（ペンタフルオロエ タンスルホンアミド）−１Ｈ−ビラゾール、（１０３）３−ブチル−４−［［２ ′−〔Ｎ（シクロプロパンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル ］メチル］−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）−１−［２−（トリフ ルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ビラゾール、（１０４）１−（２−クロロフ ェニル）−３−プロピル−４−［［２′−チトラゾリ−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）−１Ｈ−ビラ ゾール、 （１０５）３−プロピル−４−〔［２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）−１−［２ −トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ビラゾール、 （１０６）４−［〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４− イル］メチル］−１−（２−クロロフェニル）−３−プロピル−５−（トリフル オロメタンスルホンアミド）−１Ｈ−ビラゾール、 （１０７）４−〔［２′−（Ｎ−ペンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４− イル］メチル］−３−プロピル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）− １−〔２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ビラゾール、（１０８） １−（２−クロロフェニル）−４−［［２′−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニ ル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル〕メチル］−３−プロピル−５−（ トリフルオロメタンスルホンアミド）−１Ｈ−ビラゾール、（１０９）４−〔［ ２′−〔Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４− イル］メチル］−３−プロピル−５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）− １−［２−トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−ビラゾール、（１１０）１ −（２−クロロフェニル）−４−［［２′−［Ｎ−シクロプロパンカルボニル） スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル〕−５−（ペンタフルオロエタ ンスルホンアミド）−３−プロピル−１Ｈ−ビラゾール、（１１１）１−（２− クロロフェニル）−５−（ペンタフルオロエタンスルホンアミド）−３−プロピ ル−４−［［２′−（テトラゾリ−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル］ −１Ｈ−ビラゾール、 （１１２）３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメタ ンスルホンアミド）−４−〔〔２′−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ビ フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ビラソール、 （１１３）３−ブチル−５−〔Ｎ−（イソプロピルスルホニル）カルバモイル〕 −４−［〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１− （２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ビラゾール、 （１１４）３−ブチル−５−［Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル ］−４−［〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１ −（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ビラゾール、および（１１５） ３−ブチル−５−（ビリジンスルホンアミド）−４−〔［２′−（５−テトラゾ リル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１−（２、２、２−トリフルオロエチ ル）−１Ｈ−ビラゾール、 からなる群の中の１つの化合物である請求項１２記載の化合物。 １４．治療上受容可能な担体および医薬として有効な量の請求項１記載の化合物 からなる高血圧症の治療に有用な医薬組成物。 １５．アミロライド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン 、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリブテナミン、タンニン酸クリテナミド 、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジン、塩酸ヒドララジン、ヒドロ クロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチアジド、メチ ルドパ、メチルドパート・ヒドロクロリド、ミノキシジル、塩酸バルギリン、ポ リチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、ローウールフィア・セルペンチナ （Ｒａｕｗｏｌｆｉａｓｅｒｐｅｎｔｉａ）、レシンナミン、レセルピン、ニト ロプルシドナトリウム、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリクロル メチアジド、カンシル酸トリメタファン、ベンズサイアザイド、キネサゾン、チ クリナフェン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチア ジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナ トリウム、カプトプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フ ォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマ プリル、テプロチＦ、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼム 、フェロジビン、ニカルジピン、ニフェジビン、ニルジビン、ニモジピン、ニソ ルジピンおよびナイトレンジビンからなる群から選択される化合物である利尿薬 もしくはβ遮断剤もしくはアンギオテンシン変換酵素阻害薬もしくはカルシウム チャネル遮断薬から選択される他の血圧降下薬またはその混合物もしくは組合せ 物をさらに含有する請求項１１記載の混合物。 １６．高血圧症の治療を要する患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物 を投与することからなる高血圧症を冶療する方法。 １７．眼科学上受容可能な担体および治療上有効な量の請求項１記載の化合物か らなる眼の高血圧症の治療に用いる眼料用製剤。 １８．眼の高血圧症の治療を要する患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化 合物を投与することからなる眼の高血圧症の治療方法。