SA517381429B1 - مشتقات فينيل تريازول مستبدلة مع هيدروكسي ألكيل واستخداماتها - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات 5-(hydroxyalkyl)-1-phenyl-1,2,4-triazole جديدة، بعمليات لتحضير هذه المركبات، بتركيبات دوائية تحتوي على هذه المركبات، وباستخدام هذه المركبات أو التركيبات لمعالجة و/أو منع أمراض، تحديداً لمعالجة و/أو منع أمراض قلبية وعائية وكلوية.

Description

مشتقات فينيل تريازول مستبدلة مع هيدروكسي ألكيل واستخداماتها ‎Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات 6ا1,2,4-111820 -الا860م-1-(0/0100/8/0/1)-5 ‎«suas‏ ‏بعمليات لتحضير هذه المركبات؛ بتركيبات دوائية تحتوي على هذه المركبات؛ وياستخدام هذه المركبات أو التركيبات لمعالجة و/أو منع أمراض؛ تحديداً لمعالجة و/أو منع أمراض قلبية وعائية وكلوية. إن محتوى السائل في الجسد ‎١‏ لأدمي يخضع لآليات تحكم فسيولوجية مختلفة؛ الغرض منها

استبقائه ثابتا (الاتزان البدني للحجم ‎homeostasis)‏ 1006ا70)). في العملية؛ يسجل باستمرار كل من ‎ana‏ امتلاء جهاز الوعاء الدموي ‎(vascular system)‏ وأيضا أوزمولارية ‎(osmolarity)‏ البلازما بواسطة مجسات ‎dade‏ (مستقبلات ضغط ‎(baroreceptors)‏

0 ومستقبلات أسموزية (05010160801015)). إن المعلومات التى توفرها هذه المجسات للمراكز الخاصة بذلك في المخ تنظم سلوك الشرب وتتحكم في إخراج المائع من خلال الكليتين بواسطة إشارات هرمونية وعصبية. إن هرمون الببتيد ‎vasopressin‏ له أهمية مركزية فى هذا:

[Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl.

J.

Med. 341, 577-585 (1999)] ‏في خلايا عصبية متخصصة في الغدد الصماء في‎ vasopressin ‏ينتج‎

‎paraventricularis 3 Nucleus supraopticus 5‏ .ل في جدار البطين الثالث (المهاد السفلىي (00178180015/ا0)) ويتقل من هناك مع العمليات العصبية إلى الفصوص الخلفية ‎(posterior‏ ‎lobes)‏ للغدة النخامية (الغدة النخامية العصبية ‎.((Neurohypophysis)‏ ينطلق الهرمون هناك في تيار الدم استجابة للمحفز ‎(stimulus)‏ إن فقد الحجم؛ ‎Dia‏ نتيجة لنزيف ‎cals‏ عرق ‎cd‏ ‏عطش لمدة طويلة أو إسهال؛ هو محفز للإطلاق الكثيف للهرمون. على النقيض» يتم تثبيط إفراز

‎vasopressin 0‏ بزيادة في الحجم داخل الأوعية الدموية؛ ‎Sle‏ نتيجة للامتصاص الزائد للمائع.

‎vasopressin as‏ بتأثيره بصورة أساسية من خلال الارتباط مع ثلاثة مستقبلات؛ مصنفة مثل مستقبلات ‎VID (Va‏ و72 ‎lly‏ تنتمي إلى عائلة المستقبلات المقترنة مع البروتين ‎.G‏ تقع مستقبلات ‎Via‏ أساسياً على خلايا العضلات الملساء للأوعية الدموية ‎(the‏ ‎smooth musculature)‏ 7850187. يتسبب تنشيطها في زبادة انقباض الأوعية الدموية؛ ونتيجة لذلك تزداد المقاومة الطرفية ويرتفع ضغط الدم. بغض النظر عن هذاء يمكن أيضا الكشف عن المستقبلات 718 في الكبد. إن المستقبلات ‎All) VID‏ تسمى أيضا مستقبلات ‎(V3‏ ‏يمكن الكشف عنها في الجهاز العصبي المركزي ‎(central nervous system)‏ بجانب هرمون إطلاق ‎«(CRH) (corticotropin-releasing hormone) corticotrophin‏ فإن 07 /ينظم الإفراز القاعدي والذي يحثه الإجهاد للهرمون المنحني الكظري القشري ‎(ACTH) (adrenocorticotropic hormone) 0‏ من خلال المستقبل ‎V1b‏ تقع مستقبلات ‎V2‏ ‏في الغشاء الظهاري الأنبوبي البعيد والغشاء الظهاري لأنابيب التجمع في الكُلى. إن تنشيطها يجعل الأغشية الظهارية منفذة للماء . إن هذه الظاهرة يسببها دمج ‎liye:‏ مائية ‎(aquaporins)‏ (قنوات ماء خاصة) في الغشاء اللمعي ‎(luminal membrane)‏ للخلايا الظهارية. إن أهمية ‎sale vasopressin‏ امتصاص الماء من البول في الكلى تصبح واضحة من 5 الصورة السريرية لأمراض السكر الكاذبة؛ التي يسببها نقص الهرمون؛ مثلا بسبب تلف الغدة النخامية. إن المرضى الذين يعانون من هذا المرض يخرجون ما يصل إلى 20 لتر من البول كل 24 ساعة إذا لم يتلقوا ‎(se‏ تعويضي ‎(replacement hormone)‏ إن هذا الحجم يقابل 0 من البول الأولي. نظراً لأهميته الكبيرة من أجل ‎sale]‏ امتصاص الماء من البول؛ فإن 7 بشار إليه أيضا بصورة مترادفة على أنه الهرمون المضاد لإدرار البول ‎(ADH) (antidiuretic hormone) 0‏ بالتالي؛ فإن التثبيط الفارماكولوجي لمفعول ‎ADH vasopressin‏ على المستقبل ‎V2‏ يؤدي إلى زيادة إخراج البول. على عكس مفعول مدرات البول الأخرى ‎thiazides)‏ ومدرات البول الحلقية)؛ على أية ‎(Ja‏ فإن معارضات المستقبل 2 تسبب إخراج زائد للماء» بدون أن يزداد جوهريا إخراج الإلكتروليتات ‎(electrolytes)‏ . إن هذا يعني أنه بواسطة العقاقير المعارضة ‎(Sa V2‏ استعادة الاتزان البدني للحجم؛ بدون التأثير على 5 الاتزان البدني للإلكتروليت. بالتالي؛ العقاقير التي لها نشاط معارض ‎V2‏ تبدو أنها مناسبة تحديداً

لمعالجة كل حالات المرض المصاحبة للتحميل الزائد للجسم مع الماء؛ بدون زيادة الإلكتروليتات بدرجة مؤثرة في نفس الوقت. إن شذوذ الإلكتروليت الهام يمكن قياسه في الكيمياء السريرية كإنخفاض لمستوى الصوديوم في الدم (تركيز صوديوم < 135 مللي جزيء جرامي/ لتر)؛ إن شذوذ الإلكتروليت الأكثر أهمية في المرضى بالمستشفيات؛ مع حدوث حوالي 75 أو 250000 حالة في السنة في الولايات المتحدة الأمريكية وحدها. إذا انخفض تركيز صوديوم البلازما إلى أقل من 115 مللي جزيء جرامي/ لترء تكون حالات الغيبوبة والموت على وشك الحدوث. اعتماداً على السبب الكائن؛ هناك تمييز بين نقص حجم الدم؛ حجم الدم الطبيعي؛ وحجم الدم المفرط ونقص الصوديوم في الدم. أشكال حجم الدم المفرط مع تكوين تورم أوديما هامة سريريا. إن أمثلة نموذجية لهذه الأشكال هي 0 عرض إفراز ‎vasopressin [ADH‏ غير ‎Ole) (SIAD) De‏ بعد إصابة رضية قحفية مخية أو كتنسج ورمي شاذ في الكارسينومات) ونقص الصوديوم في الدم مع زيادة حجم الدم في تليف ‎cl‏ أمراض الكلى المختلفة والفشل القلبي: .])2005( ا23-ا19 ‎et al., Am.

J.

Cardiol. 96 (suppl.),‏ .ا ‎[De Luca‏ تحديداً؛ مرضى الفشل القلبي؛ على الرغم من نقص الصوديوم في الدم وزيادة حجم الدم النسبي 5 لهم؛ ‎le We‏ يظهرون مستويات مرتفعة من ‎(VASOPreSSIn‏ وذلك يظهر كعاقبة للتنظيم الهرومني العصبي المختل بصفة عامة في الفشل القلبي: ‎[Francis 6.5. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].‏ إن التنظيم الهرموني العصبي المختل يظهر أساسيا بذاته في شكل ارتفاع في الوتر السيمبثاوي ‎(sympathetic tone)‏ وتنشيط غير ملائم لنظام ‎renin—angiotensin—‏ ‎aldosterone 20‏ بينما يكون تثبيط هذه المكونات بواسطة معيقات مستقبل ‎beta‏ على أحد الجوانئب وبواسطة مثبطات ‎ACE‏ أو معيقات مستقبل ‎angiotensin‏ على الجانب ‎AY)‏ يُشكل الآن جزءاً متأصلاً من المعالجة الفارماكولوجية للفشل القلبي؛ فإن الارتفاع غير الملائم في إفراز ‎vasopressin‏ 4 الفشل القلبي المستفحل لا يزال في الوقت الحالي غير قابل للمعالجة بدرجة كافية. بغض النظر عن احتجاز الماء الذي تسببه بصورة غير مباشرة مستقبلات 2/ والعواقب

الديناميكية الدموية غير المحبذة المصاحبة لذلك الخاصة بالتحميل العكسي الزائد؛ فإن تفريغ البطين الأيسرء الضغط في الأوعية الدموية الرئوية وخرج القلب يتأثرون ‎Lad‏ بدرجة سيئة بانقباض الأوعية الدموية الذي يسببه ‎VIA‏ بصورة غير مباشرة. علاوة على ذلك؛ على أساس البيانات التجريبية في الحيوانات؛ فإن التأثير المباشر المحث للتضخم على عضلة القلب منسوب أيضا إلى ‎(vasopressin‏ على عكس التأثير الكلوي لزيادة الحجم؛ الذي يسببه بصورة غير مباشرة تنشيط مستقبلات ‎V2‏ فإن التأثير المباشر على عضلة القلب يثيره تنشيط مستقبلات 8 لهذه الأسباب؛ فإن العوامل التي تثبط مفعول ‎vasopressin‏ على مستقبل ‎١/2‏ و/أو ‎sai Va‏ أنها مناسبة لمعالجة فشل القلب. بالتحديد؛ فإن المركبات التي لها نشاط متحد على كل 0 من مستقبلات ‎V1a) vasopressin‏ و2/) لها كل من تأثيرات ‎gl‏ مطلوية بالإضافة إلى تأثيرات ديناميكية دموية مطلوبة ولذلك فهي توفر نمط مثالي بصفة خاصة لمعالجة مرضى لديهم فشل قلبي. إن توفير معارضات ‎vasopressin‏ المتحدة ‎Cua‏ يبدو ‎Load‏ أنه هام لأن تقليل الحجم يسببه بصورة غير مباشرة فقط إخماد مستقبل ‎V2‏ يمكن أن يسبب تحفيز لمستقبلات الأسموزية؛ ونتيجة ‎(lA‏ تحدث زيادة تعويضية إضافية في إطلاق ‎dam vasopressin‏ لذلك؛ في غياب 5 مكون يعوق بصورة متزامنة المستقبل ‎Via‏ فإن التأثيرات الضارة لأجل ‎«Jie «vasopressin‏ ‎lie‏ انقباض الأوعية الدموية وتضخم عضلة القلب؛ يمكن أن تزداد شدتها إضافيا: ‎[Saghi ©. et al., Europ.

Heart J. 26, 538-543 (2005)].‏ تم وصف مشتقات ‎4-phenyl-1,2,4~-triazol-3-yl‏ خاصة في الطلب الدولي رقم 4 ر(11) والطلب الدولي رقم: 2005/105779 )11( لتعمل كمعارضات مستقبل ‎vasopressin Via 0‏ المفيدة لمعالجة اضطرابات نسائية؛ خاصة اضطرابات الدورة الشهربة ‎Mie‏ ‏عثر الطمث. في الطلب الدولي رقم: 2011/104322 (1أ)؛ تم الكشف عن مجموعة محددة من ‎1,2,4-triazol-3-ones‏ المرتبطة مع ال/515-81؛ متضمنة مشتقات ‎5-phenyl-1,2,4-tri-‏ ‎1-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl 4 azol-3-yl‏ منهاء كمعارضات لمستقبلات

‎vasopressin 8‏ و/أو ‎vasopressin V2‏ المفيدة لمعالجة و/أو منع أمراض قلبية وعائية. أثناء إجراء بحث إضافي عن هذه الفئة البنائية؛ مع ذلك؛ فإن المركبات المقترحة تشكل خطر بصورة متكررة بسبب فعاليتها المُدرة للماء غير المُرضية عند زيادتها فى الجسم الحى بعد | لإعطاء في الفم إلى جرذان واعية. أيضاء كما هو محدد أعلاه؛ فإن الفعالية المُدرة للماء ‎Dsl‏ هي شرط أساسي مرغوب لمعالجة حالات مرض مصاحبة للتحميل الزائد للجسم مع الماء؛ على سبيل المثال» في فشل القلب الاحتقاني. الزيادة الكبيرة فى الفعالية المُدرة للماء تساعد أيضا على خفض كمية المادة المطلوية

لتحقيق التأثير العلاجى المرغوب والحفاظ عليه؛ بالتالى الحد من قوةٍ الآثار الجانبية غير المقبولة و/أو التفاعلات البينية عقار/ عقار غير المرغوية أثناء معالجة مرضى بالفعل فى خطر كبيرء

0 على سبيل المثال؛ في فشل قلبي أو فشل كلوي حاد أو مزمن.

بالتالي قد تلاحظ المشكلة التقنية المراد حلها ‎Tada‏ للاختراع الحالي في تعيين وتوفير

مركبات جديدة تعمل كمعارضات قوية لكل من مستقبلات ‎vasopressin ١/18‏ و ‎vasopressin‏ ‏2 و؛ إضافة لذلك»؛ تُظهر زبادة جوهرية في الفعالية المُدرة للماء بالجسم الحى. الوصف العام للاختراع

على نحو مثير للدهشة؛ وجد أن مشتقات ‎5-(hydroxyalkyl)~1-phenyl-1,2,4~‏ ‏6 الخاصة تمثل معارضات مزدوجة قوية بدرجة كبيرة من مستقبلات ‎vasopressin ١/18‏ ‎vasopressin V2‏ تُظهر فعالية مُدرة للماء معززة جوهريا في الجسم الحي بعد الإعطاء الفموي. نمط النشاط المُحسّن يجعل مركبات الاختراع الحالي مفيدة تحديدا لمعالجة و/أو منع أمراض قلبية وعائية وأمراض بالكُلي.

في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎5-(hydroxyalkyl)-1-phenyl—‏ ‏1,2,4-8086 من الصيغة العامة ‎(I)‏

‎F‏ ‎HO, F‏ 0 - ‎A i‏ ~~ 7 ‎wo CN)‏ ‎N—N N=‏ 28م ‎R NAY‏ ‎Cl‏ ) ( 1 هو هيدروجين ‎imethyl of‏ و ينتقى على حدة ‎R2A‏ و28 من المجموعة المتكونة من ‎«chloro «fluoro «pag ua‏ ‎«ethyl «trifluoromethyl (difluoromethyl (fluoromethyl (methyl (cyano‏ ‎trifluoromethoxy 4 difluoromethoxy (methoxy‏ يمكن أن توجد أيضا المركبات طبقا لهذا الاختراع في شكل ‎edad‏ مواد منحلة منها و/أو مواد منحلة من الأملاح.

تكون المركبات طبقا للاختراع هي مركبات الصيغة )1( وأملاح؛ مواد منحلة منها و/أو مواد منحلة من الأملاح؛ المركبات المتضمنة في الصيغة )1( من الصيغ المذكورة ‎Lad‏ يلي في الأملاح؛ المواد المنحلة منها و/أو المواد المنحلة من الأملاح,؛ والمركبات المتضمنة في الصيغة )1( والمذكورة فيما يلي كمنتجات للعملية و/أو الأمثلة التجسيدية وأملاح» مواد منحلة منها ومواد منحلة من الأملاح» حيث لا تكون المركبات المتضمنة في الصيغة )1( والمذكورة فيما يلي هي

5 بالفعل أملاح» مواد منحلة ومواد منحلة من الأملاح.

يفضل أن تكون الأملاح لأغراض الاختراع الحالي هي أملاح مقبولة دوائيا من المركبات طبقا للاختراع؛ على سبيل ‎JE‏ انظر :

‎M.

Berge et al., "Pharmaceutical Salts’, J.

Pharm.

Sci. 1977, 66, 1-‏ .5 .19 تتضمن أيضا الأملاح غير المناسبة بذاتها من أجل الاستخدامات الدوائية لكن يمكن استخدامهاء على سبيل ‎Jia)‏ من أجل عزل؛ تنقية أو تخزين المركبات طبقا للاختراع. تتضمن الأملاح المقبولة دوائيا أملاح إضافة حمض من الأحماض المعدنية؛

«hydrochloric acid ‏على سبيل المثال؛ أملاح من‎ sulfonic acids 4 carboxylic acids «methanesulfonic acid «phosphoric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid toluenesulfonic acid «benzenesulfonic acid «ethanesulfonic acid trifluoroacetic acid acetic acid (formic acid «naphthalenedisulfonic acid fumaric «citric acid «malic acid «tartaric acid «lactic acid «propionic acid 10 .benzoic acid ; <maleic acid acid

تتضمن أيضا الأملاح المقبولة دوائياً أملاح من القواعد الشائعة؛ على سبيل المثال أملاح

فلزية قلوية (مثلا أملاح الصوديوم والبوتاسيوم)؛ أملاح فلزية أرضية قلوية (على سبيل المثال أملاح كالسيوم ومغنسيوم)؛ وأملاح أمونيوم مشتقة من أمونيا أو أمينات عضوية؛ مثلا بصورة

5 توضيحية وعلى نحو أفضل ‎«triethylamine «diethylamine cethylamine‏ ححلاءلا ‎«diethanolamine ¢monoethanolamine «diisopropylethylamine‏ ‎«procaine «diethylaminoethanol dimethylaminoethanol (triethanolamine‏ ‎N-methyl- (<N-methylmorpholine (dibenzylamine «dicyclohexylamine‏ ‎Jysine «arginine (piperidine‏

.1,2-ethylenediamine ; 0

تتعين المواد المنحلة في سياق الاختراع على أنها أشكال من المركبات طبقاً للاختراع التي تُشكل معقد في الحالة الصلبة أو الحالة السائلة عن طريق تنسيق اتزان كيميائي مع جزيئات المذيب. تكون ‎hydrates‏ هي شكل خاص للمواد المنحلة؛ التي يحدث فيها التناسق مع الماء. 85 هي مواد منحلة مفضلة في سياق الاختراع الحالي.

تقدم مركبات هذا الاختراع» سواء عن طريق مراكز طبيعية أو غير متماثلة أو عن طريق دوران مُقيد؛ في شكل أيزومرات ‎(isomers)‏ (إنانتيومرات ‎¢(€nantiomers)‏ داياستريومرات ‎(diastereomers)‏ يقدم أي أيزومر الذي يكون فيه المركز غير المتماثل التهيئة ()؛ (5)؛ أو ‎(RS)‏ ‏5 يُقدر أيضا أنه عند وجود اثنين أو ‎ST‏ من المراكز غير المتماثلة في مركبات الاختراع؛ غالبا تكون الداياستريومرات والإنانتيومرات المختلفة من البنيات التمثيلية ممكنة؛ ‎Jig‏ ‏الداياستريومرات النقية والإنانتيومرات النقية تجسيدات مفضلة. يعني أن الستريوأيزومرات النقية؛ الداياستريومرات النقية؛ الإنانتيومرات النقية؛» وخلطات منهاء ضمن نطاق الاختراع. تشتمل كل الأيزومرات؛ سواء المنفصلة؛ النقية؛ النقية جزئياً؛ أو في خليط راسيمي؛ 0 للمركبات من هذا الاختراع ضمن نطاق هذا الاختراع. تتحقق تنقية الأيزومرات المذكورة وفصل الخلطات الأيزومرية المذكورة عن طريق تقنيات قياسية معروفة في الفن. على سبيل ‎«Jal‏ يمكن فصل الخلطات الداياستريومرية إلى أيزومرات فردية عن طريق عمليات كروماتوجرافية أو تبلور» ويمكن فصل الراسيمات إلى الإنانتيومرات الخاصة عن طريق عمليات كروماتوجرافية على أطوار كيرال أو عن طريق الانحلال. إضافة ‎cll‏ تتضمن كل الأشكال التوتومرية الممكنة من المركبات الموصوفة أعلاه طبقاً إلى الاختراع الحالي. يشمل أيضا الاختراع الحالي كل الأشكال المتباينة النظائرية المناسبة من المركبات طبقاً للاختراع. يفهم أن شكل متباين نظائري لمركب طبقاً للإختراع يعني مركب تتبادل فيه ذرة واحدة على الأقل ضمن المركب طبقاً للاختراع مع 83 أخرى لها نفس العدد الذري؛ لكن لها ‎AES‏ ذرية 0 مختلفة عن الكتلة الذرية طبيعية الوجود عادة أو بصورة دائمة. إن أمثلة على النظائر التي يمكن دمجها في مركب طبقاً للاختراع هي هيدروجين؛ كربون؛ نيتروجين؛ أكسجين؛ ‎fluorine‏ ‎bromine «chlorine‏ و0006 ‎«C14 «C13 «3H (tritium) 2H (deuterium) is‏ ‎Br82 «CI36 F18 «018 (017 «(N15‏ 1123« 1124« 51129 38.1131 تكون الأشكال المتباينة النظائرية المحددة من المركب طبقا للاختراع» بصفة خاصة تلك التي يندمج فيها واحد أو

— 0 1 — أكثر من ‎las‏ نشطة إشعاعيا؛ مفيدة؛ على سبيل المثال؛ لفحص آلية تأثير أو توزيع المركب النشط في الجسم. نظرا لقابلية التحضير وقابلية الكشف السهل ‎cl‏ بصفة خاصة تكون المركبات المعلمة مع نظائر ‎C14 BH‏ و/أو ‎F18‏ مناسبة لهذا الغرض. إضافة لذلك» يؤدي اندماج ‎Jeo staal‏ سبيل المثال ‎«deuterium‏ إلى فوائد علاجية محددة كنتيجة لثبات أيضى أكبر للمركب؛ على سبيل المثال لامتداد نصف العمر فى الجسم أو تقليل الجرعة النشطة المطلوية. بالتالى تُشكّل أيضا هذه التعديلات من المركبات المخترعة فى بعض الحالات تجسيد مفضل من الاختراع الحالي. تحضر الأشكال المتباينة النظائرية من المركبات طبقا للاختراع عن طريق عمليات معروفة لهؤلاء المهرة فى ‎call‏ على سبيل المثال بواسطة الطرق الموصوفة أدناه والطرق الموصوفة في الأمثلة ‎cabal)‏ عن طريق استخدام التعديلات النظائرية المقابلة من العوامل 0 الكاشفة المحددة و/أو المركبات البادئة بها. في تجسيد مميزء يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالي بمركبات من الصيغة )1 ( حيث يكون 41 هو ‎.methyl‏ ‏في تجسيد مميز إضافي؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة ‎ol)‏ حيث يكون واحد على الأقل من ‎R2A‏ و28» بخلاف الهيدروجين. فى تجسيد مميز ‎٠ AT‏ يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالى بمركبات من الصيغة )1 ( ‎STEN‏ ‏1 هو هيدروجين أى الإطا0081؛ و ينتقى على حدة ‎R2A‏ و28> من المجموعة المتكونة من ‎«chloro «fluoro ¢ pag ua‏ ‎cmethoxy y methyl‏ حيث يكون واحد على الأقل من ‎R2A‏ و28» بخلاف الهيدروجين. في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات طبقا إلى الصيغة )1( منتقاة من المجموعة المتكونة من المركبات التالية

— 1 1 — 5—(4—chlorophenyl)-2-{[1-(3-chlorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5-(4-chlorophenyl)-2—{[1-(3-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H- 1,2,4-triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 5 dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5-(4—-chlorophenyl)-2—{[5-(hydroxymethyl)—1-(2-methylphenyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 2-({1-(2-chloro-4—-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4- 0 triazol-3-yl}methyl)—-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro—-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one,; 2—{[1-(2~chloro-4~-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 5 (diastereomer 1); 2—{[1-(2~chloro-4~-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (diastereomer 2); 0 2-({1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4- triazol-3-yl}methyl)—-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro—-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one,;

2-{[1-(2-chloro—-5-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol- 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (diastereomer 1); 2-{[1-(2-chloro—-5-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol- 5 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (diastereomer 2); 5-(4-chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]- 0 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5-(4—chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5—(4-chlorophenyl)-2-({1-(3—fluorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 5 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 20 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one;

— 3 1 — ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]- 5‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‏10 و ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one.‏ ‏في تجسيد مفضل تحديداً؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات طبقا إلى الصيغة )1( منتقاة من المجموعة المتكونة من المركبات التالية ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‎5-(4-chlorophenyl)-2—-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]- 0‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏

— 1 4 — 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]- 5 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; ‏و‎ 10 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one. ‏في تجسيد إضافي يتعلق ا لاختراع الحالي بعملية لتحضير المركبات من الصيغة العامة‎ (I) ‏مركب من الصيغة‎ ob ‏تتميز‎ ol) 5

F

0 HO, F

NA F

0 ‏ل كلا‎ ‏بحرأ 1 0م‎ (I 1) Cl (Il) ‏من الصيغة‎ hydrazide ‏لإعطاء‎ hydrazine ‏يتفاعل أولا مع‎

— 5 1 — ‎F‏ ‏يح 0 ‎PEP i‏ ‎N‏ عدار ‎H,N 5 N=‏ ‎(Illy 0‏ بعدئذ يتكثف مع ‎amidine‏ من الصيغة ‎(IV)‏ ‎R'‏ ‎NH‏ ‎0p‏ ‏أو ملح من ذلك؛ حيث يكون 1 ‎R‏ له المعنى الموصوف أعلاه 3 في وجود قاعدة لإعطاء مشتق ‎1,2,4-triazole‏ من الصيغة ‎(V)‏ ‎F‏ ‎SOS Sa‏ ‎F‏ ‎N‏ ‏2 ‏ا ‎N—N N=‏ ‎(V) Cl‏ و/أو توتومر من ذلك؛ حيث يكون 1 ‎R‏ له المعنى الموصوف أعلاه ¢ 0 ولالتالي يقترن مع ‎phenylboronic acid‏ من الصيغة ‎(VI)‏

— 6 1 — ‎H‏ 0 8 ‎“J OH‏ ‎(VI) i‏ حيث يكون ‎R2A‏ و2538 له المعنى الموصوف أعلاه 4 في وجود حفاز نحاس وقاعدة أمين لإنتاج المركب المستهدف من الصيغة )1( ‎F‏ ‎Urs‏ 3 ‎F‏ ‎N‏ ‏7 ‎CT‏ ‎N—N N=‏ 0 28ج ‎BA‏ ‎Cl‏ ) | ( . حيث يكون ‎R2A (RI‏ و28 لهم المعاني الموصوفة أعلاه؛ اختيارياً ‎og Lal‏ عند الملائمة؛ (1) فصل المركبات من الصيغة )1( الناتج بذلك إلى داياستريومرات الخاصة بذلكء يفضل باستخدام طرق كروماتوجرافية و/أو )2( تحويل المركبات من الصيغة ) { إلى ‎chydrates‏ المواد المنحلة؛ الأملاح الخاصة بذلك و/أو ‎hydrates‏ أو المواد المنحلة من الأملاح عن طريق المعالجة مع المذيبات و/أو الأحماض أو القواعد المقابلة. يمكن ‎La‏ الحصول على مركبات من الصيغة 0 » ‎RT Gus‏ يمثل ‎methyl‏ ؛ فى شكل نقي داياستريومريا باستخدام الإنانتيومر المناسب من ‎[methyl = R1] amidine (IV)‏ ‎(IV-A)‏ أو ‎(IV-B)‏ ‎CH, CH,‏ ‎NH‏ ححص 1 ‎op NH‏ 1 ‎NH, NH,‏ ‎(IV-A) (IV-B)‏ أو ملح من ذلك؛ في تفاعل التكثيف الموصوف أعلاه.

— 7 1 — يجرى التحويل ‎(I)‏ « )1( بالطريقة المعتادة عن طريق علاج ‎methyl ester (Il)‏ مع ‎hydrazine‏ أو ‎hydrazine hydrates‏ فى مذيب كحولى؛ ‎«ethanol (methanol Mis‏ ‎isopropanol (n—propanol‏ أو ‎«n-butanol‏ عند درجة حرارة 8 نطاق من +20 "مثوبة ‎prop‏ 00 او رجه حرارة في نطاق من مدوية +1007 "مثوية. يجرى ‎sale‏ تفاعل تكثيف ‎(V) >- (IV) + (Il)‏ في مذيب خامل ‎AW‏ القطب- غير بروتوني» ‎N,N-dimethylacetamide (N,N-dimethylformamide (DMF) Si‏ ‎N-methylpyrrolidinone (NMP) «dimethylsulfoxide (DMSO) (DMA)‏ أو ‎«N,N'=dimethylpropylene urea (DMPU)‏ في وجود قاعدة قوية بدرجة كافية؛ مثلا ‎sodium hydride‏ أو ‎sodium alkoxide‏ أو ‎potassium alkoxide‏ على سبيل المثال ‎sodium methoxide 0‏ أى ‎potassium i sodium ethoxide (potassium methoxide‏ ‎sodium tert-butoxide i ethoxide‏ أو ‎potassium tert-butoxide‏ قد يستخدم ‎amidine (IV)‏ كما هو في هذا التفاعل أو في شكل ملح؛ مثلا كملح ‎‘hydrochloride‏ ‏الحالة ‎pa)‏ يستخدم فائض نسبي من القاعدة»؛ يجرى التفاعل بصفة عامة عند درجة حرارة بين +80"مئوية و+150"مئوية. قد يكون للتسخين عن طريق أداة مفاعل ميكروويف تأثير مفيد على 5 تفاعل التكثيف. قد يوجد أيضا المشتق 6ا1,2,4-11820 من الصيغة ‎(V)‏ الناتج عن طريق هذا التفاعل في أشكال توتومرية أخرى » ‎(V-A) Dia‏ أو ‎(V-B)‏ ‎F F‏ ‎Jr ya Jr‏ ‎F F‏ ‎N N‏ > ‎rate ْ‏ | بصخ ‎N—N N= N~—N N=‏ ‎H‏ ‎(V-A) cl (V-B) cl‏ . أو كخليط من التوتومرات. يجرى نموذجيا ‎deli‏ الاقتران ‎(VI) + (V)‏ -> )1( بمساعدة حفاز نحاس وقاعدة أمين:

['Chan-Lam coupling" conditions; see, for instance, D. M. ٠١ Chan et al.,

Tetrahedron Lett. 44 (19), 3863-3865 (2003); J. X. Qiao and P. Y. S.

Lam, Synthesis, 829-856 (2011); ‏.ا‎ 5. Rao and T.-S. Wu, Tetrahedron 68, 7735-7754 (2012)]. ‏مثلا‎ ccopper(ll) ‏تكون حفازات النحاس المناسبة لهذه العملية تحديداً أملاح‎ 5 copper(II) ‏أو‎ copper(ll) trifluoromethanesulfonate ‏مرو‎ (Il) acetate triethylamine ‏تتضمن قواعد أمين عملية؛ على سبيل المثال»‎ bromide -4=(N,N-dimethylamino)pyridine ‏و‎ pyridine «N,N-diisopropylethylamine «1,2-dichloroethane «dichloromethane is ‏يجرى التفاعل في مذيب عضوي خامل؛‎ ‎«1,4—dioxane (tetrahydrofuran (methyl tert-butyl ether 10‏ ‎N,N- ,i acetonitrile ethyl acetate (pyridine toluene (1,2-dimethoxyethane‏ ‎cdimethylformamide‏ أو خليط من هذه المذيبات. على نحو أفضل؛ يستخدم ‎pyridine‏ ‏كمذيب وقاعدة. يجرى الاقتران بصفة عامة عند درجة حرارة في نطاق من +20 "مئوية إلى +120”مثوية؛ يفضل عند +20"مئوية إلى +70”مئوية. يكون لإشعاع الميكروويف المصاحب ‏15 لذلك تأثير مفيد في هذا التفاعل أيضا. ‏يمكن بسهولة فصل مشتقات ‎phenyltriazole‏ إنتحائية أيزومرية ‎(Regioisomeric)‏ ‏التي تنشاً من تفاعل اقتران يحدث عند ذرات نيتروجين ‎triazole‏ أخرى [قارن: توتومرات (8/-/)؛ ‎([(V-B)‏ في هذه الحالة؛ من المنتج المستهدف ‎(I)‏ عن طريق تحليل كروماتوجرافي ‎HPLC‏ ‏تقليدي . ‏20 يمكن تخليق مركب الصيغة ‎(I)‏ عن طريق الإجراءات الموصوفة في طلب براءة الاختراع الدولي رقم: 2011/104322 )11( (انظر أيضا برامج التخليق 1(أ) و1(ب) أدناه). ‏سواء أن تكون مركبات الصيغ ‎(IV-B) ((IV-A) (IV)‏ و(ا/ا) متاحة تجاريا؛ معروفة من الأدبيات؛ أو يمكن تحضيرها من المواد البادئة المتاحة بسهولة عن طريق تكييف الطرق

— 1 9 — ‏القياسية الموصوفة في الأدبيات. يمكن أيضا العثور على إجراءات تفصيلية ومراجع أدبية لتحضير‎ ‏والمركبات الوسطية.‎ Ball ‏التجريبي من قسم تحضير المواد‎ gall ‏في‎ Bald) ‏المواد‎ ‏الوصف التفصيلىي:‎ ‏يمكن توضيح تحضير مركبات الاختراع بواسطة برامج التخليق التالية:‎ )(1 ‏برنامج‎ 5 1 . 0 x

EN ‏وب ا‎ > I ~N AN

Ov ‏همال‎ IY ar ‏ص‎ or NF oF pT

F

1 1% ‏ماني‎ Nai HY M pyidine CF ‏مومع‎ 0 TW ‏سيم‎ ‎A w= Ase HOE LY =

VAR VY

Na “od ct ol

F F

1077 rs

NaBH, HN NT aA, Hey “N ‏مح‎ b= ‏يكبا 0 سخا ااه‎ ‏يسلا‎ as BE R00, FR

F/I ¢ N

Na={ = 0 ci i L - Ho, fF HO fF ‏طرية‎ fm ‏فصل إنانتيومن‎ Li a I / < 1 7 a 1 7 ) F ‏د ا‎ N T SA ‏حر ل الإ‎ re 6 ‏بحا‎ : o ‏محا‎ ‎IN a

Ned Nem 0 0 . [(11 ) 2011/104322 ‏[قارن طلب براءة الاختراع الدولي رقم:‎ ‏برنامج 1(ب)‎

٠ 2 0 ٠ 0 1 0 1

F Ha, F

LY SAA

5, ‏الو اح‎ he Be Hove

N= ei N TT

NEY 8 Rl om KOtBu 0 ol

F

9 a oA "

HC NN

Ie 7 ol (11) 2011/104322 ‏[قارن طلب براءة الاختراع الدولي رقم:‎ 2 ‏برنامج‎

٠ 2 1 ٠ pi j

HO F HO = ‏من ن أ ان‎ oA TT FO a

HC oN N HNNH, » H,0 HN ON N 0 N== ‏اتا ات‎ 0 N= 7 ol 0 ‏م‎ 9 8 HO Bu

Ap rR 0 KF RA = OH

HO » HCI pu oN J J 0

NH, 0 <ِ TN N x

NaOEt H Cu{OAC),. pyridine {+ triazole

H-tautomers) >. ci

F

EN

VN F wa” TF ‏بح ص7‎ N Cy = RY ‏من أجل‎

N~—N N ={ ee ‏فصل داياستريومرات عن طريق‎ ‏ب قت مج‎ ci 3 F

HO HO

SOS Da TE a

N ‏صر‎ J -~. oN re A

Ratan wo” CNN

NN N== + N~N N=, 0 2

Fre ‏5ج عه‎ RA ‏8ج‎ = ci ‏تستخدم مركبات الاختراع الحالي خواص فارماكولوجية مفضلة لمنع و/أو معالجة أمراض‎ ‏وحالات تسببها أمراض متنوعة في آدميين وثدييات أخرى.‎ (treating) ‏أو 'يعالج‎ "(treatment) dalled ‏في سياق الاختراع الحالي؛ المصطلح‎ ‏تأخير تسكين ¢ تخفيف؛ كبح تقليل أو التسبب فى تأخر مرض؛ اضطراب » حالة؛‎ Janis ‏يتضمن‎ 5 ‏أو‎ "(prevention) aid’ ‏أو عرض» تطويره و/أو تقدمه؛ و/أو أعراض لذلك. يتضمن المصطلح‎ ‏تراجع؛ أو المعاناة من مرض» اضطراب؛ حالة؛ أو‎ casas ‏تقليل خطورة‎ (preventing) ‏'يمنع‎ ‏قد تكون معالجة‎ ٠. ‏عرض تطويره و/أو تقدمهك؛ و/أو أعراض لذلك. المصطلح منع يتضمن الوقاية‎ . ‏أو عرض > أو كلي‎ ills » ‏اضطراب‎ (am ‏أو منع‎

خلال هذه ‎dish‏ من أجل البساطة؛ يفضل استخدام صيغة المفرد عن صيغة الجمع؛ لكن تعني بصفة ‎dale‏ أن تتضمن صيغة الجمع إذا لم يحدد خلاف ذلك. على سبيل المثال؛ يعني التعبير 'طريقة لعلاج مرض في مريض؛ تشمل إعطاء مريض كمية مؤثرة من مركب الصيغة (ا)

(A method of treating a disease in a patient, comprising administering to a ‏أن يتضمن معالجة‎ "patient an effective amount of a compound of formula (Mm) 5 (1) ‏متزامنة لأكثر من مرض واحد بالإضافة إلى إعطاء أكثر من مركب واحد من الصيغة‎

تكون المركبات من الاختراع الحالي معارضات مزدوجة قوية بدرجة كبيرة من مستقبلات ‎vasopressin 328‏ و ‎V2‏ 785001655(0. إضافة لذلك» تُظهر مركبات الاختراع تأثير مُدر للبول واضح في الجسم الحي بعد الإعطاء الفموي. بالتالي من المتوقع أن تكون مركبات الاختراع

0 مفيدة بدرجة كبيرة كعوامل علاجية من أجل معالجة و/أو منع ‎(pall‏ تحديدا من أجل معالجة و/أو منع أمراض قلبية وعائية وأمراض كُلى.

تتضمن الأمراض القلبية الوعائية في هذا السياق التي يمكن معالجتها و/أو منعها مع مركبات الاختراع؛ لكن بدون تحديد؛ ما يلي: فشل قلبي حاد مزمن متضمن فشل قلبي مزمن متفاقم (أو العلاج في المستشفيات من الفشل القلبي) وفشل قلبي احتقاني؛ ارتفاع ضغط الدم الشرياني؛

ارتفاع ضغط دم مقاوم» ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرثوي؛ مرض قلبي تاجي؛ ذبحة صدرية مستقرة وغير مستقرة؛ عدم اتساق النبض الأذيني والبطيني» اضطرابات نبضات الأذين والبطين واضطرابات التوصيل»؛ على سبيل المثال كتل أذينية بطينية من الدرجة ‎«(AVB I=) ١-١١١‏ زيادة النبضات فوق البطيني؛ الرجفان الأذيني؛ ارتعاش الأذين» الرجفان البطيني؛ ارتعاش البطين؛ زيادة النبضات البطين؛ عدم انتظام نبضات القلب

‎ctorsade-de—pointes 0‏ فرط انقباضات الأذين والبطين؛ فرط الانقباضات في التقاطع بين الأذين والبطين» عرض مرض الجيوب الأنفية؛ حالات فقدان الوعي؛ عدم انتظام نبضات القلب عند إعادة الدخول إلى العقدة الأذينية البطينية وعرض ‎(Wolff-Parkinson-White‏ عرض تاجي ‎«(ACS) (acute coronary syndrome) als‏ أمراض مناعة ذاتيه بالقلب (التهاب ‎«gall‏ التهاب الشغاف؛ التهاب الصمام» التهاب الأورطي؛ اعتلال بعضلة القلب)؛ صدمة مثلا

‏5 صدمة ‎Auli‏ صدمة إنتائية وصدمة حساسية؛ تمدد الأوعية الدموية؛ اعتلال عضلة قلب الملاكم

(انقباض البطين السابق لأوانه)» علاوة على ذلك؛ أمراض الانسداد التجلطي وأمراض فقر الدم الموضعي مثلا اضطرابات التروية الطرفية؛ إصابة ‎sale]‏ التروية؛ جلطات وربدية وشربانية؛ قصور بعضلة القلب؛ اختلال الغشاء البطاني» تليف الأوعية الدقيقة والكبيرة (التهاب الأوعية الدموية) ولمنع عودة التضيق مثلا بعد علاجات انحلال الجلطات»؛ قسطرة الأوعية الدموية اللمعية عبر

انجلد ‎«(PTA) (percutaneous transluminal angioplasty)‏ قسطرة الأوعية الدموية التاجية اللمعية عبر الجلد ‎(percutaneous transluminal coronary angioplasty)‏ ‎((PTCA)‏ ازدراع القلب وعمليات القلب المفتوح؛ تصلب الشرايين» اضطرابات أيض الليبيد؛ نقص البروتين الليبيدي في الدم؛ خلل الليبيد في الدم؛ فرط 9170610 ثلاثي في الدم؛ فرط الليبيد في الدم وفرط الليبيد في الدم المتحد؛ فرط الكوليسترول في الدم؛ فقد بروتين الليبيد ‎beta‏ من الدم؛ وجود

‎sitosterol 0‏ في الدم؛ داء الأورام الصفر المنتشرة؛ مرض ‎(Tangier‏ البدانة؛ السمنة؛ عرض أيضي» نويات عابرة وبسبب فقر الدم الموضعي؛ سكتة» أمراض قلبية وعائية التهابية؛ وأمراض طرفية ووعائية ‎(Als‏ اضطرابات الدورة الدموية الطرفية؛ تشنجات الشرايين التاجية والشرايين الطرفية؛ وأوديماء على سبيل المثال» أوديما رثوية؛ أوديما دماغية؛ أوديما كلوية وأوديما متعلقة بفشل القلب.

‏15 في سياق الاختراع الحالي؛ فإن المصطلح فشل قلبي يتضمن أيضا أشكال مرض خاصة أكثر أو متعلقة ببعضها مثل فشل قلبي أيمن ؛ فشل قلبي ‎youd‏ ¢ قصور شامل؛ اعتلال عضلة القلب بسبب فقر دم موضعي؛ اعتلال عضلة القلب الارتخائي» عيوب خلقية في القلب؛ عيوب صمام ‎ls‏ فشل القلب مع عيوب صمام القلب؛ ضيق الصمام الميترالي» قصور الصمام الميترالي؛ ضيق الصمام الأوروطي؛ قصور الصمام الأورطي؛ ضيق الصمام ثلاثي الشرفات؛ قصور الصمام

‏0 ثلاثي الشرفات» ضيق الصمام ‎(sill‏ قصور الصمام الرثوي؛ عيوب صمام قلب متحدة؛ التهاب عضلة القلب (التهاب عضلي قلبي)؛ التهاب عضلي قلبي مزمن؛ التهاب عضلي قلبي ‎la‏ ‏التهاب قلبي عضلي فيروسي؛ فشل قلبي بسبب مرض السكر؛ اعتلال عضلة القلب بسبب تسمم بواسطة الكحول» أمراض التخزين القلبي؛ فشل قلبي مع الحفاظ على الجزءِ المقتطع القذفي ‎HFEF)‏ أو فشل قلبي انبساطي)؛ وفشل قلبي مع انخفاض ‎jal)‏ المقتطع القذفي ‎HFTEF)‏ أو

‎Jad 5‏ قلبي انقباضي).

تكون المركبات طبقا للاختراع مناسبة أيضا لمعالجة و/أو منع أمراض كلوية؛ تحديدا قصور كلوي حاد ومزمن؛ وفشل كلوي حاد ومزمن. في سياق الاختراع الحالي؛ يشمل المصطلح قصور كلوي كل من الأعراض الحادة والمزمنة للقصور الكلوي؛ بالإضافة إلى أمراض الكلى المحددة والمتعلقة ببعضها مثلا نقص ‎dog ll‏ الكلوية؛ انخفاض ضغط الدم داخل الكُلى؛ اعتلال بولي انسدادي؛ اعتلالات كبيبية كلوية؛ التهابات كبيبية كلوية؛ التهابات كبيبية كلوية حادة؛ تصلب الكبيبات» أمراض أنبوبية بين الأنسجة الخلوية؛ أمراض اعتلال الكُلى مثلا مرض كلوي أولي وخلقية؛ التهاب الكلية؛ أمراض كلوية مناعية ‎Wie‏ رفض ازدراع الكُلى؛ أمراض كلوية يحثها معقد مناعي؛ اعتلال كُلى تحثه مواد سامة؛ اعتلال كُلى يحثه وسط تبايني؛ اعتلال ‎AS‏ بسبب مرض السكر ويدون مرض السكرء التهاب حوض الكلى؛ حويصلات كلوية؛ تصلب الكلى؛ تصلب ‎SBI‏ ‏0 بسبب ارتفاع ضغط الدم وعرض كلوي؛ الذي يمكن تمييزه تشخيصياً؛ على سبيل ‎Jad‏ عن طريق الانخفاض غير الطبيعي لأجل ‎creatinine‏ و/أو إفراز الماء؛ زيادة غير طبيعية لتركيزات البول؛ النيتروجين؛ البوتاسيوم و/أو ‎creatinine‏ في الدم؛ تغير نشاط إنزيمات الكُلى؛ على سبيل المثال» ‎synthetase‏ الا91001800؛ تغير أوزمولارية البول أو حجم ‎dsl‏ زيادة البول الزلالي الدقيق؛ البول الزلالي ‎«ust‏ إصابات الكبيبات والشرايين» التوسع الأنبوبي؛ فرط نسبة الفوسفات 5 في الدم و/أو الحاجة إلى غسيل ‎(dialysis) JU‏ يشمل الاختراع الحالي أيضا استخدام المركبات طبقا للاختراع من أجل معالجة و/أو منع عواقب القصور الكلوي؛ على سبيل المثال أوديما رئوية؛ فشل قلبي؛ تبولن الدم ‎c(uraemia)‏ فقر الدم؛ اضطرابات الالكتروليت ‎Ole)‏ فرط البوتاسيوم في الدم؛ نقص الصوديوم في الدم) واضطرابات في العظم وأيض ‎.carbohydrate‏ ‏تكون مركبات الاختراع ‎Mall‏ مفيدة تحديداً لمعالجة و/أو منع العرض القلبي الكلوي ‎(CRS) (cardiorenal syndrome) 0‏ وأنواعه الفرعية المتنوعة. يشمل هذا المصطلح اضطرابات خاصة بالقلب والكليتين حيث أن الخلل الحاد أو المزمن في أحد الأعضاء يحثه خلل حاد أو مزمن لعضو آخر. تم تصنيف ‎CRS‏ فرعياً إلى خمسة أنواع معتمدة على العضو الذي يبدا إصابته بالإضافة إلى حدة أو إزمان المرض (نوع 1: تطوير قصور الكلى الناتج عن فشل قلبي حاد لا تعويضي؛ نوع 2: فشل قلبي احتقاني مزمن يؤدي إلى قصور كلوي متقدم؛ نوع 3: قصور كلوي 5 حاد ناتج عن الهبوط المفاجيء في وظائف الكلى؛ نوع 4: مرض كلوي مزمن يؤدي إلى إعادة

عرض قلبي؛ نوع 5: مرض نظامي يشمل كل من القلب والكليتين)» ‎pla]‏ مثاد» ‎M.

R.

Kahn‏ ‎[et al., Nature Rev.

Cardiol. 10, 261-273 (2013)‏ تكون أيضا المركبات طبقا للاختراع مناسبة لمعالجة و/أو منع مرض كلوي متعدد التكيسات ‎(PCKD) (polycystic kidney disease)‏ وعرض إفراز ‎ADH‏ غير كاف ‎(inadequate ADH secretion) 5‏ (1ا0اها5). علاوة على ‎cell‏ تكون المركبات طبقا للاختراع مناسبة للإستخدام ‎HS‏ للبول من أجل معالجة أوديمات وفي اضطرابات الالكتروليت؛ تحديدا نقص الصوديوم في الدم مع حجم الدم المفرط وحجم الدم الطبيعي. علاوة على ذلك؛ قد تستخدم المركبات طبقا للاختراع من أجل معالجة و/أو منع ظاهرة ‎Raynaud‏ أولية وثانوية؛ اضطرابات الدورة الدموية بالأوعية الدقيقة؛ العرج؛ اعتلالات عصبية 0 طرفية ولاإرادية؛ اعتلالات الأوعية الدموية الدقيقة بسبب مرض ‎«Kull‏ اعتلال الشبكية بسبب مرض السكرء القرح الطرفية بسبب مرض السكر؛ غرغرينا» عرض ‎(CREST‏ اضطرابات ‎dialed‏ فطار الأظافرء أمراض روماتيزمية؛ ومن أجل تعزيز التئام الجروح . إضافة ‎(UI‏ تكون المركبات طبقا للاختراع مناسبة لعلاج أمراض المسالك البولية وأمراض الجهاز البولي التناسلي الذكري والأنثوي؛ على سبيل المثال* عرض بروستاتا ‎(BPS) (benign prostatic syndrome) awa‏ تضخم بروستاتا حميد ‎«(BPH) (benign prostatic hyperplasia)‏ تمدد بروستاتا ‎(benign prostatic awa‏ ‎(BPE) enlargement)‏ انسداد مخرج المثانة ‎«(BOO) (bladder outlet obstruction)‏ أعراض مسائك بولية ‎((LUTS) (lower urinary tract syndromes) Jif‏ فرط نشاط المثانة العصبية ‎((OAB) (neurogenic overactive bladder)‏ التهاب المثانة الخلالي ‎¢(IC) (interstitial cystitis) 0‏ سلس بولي ‎(Ul) (urinary incontinence)‏ على سبيل المثال سلس بولي مختلط» مُحث؛ إجهادي وفيضي ‎(mixed, urge, stress and overflow‏ ‎(MUI) incontinence)‏ الالاء ‎SUI‏ الا0)؛ آلام بالحوض؛ عدم القدرة على الانتصاب والضعف الجنسي الأنثوي.

تستخدم أيضا المركبات طبقاً للاختراع من أجل معالجة و/أو منع أمراض التهابية؛ أمراض ريوية؛ مرض انسداد )553( مزمن ‎(chronic obstructive pulmonary disease)‏ ‎(COPD)‏ عرض ضيق تنفس حاد ‎«(ARDS) (acute respiratory distress syndrome)‏ إصابة حادة بالرئة ‎(ALI) (acute lung injury)‏ نقص ‎alpha-1-antitrypsin‏ ‎«(AATD) (alpha-1-antitrypsin deficiency) 5‏ تليف رئوي؛ انتفاخ الرئة ‎Ole)‏ انتفاخ الرئة بسبب التدخين) وتليف كيسي ‎(CF) (cystic fibrosis)‏ إضافة ‎lM‏ قد تستخدم المركبات طبقا للاختراع من أجل معالجة و/أو منع ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرثوي ‎(PAH)‏ وأشكال أخرى من ارتفاع ضغط الدم الرثئوي ‎(PH)‏ متضمنة ارتفاع ضغط دم رثوي يصاحبه مرض بالبطين الأيسرء إصابة بعدوى ‎(HIV‏ فقر الدم المنجلي؛ الجلطات الدموية ‎«(CTEPH) (thromboembolism)‏ 0 الساركويد؛ مرض انسداد رئوي مزمن ‎(COPD)‏ أو تليف رئوي. إضافياء قد تستخدم المركبات طبقا للاختراع من أجل معالجة و/أو منع تليف الكبد؛ الاستسقاء؛ مرض السكر ومضاعفات مرض السكر على سبيل المثال؛ اعتلال عصبي واعتلال كلوي. إضافياء تكون المركبات من الاختراع مناسبة لمعالجة و/أو منع اضطرابات الجهاز العصبي المركزي مثلا حالات القلق والاكتئاب؛ مياه زرقاء بالعين وسرطان» تحديدا أورام رئوية؛ وعلى سبيل المثال معالجة اختلال ضريات القلب اليومية مثلا اضطرابات الرحلات اليومية الطويلة والعمل بنظام الورديات. علاوة على ذلك؛ قد تكون المركبات طبقا للاختراع مفيدة لمعالجة و/أو منع حالات الألم؛ أمراض الغدد الكظرية؛ على سبيل المثال؛ ورم القواتم وسكتة الكظرية؛ أمراض معوية؛ على سبيل المثال. مرض ‎Crohn‏ والإسهال» اضطرابات الدورة الشهرية؛ على سبيل المثال» عسر الطمث؛ أو 0 أمراض بطانة ‎can yl)‏ الولادة المبكرة وانحلال المخاض. نظرا لنمط نشاطها وانتقائيتهاء يعتقد أن المركبات من الاختراع الحالي مناسبة تحديدا من أجل معالجة و/أو منع فشل قلبي حاد ومزمن» عرض كلوي قلبي (من نوع 5-1)»؛ نقص صوديوم الدم مع زيادة في حجم الدم ومع حجم دم طبيعي؛ تليف الكبد؛ الاستسقاء؛ أوديماء وعرض إفراز ‎ADH‏ غير ملائم ‎.(SIADH)‏

— 7 2 — تتميز جيدا الأمراض المذكورة أعلاه في آدميين؛ لكن توجد أيضا مع مسببات المرض المقارنة في الثدييات الأخرى؛ وقد تعالج بمركبات وطرق الاختراع الحالي. بالتالي» يتعلق الاختراع الحالي إضافيا باستخدام المركبات طبقا للاختراع من أجل ‎dallas‏ ‏و/أو منع أمراض» بصفة خاصة الأمراض المذكورة أعلاه. يتعلق الاختراع الحالي إضافيا باستخدام المركبات طبقا للاختراع من أجل تحضير تركيبة دوائية من أجل معالجة و/أو منع ‎(abel‏ بصفة خاصة الأمراض المذكورة أعلاه. يتعلق الاختراع الحالي إضافيا باستخدام المركبات طبقا للاختراع بطريقة من أجل ‎dallas‏ ‏و/أو منع ‎(pall‏ بصفة خاصة الأمراض المذكورة أعلاه. يتعلق الاختراع الحالي إضافيا بطريقة من أجل معالجة و/أو منع أمراض» بصفة خاصة 0 الأمراض المذكورة أعلاه. عن طريق استخدام كمية مؤثرة من واحد على الأقل من المركبات طبقا للاختراع. قد تعطى مركبات الاختراع الحالي كعامل دوائي فردي أو في اتحاد مع عوامل علاجية إضافية واحدة أو أكثر طالما أن هذا الاتحاد لا يؤدي إلى تأثيرات جانبية غير مرغوبة و/أو غير مقبولة ‎٠‏ يتضمن علاج الاتحاد إعطاء صياغة جرعة دوائية فردية تحتوي على مركب الصيغة )1 ( 5 كما تحدد أعلاه؛ وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ بالإضافة إلى إعطاء مركب الصيغة ) ‎I‏ ( وكل عامل علاجى إضافى فى صياغة جرعة دوائية منفصلة خاصة به. على سبيل المثال؛ قد يعطى مركب الصيغة (ا) وعامل علاجي إلى المريض معا في تركيبة جرعة فموية فردية (ثابتة) مثلا قرص أو كبسولة؛ أو قد يعطى كل عامل في صياغات جرعة منفصلة. عند استخدام صياغات جرعة منفصلة؛ قد يعطى مركب الصيغة ) { وعامل علاجي 0 إضافي واحد أو أكثر أساسيا في نفس الوقت (أي؛ بشكل متزامن) أو عند أزمنة متعاقبة بشكل منفصل (أي ‎٠‏ بالتتابع). ‎ass‏ قد تستخدم مركبات الاختراع الحالي في اتحاد ثابت أو متفصل مع

— 8 2 — نيترات عضوية ومانحين ‎(NO‏ على سبيل المثال ‎«nitroglycerine «sodium nitroprusside‏ ‎molsidomine «isosorbide dinitrate cisosorbide mononitrate‏ أر ‎NO; «SIN-1‏ ‎wae‏ ¢ مركبات تثبط انحلال ‎guanosine monophosphate‏ دائري ‎(cGMP)‏ على سبيل المثال ‎(PDE) phosphodiesterases «hic 5‏ 1« 2 و/أو 5« تحديدا متبطات 5 ‎PDE‏ مثل ‎mirodenafil avanafil .dasantafil .udenafil tadalafil «vardenafil sildenafil‏ أو ‎¢<lodenafil‏ ‏عوامل موجبة- انتحائية للداخل؛ على سبيل المثال ‎glycosides‏ قلبية ‎(digoxin)‏ ومعضدات 8 - مولدة ‎adrenalin‏ ومولدة ‎«adrenalin isoproterenol >is dopamine‏ ‎¢«dobutamine i dopamine noradrenalin 0‏ ببتيدات مدرة للصوديوم في البول » مثل "ببتيد أذيني مدر للصوديوم في البول ‎an (anaritide (ANP) “(atrial natriuretic peptide)‏ مدر للصوديوم في البول من نوع ‎(B-type natriuretic peptide) 8‏ أو "ببتيد مخي مدر للصوديوم في البول ‎and (nesiritide (BNP) "(brain natriuretic peptide)‏ مدر للصوديوم في البول من ثنوع- ‎curodilatin 3 (CNP) "(C-type natriuretic peptide)‏ مواد حساسية للكالسيوم؛ ‎Jie‏ وبصورة مفضلة ‎tlevosimendan‏ ‏منشطات غير معتمدة على ‎NO‏ والدم من ‎guanylate cyclase‏ قابل للذويان (506)؛ مثلا بصفة محددة 0108019081 وأيضا المركبات الموصوفة في الطلب الدولي رقم: 01/19355؛ الطلب الدولي رقم: 01/19776؛ الطلب الدولي رقم: 01/19778؛ الطلب الدولي رقم: 0 01/19780؛ الطلب الدولي رقم: 02/070462؛ والطلب الدولي رقم: 02/070510؛ محفزات ‎(SGC) guanylate cyclase‏ غير معتمدة على 0ل؛ لكنها تعتمد على الدم؛ مثلا بالتحديد 10019081 ‎vericiguat‏ وأيضا المركبات الموصوفة في الطلب الدولي رقم: 8 الطلب الدولي رقم: 00/06569؛ الطلب الدولي رقم: 02/42301؛ الطلب الدولي

— 9 2 — رقم: 03/095451< الطلب الدولي رقم 147809[ 2011 الطلب الدولي رقم: 8 الطلب الدولي رقم 2012/028647 والطلب الدولي رقم 2012/059549؛ متبطات ‎elastase‏ خلية متعادلة الصبغ آدمية ‎«(HNE) (human neutrophil elastase)‏ مثلا ‎sivelestat‏ أو ‎¢(reltran) DX-890‏ مركبات تثبيط تسلسل تحويل إشارة؛ تحديداً مثبطات كيناز ‎tyrosine‏ و/أى ‎«serine/threonine‏ «regorafenib (bosutinib ‏طنمتامائص‎ (dasatinib nintedanib ‏على سبيل المثال‎ ‏متصويرترمط‎ «imatinib ‏طنصتتقاعاك‎ <axitinib ‏طنصةاامع‎ ¢sunitinib (sorafenib

Jestaurtinib (canertinib <lapatinib erlotinib (gefitinib «vatalanib (pazopanib stendutinib ‏أى‎ semaxanib (pelitinib مركبات تؤثر على أيض طاقة القلب؛ على سبيل المثال وبصورة مفضلة ‎ranolazine «dichloracetate (etomoxir‏ أو ‎ctrimetazidine‏ أو معضدات مستقبل ‎adenosine Al‏ كلي أو جزئي؛ مركبات تؤثر على معدل ضريات القلب؛ على سبيل المثال والتفضيل ‎tivabradine‏ ‏منشطات ‎myosin‏ قلبية» على سبيل المثال والتفضيل ‎omecamtiv mecarbil‏ ‎¢(CK-1827452) 5‏ عوامل لها تأثير مضاد للتخثر» مثلا وبصورة مفضلة من مجموعة مثبطات تجميع الصفائح الدموية؛ مضادات التجلط أو مواد محللة ‎fibrin‏ الأولى؛ العوامل المخفضة لضغط ‎pall‏ مثلا وبصورة مفضلة من مجموعة معارضات الكالسيوم؛ معارضات ‎(ACE willis cangiotensin All‏ مثبطات 1785008010856 معارضات ‎«endothelin‏ ‏20 مثبطات ‎renin‏ معيقات ‎alpha‏ معيقات ‎beta‏ معارضات مستقبل قشري معدنى ومُدرات بول؛ و/أو عوامل تعديل أيض ‎(pall‏ مثلا وبصورة مفضلة من مجموعة معضدات مستقبل درقي؛ مثبطات تخليق كوليسترول»؛ مثلا وبصورة مفضلة مثبطات

— 0 3 — ‎HMG-CoA reductase‏ أو ‎chic‏ تخليق ‎squalene‏ مثتبطات ‎(ACAT‏ مثبطات ‎«CETP‏ ‏مثبطات ‎(MTP‏ معضدات ‎PPAR-gamma (PPAR-alpha‏ و/أو ‎(PPAR-delta‏ مثبطات امتصاص كوليسترول» مثبطات ‎ddipase‏ مواد امتزاز حمض صفراوي بوليمري ‎(polymeric gallic acid)‏ مثبطات ‎sale}‏ امتصاص حمض صفراوي ومعارضات بروتين دهني 0 . يفضل أن تعني العوامل المضادة للتخثر على أنها مركبات من مجموعة مثبطات تجميع الصفائح الدموية؛ مضادات التجلط ومواد محللة ‎fibrin‏ الأولي. في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع مثبط تجميع الصفائح الدموية؛ على سبيل المثال والتفضيل ‎ticlopidine (clopidogrel aspirin‏ أو ‎dipyridamole 10‏ في تجسيد مفضل للاختراع» تعطى المركبات طبقاً للإختراع في اتحاد مع مثبط ‎thrombin‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎«melagatran (dabigatran «ximelagatran‏ ‎bivalirudin‏ أو ‎.enoxaparin‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع معارض ‎«GP Ib/llla 5‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎tirofiban‏ أو ‎.abciximab‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع متبط عامل ‎Xa‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎fidexaban (otamixaban 80048681 rivaroxaban‏ ‎«YM-150 «PMD-3112 DU-176b <idraparinux fondaparinux 807‏ ‎«DPC 906 DX 90658 (MLN-1021 (MCM-17 (EMD-503982 (KFA-1982‏ ‎SSR-126512 «JTV 803 20‏ أو ‎.SSR-128428‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع ‎heparin‏ أو مشتق ‎heparin‏ له وزن جزيئي جرامي منخفض ‎(LMW)‏

— 1 3 — في تجسيد مفضل للاختراع» تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع معارض فيتامين كاء على سبيل المثال والتفضيل ‎.coumarin‏ ‏إن العوامل المخفضة لضغط الدم تفهم بصورة مفضلة أنها تعنيى مركبات من المجموعة: معارضات الكالسيوم»؛ معارضات ‎angiotensin All‏ مثبطات ‎(ACE‏ مثبطات 718500800085 معارضات ‎cendothelin‏ مثبطات ‎renin‏ معيقات ‎alpha‏ معيقات ‎beta‏ ‏معارضات مستقبل قشري معدني ومُدرات بول . في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع معارض كالسيوم» على سبيل المثال والتفضيل ‎diltiazem i verapamil amlodipine nifedipine‏ في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع معيق مستقبل ‎«alpha-1 0‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎prazosin‏ أو ‎tamsulosin‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع» تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع معيق ‎beta‏ ‏على سبيل المثال والتفضيل ‎timolol atenolol (propranolol‏ اماماعمام ‎«alprenolol‏ ‎«bupranolol (penbutolol (oxprenolol‏ امافص2؟ متأعد ‎«mepindolol (nadolol‏ ‎«carteolol (bisoprolol (celiprolol (betaxolol :metoprolol (sotalol (carazolol‏ ‎epanolol nebivolol landiolol «adaprolol (carvedilol dabetalol «esmolol 5‏ أو ‎.bucindolol‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع» تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع معارض مستقبل ‎angiotensin All‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎«valsartan (candesartan losartan‏ ‎.azilsartan i eprosartan (olmesartan .irbesartan telmisartan‏ في تجسيد مفضل للاختراع» تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع مثبط ‎vasopeptidase‏ أو متبط ‎endopeptidase‏ متعادل ‎«(NEP) (neutral endopeptidase)‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎omapatrilat sacubitril‏ أى ‎AVE-7688‏

— 2 3 — في تجسيد مفضل للاختراع ‘ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع معارض مستقبل ‎angiotensin All‏ مزدوج/ مثبط ‎¢(ARNI) NEP‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎LCZ696‏ ‏فى تجسيد مفضل للاختراع 3 تعطى المركبات طبقا للاختراع فى اتحاد مع متبط ‎ACE‏ ‏على سبيل المثال والتفضيل ‎«delapril ramipril lisinopril «captopril «enalapril‏ ‎.trandopril si perindopril «quinopril fosinopril 5‏ في تجسيد مفضل للاختراع تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع معارض ‎endothelin‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎«ambrisentan (darusentan (bosentan‏ ‎tezosentan‏ أى ‎.sitaxsentan‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع مثبط ‎arenin‏ ‏0 على سبيل المثال والتفضيل 855/6060 500-600 أو ‎.SPP-800‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع ‘ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع معارض مستقبل قشري معدنىي»؛ على سبيل المثال والتفضيل ‎«canrenone spironolactone «finerenone‏ ‎.eplerenone | potassium canrenoate‏ في تجسيد مفضل للاختراع» تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع مدر للبول 3 على سببيل المثال والتفضيل ‎bumetanide furosemide‏ عا ااام 1015607106 ‎(bendroflumethiazide‏ 01182106 مادا ‎«xipamide <hydrochlorothiazide‏ ‎«polythiazide ¢methyclothiazide hydroflumethiazide <indapamide‏ ‎«quinethazone «metolazone (chlorothalidone «trichloromethiazide‏ ‎Jsosorbide (glycerine imethazolamide cdichlorophenamide acetazolamide‏ ‎triamterene i amiloride «mannitol 0‏ من المفهوم أن العوامل المعدلة لأيض الدهن تعنىي بصورة مفضلة مركبات من مجموعة مثبطات ‎«CETP‏ معضدات مستقبل 850 ¢ مثبطات تخليق كوليسترول ‎Jie‏ مثبطات تخليق ‎HMG-CoA reductase‏ أو ‎squalene‏ مثبطات ‎AACAT‏ مثبطات ‎(MTP‏ معضدات ‎PPAR-gamma (PPAR-alpha‏ و/أو ‎(PPAR-delta‏ متبطات امتصاص كوليسترول»؛

— 3 3 — مواد امتزاز ‎aan‏ صفراوي بوليمري 3 مثبطات إعادة امتصاص ‎aan‏ صفراوي 3 مثبطات ‎ipase‏ ومعارضات بروتين دهني (أ). في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع متبط ‎«CETP‏ ‏على سبيل المثال والتفضيل ‎BAY 60-5521 «anacetrapib «dalcetrapib‏ أو ‎CETP ul‏ ‎(Avant) 5‏ في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع معضد مستقبل درقي؛ على سبيل المثال والتفضيل ‎«(T3) 3,5,3'-triiodothyronine «D-thyroxine‏ ‎CGS 23425‏ أو ‎axitirome‏ )26214 065). في تجسيد مفضل للاختراع» تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع مثبط ‎HMG-CoA reductase 0‏ من صنف ‎statins‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎dovastatin‏ ‎rosuvastatin atorvastatin «fluvastatin pravastatin (simvastatin‏ أو ‎.pitavastatin‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع مثبط تخليق ‎«squalene‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎BMS-188494‏ أو 16-475 . في تجسيد مفضل للاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع متبط ‎ACAT‏ ‏على سبيل المثال والتفضيل 81/851008 ‎eflucimibe «pactimibe :melinamide‏ أو ‎SMP-797‏ ‏في تجسيد مفضل من الاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع مثبط ‎MTP‏ ‏على سبيل المثال والتفضيل ‎«implitapide‏ 4-103757؛ ‎BMS-201038‏ أو 11-130 ل. في تجسيد مفضل من الاختراع»؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع معضد ‎(PPAR-gamma‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎pioglitazone‏ أو ‎rosiglitazone‏ ‏في تجسيد مفضل من الاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع معضد ‎(PPAR-delta‏ على سبيل المثال والتفضيل 501516-//ا6 أو 68-5042 ‎BAY‏

— 4 3 — في تجسيد مفضل من الاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع مثبط امتصاص كوليسترول؛ على سبيل المثال والتفضيل 626000156» ‎tiqueside‏ أو ‎.pamaqueside‏ ‏في تجسيد مفضل من الاختراع؛ تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع مثبط ‎lipase 5‏ مثل وبفضل ‎orlistat‏ ‏في تجسيد مفضل من الاختراع» تعطى المركبات طبقا للاختراع في اتحاد مع أداة امتزاز حمض صفاوي بوليمري» على سبيل المثال والتفضيل ‎«colestipol «cholestyramine‏ ‎Cholestagel colesolvam‏ أى ‎.colestimid‏ ‏في تجسيد مفضل من الاختراع؛ تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع مثبط إعادة 0 امتصاص حمض صفراوي؛ على سبيل المثال والتفضيل مثبطات 8581 ‎(=IBAT)‏ منل ‎AZD-‏ ‎BARI-1741 AK-105 5-8921 7806‏ 50-435 أو 50-635. في تجسيد مفضل من الاختراع؛ تعطى المركبات طبقاً للاختراع في اتحاد مع معارض بروتين ليبيدي (أ)؛ على سبيل المثال والتفضيل ‎gemcabene calcium (CI-1027)‏ أو ‎.nicotinic acid‏ في تجسيد مفضل تحديداً؛ تعطى المركبات من الاختراع الحالي في اتحاد مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية الأخرى المنتقاة من المجموعة المتكونة من مُدرات البولء معارضات ‎cangiotensin All‏ مثبطات ‎(ACE‏ معيقات مستقبل 0618؛ معارضات مستقبل قشري معدني؛ نيتراتات عضوية؛ مانحين ‎(NO‏ منشطات ‎guanylate cyclase‏ قابلة للذويان (560)؛ محثات ‎guanylate cyclase‏ القابلة للذويان وعوامل موجبة- انتحائية للداخل. بالتالي» في تجسيد إضافي؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية تشمل واحد على الأقل من المركبات طبقاً للإختراع وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية من أجل معالجة و/أو منع أمراض» بصفة خاصة الأمراض المذكورة أعلاه.

— 3 5 —

علاوة على ذلك؛ قد تستخدم المركبات من الاختراع الحالي؛ كما هي أو في تركيبات» في البحث والتشخيص» أو كمعايير مرجعية تحليلية؛ إلخ؛ المعروفة جيدا في الفن.

عند إعطاء مركبات ا لاختراع الحالى كأدوية؛ إلى أدميين وثدييات أخرى ¢ يمكن إعطاء ها بذاتها أو كتركيبة دوائية محتوية؛ على سبيل المثال» على 70.1 إلى 799.5 (يفضل ‎SH‏

20.5 إلى 7290) من المقوم النشط في اتحاد مع واحد أو أكثر من المواد المسوغة المقبولة دوائياً.

بالتالي» في جانب ‎AT‏ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية تشمل واحد على الأقل من المركبات طبقاً للاختراع» بصورة تقليدية ‎Tae‏ مع واحد أو أكثر من المواد المسوغة ‎Lela‏ غير السامة؛ المناسبة ‎(Alga‏ وباستخدامها لمعالجة و/أو منع أمراض» بصفة خاصة الأمراض المذكورة أعلاه.

تعمل المركبات طبقاً للاختراع على نطاق شامل و/أو موضعياً. من أجل هذا الغرض؛ يمكن تعاطيها بطريقة مناسبة؛ مثل الطرق الفموية؛ غير المعوية؛ الرثوية؛ الأنفية؛ عبر اللسان؛ تحت ‎sad ¢obadll‏ شرجياً داخل الأدمة؛ عبر الأدمة؛ عبر ‎dull‏ داخل الأذن أو موضعياء أو كغرسة أو كدعامة.

من أجل طرق الإعطاء» يمكن إعطاء المركبات طبقا للاختراع في أشكال تطبيق مناسبة.

‎JIS] 15‏ تطبيق المناسبة للإعطاء الفموي هى التى تعمل طبقا لحالة الفن وتوصيل المركبات طبقا للاختراع بسرعة و/أو بطريقة مُعدّلة؛ والتي تحتوي على المركبات طبقا للاختراع في شكل بلوري؛ غير متبلور و/أو ‎clio‏ مثل الأقراص (أقراص مغلفة أو غير ‎cilia‏ على سبيل المثال مع أغلفة مقاومة للعصارة المعوية أو أغلفة غير قابلة للذويان أو مُذابة مع التأخير والتحكم في إطلاق المركب طبقا للاختراع)» أقراص تتفكك بسرعة في الفم؛ أو أغشية/ رقاقات؛ أغشية/ مواد مجمدة

‏0 بالتبريد؛ كبسولات (على سبيل المثال كبسولات جيلاتين صلب أو رخو)ء أقراص مغلفة ‎Sally‏ ‎clos‏ كريات ؛» مساحيق « مستحلبات» معلقات ¢ رش هوانى أو محاليل .

‏يمكن إجراء التطبيق غير المعوي بدون خطوة الامتصاص (مثلا في الوريد؛ في الأورطي؛ في القلب؛ في العمود الشوكي أو في ‎gad)‏ القطني) أو مع الامتصاص (في العضل؛ تحت الجلد؛ عبر الجلد؛ فوق الجلد أو في الغشاء البريتوني). تتضمن أشكال تطبيق مناسبة للإعطاء غير

— 6 3 — المعوي مستحضرات الحقن والتشريب في شكل محاليل ¢ معلقات؛ مستحلبات » مجفدات أو مساحيق معقمة. تتضمن الأشكال المناسبة لطرق التطبيق الأخرى؛ على سبيل المثتال مستحضرات دوائية للاستنشاق (مثلا بخاخات مسحوق؛ رذاذات)؛ نقط للأنف؛ محاليل أو رش للأنف» أقراص أو كبسولات للإعطاء عبر للسان؛ تحت اللسان؛ أو شدقيا (مثلا أقراص طبيةء ملبسات) تحاميل مستحضرات للأذن والعين ‎lie)‏ قطرات؛ مراهم)؛ كبسولات مهبلية؛ معلقات مائية ‎(Jon)‏ ‏خلطات للرج) » معلقات محبة لليبيد 3 مراهم 3 كريمات 3 حليب 3 معاجين 3 رغوات 3 مساحيق تعفير 3 أنظمة علاجية عبر الجلد (مثل اللصقات)؛ مواد للغرس أو دعامات. في تجسيد مفضل؛ تتوافر التركيبة الدوائية المشتملة على مركب من الصيغة (ا) كما تحدد ‎Del 0‏ فى شكل مناسب للإعطاء الفموي. فى تجسيد مفضل آخرء تتوافر التركيبة الدوائية المشتملة على مركب من الصيغة )1( كما تحدد أعلاه في شكل مناسب للإعطاء داخل الوريد. يمكن تحويل المركبات طبقا للاختراع إلى أشكال التطبيق المذكورة بطريقة معروفة بذاتها عن طريق الخلط مع مواد مسوغة مناسبة دوائيا غير سامة؛ خاملة. تتضمن هذه المواد المسوغة؛ ضمن غيرهاء؛ مواد حاملة (على سبيل المثال سليلوز بلورة دقيقة؛ لاكتوز؛ ١01800110)؛‏ مذيبات 5 (مثل ‎polyethylene glycols‏ سائلة)؛ مستحلبات (مثلا ‎(sodium dodecylsulphate‏ منشطات سطح ‎«(polyoxysorbitan oleate Mis)‏ عوامل تشتيت (مثلا ‎(polyvinylpyrrolidone‏ بوليمرات صناعية وطبيعية (مثلا زلال)؛ مواد مثبتة (مثل مضادات للأكسدة ‎(ascorbic acid Jie‏ مواد ملونة ‎Jie)‏ أصباغ غير عضوية مثل أكسيدات حديد) ومادة منكهة و/أو مواد لتغيير الرائحة. الجرعة المفضلة من مركب الاختراع الحالي هي أقصى جرعة يتحملها مريض ولا تُظهر تأثيرات جانبية ضارة. بصورة توضيحية؛ قد يعطى مركب الاختراع الحالي عن غير الطريق المعوي عند جرعة من حوالي 0.001 إلى حوال 10 مجم/ كجم؛ يفضل حوالي 0.01 إلى حوالي 1 مجم/ كجم من ‎U9‏ الجسم. في الإعطاء الفموي يكون نطاق ‎de yall‏ التمثيلي حوالي 0.01 إلى 100

— 7 3 — وزن الجسم. النطاقات المتوسطة مع القيم المذكورة أعلاه يعني أنها جزء من الاختراع. مع ذلك؛ قد تختلف مستويات التجريع الفعلية والمسار الزمني لإعطاء المقومات النشطة في التركيبات الدوائية من الاختراع للحصول على كمية من المقوم النشط الفعّال لتحقيق الاستجابة العلاجية المرغوية من أجل مريض محدد» التركيبة وطريقة الإعطاء؛ بدون أن يكون سام للمريض. لذلك قد يكون من الضروري عند الملاءمة انحراف الكميات المذكورة؛ بالتحديد كدالة على السنء الجنس؛ وزن الجسم؛ النظام الغذائي والصحة العامة للمريض» الإتاحة الحيوية والخواص الدوائية الديناميكية للمركب المحدد وطريقة إعطاؤه؛ الزمن أو الفاصل الزمني الذي يحدث عنده الإعطاء؛ نظام التجريع المنتقى؛ استجابة المريض الفردي للمقوم ‎dail‏ المرض الخاص الذي يعاني ‎ie‏ ‏0 درجة المعاناة أو شدة المرض» نوع المعالجة المتفق عليها (أي؛ التفاعل البيني لمركب الاختراع مع العلاجات الأخرى المعطاة بصورة مشتركة)؛ والظروف الأخرى ذات الصلة. بذلك» في بعض الأحيان تكون الكمية الأقل من الكمية المذكورة مسبقا مُرضية؛ بينما في الحالات الأخرى يجب تجاوز الحد الأعلى المذكور. تبدا المعالجة بجرعات أصغرء التى تكون أقل من الجرعة المثلى للمركب. بعد ذلك؛ قد تزداد الجرعة عن طريق الزيادات الصغيرة حتى الوصول 5 إلى التأثير الأمثل تحت هذه الظروف. للملاءمة؛ يُقسّم إجمالى الجرعة اليومية ‎ands‏ في جرعات فردية منفصلة خلال اليوم. طرق تطبيق الاختراع صناعيا توضح التجسيدات التمثيلية التالية الاختراع. لا يقتصر الاختراع على الأمثلة. مالم يذكر خلاف ذلك فإن النسب المئوية في الاختبارات والأمثلة التالية تكون بالوزن؛ 0 الأجزاء بالوزن. تعتمد كل من نسب المذيب؛ نسب التخفيف والتركيزات من أجل سائل/ محاليل سائل على الحجم. الأمثلة الاختصارات والمقاطع الأولية

‎acetyl Ac‏ ‎aq.‏ مائي (محلول) ‎br.‏ عريض (إشارة ‎(1H NMR‏ ‎cat.‏ حفزي ‎conc.‏ مركز ‎d‏ مزدوج ‎(1H NMR sal)‏ ‎DCI‏ تأين كيميائي مباشر ‎(MS)‏ ‎d.e.‏ فائض دايستريومري ‎N,N-dimethylformamide DMF‏ ‎dimethylsulfoxide DMSO‏ ‎El‏ تأين ارتطام الكترون ‎(MS)‏ ‎eq.‏ مكافئ (مكافئات) ‎ESI‏ تأين رش كهربي ‎(MS)‏ ‎Ethyl Et‏ ‎h‏ ساعة (ساعات) ‎1H NMR‏ مقياس طيف رنين مغناطيسي نووي بروتون ‎HPLC‏ تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء ‎LC/MS‏ مقياس طيف كتلة مقترن مع تحليل كروماتوجرافي سائل ‎m‏ متعدد (إشارة ‎(1H NMR‏

‎methyl Me‏ ‎min‏ دقيقة (دقائق) ‎MS‏ مقياس طيف ‎AS‏ ‎methyl tert-butyl ether MTBE‏ ‎m/z‏ نسبة كتلة إلى شحنة ‎(MS)‏ ‎of th.‏ نظريا (إنتاجية كيميائية) 9 رباعي (إشارة ‎(1H NMR‏ ‎quant.‏ كمي (إنتاجية) ‎rac‏ راسيمي ‎Rf‏ عامل استبقاء ‎TLC‏ ‎RP‏ طور معكوس ‎(HPLC)‏ ‎rt‏ درجة حرارة الغرفة ‎Rt‏ زمن استبقاء ‎(HPLC)‏ ‏5 مفرد (إشارة ‎(1H NMR‏ ‎sat.‏ مشبع (محلول) 96 تحليل كروماتوجرافي مائع فائق الحرج ‎t‏ ثلاثي (إشارة ‎(IH NMR‏ ‎tert-butyl tBu‏ ‎tert‏ ثلاثي

‎trifluoroacetic acid TFA‏ ‎tetrahydrofuran THF‏ ‎TLC‏ تحليل كروماتوجرافي طبقة رفيعة ‎uv‏ أشعة فوق بنفسجية طرق ‎HPLC, LC/MS‏ طريقة 1 ‎(LC/MS)‏ ‏الأداة: نظام ثانا ‎sWaters Acquity SQD‏ العمرد: ‎Waters Acquity UPLC‏ ‎HSS 3‏ 1.8 ميكروء 50 مم ‎X‏ 1 مم؛ مادة التصفية (أ): 1 لتر ماء + 0.25 ملليلتر 799 ‎formic 8000 5‏ مادة التصفية (ب): 1 لتر ‎acetonitrile‏ + 0.25 ملليلتر 799 ‎¢formic acid‏ مستوى متدرج: صفر دقيقة 790 0 > 1.2 ‎dads 2 > 0 15 dads‏ 15 (أ)؛ الفرن: 0مئوية؛ معدل التدفق: 0.40 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف ‎:UV‏ 400-208 نانومتر. طريقة 2 (0/1/15ا): الأداة: نظام ‎sWaters Acquity SQD UPLC‏ العمرد: ‎Waters Acquity UPLC‏ 0 15513 1.8 ميكرو؛ 50 مم ‎X‏ 1 مم؛ مادة التصفية (أ): 1 لتر ماء + 0.25 ملليلتر 799 ‎formic acid‏ مادة التصفية (ب): 1 لتر ‎acetonitrile‏ + 0.25 ملليلتر 799 ‎¢formic acid‏ مستوى متدرج: صفر دقيقة 795 (أ) -> 6 دقائق 75 )1( -> 7.5 دقيقة 75 (أ)؛ الفرن: 0مئوية؛ معدل التدفق: 0.35 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف ‎:UV‏ 400-210 نانومتر. طريقة 3 (0/1/15ا): 15 أداة ‎MS Quad 6150 :MS‏ أصعانوم؛ أداة ‎¢Agilent 1290 :HPLC‏ العمود: ‎Waters Acquity UPLC HSS 3‏ 1.8 ميكروء 50 مم ‎X‏ 2.1 مم؛ مادة التصفية (أ): 1 لتر ماء + 0.25 ملليلتر 799 ‎formic acid‏ مادة التصفية (ب): 1 لتر ‎acetonitrile‏ + مليلتر 799 ‎tformic acid‏ مستوى متدرج: صفر دقيقة 790 (أ) -> 0.3 دقيقة 790

— 1 4 — (أ) « 1.7 ‎dada‏ 75 (أ)؛ الفرن: 50"مثوية؛ معدل التدفق: 1.20 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف ‎UV‏ ‏305-205 نانومتر. طريقة 4 ‎HPLC)‏ تحضيري): العمود: ‎Chromatorex C18‏ 10 ميكرومتر» 125 مم ‎X‏ 30 مم؛ مادة التصفية (أ): ماء + 70.05 ‎«TFA‏ مادة التصفية (ب): ‎(TFA 70.05 + acetonitrile‏ مستوى متدرج: (ب) > 745 (ب)ء 745 متساوي القوة» 745 (ب) > 780 (ب)؛ درجة حرارة العمود: درجة حرارة الغرفة؛ معدل التدفق: 50 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف /الا: 210 نانومتر. المواد البادئة والمركبات الوسطية: مثال 1() ‎Methyl {3—(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- 0‏ ‎hydroxypropyl]-4,5-dihydro—-1H-1,2,4-triazol-1-yl}acetate‏ ‎F‏ ‎HO, F‏ 0 ‎NA F‏ ‎°N‏ ار 0 5 © يي 0 ‎Cl‏ ‏تحت ‎argon‏ يضاف على دفعات ‎«a> 9.118) potassium tert-butoxide‏ 6 مللي جزيء جرامي) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من ‎5—(4-chlorophenyl)—‏ ‎4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol- 5‏ 3-008 (مثال 5لأ) في الطلب الدولي 2 --11)؛ 0 ‎Ale 65.01 pa‏ جزيء جرامي) في ‎THF‏ )40 ملليلتر). إلى هذا المحلول يضاف ‎methyl bromoacetate‏ )10.939 ‎con‏ 71.51 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يخفف خليط التفاعل بعدئذ مع ماء ويستخلص مع ‎acetate‏ الا61. تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق

‎«sodium sulfate‏ ترشح وتركز بالشفط. نحصل على 16.4 جم )30.23 مللي جزيء جرامي) من المركب المرغوب (إنتاجية 746.5 ‎(Z70 elas‏ . ‎LC/MS‏ [الطريقة 1]: ‎Rt‏ = 0.90 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 380 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): & [ppm] 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5‏ ‎(dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.60-7.69‏ 4.00 ‎(m, 2H), 7.73-7.81 (m, 2H).‏ يمكن أيضا تخليق مركب العنوان عن طريق الإجراء الموصوف في الطلب الدولي ‎Jus) (1)-2011/104322‏ 07)). ‎M2 Ju. 10‏ ‎2-{3-(4-Chlorophenyl)-5-ox0-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-‏ ‎4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl}acetohydrazide‏ ‎F‏ ‎al‏ ‎F‏ ‎H‏ ‎N N” °N‏ ‎HN x a‏ 0 ‎Cl‏ ‏يُذاب 7.2 جم )18.96 مللي جزيء جرامي) من ‎methyl {3—(4-chlorophenyl)=‏ ‎5-ox0-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4- 5‏ 118201-1-046 في 60 ملليلتر من ‎ethanol‏ مطلق. إلى هذا المحلول يضاف 2.088 جم )41.71 ‎Ale‏ جزيء جرامي) من ‎chydrazine hydrate‏ ويقلب الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة 5 ساعات ثم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يركز الخليط الناتج جزئيا بالشفط ثم يخفف مع ماء وستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium‏

— 3 4 — ‎sulfate‏ ترشح وتركز بالشفط. ثُذاب المادة المتخلفة في ‎cdichloromethane‏ وبعد التبلور تزال المادة الصلبة ذات اللون الأبيض بالترشيح وتجفف بالشفط العالي. نحصل على 7.02 جم )18.49 مللي جزيء جرامي) من المركب المرغوب (إنتاجية 197.5( ‎LC/MS‏ [الطريقة 1]: ‎Rt‏ = 0.73 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 380 (M+H)+ 5‏ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 3H), 4.38 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 9.23 (t, 1H). ()3 ‏مثال‎ 5-(4-Chlorophenyl)-2—{[5-(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-triazol-3—- 0 yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H- 1,2,4-triazol-3-one

F

Urs

F

N wo” Np

N—N N=

Cl ‏جم؛ 42.14 مللي‎ 2.987) sodium ethoxide ‏يضاف على دفعات‎ argon ‏تحت‎ جزيء جرامي؛ نقاء 796) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من - ‎2—{3-(4-chlorophenyl)—‏ ‎5-ox0-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-1-yl}acetohydrazide‏ )8 جم» 21.07 مللي جزيء جرامي) و-2 ‎«pa 2.329) hydroxyacetamidine hydrochloride‏ 21.07 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ (200 ملليلتر) . يقلب خليط التفاعل عند 100 *مثوية طوال الليل. بعد التبريد ‘ يركز خليط

التفاعل ‎Wis‏ بالشفط ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ يغسل الخليط الناتج مع ‎cole‏ ويعد فصل الطورء؛ يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تجفف المادة الصلبة الناتجة بالشفط العالي لإعطاء 8.69 جم (نقاء 9 18.47 مللي جزيء جرامي) من المركب المرغوب الذي يستخدم بدون تنقية إضافية (إنتاجية حوالي 788( ‎LC/MS‏ [الطريقة 1]: ‎Rt‏ = 0.74 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 419 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.53 (br. s, 2H), 4.96 (br. s, 2H), 5.64 (br. s, 1H),‏ 4.24-4.36 ‎(d, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 13.75 (br. s, 1H). 0‏ 6.91 مثال 4() ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~triazol-3-‏ ‎ylimethyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4—-dihydro-3H-‏ ‎1,2,4-triazol-3-one‏ ‏5 (خليط دايستريومري) ‎F‏ : ‎H F‏ ‎a,‏ 0 للا ‎CT)‏ ‎N—N N=‏ ‎Cl‏ ‏تحت ‎argon‏ يضاف على دفعات ‎sodium ethoxide‏ )1.531 جم؛ 21.59 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 796) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من - ‎2—{3-(4-chlorophenyl)—‏ ‎5-ox0-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-‏

‎triazol-1-yl}acetohydrazide‏ )4.1 جم» 10.80 مللي جزيء جرامي) و-2 ‎hydroxypropanimidamide hydrochloride‏ )1.480 جيم 11.88 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ )110 ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند 120"”مثوية لمدة 4 ساعات ونصف. بعد ‎ca yall‏ يركز خليط التفاعل ‎Wis‏ بالشفط ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ يغسل الخليط الناتج مع ‎cele 5‏ وبعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تجفف المادة الصلبة الناتجة ‎BRAN‏ العالي لإعطاء 4.90 جم (نقاء 2 10.42 مللي جزيء جرامي) من المركب المرغوب كخليط من دايستريومرات الذي يستخدم بدون تنقية إضافية. ‎LC/MS‏ [الطريقة 1]: ‎Rt‏ = 0.82 دقيقة؛

MS [ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.80 (quin, 1H), 4.89-5.00 (m, 2H), 5.73 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.70-7.77 (d, 2H), 13.68 (s, 1H).

M3 ‏مثال‎ 5 5-(4-Chlorophenyl)-2—-({5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~triazol-3- ylimethyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4—-dihydro-3H- 1,2,4-triazol-3-one : F

H F

0 ea,

He 7 ‏مارب"‎ ‎CY) ‎N—N N=

Cl

يخلق مركب العنوان بالتشابه مع مثال 1)4( بالبدء من -2-(25) ‎hydroxypropanimidamide hydrochloride‏ (1.1 مكافئ)؛ باستخدام فقط 1.1 مكافئ من ‎sodium ethoxide‏ كقاعدة (درجة حرارة التفاعل: 100 "مثوية). ‎LC/MS‏ [الطريقة 1]: ‎Rt‏ = 0.81 دقيقة؛

MS [ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+. 5 يُخلق أيضا ‎¢(28)-2-hydroxypropanimidamide hydrochloride‏ المتاح تجارياء من [80180106ا-(-)-ا] ‎(28)-2-hydroxypropanamide‏ عن طريق الإجراء الموصوف في الطلب الدولي 00/59510-(11) (المستحضر 11؛ خطوة (أ)) والطلب الدولي 10-0 (المركب الوسطي إلى النذير 32( الصفحة 102-101). (06 ‏مثال‎ 0 5-(4-Chlorophenyl)-2—-({5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3- ylimethyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4—-dihydro-3H- 1,2,4-triazol-3-one : F

H F

0 2 ‎HC N 0 7‏ ‎wo” Cr Np‏ ‎N—N N=‏ ‎Cl‏ ‏15 يُخلق مركب العنوان بالتشابه مع مثال 4() بالبدء من -2-(28) ‎hydroxypropanimidamide hydrochloride‏ (1.1 مكافئ)؛ باستخدام فقط 1.1 مكافئ من ‎sodium ethoxide‏ كقاعدة (درجة حرارة تفاعل: 100 "مثوية). ‎LC/MS‏ [الطريقة 3]: ‎Rt‏ = 1 دقيقة؛ ‎m/z = 433 (M+H)+.‏ :[005ا5] ‎MS‏

يُخلق أيضا ‎¢(2R)-2-hydroxypropanimidamide hydrochloride‏ المتاح تجاريا من ‎(2R)-2-hydroxypropanamide [r-(+)-lactamide]‏ عن طريق الإجراء الموصوف في الطلب الدولي 00/59510-)11( (مستحضر 11( خطوة (أ)) والطلب الدولي 10-0 (المركب الوسطي إلى النذير 32( الصفحة 102-101). أمثلة التحضير: مركبات المثال ‎All‏ تحمل بديل ‎R1] 1-hydroxyethyl‏ في الصيغة ‎[CH = (I)‏ التي تسمى فيما يلي 'دايستريومر 1" و'دايستريومر 2"؛ على الترتيب» تمثل أزواج من دايستريومرات منفصلة لم يتم تحديد هيئتها المطلقة ‎Lad‏ يخص ‎1R) 1-hydroxyethyl sia‏ أو 15). تُحدد قيم الفائض الدايستريومري ‎(d.e.) (Diastereomeric excess)‏ بالطريقة 0 المعتادة عن طريق تحليل مساحات ذروة ‎HPLC‏ طبقا للصيغة التالية: ‎diastereomer 1 (% peak area) — diastereomer 2 (% peak area)‏ ‎diastereomer 1 (% peak area) + diastereomer 2 (% peak area)‏ ‎d.e. = X 100%.‏ مثال 1 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(3-chlorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 15‏ ‎F‏ ‎rs‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎oC TN (‏ ‎N—N N=‏ ‎Cl Cl‏ إلى محلول من ‎5—(4—chlorophenyl)-2—{[5—(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏

— 4 8 —

‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.96 مللي جزيء جرامي) في

‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف

‎(3-chlorophenyl)boronic acid‏ )298.74 مجم» 1.91 مللي جزيء جرامي)

‎copper(ll) acetate 4‏ )347 مجم؛ 1.91 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة

‏5 حرارة الغرفة لمدة 5 ‎call‏ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي (74.7 مجم 0.48 مللي

‏جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد التقليب لمدة يومين إضافيين» يخفف

‏خليط التفاعل مع ‎MTBE‏ ثم يخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي (0.5 جزيئي جرامي). بعد

‏فصل الطور؛ يستخلص الطور المائي مرتين مع 188/ا. تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق

‎=i sodium sulfate‏ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 0 4]؛ ونحصل على المركب المرغوب )113 مجم» 0.21 مللي جزيء جرامي) (الإنتاجية

‎(722.4

‎LC/MS‏ [الطريقة 2[: ‎Rt‏ = 3.07 دقيقة؛

‎MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+

‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.90 (br. d, 1H), 7.55-7.64 15

‎(m, 4H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H).

‏مثال 2

‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(3-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H-

‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 20

‎F‏ ‎rs‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎red (‏ ‎N—N N=‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من ‎5—(4—chlorophenyl)-2—{[5—(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4~triazol-3-one‏ )100 مجم 0.24 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine 5‏ )3 ملليلتر) يضاف ‎(3-fluorophenyl)boronic acid‏ (66.83 مجم» 0.48 ‎Ae‏ جزيء جرامي) و ‎copper(ll)‏ ‎acetate‏ )86.75 مجم 0.48 ‎(Ale‏ جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ‎calif‏ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )16.72 ‎axe‏ 0.12 مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول ‎٠.‏ بعد التقليب لمدة يومين إضافيين»؛ يخفف خليط التفاعل 0 مع ‎MTBE‏ ثم يخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي (0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع 188/ا. تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium‏ ‎«sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [الطريقة 4 ونحصل على المركب المرغوب )25 ‎cane‏ 0.05 مللي جزيء جرامي) (إنتاجية 720.2( ‎LC/MS‏ [الطريقة 2]: ‎Rt‏ = 2.87 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 513 (M+H)+ 5‏ ‎[ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H),‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(br. s, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.90 (br. d, 1H), 7.37 (td,‏ 4.30 ‎1H), 7.51-7.66 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 2H).‏ مثال 3

— 5 0 — 5-(4-Chlorophenyl)—-2—{[5-(hydroxymethyl)-1—-(2-methoxyphenyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

F

Lr

F

N rest

N—N N= oH 3 Cl 5—(4—chlorophenyl)-2—{[5—(hydroxymethyl)-1H-1,2,4- ‏إلى محلول من‎ 5 triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‏مجم 0.72 مللي جزيء جرامي) في‎ 300) dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏ملليلتر) يضاف‎ 9) pyridine ‏مجم» 1.43 مللي جزيء جرامي)‎ 217.72) (2-methoxyphenyl)boronic acid ‎copper(ll) acetate; 0‏ )260.25 مجم» 1.43 ‎Ae‏ جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجرة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )54.4 مجم 0.36 مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد التقليب لمدة يومين إضافيين» يخفف خليط التفاعل مع ‎MTBE‏ ثم يخمد مع ‎Sl hydrochloric acid‏ )0.5 جزيثي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص الطور المائي مرتين مع ]14198. تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‏5 فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]؛ ونحصل على المركب المرغوب (73 ‎Ale 0.14 cane‏ جزيء جرامي) (إنتاجية 4 مثقاء 798( ‎LC/MS‏ [طريقة 3]: ‎Rt‏ = 1.18 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 525 (M+H)+‏

— 5 1 — 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 3.77 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.31 (br. 5, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H). 4 ‏مثال‎ 5 5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2-chlorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

F rs

F

N io” CN

N—N N=

Cl إلى محلول من ‎5—(4—chlorophenyl)-2—{[5—(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )3 جم 5.946 ‎Ale‏ جزيء جرامي؛ نقاء 783) في ‎pyridine‏ )75 ملليلتر) يضاف ‎(2-chlorophenyl)boronic acid‏ )930 مجم» 5.946 مللي جزيء جرامي) ‎copper (ll) acetate; 5‏ )2.16 جم» 11.89 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )500 مجم؛ 3.20 مللي جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول. يقلب إضافيا خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 9 أيام. خلال هذا الوقت؛ تضاف ثلاث دفعات إضافية من ‎boronic acid‏ )1.5 جم إجمالاء 6 مللي جزيء جرامي). بعد ذلك؛ يخفف خليط التفاعل مع ‎MTBE‏ ثم يخمد مع ‎hydrochloric 2600 20‏ مائي )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص الطور المائي

-2 5 — مرتين مع ‎JMTBE‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب ‎aa 1.44(‏ 2.72 مللي جزيء جرامي) (إنتاجية 745.7( ‎LC/MS‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 2.79 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+ 5‏ ‎[ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H),‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(br. 5, 1H), 4.41 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.49-7.67 (m,‏ 4.31 ‎5H), 7.68-7.80 (m, 3H).‏ مثال 5 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—{[5-(hydroxymethyl)-1-(2-methylphenyl)-1H- 0‏ -2,4-[الا1/0100/0100ا-010-2ل3,3,3-111111-(25)]-4-(الاط(0[ال-3-ا1,2,4-11320 ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‎F‏ ‎rs‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎io” CN‏ ‎N—N N=‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من ‎5—(4—chlorophenyl)-2—{[5—(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-‏ ‏5 -2,4-[الام0100/010/ا3,3,3-111110010-2-1- (25)]-4-(الا0761[ال-118201-3 ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.96 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(2-methylphenyl)boronic acid‏ )259.7 مجم» 1.91 مللي جزيء جرامي) و ‎copper(ll)‏ ‎acetate‏ )347 مجم» 1.91 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة

— 3 5 — لمدة 5 أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )64.9 ‎cane‏ 0.48 مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول ‎٠.‏ بعد التقليب لمدة يومين إضافيين»؛ يخفف خليط التفاعل مع ‎MTBE‏ ثم يخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي (0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع 188/ا. تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate 5‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]» ونحصل على المركب المرغوب (58 ‎cane‏ 0.11 مللي جزيء جرامي) (إنتاجية 711.9). ‎LC/MS‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 2.85 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 2.01 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.34 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.90 (br. s, 0‏ 4.00 ‎1H), 7.32-7.50 (m, 4H), 7.62 (br. d, 2H), 7.75 (br. d, 2H).‏ مثال 6 ‎2-{[1-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-5—-(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-‏ ‎ylJmethyl}-5-(4-chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro—2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 15‏ ‎F‏ ‎rs‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎oC Np‏ ‎N—N N=‏ 0 - ‎Cl Cl‏ إلى محلول من ‎5—(4—chlorophenyl)-2—{[5—(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.96 مللي جزيء جرامي) في

-4 5 — ‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(3—chloro—5-fluorophenyl)boronic acid‏ )333.1 مجم» 1.91 مللي جزيء جرامي) 5 ‎copper(ll) acetate‏ )347 مجم»؛ 1.91 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )2 83 مجم؛ 0.48 مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد التقليب لمدة يومين إضافيين» يخفف خليط التفاعل مع ‎MTBE‏ ثم يخمد مع ‎hydrochloric‏ ‏تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎=i sodium sulfate‏ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]» ونحصل على المركب المرغوب (91 مجم 0.17 مللي جزيء جرامي) (إنتاجية 717.4( ‎LC/MS 0‏ [طريقة ]: ‎Rt‏ = 1.31 دقيقة؛ ‎m/z = 547 (M+H)+‏ :[005ا5] ‎MS‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H),‏ ‎(br. 5, 1H), 4.63 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.59-7.66‏ 4.30 ‎(m, 4H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H).‏ مثال 7 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—{[1-(3,5-difluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‎F‏ ‎rs‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎rea‏ ‎N—N N=‏ ‎F Cl‏

— 5 5 — يحضر مركب العنوان بالتشابه مع مثال 1 بالبدء من 360 مجم )0.80 مللي جزيء جرامي) من ‎5-(4-chlorophenyl)-2—-{[5-(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-‏ ‎yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-‏ ‏1,2,4-118201-3-6. تنحصل على 61 مجم )0.11 مللي جزيء جرامي) من المركب .)713.4 ‏المرغوب (إنتاجية‎ 5 ‏دقيقة؛‎ 1.25 = Rt :]3 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 531 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 3.86 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25-4.38 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.94 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.46 (tt, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.62 (br. d, 2H), 7.76 (br. d, 2H). 0 8 ‏مثال‎ ‎5—(4-Chlorophenyl)—-2-({5-(hydroxymethyl)-1-[2(trifluoromethyl)phenyl]- ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎F ‎Urs ‎F ‎N ‎oC Np

N—N N=

F

F

Cl 15 5-(4-chlorophenyl)-2—-{[5-(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-triazol-3- ‏جرامي) من‎ yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-

— 5 6 — ‏تنحصل على 104 مجم )0.18 مللي جزيء جرامي) من المركب‎ .1,2,4-118201-3-6 .)715.5 ‏المرغوب (إنتاجية‎ ‏دقيقة؛‎ 1.24 = Rt :]3 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 563 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 5 4.30 (br. 5, 1H), 4.39 (s, 2H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.53 (br. 5, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.78-7.91 (m, 2H), 7.97 (d, 1H). 9 ‏مثال‎ 2-{[1-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-triazol-3- 0 ylJmethyl}-5-(4-chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro—2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

F rs

F

N io” CN

N—N N=

Cl جرامي) من ‎5-(4-chlorophenyl)-2—{[S—(hydroxymethyl)-1H-1,2,4-triazol-3~‏ ‎yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-‏ ‎.1,2,4-triazol-3-one‏ نحصل على 8.7 مجم )0.02 مللي جزيء جرامي) من المركب المرغوب (إنتاجية 3 ‎elas‏ 795( ‎LC/MS‏ [طريقة 3]: ‎Rt‏ = 1.23؛

‎MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)+‏ ‎[ppm] 3.86 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H),‏ ة ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(br. 5, 1H), 4.46 (s, 2H), 5.03-5.11 (m, 2H), 6.92 (br. d, 1H), 7.53‏ 4.30 ‎(td, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H).‏ مثال 10 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1-(2-‏ ‎methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro—-‏ ‎2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3—-one‏ ‏(خليط دايستريومري) ‎HO j‏ ‎F‏ ‏2 0 ‎He 7‏ ‎N~ AN F‏ ‎Fate‏ ‎N—N N=‏ 0 \ ‎CH,‏ ‎Cl 10‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )500 مجم؛ 1.16 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ )15 ملليلتر) يضاف ‎(2-methoxyphenyl)boronic acid 5‏ )351.1 مجم» 2.31 مللي جزيء جرامي) ‎copper(ll) acetate‏ )419.7 مجم» 2.31 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )87 مجم؛ 0.58 مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد التقليب لمدة يومين إضافيين» يركز خليط التفاعل بالشفط بعدتذ يخفف مع ‎MTBE‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي (0.5 0 جزبئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎MTBE‏ تجفف الأطوار

— 8 5 — العضوية المتحدة فوق ‎csOdium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]» ونحصل على المركب المرغوب )32 1 مجم؛ 0.2 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (الإنتاجية 19.1 و نقاء 790( ‎LC/MS‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 2.87 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 539 (M+H)+ 5‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.85‏ ‎(dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.47-4.61 (m, 1H), 4.98-5.10‏ ‎(m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H).‏ 7.49-7.55 يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة: 128 مجم مذاب في 10 ملليلتر ‎ana tmethanol‏ حقن: 0.3 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® 076-١١‏ 5 ميكرومتر؛ 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: 15008*8086/ ‎methanol‏ 30:70؛ معدل التدفق: 80 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثئوية؛ كشف /الا: 210 نانومتر]. بعد الفصل» يتم ‎Jie‏ ‏43.6 مجم من دايستريومر 1 (مثال 1 1(« المصفى أولاء | .45 مجم من دايستريومر 2 (مثال 12(« المصفٍ أخيرا. مثال 11 ‎5—(4-Chlorophenyl)-2-{[5-(1-hydroxyethyl)—-1-(2-methoxyphenyl)-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏0 (دايستريومر 1( ‎HPLC‏ كيرال ‎Rt :(SFC) Liss‏ = 3.08 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [عمود: ‎Daicel‏ ‎x 250 Chiralcel® OX-3‏ 4 مم؛ مادة التصفية: ‎methanol [carbon dioxide‏ (75 « 0) معدل التدفق: 3 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف ‎UV‏ 220 نانومتر].

— 5 9 — 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.52 (quin, 1H), 4.96-5.11 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H). 12 ‏مثال‎ 5 5—(4-Chlorophenyl)-2-{[5-(1-hydroxyethyl)—-1-(2-methoxyphenyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 eg ald)

Daicel ‏[العمود:‎ 791.1 = d.e. ‏دقيقة»‎ 3.38 = Rt :(SFC) ‏كيرال تحليلي‎ HPLC 10 « 75( methanol [carbon dioxide ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4 x 250 Chiralcel® OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 (UV ‏التدفق: 3 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ Jane 4(760 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.31 (br. 5, 1H), 4.52 (quin, 1H), 4.99-5.09 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.09 (id, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (dd, 5 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.74=7.79 (m, 2H). 13 ‏مثال‎ ‎2-({1-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-5-[(1RS)~1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~ ‎triazol-3-yl}methyl)—-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro—-2- ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one 0 ‏(خليط دايستريومري)‎

— 6 0 — : F

H F

0 2 6 7 ‏ب"‎ AN

CT)

N—N N=

Cl Cl 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ 1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 0.99 (ans 430) dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏ملليلتر) يضاف‎ 12.5) pyridine 5 ‎(3—chloro-5-fluorophenyl)boronic acid‏ )346.49 مجم» 1.99 مللي جزيء جرامي) ‎copper (ll) acetate‏ )360.9 مجم» 1.99 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ‎ald‏ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )86.7 مجم 0.497 مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد التقليب لمدة يومين إضافيين» ‏0 يركز خليط التفاعل بالشفط يخفف بعدئذ مع ‎MTBE‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب (148 مجم؛ 0.26 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 726.5( . ‎LC/MS 5‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 3.28 دقيقة؛ ‎m/z = 561 (M+H)+‏ :[005ا5] ‎MS‏ ‎[ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(dd, 1H), 4.29 (br. 5, 1H), 4.83-4.91 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H),‏ 4.01 ‎(br. 5, 1H), 7.55-7.70 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H).‏ 6.89

— 1 6 — يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري ‎FC)‏ 5( [تحضير عينة: 143 مجم مذاب في 15 ملليلتر ‎aaa methanol‏ حقن: 0.5 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel®‏ ‎OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ‎tas 20 X‏ مادة التصفية: ‎methanol [carbon dioxide‏ 0؛, معدل التدفق: 80 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مئوية؛ كشف /الا: 210 نانومتر]. بعد الفصلء يتم عزل 70 مجم من دايستريومر 1 (مثال 14 1 المصفى أولاء و60 مجم من دايستريومر 2 (مثال 15(« المصفى ‎yal‏ ‏مثال 14 ‎2-{[1-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-‏ ‎3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one 0‏ ‎eg ald)‏ 1( ‎HPLC‏ كيرال تحليلي ‎Rt :(SFC)‏ = 4.45 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود: ‎Daicel‏ ‎x 250 Chiralcel® OX-3‏ 4 مم؛ مادة التصفية: ‎methanol [carbon dioxide‏ (75 « 0) معدل التدفق: 3 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف ‎UV‏ 220 نانومتر]. ‎[ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.87 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.83 (d,‏ 4.01 ‎1H), 6.89 (d, 1H), 7.58-7.69 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 2H).‏ مثال 15 ‎2-{[1-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-‏ ‎3-yllmethyl}-5-(4-chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- 0‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‎eg ald)‏ 2(

— 6 2-

Daicel ‏[العمود:‎ 7100 = 0.6. «dads 4.80 = Rt :(SFC) ‏تحليلي‎ JS HPLC « 75( methanol [carbon dioxide ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4 x 250 Chiralcel® OX-3 ‎Jane 4(760‏ التدفق: 3 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف ‎(UV‏ 220 نانومتر]. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), ‎4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.87 (quin, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 5 ‎5.83 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.57-7.70 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 2H). ‏مثال 16 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1-phenyl-1H-1,2,4- ‎triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro—2-hydroxypropyl]-2,4- ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 0 ‏(خليط دايستريومري) ‎HO j 0 2 F

He 7 ‏مارب"‎ i ‏ساي‎ ‎N—N N=

Cl 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‎(780 ‏نقاء‎ aha ‏مجم 0.462 مللي جزيء‎ 250) dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 5 ‏في ‎pyridine‏ )6 ملليلتر) يضاف ‎phenylboronic acid‏ )112.69 مجم» 0.92 مللي جزيء ‏جرامي) و8061818 ‎copper(ll)‏ )167.9 مجم» 0.92 ‎(Ae‏ جزيء جرامي). يسخن خليط ‏التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )28.2 ‎(ans‏ 0.23 مللي جزيء ‎(aba‏ 0.5 مكافئ) بسبب عدم 0 "اكتمال التحول. بعد 4 ساعات إضافية عند 60"مثوية يليها التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة

— 3 6 — يومين إضافيين؛ يركز خليط التفاعل بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎Sl hydrochloric acid‏ )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص ‎shall‏ المائي مرتين ‎ethyl acetates‏ . تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎«sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]؛ ونحصل على ‎Call‏ ‏5 المرغوب (42.5 مجم؛ 0.08 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 18.1 0 . ‎LC/MS‏ [طريقة 3]: ‎Rt‏ = 1.21 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.45 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.77 (q, 1H), 4.99-5.13 (m, 2H), 6.90‏ 4.00 ‎(br. s, 1H), 7.47-7.66 (m, TH), 7.72-7.79 (m, 2H). 0‏ يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة : 38.9 مجم مذاب في 1 ملليلتر ا611800/ ‎isohexane‏ (1:1)؛ ‎aaa‏ حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 25:75؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30*مئوية؛ كشف ‎UV‏ ‏5 220 نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم ‎Jie‏ 13 مجم من دايستريومر 1 (مثال 17)؛ المصفى أولاء و14 مجم من دايستريومر 2 (مثال 18( المصفى ‎yal‏ ‏مثال 17 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[5-(1-hydroxyethyl)-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-‏ ‎3-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-‏ ‎1,2,4-triazol-3-one 20‏ (دايستريومر 1(

— 6 4-

LUX ‏دقيقة» .0.6 = 7100 [العمود:‎ 8.18 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 «Cellulose-4 ‏)؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف /الا: 220 نانومتر].‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.45 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.77 (quin, 1H), 4.98-5.14 (m, 2H), 5.68 5 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.48-7.65 (m, 7H), 7.72-7.80 (m, 2H). 18 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[5-(1-hydroxyethyl)-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol- ‎3-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H- ‎1,2,4-triazol-3-one 0 (2 ‏(دايستريومر‎ ‎LUX ‏[العمود:‎ 7100 = d.e. ‏دقيقة؛‎ 11.40 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 «Cellulose-4 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏)؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.45 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.77 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.68 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.47-7.65 (m, 7TH), 7.72-7.79 (m, 2H). 19 Jt. 5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-[3—(difluoromethyl)phenyl]-5-[(1RS)-1- hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2- 0 hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎

— 5 6 — ‎F‏ ‎HO F‏ ون 7 6 بالل اب" ‎CT (‏ ‎N—N N=‏ ‎F Cl‏ ‎F‏ ‏إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم» 0.74 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 780( في ‎pyridine‏ )9.6 ملليلتر) يضاف ‎[3-(difluoromethyl)phenyl]boronic acid‏ )254.26 مجم 1.48 مللي جزيء جرامي) § ‎copper(ll) acetate‏ )268.6 مجم 1.48 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفطء ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎Sl hydrochloric acid‏ )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص ‎shall‏ المائي 0 مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎«sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]؛ ونحصل على ‎Call‏ ‏المرغوب )47 مجم 0.08 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 111.3). ‎LC/MS‏ [طريقة 1]: ‎Rt‏ = 1.04 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): & [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5‏ ‎(dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.81 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H),‏ 4.01 ‎(br. 5, 1H), 6.89 (br. s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.69-‏ 5.74 ‎(m, 4H), 7.81-7.87 (m, 2H).‏ 7.778

— 6 6 — يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة : 45 مجم مذاب في 1 ملليلتر ا611800/ ‎isohexane‏ (1:1)؛ ‎aaa‏ حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 25:75؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30*مئوية؛ كشف ‎UV‏ ‏5 220 نانومتر] ‎٠.‏ بعد الفصلء يتم عزل 20 مجم من دايستريومر 1 (مثال 20(« المصفى أولاء و20 مجم من دايستريومر 2 (مثال 21( ‘ المصفى ‎yal‏ ‏مثال 20 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-[3—(difluvoromethyl)phenyl]-5-(1-‏ ‎hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one 0‏ ‎eg ald)‏ 1( ‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 6.72 4282( .0.6 = 799 [العمود: ‎LUX Cellulose~‏ 4 5 ميكرومتر» 250 ‎X‏ 4.6 مم؛ ‎sale‏ التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ 30:70؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مئوية؛ كشف ‎(UV‏ 220 نانومتر]. ‎[ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.02-5.14 (m, 2H),‏ 4.01 ‎(d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.69-7.79‏ 5.74 ‎(m, 4H), 7.80-7.87 (m, 2H).‏ مثال 21 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-[3—(difluoromethyl)phenyl]-5-(1- 0‏ ‎hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‎eg ald)‏ 2(

LUX ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 9.36 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 «Cellulose-4 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏)؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.74 (d, 5 1H), 6.89 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.81-7.87 (m, 2H). 22 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1-[3- ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(28)-3,3,3- 0 trifluoro—2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3—-one ‏(خليط دايستريومري)‎

F

H F

0 2

H,C 7

AT rat

N—N N= 5 Cl

FF

5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ 1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 5 )780 ‏مجم» 0.74 مللي جزيء جرامي؛ نقاء‎ 400) dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid ‏ملليلتر) يضاف‎ 9.6) pyridine ‏في‎ ‎1.48 ‏مجم‎ 268.6) copper(ll) acetate § ‏مجم 1.48 مللي جزيء جرامي)‎ 280.86) ‏مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة‎

— 8 6 — الغرفة لمدة 5 أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )70.2 مجم» 0.37 مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد 4 ساعات إضافية عند 60"مئوية يليها التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ يركز خليط التفاعل بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎MTBE‏ ‏ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص الطور المائي مرتين مع 07188ا. تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎«sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]؛ ونحصل على ‎Call‏ ‏المرغوب )2 58 مجم؛ 0.10 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 13.6 0 . ‎LC/MS‏ [طريقة 1]: ‎Rt‏ = 1.06 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+‏ ‎[ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 0‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.83 (q, 1H), 5.02-5.15 (m, 2H), 5.79‏ 4.01 ‎(br. s, 1H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.71-7.85 (m, 3H),‏ ‎(m, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.04 (s, 1H).‏ 7.86-7.92 يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة :58 مجم مذاب 5 في 2 ملليلتر ا811800/ ‎isohexane‏ (1:1)؛ ‎aaa‏ حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 25:75؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30*مئوية؛ كشف ‎UV‏ ‏220 نانومتر] ‎٠‏ بعد الفصلء يتم عزل 19.5 مجم من دايستريومر 1 (مثال 23(« المصفى أولاء و19.2 مجم من دايستريومر 2 (مثال 24)؛ المصفى أخيرا. مثال 23 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({5-(1-hydroxyethyl)-1-[3~‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-‏ ‎trifluoro—2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3—-one‏

0 ‏(دايستريبومر‎ ‎LUX ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 4.94 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 «Cellulose-4 ‏)؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف /الا: 220 نانومتر].‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.83 (q, 1H), 5.03-5.13 (m, 2H), 5.79 (br. 5, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.85 (m, 3H), 7.86- 7.92 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 8.04 (br. 5, 1H). 24 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—({5—-(1-hydroxyethyl)-1-[3- 0 (trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3- trifluoro—2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3—-one (2 ‏(دايستريومر‎ ‎LUX ‏دقيقة؛ .0.6 = 798.6 [العمود:‎ 6.13 = Rt : Liss ‏كيرال‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ¢ jiag Sais 5 «Cellulose-4 5 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏)؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.83 (quin, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.04 (br. 5, 1H). 0 ‏مثال‎

— 0 7 — ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(3,5-difluorophenyl)-5-[(1RS)-1-‏ ‎hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏(خليط دايستريومري) ‎F‏ : ‎H F‏ 2 0 ‎H,C 7‏ مارب" ‎Va NON‏ سن ‎N—N N=‏ 0 - ‎F Cl 5‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.92 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(3,5-difluorophenyl)boronic acid‏ )291.9 مجم؛ 1.85 10 مللي جزيء جامي) ‎copper (ll) acetate 4‏ )335.7 مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 45°60 لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic‏ ‎acid‏ إضافي (72.98 مجم؛ 0.6 مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد ساعتين إضافيتين عند 60"مثوية يليها التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام إضافية؛ يركز خليط التفاعل بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎hydrochloric‏ ‎ES 0.5) le acid‏ جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور ‎Sl‏ مرتين مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشغط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب )114.3 مجم؛ 0.21 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 722.7( . ‎LC/MS 0‏ [طريقة 3]: ‎Rt‏ = 1.28 دقيقة؛

-7 1 —

MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.49 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.88 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H). ‏كيرال تحضيري [تحضير عينة :110 مجم مذاب‎ HPLC ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة‎ 5 ‏(1:1)؛ حجم حقن: 0.6 ملليلتر؛ العمود:‎ isohexane [ethanol ‏في 7 ملليلتر‎ [/isohexane ‏ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية:‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H

UV ‏30:70؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مئوية؛ كشف‎ ethanol

Nl ‏مجم من دايستريومر 1 (مثال 26)؛ المصفى‎ 42 Jie ‏نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم‎ 0 ‏و44 مجم من دايستريومر 2 (مثال 27( المصفى أخيرا.‎ 0 26 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—{[1-(3,5—-difluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎(1 eg ald) 15 ‏دقيقة؛‎ 3.10 = Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+

Daicel ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 1.09 = Rt : Liss ‏كيرال‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 50 ‏ميكرومتر»‎ 3 Chiralpack OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ €30:70 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.49 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.88 (quin, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H),

-7 2- 5.84 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H). 27 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—{[1-(3,5—-difluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- ‎1,2,4-triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 5 dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 eg ald) ‏دقيقة؛‎ 3.09 = Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+

Daicel ‏[العمود:‎ 799 = 0.6. (428: 1.28 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC 10 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 50 ‏ميكرومتر»‎ 3 Chiralpack OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 (UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ 30:70 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.88 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.83 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 5 2H). 28 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1-(3-methylphenyl)- ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- ‎2,4—-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 0‏ (خليط دايستريومري)

‎wo, | F‏ ‎H,G 7 7‏ ‎ie 2‏ 0 5 إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.92 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine 5‏ )12 ملليلتر) يضاف

‎A 251.32) (3-methylphenyl)boronic acid‏ جزيء جرامي» 1.85 مللي جزيء جرامي) 5 ‎copper(ll) acetate‏ )335.7 مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مثوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ثلاثة أيام. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي

‏0 (0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب )59.6 مجم 0.11 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 712.3). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.44 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.85‏

‎(dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.29 (br. 5, 1H), 4.76 (9, 1H), 5.01-5.11 (m, 5 2H), 5.66 (br. 5, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H).

‏ينفصل الدايستريومرين بواسطة ‎JS HPLC‏ تحضيري [تحضير عينة: 56 مجم مذاب

‏في 2 ملليلتر ‎isohexane [ethanol‏ (1:1)؛ حجم حقن: 0.5 ملليلتر؛ العمود:

‎Daicel Chiralcel® OX-H 0‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 30:70؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ ‎dads‏ درجة الحرارة: 25 "مثوية؛ كشف ‎UV‏

-7 4-

Nl ‏مجم من دايستريومر 1 (مثال 29)؛ المصفى‎ 22 Jie ‏نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم‎ 0 yal ‏و24 مجم من دايستريومر 2 (مثال 30( المصفى‎ 29 ‏مثال‎ ‎5—(4-Chlorophenyl)-2-{[5-(1-hydroxyethyl)—-1-(3-methylphenyl)-1H- ‎1,2,4-triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 5 dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (1 eg ald)

LUX ‏دقيقة» .0.6 = 7100 [العمود:‎ 7.97 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 «Cellulose-4 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف‎ €30:70 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.44 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.76 (quin, 1H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H). ‏مثال‎ 15 5—(4-Chlorophenyl)-2-{[5-(1-hydroxyethyl)—-1-(3-methylphenyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 ‏(دايستريومر‎ ‎HPLC 20‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 11.44 دقيقة؛ .0.6 = 799.1 [العمود: ‎LUX‏ ‎«Cellulose-4‏ 5 ميكرومتر»؛ 250 ‎X‏ 4.6 مم؛ مادة التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ 0 )؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف ‎UV‏ 220 نانومتر].

-7 5 — 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): & [ppm] 1.44 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.77 (quin, 1H), 5.01-5.10 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H). 31 ‏مثال‎ 5 5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(2—-ethylphenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎

HO j 0 a, F

He 7 ‏مارب"‎ i

CY)

N—N =

CH,

Cl 10 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ 1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‏مجم 1.39 مللي جزيء جرامي) في‎ 600) dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏ملليلتر) يضاف‎ 18) pyridine ‎(2-ethylphenyl)boronic acid 5‏ )415.87 مجم 2.77( 4 ‎copper(ll) acetate‏ )503.6 ‎cone‏ 2.77 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي (0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sulfate 0‏ 8000000؛ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة

-7 6 — ‏ونحصل على المركب المرغوب )69.4 مجم» 0.13 مللي جزيء جرامي) كخليط من‎ [4 (%9. 1 ‏دايستريومرات (إنتاجية‎ ‏دقيقة؛‎ 3.16 = Rt :]2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 0.98 (t, 3H), 1.37 (d, 3H), 2.27 5 (ad, 2H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.21-4.37 (m, 1H), 4.52 (q, 1H), 5.00-5.13 (m, 2H), 5.48 (br. s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.70-7.77 (m, 2H). ‏كيرال تحضيري [تحضير عينة :65 مجم مذاب‎ HPLC ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة‎ 0 في 4 ملليلتر ‎isohexane [ethanol‏ (1:1)؛ حجم حفن: 0.5 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 50:50؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مئوية؛ كشف ‎UV‏ ‏0 نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم ‎Jie‏ 25 مجم من دايستريومر 1 (مثال 32)؛ المصفى أولاء و25 مجم من دايستريومر 2 (مثال 33(« المصفى ‎yal‏ 32 ‏مثال‎ 5 5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2-ethylphenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (1 eg ald) ‎LC/MS 20‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 3.15 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+‏

Daicel Chiral ‏[العمود:‎ 7100 = d.e. «428: 0.96 = Rt : Liss ‏كيرال‎ HPLC ¢50:50 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 ” 50 ¢ jag Sue 3 pack OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 :UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 0.98 (t, 3H), 1.37 (d, 3H), 2.27 (qd, 2H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.52 (quin, 5 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 2H). 33 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2-ethylphenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- ‎1,2,4-triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 0 dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 ‏(دايستريومر‎ ‏دقيقة؛‎ 3.15 = Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+

Daicel Chiral- ‏[العمود:‎ 7100 = 0.6. «4&8: 1.09 = Rt : Liss ‏كيرال‎ HPLC 15 ¢50:50 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 ” 50 ¢ jag Sue 3 pack OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 :UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 0.98 (t, 3H), 1.37 (d, 3H), 2.27 (ad, 2H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.52 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.42- 0 7.54 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 2H). 34 ‏مثال‎

‎2-({1-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[(1RS)~1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~‏ ‎triazol-3-yl}methyl)—-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro—-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏(خليط دايستريومري) ‎HO j F‏ ‎HC 0 7‏ ‎ET 'S‏ 0 ‎F Cl 5‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )600 مجم 1.39 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ )18 ملليلتر) يضاف ‎(2-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid 0‏ )483 مجم» 2.77 مللي جزيء جرامي) ‎copper (ll) acetate 4‏ )503.6 مجم» 2.77 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 0مئثوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمسة أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )242 مجم» 1.39 ‎(Ale‏ جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول. يقلب خليط التفاعل إضافيا عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 أيام. خلال هذا الوقت؛ يضاف دفعتين إضافيتين من ‎boronic acid‏ (483 مجم إجمالاء 2.77 مللي جزيء جرامي). بعد هذاء يركز خليط التفاعل بالشفط» ثم يخفف مع ‎MTBE‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي )0.5 جزبئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎Cains MTBE‏ الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب )107 مجم؛ 0.19 مللي جزيء جرامي) 0 كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 713.7).

-7 9 — ‏دقيقة؛‎ 3.02 = Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 6.90 (br. 5, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.57-7.79 (m, 6H). 5 ‏كيرال تحضيري [تحضير عينة: 104 مجم مذاب‎ HPLC ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة‎ ‏حقن: 0.5 ملليلتر؛ العمود:‎ ana ‏(1:1)؛‎ isohexane [ethanol ‏في 5 ملليلتر‎ [/isohexane ‏ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية:‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H

UV ‏30:70؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مئوية؛ كشف‎ ethanol ‏نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم عزل 56 مجم من دايستريومر 1 (مثال 35(« المصفى أولاء‎ 0 10 yal ‏مجم من دايستريومر 2 (مثال 36(« المصفى‎ 29 ‏مثال‎ ‎2—{[1-(2-Chloro—4-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- ‎3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 5 (1 ‏(دايستريومر‎ ‎Daicel Chiral- ‏[العمود:‎ 7100 = 0.6. «4&8: 1.36 = Rt : Liss ‏كيرال‎ HPLC ¢30:70 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 ” 50 ¢ jag Sue 3 pack OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 :UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 0 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.61 (quin, 1H), 5.01-5.11 (m, 2H), 5.51 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.42 (id, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H).

— 8 0 — 36 Ju. 2—{[1-(2-Chloro—4-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 ‏(دايستريومر‎ 5

Daicel Chiral- ‏[العمود:‎ 7100 = 0.6. «4&8: 1.72 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ¢30:70 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 ” 50 ¢ jag Sue 3 pack OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 :UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.37 (m, 1H), 4.61 (quin, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.51 (d, 0 1H), 6.90 (d, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H). 37 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-[(1RS)-1- ‎hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- 5 hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎

HO j 0 F

He 7 ‏ب"‎ A i

CY)

N—N N= oH 3 Cl

إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )600 مجم 1.39 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ )18 ملليلتر) يضاف ‎(5-fluoro—2-methoxyphenyl)boronic acid 5‏ )471.22 مجم» 2.77 مللي جزيء جرامي) و8061818 ‎copper(ll)‏ )503.6 مجم» 2.77 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ثلاثة أيام. يركز خليط التفاعل بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي (0.5 جزبئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف 0 الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب )62.2 مجم؛ 0.11 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 18.1). ‎LC/MS‏ [الطريقة 2]: ‎Rt‏ = 2.93 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 557 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.37 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 5‏ ‎(m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.52-4.62 (m,‏ 3.80-3.89 ‎1H), 4.99-5.04 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H).‏ 7.37-7.44 ينفصل الدايستريومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة: 55.4 مجم مذاب 0 في 6 ملليلتر ‎isohexane [ethanol‏ (1:1)؛ حجم حقن: 2 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 20:80؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مئوية؛ كشف ‎UV‏ ‏0 نانومتر]. بعد الفصل» يتم عزل 23 مجم من دايستريومر 1 (مثال 38)؛ المصفى أولاء و21 مجم من دايستريومر 2 (مثال 39( المصفى أخيرا.

— 8 2- 38 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—{[1-(5-fluoro—2-methoxyphenyl)-5-(1- ‎hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎(1 ‏(دايستريومر‎ 5 ‏دقيقة؛‎ 2.91 = Rt :]2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 557 (M+H)+

Daicel Chiral- ‏[العمود:‎ 7100 = 0.6. «4&8: 2.13 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ¢20:80 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 ” 50 ¢ jag Sue 3 pack OX-3 معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30"مثوية؛ كشف ‎(UV‏ 220 نانومتر]. ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.37 (d, 3H), 3.75 (s, 3H),‏ 11 ‎(m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.53-4.62 (m,‏ 3.81-3.89 ‎1H), 4.99-5.10 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.33‏ ‎(dd, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H).‏ 39 ‏مثال‎ 5 5-(4-Chlorophenyl)-2—{[1-(5-fluoro—2-methoxyphenyl)-5-(1- hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 ‏(دايستريومر‎ ‎LC/MS 20‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 2.90 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 557 (M+H)+‏

— 8 3 —

Daicel Chiral- ‏[العمود:‎ 7100 = d.e. ‏دقيقة»‎ 2.75 = Rt ‏تحليلي:‎ JS HPLC ¢20:80 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 ” 50 ¢ jag Sue 3 pack OX-3 معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30"مئوية؛ كشف ‎(UV‏ 220 نانومتر]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.37 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.57 (quin, 1H), 4.99-5.10 5 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H). ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(2-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]- 0 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎

HO j 0 F

He 7 ‏مارب"‎ i

CY)

N—N N=

Cl 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ 1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 5 ‏مجم 1.39 مللي جزيء جرامي) في‎ 600) dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏ملليلتر) يضاف‎ 18) pyridine ‏جزيء جرامي)‎ Ae 2.77 ‏مجم»‎ 387.96( (2-fluorophenyl)boronic acid ‏مجم» 2.77 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى‎ 503.6) copper(ll) acetate 4 ‏ثلاثة أيام. خلال هذا الوقت» يضاف‎ sad ‏60"مثوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ 0

-4 8 — دفعتين إضافيتين من ‎boronic acid‏ )387.90 مجم إجمالاء 2.77 مللي جزيء جرامي). بعد هذاء يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط» ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎hydrochloric‏ ‎ES 0.5) le acid‏ جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور ‎Sl‏ مرتين مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشغط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب (30.1 مجم؛ 0.06 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 1 74( . ‎LC/MS‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 2.84 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.29 (br. 5, 1H), 4.69 (q, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 6.89 0‏ 4.00 ‎(br. s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.71-7.80 (m,‏ ‎2H).‏ ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة : 26 مجم مذاب في 4 ملليلتر ا611800/ ‎isohexane‏ (1:1)؛ ‎aaa‏ حقن: 2 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H 5‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 20:80؛ معدل التدفق: 25 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مئوية؛ كشف ‎UV‏ ‏0 نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم عزل 11 مجم من دايستريومر 1 (مثال 1 4(« المصفى أولاء و9 مجم من دايستريومر 2 (مثال 42)؛ المصفى ‎yal‏ ‏مثال 41 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- 0‏ -2,4-[الا1/0100/0100ا-010-2ل3,3,3-111111-(25)]-4-(الاط(0[ال-3-ا1,2,4-11320 ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‎eg ald)‏ 1(

— 8 5 — ‏دقيقة؛‎ 2.83 Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+

Daicel Chiral- ‏[العمود:‎ 7100 = 0.6. «4&8: 2.32 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ¢20:80 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 ” 50 ¢ jag Sue 3 pack OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 (UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30"مثوية؛ كشف‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.69 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H). 42 ‏مثال‎ 0 5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 eg ald) ‎LC/MS 5‏ [الطريقة 2[: ‎Rt‏ = 2.82 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+‏ ‎Daicel Chiral- ‏[العمود:‎ 7100 = 0.6. «4&8: 3.23 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ‎¢20:80 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 ” 50 ¢ jag Sue 3 pack OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 (UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30"مئوية؛ كشف‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.84 (dd, 1H), 0 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.69 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.53 (d,

— 6 8 — ‎1H), 6.90 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 7.72~‏ ‎(m, 2H).‏ 7.79 مثال 43 ‎2-({1-(3—-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[(1RS)~1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~‏ ‎triazol-3-yl}methyl)-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2- 5‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏(خليط دايستريومري) ‎F‏ : ‎H F‏ 2 0 7 6 ‎No ~ A i‏ ‎reel‏ ‎N—N N=‏ ‎F cl‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 0‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.92 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(3—chloro-4-fluorophenyl)boronic acid‏ )322.6 مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي) ‎copper (ll) acetate 4‏ )335.7 مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مثوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ستة أيام. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي )0.5 ‎ES‏ ‏جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎Cains ethyl acetate‏ الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎csOdium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب (99.1 مجم؛ 0.18 مللي جزيء

— 8 7 —

‎LC/MS‏ [طريقة 3[: ‎Rt‏ = 1.31 دقيقة؛

‎MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+

‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.46 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),

‎4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.80 (q, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 6.90

‎(br. 5, 1H), 7.59-7.70 (m, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H). 5 ‏كيرال تحضيري [تحضير عينة : 97.1 مجم مذاب‎ HPLC ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة‎

‎5 Daicel Chiralcel® 016-1١ ‏حقن: 0.3 ملليلتر؛ العمود:‎ ana tethanol ‏في 3 ملليلتر‎

‏ميكرومتر؛» 250 ‎X‏ 20 مم؛ ‎sale‏ التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ 20:80؛ معدل التدفق: 15

‏ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 25"مئوية؛ كشف /الا: 220 نانومتر]. بعد الفصل» يتم ‎Jie‏ 40 مجم من دايستريومر 1 (مثال 44( ¢ المصفى أولاء و42 مجم من دايستريومر 2 (مثال 45(

‏المصفى أخيرا.

‏مثال 44

‎2—{[1-(3-Chloro—4-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol-

‎3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 5

‎(1 eg ald)

‎LC/MS‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 3.22 دقيقة؛

‎MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+

‎Daicel ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 9.97 = Rt ‏كيرال تحضيري:‎ HPLC

‎ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 20 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Chiralcel® OX-H 0

‏0؛, معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 25"مثوية؛ كشف ‎(UV‏ 220 نانومتر].

— 8 8 — 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.46 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 4.80 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.58-7.70 (m, 4H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H). ‏مثال‎ 5 2—{[1-(3-Chloro—4-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 eg ald) ‏دقيقة؛‎ 3.22 = Rt :[2 ‏[الطريقة‎ LC/MS 0

MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+

Daicel ‏[العمود:‎ 7100 = 0.6. «dads 11.35 = Rt ‏كيرال تحضيري:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 20 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Chiralcel® OX-H ‏نانومتر].‎ 220 (UV ‏التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 25"مثوية؛ كشف‎ Jas ¢20:80 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.46 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.74 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.59-7.70 (m, 4H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H). 46 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(3,5-dichlorophenyl)-5-[(1RS)-1- ‎hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2- 0 hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎

— 9 8 — ‎F‏ : ‎H F‏ 2 0 ‎He 7‏ ‎No ~ A i‏ ‎CT)‏ ‎N—N N=‏ ‎Cl Cl‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.92 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine 5‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(3,5-dichlorophenyl)boronic acid‏ )352.73 مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي) ‎copper (ll) acetate 4‏ )335.7 مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 0مثوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ستة أيام. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي )0.5 ‎ES‏ ‏0 جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎csOdium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب )105.5 مجم 0.18 مللي جزيء ‎LC/MS‏ [طريقة 3]: ‎Rt‏ = 1.39 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+ 5‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 5.02-5.12 (m,‏ 4.01 ‎2H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, 5H).‏ يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة: 103.5 مجم 0 مذاب في 14 ملليلتر ‎isohexane [ethanol‏ (1:1)؛ ‎aaa‏ حقن: 2 ملليلتر؛ العمود:

— 0 9 — ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ ‎sale‏ التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ ¢20:80 معدل التدفق: 20 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 640630230 كشف ‎UV‏ ‏220 نانومتر] ‎٠‏ بعد الفصلء يتم عزل 22.2 مجم من دايستريومر 1 (مثال 47(« المصفى أولاء و28.9 مجم من دايستريومر 2 (مثال 48( المصفى أخيرا. 47 ‏مثال‎ 5 5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(3,5—-dichlorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (1 eg ald)

Daicel ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 1.49 = Rt : Liss ‏كيرال‎ HPLC 10 ethanol fisohexane ‏ميكرومتر» 50 ” 4.6 مم؛ مادة التصفية:‎ 3 Chiralcel® OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30"مثوية؛ كشف‎ 20:80 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.86 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, SH). 5 48 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(3,5—-dichlorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 ‏(دايستريومر‎ 0

— 1 9 — ‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎«dass 2.02 = Rt‏ .0.6 = 799.8 [العمود: ‎Daicel‏ ‎Chiralcel® OX-3‏ 3 ميكرومتر» 50 ” 4.6 مم؛ مادة التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ 20:80 معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30"مثوية؛ كشف ‎UV‏ 220 نانومتر]. ‎[ppm] 1.46 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.86 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.82 (d, 5‏ 4.01 ‎1H), 6.89 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.81 (m, 5H).‏ مثال 49 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(2,5-dichlorophenyl)-5-[(1RS)-1-‏ ‎hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one 0‏ (خليط دايستريومري) ‎HO j‏ ‎a F‏ 0 ‎He 7‏ ‎i‏ مارب" بحص عضن ‎N—N N=‏ ‎cl 0‏ و - ‎cl‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 5‏ )400 مجم؛ 0.92 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(2,5-dichlorophenyl)boronic acid‏ )352.73 مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي) ‎copper (ll) acetate 4‏ )335.75 مجم»؛ 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60 مثوية لمدة ساعتين ثم ‎lly‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic 800 0‏ إضافي )100 مجم» 0.52 مللي جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول.

-2 9 — يقلب خليط التفاعل إضافيا عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 أيام. خلال هذا الوقت؛ تضاف دفعة أخرى من ‎(Ak 0.52 «ane 100) boronic acid‏ جزيء جرامي). بعد هذاء يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي (0.5 جزبئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]»؛ ونحصل على المركب المرغوب )52.8 مجم؛ 0.09 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 797( كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 79.6( ‎LC/MS‏ [طريقة 3]: ‎Rt‏ = 1.33 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 0‏ ‎(dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 5.01-5.12 (m,‏ 4.00 ‎2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 4H), 7.81 (br.‏ ‎d, 1H).‏ يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة :50 مجم مذاب 5 في 10 ملليلتر ‎ana tmethanol‏ حقن: 0.5 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® 076-١١‏ 5 ميكرومتر» 250 ‎X‏ 20 مم؛ مادة التصفية: ‎methanol [carbon dioxide‏ 18:82؛ معدل التدفق: 80 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف /الا: 210 نانومتر]. بعد الفصلء يتم عزل 20.3 مجم من دايستريومر 1 (مثال 50( المصفى أولاء | .24 مجم من دايستريومر 2 (مثال 41( المصفى ‎Daal‏ ‏20 مثال 50 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2,5—-dichlorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏

— 9 3 — (1 eg ald) ‏دقيقة؛‎ 1.30 = Rt :[3 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+ ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 2.87 = Rt :(SFC) ‏كيرال تحليلي‎ HPLC methanol [carbon dioxide ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4 x 250 ¢Daicel Chiralcel® OX-3 5 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏760)؛ معدل التدفق: 3 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ >- 15) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.67 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 4H), 7.81 (br. d, 1H). 0 51 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2,5—-dichlorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎(2 eg ald) 15 ‏دقيقة؛‎ 1.30 = Rt :[3 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+ ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 3.11 = Rt :(SFC) ‏كيرال تحليلي‎ HPLC methanol [carbon dioxide ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4 x 250 <Daicel Chiralcel® OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏معدل التدفق: 3 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ (760 «— 25) 20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.67 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H),

— 9 4 — 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.66-7.78 (m, 4H), 7.81 (br. d, 1H). مثال 52 2-({1-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4- triazol-3-yl}methyl)-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2- 5 hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎ : F

H F

0 2

AT

ET)

N—N N= ‏و ا‎

Cl Cl 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ 1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 0 ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.92 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(3—chloro-2-fluorophenyl)boronic acid‏ (322.31 مجم» 1.85 ‎Ae‏ جزيء جرامي) ‎«pase 335.75) copper (ll) acetate 4‏ 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مثوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 يوم. خلال هذا الوقت؛ يضاف ‏على دفعات ‎boronic acid‏ إضافي )322.31 مجم إجمالاء 1.85 مللي جزيء جرامي) بطريقة ‏يومية. بعد هذاء يركز خليط التفاعل الناتج ‎chill‏ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎Sl hydrochloric acid‏ )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص ‎shall‏ المائي ‏مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎«sodium sulfate‏ ترشح؛ 0 وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]؛ ونحصل على ‎Call‏

— 5 9 — المرغوب )5.9 1 مجم؛ 0.03 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 797( كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 73( ‎LC/MS‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 3.12 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+‏ ‎[ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5‏ ة ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.75 (q, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H),‏ 4.00 ‎(br. 5, 1H), 6.89 (br. d, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H),‏ 5.57 ‎(m, 2H), 7.81 (ddd, 1H).‏ 7.72-7.77 يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة : 14 مجم مذاب 0 في 1 ملليلتر ا611800/ ‎tisohexane‏ حجم حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel®‏ ‎OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ‎X‏ 20 مم؛ مادة التصفية: ‎ethanol [isohexane‏ 20:80؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 25 "مثوية؛ كشف /الا: 220 نانومتر]. بعد الفصلء يتم عزل 6 مجم من دايستريومر 1 (مثال 53( ¢ المصفى أولاء و6 مجم من دايستريومر 2 (مثال 54(« المصفى ‎yal‏ ‏5 مثال 53 ‎2—{[1-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol-‏ ‎3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏(دايستريومر 1( ‎LC/MS 20‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 3.14 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+‏

— 9 6 — ‏[العمود:‎ 7100 = d.e. ‏دقيقة؛‎ 5.49 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC [/isohexane ‏التصفية:‎ sale ‏مم؛‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H ‏و1 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة:‎ TFA 70.2 + 30:70 ethanol ‏0مثوية؛ كشف لالا: 220 نانومتر].‎ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 5 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.75 (quin, 1H), 5.03-5.11 (m, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.73- 7 (m, 2H), 7.81 (ddd, 1H). 54 ‏مثال‎ 2—{[1-(3-Chloro—-2-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 0 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 eg ald) ‏دقيقة؛‎ 3.13 = Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+ 5 ‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 6.16 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود: ‎[/isohexane ‏التصفية:‎ sale ‏مم؛‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H ‏و1 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة:‎ TFA 70.2 + 30:70 ethanol ‏0مثوية؛ كشف لالا: 220 نانومتر].‎ ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 0 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.75 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.81 (ddd, 1H).

— 7 9 — مثال 55 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-5-[(1RS)-1-‏ ‎hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏5 (خليط دايستريومري) ‎F‏ 5 ‎H F‏ 2 0 7 6 ‎N~ AN F‏ ‎rata‏ ‎N—N N=‏ ‎Cl‏ ~ 0 ‎F‏ ‏إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.92 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine 10‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎[3—(difluoromethoxy)phenyl]boronic acid‏ )347.40 مجم» 1.85 مللى جزيء جرامي) ‎copper (ll) acetate 4‏ )335.75 مجم»؛ 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60 مثوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ستة ‎(all‏ بعد ذلك يضاف ‎boronic‏ ‎acid‏ إضافي )100 ‎(ada‏ 0.53 مللي جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين إضافيين. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط» ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎Ak hydrochloric acid‏ )0.5 جزيثي جرامي). بعد فصل ‎shall‏ ¢ يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎acetate‏ الاا6. تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎csodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]؛ ونحصل على المركب المرغوب (60.3 مجم؛ 0.10 ‎lle‏ جزيء جرامي) كخليط من 0 دايستريومرات (إنتاجية 711.4).

— 9 8 — ‏دقيقة؛‎ 1.28 = Rt :[3 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 575 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.03-5.12 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 5 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H). ‏كيرال تحضيري [تحضير عينة :58 مجم مذاب‎ HPLC ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة‎

Daicel Chiralcel® 016-1١ ‏حقن: 0.7 ملليلتر؛ العمود:‎ ana tethanol ‏في 2 ملليلتر‎ ‏20:80؛ معدل التدفق:‎ ethanol fisohexane ‏التصفية:‎ sale ‏مم؛‎ 20 X 250 ‏ميكرومتر؛»‎ ‏نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم عزل‎ 220 UV ‏ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 35"مئوية؛ كشف‎ 0 ‏مجم من دايستريومر 1 (مثال 56(« المصفى أولاء و17.7 مجم من دايستريومر 2 (مثال‎ 20.7 ‏المصفى أخيرا.‎ «(57 56 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-[3—(difluvoromethoxy)phenyl]-5-(1- ‎hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- 5 hydroxypropyl]-2,4—dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (1 ‏(دايستريومر‎ ‏دقيقة؛ .0.6 = 798.7 [العمود:‎ 5.57 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 x 250 «5 Daicel Chiralcel® OX-H ‏و71 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 35"مثوية؛‎ TFA 70.2 + 30:70 20 ‏كشف /الا: 220 نانومتر].‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.81 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.88

— 9 9 —

(br. s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.59-

7.65 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H).

مثال 57

5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-[3—(difluvoromethoxy)phenyl]-5-(1-

‎hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2- 5‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏(دايستريومر 2( ‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 6.70 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:

‎ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 x 250 5 Daicel Chiralcel® OX-H (405035 ‏ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة:‎ 715 TFA 70.2 + 30:70 10

‏كشف /الا: 220 نانومتر].

‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),

‎4.01 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.82 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.75 (d,

‎1H), 6.90 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H). 5

‏مثال 58

‎2-({1-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4-

‎triazol-3-yl}methyl)—-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro—-2-

‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎ 20

HO ] 0 a F

NANT

CT

N—N N= 5-0

Cl إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )400 مجم 0.92 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine 5‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(2-chloro-5-fluorophenyl)boronic acid‏ )322.31 مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي) ‎copper (ll) acetate 4‏ )335.75 مجم»؛ 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 0مئثوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 أيام. خلال هذا الوقت؛ يضاف على دفعات ‎boronic acid‏ إضافي )322.31 مجم إجمالاء 1.85 مللي جزيء جرامي) بطريقة 10 يومية. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويخمد مع ‎Sl hydrochloric acid‏ )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص ‎shall‏ المائي مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎«sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4]؛ ونحصل على ‎Call‏ ‏المرغوب ) 61 مجم؛ 0.11 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 798( كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 611.5). ‎LC/MS‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 3.02 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 5.01-5.13 (m,‏ 4.00

‎2H), 5.52 (br. 5, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H),‏ ‎(m, 3H).‏ 7.73-7.79 يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة :58 مجم مذاب في 3 ملليلتر ‎isohexane [ethanol‏ (1:2)؛ ‎aaa‏ حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel‏ ‎Chiralcel® OX-H 5‏ 5 ميكرومتر» 250 ‎X‏ 20 مم؛ مادة التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ 0 ؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 25"مثوية؛ كشف /الا: 220 نانومتر]. بعد الفصلء يتم عزل 25 مجم من دايستريومر 1 (مثال 59(« المصفى أولاء و25 مجم من دايستربومر 2 (مثال 60)؛ المصفى ‎Daal‏ ‏مثال 59 ‎2—{[1-(2-Chloro—-5-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 0‏ ‎3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏(دايستريومر 1( ‎LC/MS‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 3.02 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+ 5‏ ‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎d.e. «dads 5.43 = Rt‏ = 7100 [العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ‎X‏ 4.6 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎TFA 70.2 + 30:70 ethanol‏ و21 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 0مثوية؛ كشف لالا: 220 نانومتر]. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 0‏ ‎(dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.67 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H),‏ 4.00 ‎(d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.72-7.79‏ 5.53 ‎(m, 3H).‏

60 ‏مثال‎ ‎2-{[1-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol- ‎3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎(2 ‏(دايستريومر‎ 5 ‏دقيقة؛‎ 3.02 = Rt :]2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+ ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 6.11 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC [/isohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H ‏و71 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة:‎ TFA 70.2 + 30:70 ethanol 0 ‏0مثوية؛ كشف لالا: 220 نانومتر].‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.67 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 3H). 61 Ja 15 5-(4-Chlorophenyl)-2—-({1-(2,3-dichlorophenyl)-5-[(1RS)-1- hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎

‎F‏ : ‎H F‏ 2 0 7 6 ‎AN‏ اب" ‎CT)‏ ‎N—N N=‏ ‎YORE‏ ‎Cl Cl‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )500 مجم» 0.92 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 780( في ‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(2,3-dichlorophenyl)boronic acid‏ )176.30 مجم 2 مللي جزيء جرامي) 5 ‎copper(ll) acetate‏ )335.75 مجم؛ 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعة واحدة ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 24 ساعة؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )80 مجم» 0.42 مللي جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول. يقلب خليط التفاعل إضافيا عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام. خلال 0 هذاء يضاف دفعتين إضافيتين من ‎boronic acid‏ )160 مجم إجمالا» 0.84 مللي جزيء جرامي). بعد هذاء يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط ثم يخفف مع ‎MTBE‏ ويخمد مع ‎Sl hydrochloric acid‏ )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص ‎shall‏ المائي مرتين مع ‎JMTBE‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب )148 مجم؛ 0.5 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 797.3( كخليط من دايستريومرات (إنتاجية £27( ‎LC/MS‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 3.19 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.60-4.71 (m, 1H), 5.02-5.13 (m,‏ 4.00

2H), 5.52 (br. 5, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H). : duc ‏[تحضير‎ (5 FC) ‏كيرال تحضيري‎ HPLC ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة‎ ‏مجم مذاب في 18 ملليلتر ا01607800؛ حجم حقن: 0.3 ملليلتر؛ العمود:‎ 1 carbon ‏التصفية:‎ sale ‏مم؛‎ 20 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H 5

‎methanol [dioxide‏ 30:70؛ معدل التدفق: 80 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف لانا: 210 نانومتر]. بعد الفصلء يتم ‎Jie‏ 58.5 مجم من دايستريومر 1 (مثال 62(« المصفى ‎Ng‏ و53 مجم من دايستربومر 2 (مثال 63)؛ المصفى ‎Daal‏ ‏مثال 62

‎5-(4-Chlorophenyl)-2—{[1-(2,3-dichlorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- 0 ‏-2,4-[الا1/0100/0100ا-010-2ل3,3,3-111111-(25)]-4-(الاط(0[ال-3-ا1,2,4-11320‎ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎(1 eg ald) ‏دقيقة؛‎ 3.21 = Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS

‎MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+;, 5 795 ‏نقاء‎

‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 3.09 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:

‎methanol [carbon dioxide ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4 x 250 Daicel Chiralcel® OX-3 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏760)؛ معدل التدفق: 3 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف‎ >- 15)

‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 0 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H),

3.52 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7. 72-8 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H).

63 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2,3—dichlorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- ‎1,2,4-triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 5 dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

(2 eg ald)

‎LC/MS‏ [طريقة 2[: ‎Rt‏ = 3.20 دقيقة؛

‎MS [ESlpos]: m/z = 577 (M+H)+; 795 ‏ثقاء‎ 0

‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 3.38 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:

‎methanol /681000 dioxide ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4 x 250 Daicel Chiralcel® OX-3

‏)15 -> 760)؛ معدل التدفق: 3 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف ‎UV‏ 220 نانومتر].

‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.52 5

‎(d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.72-7.79 (m,

‎2H), 7.87 (dd, 1H).

‏مثال 64

‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(2,3—difluorophenyl)-5-[(1RS)-1- ‎hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2- 0

‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

‏(خليط دايستريومري)

‎F‏ : ‎H F‏ 2 0 7 6 ‎AN‏ اب" ‎CT)‏ ‎N—N N=‏ ا ‎F Cl‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎(ans 430) dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ 0.99 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine 5‏ )12.5 ملليلتر) يضاف ‎(2,3-difluorophenyl)boronic acid‏ )156.89 مجم» 0.99 مللى جزيء جرامي) ‎copper(ll) acetate 4‏ )360.94 مجم» 1.99 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 0 مثوية لمدة ساعة واحدة ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة؛ بعد ذلك يضاف ‎Al) boronic acid‏ )80 مجم» 0.51 ‎(Ale‏ جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول. يقلب 0 خليط التفاعل إضافيا عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام. خلال هذا الوقت؛ يضاف خمس دفعات إضافية من ‎boronic acid‏ )400 مجم ‎(Ale 2.54 Ya)‏ جزيء جرامي). بعد هذاء يركز خليط التفاعل الناتج بالشغط ثم يخفف مع ‎MTBE‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي )0.5 العضوية المتحدة فوق ‎csOdium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC 5‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب )44 ‎cane‏ 0.08 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 8.1 0 . ‎LC/MS‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 2.97 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.76 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.89 0‏ 4.00

(br. 5, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.59-7.71 (m, 3H), 7.72-7.79 (m, 2H). ‏كيرال تحضيري [تحضير عينة : 40 مجم مذاب‎ HPLC ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة‎

Daicel Chiralcel® 016-1١ ‏حقن: 0.5 ملليلتر؛ العمود:‎ ana tethanol ‏في 1 ملليلتر‎ ‏20:80؛ معدل التدفق:‎ ethanol fisohexane ‏التصفية:‎ sale ‏ميكرومتر؛ 250 ” 20 مم؛‎ 5 18 Jie ‏ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 35"مئوية؛ كشف /الا: 220 نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم‎ (66 ‏مجم من دايستريومر 1 (مثال 65( ¢ المصفى أولاء و6 1 مجم من دايستريومر 2 (مثال‎ ‏المصفى أخيرا.‎ 65 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-{[1-(2,3—difluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- 0 ‏-2,4-[الا1/0100/0100ا-010-2ل3,3,3-111111-(25)]-4-(الاط(0[ال-3-ا1,2,4-11320‎ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎(1 eg ald) ‏[العمود:‎ 7100 = d.e. (dads 5.74 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC [/isohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H 5 ‏و71 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة:‎ TFA 70.2 + 30:70 ethanol ‏نانومتر].‎ 220 :UV ‏5مئوية كشف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.76 (quin, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 5.58 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 0 7.59-7.72 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H). 66 ‏مثال‎

5-(4-Chlorophenyl)-2—{[1-(2,3—difluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 ‏(دايستريومر‎ ‏دقيقة؛ .0.6 = 799.2 [العمود:‎ 6.59 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC 5 [/isohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H ‏و71 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة:‎ TFA 70.2 + 30:70 ethanol ‏نانومتر].‎ 220 :UV ‏5مئوية كشف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.76 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.58 (d, 0 1H), 6.90 (d, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H). 67 ‏مثال‎ ‎2-{[1-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol- ‎3-yllmethyl}-5—(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2- 5 hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (1 ‏(دايستريومر‎ : F

H F

0 2 6 7 ‏مارب"‎ ‏رصعي‎ ‎N—N N= ‏م‎ ‎F Cl

إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )500 مجم؛ 0.92 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 780( في ‎pyridine‏ )12 ملليلتر) يضاف ‎(2—chloro-3-fluorophenyl)boronic acid‏ )161.15 مجم؛ 0.92 مللي جزيء جرامي) 5 ‎copper(ll) acetate‏ )335.75 مجم 1.85 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعة واحدة ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي (75 مجم 0.43 مللي جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول. يقلب خليط التفاعل إضافيا عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 أيام. خلال هذا الوقت؛ يضاف خمس دفعات إضافية من ‎boronic acid‏ )375 مجم إجمالاء 0 2.15 مللي جزيء جرامي). بعد هذاء يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط ثم يخفف مع ‎MTBE‏ ‏ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطور؛ يستخلص الطور المائي مرتين مع 07818ا. تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎«sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4] ‎ging‏ عزل 91 مجم من المركب المرغوب كخليط دايستريومري الذي لا يزال يحتوي على بعض الشوائب. تنقية إضافية بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري ينتج دايستريومرين منفصلين» نقيين [تحضير عينة: 90 مجم مذاب في 3 ملليلتر ‎tethanol‏ حجم الحقن: 0.3 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 20:80؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ ‎dads‏ درجة الحرارة: 35"مثوية؛ كشف ‎UV‏ ‏0 نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم ‎Jie‏ 20 مجم من دايستريومر 1 (مثال 67)؛ المصفى ‎Nl‏ ‏0 و21 مجم من دايستريومر 2 (مثال 68)؛ المصفى لاحقا. ‎LC/MS‏ [لطريقة 2]: ‎Rt‏ = 3.01 دقيقة؛ ‎m/z = 561 (M+H)+‏ :[005ا5] ‎MS‏ ‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 6.22 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ‎X‏ 4.6 مم؛ ‎sale‏ التصفية: ‎[/isohexane‏

‏و71 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة:‎ TFA 70.2 + 30:70 ethanol ‏نانومتر].‎ 220 :UV ‏5مئوية كشف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.66 (quin, 1H), 5.01-5.14 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.48-7.70 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H). 5 68 ‏مثال‎ ‎2-{[1-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol- ‎3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- ‎hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎(2 ‏(دايستريومر‎ 0 ‏دقيقة؛‎ 3.01 = Rt :]2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+ ‏[العمود:‎ 7100 = d.e. «dads 7.94 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC [/isohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 Daicel Chiralcel® OX-H ‏و71 ماء؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة:‎ TFA 70.2 + 30:70 ethanol 5 ‏نانومتر].‎ 220 :UV ‏5مئوية كشف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.66 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.49-7.70 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H). 69 Ji. 20

5-(4-Chlorophenyl)-2—-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستريومري)‎

HO j

F

0 a, ne 7

N~ AN F

Fees

N—N N=

Ge 0

Cl 5 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ 1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‏مجم 0.92 مللي جزيء جرامي) في‎ 400) dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏ملليلتر) يضاف‎ 12) pyridine ‏مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي)‎ 251.32) (2-methylphenyl)boronic acid 0 ‏مجم» 1.85 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند‎ 335.75) copper(ll) acetate 4 0.46 ‏إضافي )62.8 مجم‎ boronic acid ‏درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام؛ بعد ذلك يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد التقليب لمدة يومين إضافيين»‎ 0.5) ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏يركز خليط التفاعل بالشفط؛ ثم يخفف مع ]118/ا ويخمد مع‎ ‏تجفف الأطوار‎ MTBE ‏جزيئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع‎ 5 ‏ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة‎ csOdium sulfate ‏العضوية المتحدة فوق‎ ‏تحضيري [طريقة 4]» ونحصل على المركب المرغوب (100 مجم؛ 0.7 مللي جزيء‎ HPLC (790 ‏نقاء‎ A 17.2 ‏جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية‎ ‏دقيقة؛‎ 1.24 = Rt :]3 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+ 0

يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة : 98 مجم مذاب في 2 ملليلتر ‎isohexane [ethanol‏ (1:1)؛ حجم حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel‏ ‎Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ‎X‏ 20 مم؛ مادة التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30"مثوية؛ كشف /الا: 220 نانومتر]. 5 بعد الفصلء يتم عزل 37 مجم من دايستريومر 1 (مثال 70(« المصفى أولاء و39 مجم من دايستريومر 2 (مثال 71)؛ المصفى ‎yal‏ ‏مثال 70 ‎5—(4-Chlorophenyl)-2-{[5-(1-hydroxyethyl)—-1-(2-methylphenyl)-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 0‏ ‎eg ald)‏ 1( ‎LC/MS‏ [طريقة 3[: ‎Rt‏ = 1.24 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+‏ ‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 7.65 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود: ‎«LUX Cellulose-4 5‏ 5 ميكرومتر؛ 250 ‎X‏ 4.6 مم؛ مادة التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ 0 )؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية»؛ كشف ‎UV‏ 220 نانومتر]. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.36 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.85‏ ‎(dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.54 (quin, 1H), 5.00-5.12‏ ‎(m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.59-7.65 (m,‏ ‎2H), 7.71-7.77 (m, 2H). 20‏ مثال 71

5—(4-Chlorophenyl)-2-{[5-(1-hydroxyethyl)—-1-(2-methylphenyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (2 eg ald) ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 10.27 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC 5 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 LUX Cellulose-4 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏)؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية»؛ كشف‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § [ppm] 1.37 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.54 (quin, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.58-7.66 (m, 2H), 0 7.71-7.78 (m, 2H). 72 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2—-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1-[2- ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3- ‎trifluoro—2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 15 ‏(خليط دايستريومري)‎

F

HO F

0 a, ne 7

N~ AN F

CY)

N—N N=

F

F

Cl 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ 1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-

‎cana 600) dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ 1.11 مللي جزيء جرامي؛ نقاء 780) في ‎pyridine‏ )14.5 ملليلتر) يضاف ‎[2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid‏ )421.30 مجم» 2.22 مللي جزيء جرامي) 5 ‎copper(ll) acetate‏ )402.9 مجم 2.22 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام؛ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )105 ‎cane‏ 0.55 مللى جزيء جرامي؛ 0.5 مكافئ) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد التقليب إضافيا عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎«alll‏ يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط؛ ثم يخفف مع ]118/ا ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام 0 بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب )80 مجم) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 12.4 %( ‎LC/MS‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 3.19 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+‏ يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة 78 مجم مذاب 5 في 2 ملليلتر ‎isohexane [ethanol‏ (1:1)؛ حجم حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 25:75؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30*مئوية؛ كشف ‎UV‏ ‏0 نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم عزل 34 مجم من دايستريومر 1 (مثال 73(« المصفى أولاء و30 مجم من دايستريومر 2 (مثال 74( ¢ المصفى ‎yal‏ ‏20 مثال 73 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({5-(1-hydroxyethyl)-1-[2~‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-‏ ‎trifluoro—2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3—-one‏ ‎eg ald)‏ 1(

‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 6.16 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 LUX Cellulose-4 ‏)؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية»؛ كشف /الا: 220 نانومتر].‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.57 (quin, 1H), 4.99-5.12 (m, 2H), 5 5.50 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H).

مثال 74

5-(4-Chlorophenyl)-2-({5-(1-hydroxyethyl)-1-[2~ (trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(28)-3,3,3- 0 trifluoro—2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3—-one

(دايستريومر 2(

‎HPLC‏ كيرال ‎Rt : Liss‏ = 8.67 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:

‎ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 LUX Cellulose-4 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مئوية؛ كشف‎ $30:70 5

‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.84 (dd, 1H),

‎3.99 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.50

‎(d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.72-7.90

‎(m, 4H), 7.93-7.98 (m, 1H).

‎75 ‏مثال‎ 20 5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-

‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

(خليط دايستريومري) ‎F‏ : ‎H F‏ 2 0 ‎H,C 7‏ مارب" ‎ET‏ ‎N—N N=‏ ‎F Cl‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 5‏ )430 مجم 0.795 مللي جزيء ‎aha‏ نقاء 780( في ‎pyridine‏ )10 ملليلتر) يضاف ‎(3-fluorophenyl)boronic acid‏ )222.432 مجم 9 مللي جزيء جرامي) 5 ‎ane 288.75) copper(ll) acetate‏ 1.59 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى 60"مئوية لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ‎call‏ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي )55.6 مجم 0.40 ‎Ak‏ جزيء جرامي) بسبب 0 عدم اكتمال التحول. يسخن خليط التفاعل مرة أخرى إلى 60"”مئوية لمدة ساعتين؛ يليه التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفطء ثم يخفف مع ‎MTBE‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص الطور المائي مرتين مع ‎JMTBE‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب (100 مجم؛ 0.9 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 9. 723( . ‎LC/MS‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 2.99 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.83 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.89‏ 4.01 ‎(br. 5, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.48-7.66 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H). 0‏

يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة : 97 مجم مذاب في 4 ملليلتر ا611800/ ‎isohexane‏ (1:1)؛ ‎aaa‏ حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎Daicel Chiralcel® OX-H‏ 5 ميكرومتر» 250 ” 20 مم؛ مادة التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 20:80؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30*مئوية؛ كشف ‎UV‏ 220 نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم ‎Jie‏ 36 مجم من دايستريومر- (15) (مثال 76( المصفى ‎Nl‏ ‏و40 مجم من دايستريومر ‎R)‏ 0 (مثال 77( 1 المصفى أخيرا. مثال 76 ‎5—(4-Chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4—-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 0‏ ‎F‏ :

H F

0 2 6 7 ‏اب"‎ AN ‏صر‎ '

N—N N=

F Cl ‎LC/MS‏ [طريقة 3[: ‎Rt‏ = 1.24 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+‏ ‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 9.71 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود: ‎ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر؛‎ 5 «LUX Cellulose-4 5 ‏؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية»؛ كشف /الا: 220 نانومتر].‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.37 (m, 1H), 4.82 (quin, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H),

5.76 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.48-7.66 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 2H). diastereomer ‏مع‎ Lilia) ‏تتحدد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب بإجراء نفس التفاعل‎ 5-(4-chlorophenyl)-2—-({5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~triazol-3- ylimethyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H- 5 ‏نقي إنانتيوميريا (مثال 1)5(( كمادة بادئة ومقارنة المنتجين المعينين‎ 1,2,4-triazol-3-one ‏كيرال تحليلي.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎77 ‏مثال‎ ‎5—(4-Chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]- ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]- 0 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one : F

H F

0 2

H.C

SO 0 7 raed (

N—N N=

Cl ‏دقيقة؛‎ 2.93 = Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+ ‏[العمود:‎ 7100 = d.e. ‏دقيقة؛‎ 13.60 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC 15 ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 LUX Cellulose-4 ‏نانومتر].‎ 220 UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية»؛ كشف‎ 20:80

‎[ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.83 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.76 (d,‏ 4.01 ‎1H), 6.90 (d, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.48-7.65 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H).‏ تتحدد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب بإجراء نفس التفاعل ‎Lilia)‏ مع ‎diastereomer‏ ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3—- 5‏ ‎ylimethyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4—-dihydro-3H-‏ ‎1,2,4-triazol-3-one‏ نقي إنانتيوميريا (مثال 1)6(( كمادة بادئة ومقارنة المنتجين المعينين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحليلي. مثال 78 ‎5-(4-Chlorophenyl)—-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 0‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏(خليط دايستريومري) ‎F‏ : ‎H F‏ 2 0 ‎H,C 7‏ مارب" سرع ‎N—N N=‏ ‎Cl Cl‏ إلى محلول من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-‏ ‎1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-‏ ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ )430 مجم 0.795 مللي جزيء ‎aha‏ نقاء 780( في ‎pyridine‏ )10 ملليلتر) يضاف ‎(3-chlorophenyl)boronic acid‏ )248.59 مجم 9 مللي جزيء جرامي) 5 ‎ane 288.75) copper(ll) acetate‏ 1.59 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى £5260 لمدة ساعتين ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5

‎call‏ بعد ذلك يضاف ‎boronic acid‏ إضافي (62.1 مجم 0.40 ‎Ak‏ جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول. يسخن خليط التفاعل مرة أخرى إلى 60"”مئوية لمدة ساعتين؛ يليه التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يركز خليط التفاعل الناتج بالشفط؛ ثم يخفف مع ‎MTBE‏ ويخمد مع ‎hydrochloric acid‏ مائي )0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطورء يستخلص ‎shall‏ المائي مرتين مع ‎JMTBE‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح» وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري [طريقة 4[ ونحصل على المركب المرغوب (30 1 مجم؛ 0.24 مللي جزيء جرامي) كخليط من دايستريومرات (إنتاجية 1 .730( . ‎LC/MS‏ [طريقة 2]: ‎Rt‏ = 3.19 دقيقة؛ ‎MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+‏ ‎[ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 0‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.81 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.89‏ 4.01 ‎(br. 5, 1H), 7.56-7.67 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 3H).‏ يتنفصل الدايستربومرين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحضيري [تحضير عينة: 128 مجم مذاب في 4 ملليلتر ا611800/ ‎isohexane‏ (1:1)؛ ‎aaa‏ حقن: 1 ملليلتر؛ العمود: ‎081086١ Chiralcel® OX-H 5‏ 5 ميكرومتر» 250 ‎X‏ 20 مم؛ ‎sale‏ التصفية: ‎[/isohexane‏ ‎ethanol‏ 20:80؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 30*مئوية؛ كشف ‎UV‏ ‏0 نانومتر]. بعد الفصل؛ يتم ‎Jie‏ 52 مجم من دايستريومر- (15) (مثال 79( المصفى أولاء و49 مجم من دايستريومر ‎R)‏ 0 (مثال 80(« المصفى أخيرا. مثال 79 ‎5—(4-Chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 0‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏

: F

H F

0 2 6 7 ‏اب"‎ AN ‏صر‎ '

N—N N=

Cl Cl ‏دقيقة؛‎ 3.14 = Rt :[2 ‏[الطريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+ ‏دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود:‎ 9.96 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»‎ 5 «LUX Cellulose-4 5 ‏؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 35"مثوية»؛ كشف /الا: 220 نانومتر].‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 21.3, 42.1, 42.2, 59.6, 65.5, 0 123.0, 124.5, 124.6, 125.3, 128.5, 128.9 (2x), 130.0 (2x), 130.7, 133.0, 135.2, 138.2, 144.8, 153.1, 157.8, 158.6. diastereomer ‏مع‎ Lilia) ‏تتحدد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب بإجراء نفس التفاعل‎ 5-(4-chlorophenyl)-2—-({5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~triazol-3- ylimethyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H- 5 ‏نقي إنانتيوميريا (مثال 1)5(( كمادة بادئة ومقارنة المنتجين المعينين‎ 1,2,4-triazol-3-one ‏كيرال تحليلي.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎80 ‏مثال‎

5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(3-chlorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one : F

H F

0 2

H.C

SO 0 7 raed (

N—N N=

Cl Cl ‏دقيقة؛‎ 3.15 = Rt :[2 ‏[طريقة‎ LC/MS 5

MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+ ‏[العمود:‎ 7100 = d.e. ‏دقيقة؛‎ 14.41 = Rt ‏كيرال تحليلي:‎ HPLC ethanol fisohexane ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 4.6 X 250 ‏ميكرومتر»؛‎ 5 LUX Cellulose-4 ‏نانومتر].‎ 220 (UV ‏معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 35"مثوية»؛ كشف‎ 20:80 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 0 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.76 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 3H). diastereomer ‏مع‎ Lilia) ‏تتحدد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب بإجراء نفس التفاعل‎ 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3- ylimethyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H- 5 ‏نقي إنانتيوميريا (مثال 1)6(( كمادة بادئة ومقارنة المنتجين المعينين‎ 1,2,4-triazol-3-one ‏كيرال تحليلي.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎81 ‏مثال‎

5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏(خليط دايستومري)‎

HO j F

H,C 0 7

ET 'S

G0 cl 5 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H- ‏إلى محلول من‎ 1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- (780 ‏نقاء‎ (oh ‏مللي جزيء‎ 3.88 pa 2. 10) dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 7.76 «a> 1.214) (2-chlorophenyl)boronic acid ‏ملليلتر) يضاف‎ 50) pyridine ‏في‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 10 ‏مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى‎ 7.76 ane 1.410) copper(ll) ‏و8061816‎ ‏بعد ذلك يضاف‎ call 5 ‏0مئثوية لمدة ساعة واحدة ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏جزيء جرامي) بسبب عدم اكتمال التحول. بعد‎ (Ale 1.94 ‏إضافي (303 مجم؛‎ boronic acid ‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين إضافيين؛ يركز خليط التفاعل الناتج بالشفطء ثم يخفف‎ ‏مائي (0.5 جزيئي جرامي). بعد فصل الطورء‎ hydrochloric acid ‏ويخمد مع‎ MTBE ‏مع‎ 5 ‏يستخلص الطور المائي مرتين مع 4788/ا. تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق‎ ‏تحضيري [طريقة‎ HPLC ‏ترشح؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة‎ sodium sulfate ‏مللي جزيء جرامي؛ نقاء 795) كخليط‎ 1.01 cane 580) ‏ونحصل على المركب المرغوب‎ »]4 (726.1 ‏من دايستريومرات (إنتاجية‎ ‏دقيقة؛‎ 1.24 = Rt :]3 ‏[طريقة‎ LC/MS 0

MS ‏:[005ا5]‎ m/z = 543 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.67-7.78 (m, 3H). ‏كيرال تحضيري [تحضير عينة: 575 مجم مذاب‎ HPLC ‏يتنفصل الدايستربومرين بواسطة‎ 5

Daicel Chiralcel® 076-١١ ‏حقن: 0.4 ملليلتر؛ العمود:‎ ana tmethanol ‏في 35 ملليلتر‎ ‏30:70؛ معدل‎ methanol [carbon dioxide ‏مم؛ مادة التصفية:‎ 20 X 250 ‏ميكرومتر»‎ ‏التدفق: 80 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف /الا: 210 نانومتر]. بعد الفصل؛‎ ‏و189 مجم من‎ Vl ‏يتم عزل 206 مجم من دايستريومر- (15) (مثال 82)؛ المصفى‎ ‏(مثال 83(« المصفى أخيرا.‎ 0 R) ‏دايستريومر‎ 10 82 ‏مثال‎ ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ‎HO j 0 a F ne 7 ‏مارب"‎ ‎CY) ‎N—N N= & TQ

Cl 15 ‏دقيقة؛‎ 1.24 = Rt :[3 ‏[طريقة‎ LC/MS

MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+

‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 8.34 دقيقة؛ .0.6 = 7100 [العمود: ‎LUX Cellulose-4‏ 5 ميكرومتر»؛ 250 ‎X‏ 4.6 مم؛ مادة التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ 0 )؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية»؛ كشف /الا: 220 نانومتر]. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H),‏

‎4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. 5, 1H), 4.59 (q, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.50 5

‎(br. 5, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.67-7.78 (m, 3H).

‏تتحدد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب بإجراء نفس التفاعل ‎Lilia)‏ مع ‎diastereomer‏ ‎5-(4-chlorophenyl)-2—-({5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~triazol-3-‏ ‎ylimethyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4—-dihydro-3H-‏

‎1,2,4-triazol-3-one 0‏ نقي إنانتيوميريا (مثال 5(ا)) كمادة بادئة ومقارنة منتجين معينين بواسطة ‎HPLC‏ كيرال تحليلي. مثال 83 ‎5-(4-Chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 15‏ ‎HO j‏ ‎F‏ 0 ‎H.C‏ ‎EN PI} 7‏ ‎CNN‏ من ‎N—N N=‏ ‎Cl‏

‎HPLC‏ كيرال تحليلي: ‎Rt‏ = 11.88 دقيقة؛ ‎d.e.‏ = 798.1 [العمود: ‎LUX Cellulose-4‏ 5 ميكرومتر»؛ 250 ‎X‏ 4.6 مم؛ مادة التصفية: ‎ethanol fisohexane‏ 0 )؛ معدل التدفق: 1 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 40"مثوية؛ كشف ‎UV‏ 220 نانومتر].

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.51 (br. 5, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.68-7.79 (m, 3H). diastereomer ‏مع‎ Lilia) ‏تتحدد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب بإجراء نفس التفاعل‎ 5-(4-chlorophenyl)-2-({5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3—- 5 ylimethyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4—-dihydro-3H- ‏نقي إنانتيوميريا (مثال 1)6(( كمادة بادئة ومقارنة المنتجين المعينين‎ 1,2,4-triazol-3-one ‏كيرال تحليلي.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‏ب- تقييم النشاط البيولوجي‎ ‏الاختصارات والمقاطع الأولية:‎ 0 ‏رقم الدخول‎ Acc. No. arginine vasopressin AVP ‏أقصى سعة ارتباط مركب ترابطي‎ Bmax ‏بقري‎ hae Albumin BSA cyclic adenosine monophosphate cAMP ‏رقم الكتالوج‎ Cat. No. ‏تكميلي‎ deoxyribonucleic acid cDNA ‏مبيض هامستر صيني‎ CHO

CAMP ‏عنصر استجابة‎ CRE ‏عتبة الدائرة‎ Ct

(1:1) Ham's F12 ‏وسط‎ [Dulbecco ‏معدل مع‎ Eagle ‏وسط‎ DMEM/F12 deoxyribonucleic acid DNA dithiothreitol DTT ‏نصف أقصى التركيز الفعال‎ EC50 ethylenediamine—-tetraacetic acid EDTA carboxyfluorescein succinimidyl ester FAM ‏تركيز نهائي‎ f.c. ‏جنيني‎ dae ‏مصل‎ FCS 4-(2-hydroxyethyl)piperazine—1-ethanesulfonic

HEPES acid ‏نصف أقصى تركيز التثبيط‎ IC50 ‏ثابت الانحلال‎ Kd ‏ثابت انحلال المثبط‎ Ki

Ju ya ribonucleic acid MRNA ‏محلول ملحي ثابت الأس الهيدروجيني مع فوسفات‎ PBS ‏عبر الفم» عن طريق الفم‎ p.o. ribonucleic acid RNA ‏زمن حقيقي‎ polymerase ‏تفاعل سلسلة‎ RTPCR ‏اختبار تجاور الومض‎ SPA

‎carboxytetramethylrhodamine TAMRA‏ ‎2—amino—-2-hydroxymethylpropane-1,3—diol TRIS‏ الجسم 6 وفي الجسم معروفة جيدا في الفن . على سبيل المتال؛ لتوضيح نشاط مركبات ا لاختراع ‎(Sao dal)‏ استخدام الاختبارات التالية. ب-1: اختبار خلوي في المعمل لتحديد نشاط مستقبل ‎vasopressin‏ ‏تم تحديد معضدات ومضادات لمستقبلات ‎a vasopressin‏ ن أدميين» ‎Jha‏ ‏5 يدم ل ا ومضا ‎J‏ لمستقبار ‎V1 P‏ و2/ا من ‎Ole J‏ فثران وكلاب بالإضافة إلى تحديد كمية نشاط مركبات الاختراع باستخدام خطوط خلية مخلقة. تُشتق خطوط الخلية هذه أساسا من خلية ظهارية لمبيض هامستر ‎(Chinese Hamster Ovary, CHO KI, ATCC: American Type Culture Collec‏ ‎tion, Manassas, VA 20108, USA).‏ 0 خطوط خلية الاختبار تُظهر بطريقة بنيوية مستقبلات ‎VIA‏ أو ‎V2‏ آدمي؛ فأر أو كلب. في حالة مستقبلات 18/ مقترنة مع ‎«Gog‏ يتم أيضا نقل حامل الجين من العائل للخلايا بصورة ثابتة مع شكل معدل من ‎photoproteins aequorin‏ حساسة إلى كالسيوم ‎Va)‏ آدمي وفأر) أو ‎obelin‏ (18/ كلب)؛ التي؛ بعد إعادة البناء مع ‎coelenterazine‏ العامل المشترك تبعث ضوء عند وجود زيادات في تركيزات كالسيوم حر ‎[Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, 002280 T, Nature 358, 325-327 5‏ ‎lllarionov BA, Bondar VS, lllarionova VA, Vysotski ES, Gene 153‏ ;)1992( .])1995( 273-274 ,)2( ‎WIA Je lin‏ مستقبل ‎vasopressin‏ الناتجة لحث مستقبلات ‎Via‏ المُعبر عنها المخلقة بإطلاق أيونات كالسيوم في الخلية التي تتحدد كميتها بواسطة لمعان ‎photoprotein‏ الناتج. يتم بصورة 0 ثابتة نقل حامل الحين من العائل لمستقبلات ‎V2‏ مقترنة مع ‎GS‏ إلى خطوط خلية تُظهر الجين لأجل 686 يراعة مع تحكم ‎jas‏ مسئول عن 4ا0. تنشيط مستقبلات ‎Gad V2‏ تنشيط

معزز حساس ‎CRE‏ عن طريق زيادة ‎«cAMP‏ بذلك يحث إظهار ‎luciferase‏ يراعة. ‎spall‏ ‏المنبعث بواسطة ‎photoproteins‏ لخطوط خلية ‎Via‏ بالإضافة إلى الضوءٍ المنبعث بواسطة ‎luciferase‏ يراعة لخطوط خلية ‎V2‏ يقابل تنشيط أو تثبيط مستقبل ‎vasopressin‏ الخاص. يتم الكشف عن اللمعان البيولوجي لخطوط الخلية باستخدام مقياس لمعان مناسب ‎[Milligan G, Marshall F, Rees 5, Trends in Pharmacological Sciences 17, 5‏ .])1996( 235-237 إجراء اختبار: خطوط خلية مستقبل ‎:Vasopressin ١/18‏ في اليوم السابق ‎WAN Abi Gadd‏ في وسط مزرعة ‎«(FCS 72 (DMEM/F12)‏ 2 0 مللي جزيئي جرامي ‎(A 10 glutamine‏ جزيئي جرامي ‎(HEPES‏ 5 ميكروجرامي/ ملليلتر ‎(coelenterazine‏ في أطباق دقيقة العيار بها 384 عين وتحفظ فى حضانة خلية (رطوية ‎VA 5 13 196‏ حجم/ حجم 0602 13 7مثوية) . في يوم الاختبار 13 توضع مركبات اختبار بتركيات متنوعة لمدة 10 دقائق فى عيون الطبق دقيق العيار قبل إضافة ‎[Arg8]-vasopressin‏ ‏المعضد بتركيز 5050. يتم قياس إشارة الضوء الناتج على الفور في مقياس اللمعان. خطوط خلية مستقبل ‎:Vasopressin V2‏ في اليوم قبل الاختبار» تطلى الخلايا في وسط مزرعة ‎(FCS 72 (DMEM/F12)‏ 2 مللى ‎ja‏ جرامي ‎glutamine‏ 10 مللى جزيئى جرامي ‎(HEPES‏ في أطباق دقيقة العيار بها 4 عين وتحفظ في حضانة خلية (رطوية 796 75 حجم/ حجم 002 37"مئوية). في يوم الاختبار. تضاف مركبات الاختبار بتركيزات متنوعة ‎[Arg8]-vasopressin g‏ المعضد بتركيز 0 5050 معا إلى العيون؛ وبتم تحضين الأطباق لمدة 3 ساعات في حضانة خلية. عند إضافة عامل كاشف تحلل الخلية "111100 و ‎luciferin‏ المادة الخاضعة؛ يتم قياس لمعان ‎luciferase‏ ‏يراعة في مقياس لمعان.

جدول 1 0 أدناه يُدرج قيم 1050 منفردة لمركبات الاختراع (متضمنة خلطات دايستريومرية بالإضافة إلى دايستريومرات نقية إنانتيوميريا منفصلة) تنتج من نقل حامل الجين من العائل لخطوط خلية مع مستقبل ‎V2‏ أو ‎Via‏ آدمي: جدول 1()

Ic50] 50 hv2| hvia ‏رقم‎ [ميكرو ‎١‏ ([ميكرو المثال جرامي] | جرامي] 6 |0.0025 0.005 0.0087 0.001 | 0.0056 0.0004 | 0.0053 0.0004 | 0.0018 ‎Be‏ 0.0106 | 0.0017 0.0076 | 0.0026 فض 0.0012 | 0.0107 0 0.0004 | 0.0023 0.0014 | 0.0014 0.0004 | 0.0003

Icso| 0 hv2| hvia ‏رقم‎

[ميكرو ‎١‏ ([ميكرو المثال

جرامي] | جرامي] 0.0013 | 0.0011 0.0062 | 0.0014 0.0013 | 0.0004 0.0384 | 0.0041 0.0031 | 0.006 0.0027 | 0.0034 0.0141 | 0.0086 0.0124 | 0.0014 0.0038 | 0.0008 0.0578 | 0.0022 0.0244 | 0.0023 0.0122 | 0.0009 0.0072 | 0.0036

IC50 IC50 hv2| hvia ‏رقم‎

[ميكرو ‎١‏ ([ميكرو المثال

جرامي] | جرامي] 1 | 0.003 0.0437 | 0.0077 0.0013 | 0.0002 0.0029 | 0.0002 0.0716 | 0.0004 0.0016 | 0.0009 0.0009 | 0.001 6 | 0.0023 0.0004 | 0.0012 0.0005 | 0.0016 0.0008 | 0.0028 0.0005 | 0.0007 0.0006 | 0.0009 0.0015 | 0.0035

Icso| 0 hv2| hvia ‏رقم‎

[ميكرو ‎١‏ ([ميكرو المثال

جرامي] | جرامي] 0.0015 | 0.0072 0.0018 | 0.0079 0.0051 | 0.0127 0.0062 | 0.0012 0.0061 | 0.0012 0.0921 | 0.0033 0.0063 | 0.0021 0.0189 | 0.0037 0.0032 | 0.0024 0.0018 | 0.0126 0.003 ]0.0223 0.0039 | 0.0004 0.0079 | 0.0018

Icso| 0 hv2| hvia ‏رقم‎

[ميكرو ‎١‏ ([ميكرو المثال

جرامي] | جرامي] 0.0397 | 0.0016 0.0148 | 0.0042 0.0024 | 0.0014 0.0382 | 0.0082 0.0002 | 0.0015 0.0005 | 0.0024 © 0.0005 | 0.0052 0.0032 | 0.0002 0.0078 | 0.0009 0.0516 | 0.0019 0.0081 | 0.0051 0.0025 | 0.0033 0 0.004 | 0.0019 0.0021 | 0.0027

Icso| 0 hv2| hvia ‏رقم‎

[ميكرو ‎١‏ ([ميكرو المثال

جرامي] | جرامي] ‎BE‏ 0.0033 | 0.0013 0.0005 | 0.0011 0.0006 | 0.0021 0.0011 | 0.007 0.0022 | 0.0247 0.0029 | 0.0066 0.0025 | 0.0051 0.0125 | 0.0135 0.0104 | 0.0031 0.0036 | 0.0017 نس 0.0463 | 0.0051 0.0007 | 0.0023 0.001 | 0.0067

بيانات 0650| المُدرجة في جدول 1 (أ) توضح أن مركبات الاختراع الحالي تعمل كمعضدات مزدوجة لها فعالية مرتفعة لمستقبلات ‎Vla vasopressin‏ و2/.

لأغراض المقارنة؛ يتم ‎Lead‏ اختبار مشتقات ‎phenyl-triazole‏ و ‎imidazole‏ منتقاة تتعلق بتمثيل أقرب فن سابق (انظر منشور الطلب الدولي 11(2011/104322) ومركبات المثال الموصوفة هنا) في اختبارات ‎Jala V2 5 Via‏ الخلية الموصوفة أعلاه. تُدرج في جدول 1(ب) أدناه قيم 1050 لهذه المركبات الناتجة من نقل حامل الجين من العائل لخطوط خلية مع مستقبل 18لا أو ‎=I V2‏ جدول 1(ب) رقم المثال 45 ‎١650‏ 21لا ‎IC50‏ ‏الطلب الدولى [ميكرو جزيئي ‎١‏ [ميكرو جزيثي 2 ا جراميا جرامي] 0.0166 0.0564 0.0013 0.0067 © 0.0542 0.0326 ‎oo.‏ 0.0060 0.0083 0.0422 0.0238 0.0152 0.0043 ب -2 0 اختبار ارتباط نشط إشعاعي تتحدد قيم 1050 وأا في اختبار ‎SPA‏ تنافس ارتباط نشط إشعاعي باستخدام أجزاء مقتطعة من غشاء خطوط خلية ‎CHO‏ (مبيض هامستر صيني ‎(Chinese Hamster‏ ‎(Ovary) 0‏ تخليقية تُظهر مستقبلات ‎vasopressin V2 vasopressin V1a‏ آدمية» جرذ أو كلب خاصة. تُشتق هذه الخلايا من خلية ظهارية بمبيض هامستر:

‎(Chinese Hamster Ovary, CHO KI, ATCC: American Type Culture‏ ‎Collection, Manassas, VA 20108, USA).‏ إضافة لذلك؛ تنقل الخلايا حامل الجين من العائل بثبات مع مستقبل 1/18 أو ‎V2‏ آدمي؛ جرذ أو كلب. تخضع مستحضرات الغشاء إلى اختبار تنافس ارتباط المستقبل النشط الإشعاعي الموصوف أدناه. تنمو خلايا ‎CHO‏ الناقلة لحامل الجين من العائل لمستقبل ‎vasopressin‏ الخاص ‎LS‏ ‏مناسبة في دوارق 1-175 مع ‎FCS 710 DMEM/F12‏ 15 مللي جزيئي ‎(HEPES ha‏ 1 مجم/ ملليلتر 6418 وتبقى في حضانة خلية (796 ‎dish)‏ 75 حجم/ ‎aan‏ 002؛ 7مئوية). بعد الوصول إلى التكدس المناسب؛ تحصد الخلايا من أجل تحضير الغشاء. تكشط 0 الخلايا في 085 وتحوّل إلى كريات عن طريق الطرد المركزي عند 200 ثقل نوعي لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. يعاد تعليق الكريات في 085 ويطرد مركزياً مرة أخرى. بعد تكرار هذه الخطوة مرة أخرى؛ تجمد بالصدمات الكريات الناتجة عند -80"مئوية لمدة 30 دقيقة. يعاد تعليق الكريات المتجمدة في مثبت أس هيدروجيني لمستحضر مبرد بالثلج (50 مللي جزيئي جرامي ‎(TRIS‏ 2 مللي جزيئي جرامي ‎EDTA‏ 2 مللي جزيثي جرامي ‎cOmplete Protease (DTT‏ ‎(Inhibitor Cocktail 5‏ وتتجانس عند 200 دورة في الدقيقة لمدة 35 ثانية ‎(Polytron‏ ‎.PT3000, Kinematica)‏ تبرد المادة المتجانسة لمدة دقيقتين على الثلج؛ ويتكرر التجانس مرتين. تطرد مركزيا المادة المتجانسة الناتجة عند 500 ثقل نوعي لمدة 10 دقائق عند 4"مئوية. تتحول الأغشية إلى كريات عند 4500 ثقل نوعي لمدة 20 دقيقة عند 4"مئوية؛ يعاد تعليقها في مثبت أس هيدروجيني للتخزين )7.5 ‎Ae‏ جزيئي جرامي ‎Ae 12.5 (TRIS‏ جزيئي جرامي 0 109012 0.3 مللي جزيئي جرامي ‎Ak 250 (EDTA‏ جزيئي جرامي ‎sucrose‏ ‎(cOmplete Protease Inhibitor Cocktail‏ وتتجانس عند 2000 دورة في الدقيقة لمدة ثانيتين ‎(Polytron 13000, Kinematica)‏ يتحدد تركيز البروتين باستخدام اختبار البروتين ‎(Thermo Scientific Pierce) BCA‏ وتخزن مستحضرات الغشاء عند -80"مئوية. في يوم الاستخدام؛ تُذاب القواسم التامة وباختصار يتم تدويمها.

من أجل تحديد انجذاب ارتباط المستقبل لمركبات الاختبار؛ يتم إعداد اختبار ‎SPA‏ كما يلي. من أجل كل مستحضر غشاء؛ تتحدد القيم 40ا ‎Bmax‏ من هذه البيانات؛ يتوافق عدد خرزات ‎SPA‏ (خرزات ‎PerkinElmer (WGA PVT‏ 200 ميكروجرام/ عين)؛ تركيز المركب الترابطي النشط الإشعاعي ‎PerkinElmer 3H-AVP)‏ 2.431 180/ مللي جزيء جرامي؛ قارن 2-1 ‎(Kd x‏ وكمية مستحضر الغشاء الخاص )10 ميكروجرام بروتين/ عين) مع حجم الاختبار (100 ميكرولتر) في مثبت أس هيدروجيني للارتباط (50 ‎le‏ جزيئي جرامي ‎TRIS‏ ‎(BSA 10.2‏ في طبق به 96 عين. تخفف مركبات الاختبار في مثبت أس هيدروجيني للارتباط (قارن 4-10 ‎Sse‏ جرامي إلى 12-10 جزيئي جرامي) وتخضع إلى الاختبار. ترج الأطباق برفق لمدة 3-1 ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتحضن إضافيا لمدة ساعة- ساعتين. تقاس 0 الإشارات المتولدة عن طريق 81/0/-1]* المرتبط باستخدام ‎A(Trilux ting Kae 1450( B dae‏ من هذه النتائج» تحسب القيم 10650 وأا من أجل المركبات المختبرة باستخدام ‎GraphPad‏ ‎Prism‏ ‏ب-3. اختبار خلوي في المعمل للكشف عن تأثير معارضات مستقبل ‎vasopressin Via‏ على تنظيم جينات تليفية- أولية إن خط الخلية 1902 ‎(American Type Culture Collection No.

CRL-‏ )1446( الموصوف كنوع خلية عضلية قلبية المعزول من نسيج قلبي لجرذ؛ يُظهر داخليا المستقبل ‎AVPRIA vasopressin VIA‏ بعدد نسخة كبير؛ بينما لم يمكن الكشف عن إظهار 2. بالنسبة لاختبارات خلية لتثبيط تنظيم إظهار جين معتمد على مستقبل ‎AVPRIA‏ ‏بواسطة معارضات المستقبل» يكون الإجراء كما يلي: تبذر خلايا 1902) في أطباق دقيقة العيار بها 6 عيون لمزرعة خلية عند كثافة خلية 0 خلية/ عين» في 2 ملليلتر من وسط ‎:Opti-MEM‏ ‎(Invitrogen Corp.

Carlsbad CA, USA, Cat.

No. 11058-021(‏ وتستبقى في حضانة خلية (رطوية 796 78 حجم/ حجم ‎«CO2‏ 37"مثوية). بعد 24 ساعة؛ ‎Lo‏ مجموعات من ثلاثة عيون (ثلاث نسخ) مع محلول وسط ناقل (مقارن سالب) ومحلول

‎«([Arg8]-vasopressin acetate, Sigma Cat.

No.

V9879) vasopressin‏ أو مركب اختبار (مُذاب في وسط ناقل: ‎ele‏ مع 720 حجم/ حجم ‎(ethanol‏ ومحلول ‎vasopressin‏ ‏مزرعة الخلية؛ يكون تركيز ‎vasopressin‏ النهائى 1 نانوجزيئىي جرامي. يضاف محلول مركب الاختبار إلى مزرعة الخلية بأحجام صغيرة؛ ولذلك لا يزيد تركيز ‎ethanol‏ النهائي عن 70.03 في اختبار الخلية. بعد زمن تحضين 5 ساعات؛ تفصل بالسحب مع المص ‎sale‏ المزرعة الطافية؛ تتحلل الخلايا الملتصقة في 350 ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني ‎(Qiagen, RLT‏ ‎(Ratingen, Cat.

No. 79216)‏ ويعزل ‎RNA‏ من الحلالة باستخدام مجموعة ‎RNeasy‏ ‎.(Qiagen, Cat.

No. 74104)‏ يلى هذا هضم ‎(Invitrogen Cat.

No.

DNAse‏ )18068-0135( تخليق ‎(Promaga ImProm-Il Reverse Transcription cDNA‏ ‎(PPCR MasterMix RT-QP2X-03-075, RTPCR , System Cat.

No.

A3800) 0‏ ‎.Eurogentec, Seraing, Belgium)‏ تجرى كل الإجراءات طبقا للبروتوكولات العاملة لمصتعين العوامل الكاشفة للاختبار. تنتقى مجموعات المادة الأولية من أجل ‎RTPCR‏ على أساس ترتيبات الجين ‎MRNA‏ ‎(NCBI GenBank Entrez Nucleotide Data Base)‏ باستخدام البرنامج ‎Primer3Plus‏ ‏15 مع مجسات معلمة ‎.6-FAM — TAMRA‏ يجرى ‎RTPCR‏ لتحديد إظهار ‎MRNA‏ النسبي في خلايا دفعات الاختبار المختلفة باستخدام: ‎Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detector‏ في هيئة طبق دقيق العيار به 384 عين طبقا لإرشادات تشغيل الأداة. يتمثل الإظهار النسبي للجين بقيمة ‎:delta—delta Ct‏ ‎[Applied Biosystems, User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS December 0‏ ‎(updated 10/2001)]‏ 1997 ,11 بالإشارة إلى مستوى إظهار جين ‎L=32‏ للبروتين الريبوسومي: ‎(Genbank Acc.

No.

NM_013226)‏ وقيمة ‎Ct‏ البادئة تعادل ‎Ct‏ = 35

ب-4. اختبار في الجسم الحي للكشف عن التأثيرات القلبية الوعائية الدموية: قياس ضغط الدم في جرذان مخدرة (نموذج 'تعرض" ‎(vasopressin‏ ‏في جرذان ‎Sprague-Dawley‏ ذكور (وزن الجسم 350-250 جم) تحت التخدير بحقن ‎cketamine xylazine [pentobarbital‏ يتم إدخال أنابيب ‎polyethylene‏ ‎«(PE-50; Intramedic®) 5‏ معبأة مسبقاً مع محلول ‎sodium chloride‏ متواتر يحتوي على ‎heparin‏ )500 وحدة دولية/ ملليلتر)؛ في الوربد الوداجي والوربد الفخذي ‎ang‏ ربطها فيهما عندئذ. من خلال منفذ وريدي واحد؛ بمساعدة محقن؛ يحقن ‎¢Arg—vasopressin‏ تعطى مادة الاختبار من خلال المنفذ الوريدي الثاني. من أجل تحديد ضغط الدم الانقباضي؛ يتم ربط قسطرة ضغط ‎(Millar 5014-320 2F)‏ في الشريان السباتي. تتصل القسطرة الشريانية مع محول ضغط ‎(pressure transducer) 0‏ يعطي إشاراته إلى حاسوب تسجيل مجهز مع برنامج تسجيل مناسب. في تجربة نموذجية؛ يعطى حيوان ‎Dat‏ من 4-3 حقنات مضغة متعاقبة عند فترات فاصلة 15-10 دقيقة مع كمية محددة من ‎Arg-vasopressin‏ )30 نانوجرام/ كجم) في محلول ‎chloride‏ 500000 متواتر. عند وصول ضغط الدم إلى المستويات الأولية مرة أخرى؛ تعطى مادة الاختبار كمضغة؛ مع تشريب لاحق مستمر؛ في مذيب مناسب. بعد هذاء عند فترات فاصلة محددة )15-10 دقيقة)» تعطى مرة أخرى نفس كمية ‎Arg-vasopressin‏ كما في البداية. على أساس قيم ضغط الدم؛ تتحدد الدرجة التي تقاوم بها ‎sale‏ الاختبار تأثير 010-07 الرافع لضغط الدم. تعطى حيوانات المقارنة فقط مذيب بدلا من ‎Bale‏ ‏الاختبار. ‏بعد الإعطاء في ‎cal‏ فإن مركبات الاختراع؛ بالمقارنة مع مقارنات المذيب؛ تسبب تثبيط 0 زيادة ضغط الدم التي يسببها ‎.Arg-vasopressin‏ ‏ب-5. اختبار في الجسم الحي للكشف عن التأثيرات القلبية الوعائية الدموية: فحوصات إدرار البول على جرذان واعية في أقفاص أيض تستبقى جرذان ‎Wistar‏ (وزن الجسم 450-220 جم) مع وصول حر إلى الطعام ‎(Altromin)‏ وماء شرب. أثناء التجرية؛ تستبقى الحيوانات مع وصول حر إلى ماء الشرب لمدة 4

إلى 8 ساعات أو حتى إلى 24 ساعة بصورة منفردة فى أقفاص أيض مناسبة لجرذان من فئة هذا الوزن ‎Deutschland GmbH, 0-82383 Hohenpeilenberg)‏ ]160010185 ). في بداية التجرية؛ تعطى الحيوانات مادة الاختبار في حجم من 1 إلى 3 ملليلتر/ كجم من وزن الجسم من مذيب مناسب بواسطة أنبوب فى المعدة. تتلقى حيوانات المقارنة مذيب فقط. تجرى المقارنات واختبارات المواد بالتوازي وفي نفس اليوم . تتكون كل من مجموعات المقارنة ومجموعات جرعة المادة من 4 إلى 8 حيوانات. أثناء التجرية؛ يجمع البول الخارج من الحيوانات باستمرار في ‎lal‏ ‏استقبال عند قاعدة القفص. يتحدد حجم البول لكل وحدة زمن بصورة منفصلة لأجل كل حيوان» ويقاس تركيز إلكتروليتات البول بطرق قياس ضوئي لهبي قياسية. قبل بداية التجرية؛ يتحدد وزن جسم الحيوانات الفردية. بعد الإعطاء بالفم؛ بالمقارنة مع تطبيقات مقارنة المذيب؛ تسبب مركبات الاختراع إخراج زائد للبول؛ معتمد أساسيا على إخراج زائد للماء (إدرار الماء). يوضح جدول 2() أدناه التغيرات الملاحظة في إخراج الماء بالنسة لمقارن المذيب )= 0) من أجل المركبات التمثيلية من الاختراع عند جرعتين مختلفتين: جدول 2() الجرعة داخل الجرعة داخل رقم ‎fad‏ حجم البول ]7 مقابل ‎nd‏ حجم البول [7 مقابل الفم [مجم : الفم [مجم : المثال المقارن = 7100[ المقارن = 7100[ ا

K

EL

TT

من أجل أغراض المقارنة؛ تختبر ‎Load‏ مشتقات ‎imidazole y phenyl-triazole‏ المنتقاة التي يلاحظ أنها تمثيلية من أقرب فن سابق (قارن طلب براءة الاختراع الدولي رقم: )11( 2 ولمركبات التمثيلية الموصوفة به) من أجل التأثير المُدر للبول في هذا الاختبار. يوضح جدول 2(ب) أدناه التغيرات الملاحظة في إخراج البول بالنسبة لمقارن المذيب (- 1100) عند جرعتين مختلفتين: جدول 2(ب)

رقم مثال الطلب الجرعة داخل الجرعة داخل احجم البول [7 الدولي: ‎Ld‏ حجم البول ]7 مقابل لقم ‎Ld‏ اث الفم [مجم الفم ‎[and]‏ |مقابل المقارن = 104322[ المقارن = 7100[ / كجم] كجم] 7100[ 2011 ‎EE ©‏ 0 توضح النتائج المبينة في الجدول 2(ا) و2(ب) أن مركبات الاختراع الحالي أكثر قوة جوهرياً في الجسم الحي: تؤدي الأمثلة المختبرة من الاختراع الحالي إلى زيادة في حجم البول أكثر من ثلاثة أضعاف» فى بعض الحالات إلى ‎AST‏ من 10 أضعاف مقابل مجموعة مقارن الوسط الناقل عند جرعة فموية 3 مجم/ كجم وتُظهر معظم الأمثلة نشاط مُدر للماء جوهري عند جرعة فموية 0.3 مجم/ كجم أو 1 مجم/ كجم. يكون هذا على النقيض من أجل المشتقات ‎phenyl-‏ ‎imidazole triazole‏ الملاحظ أنها تمثيلية من أقرب فن سابق التى لا تكون نشطة عند جرعات ب-6. اختبار في الجسم ‎all‏ من أجل الكشف عن التأثير ‎ll‏ الوعائي الدموي: فحوصات ديناميكية دموية على كلاب مخدرة تخدر كلاب صيد ذكور ‎(Beagle, Marshall BioResources)‏ وزنها بين 10 و15 كجم مع ‎pentobarbital‏ )30 مجم/ كجم في الوريد؛ ‎(Germany Merial (Narcoren®‏ من أجل التدخلات الجراحية والفحوصات الديناميكية الدموية والوظيفية. يعمل ‎pancuronium‏

‎bromide‏ )2 مجم/ حيوان داخل الوريد» ‎(Germany «Ratiopharm‏ إضافيا كباسط للعضلات. يتم إدخال أنبوب في الكلاب وتتنفس مع خليط من الأكسجين/ الهواء المحيط )760/40( (حوالي 4-3 لتر/ الدقيقة). يتم التنفس باستخدام جهاز تنفس من ‎GE Healthcare‏ ‎(Avance)‏ ويراقب باستخدام أداة تحليل ‎(Datex-Ohmeda, GE)‏ يستبقى التخدير بالتشريب المستمر من ‎pentobarbital‏ )50 ميكروجرام/ كجم/ الدقيقة)؛ يستخدم ‎fentanyl‏ كمسكن للألم )40-10 ميكروجرام/ كجم/ ساعة). كبديل ‎pentobarbital‏ يستخدم ‎isoflurane‏ (72-1 بالحجم). في تدخلات تحضيرية؛ تزود الكلاب مع جهاز تنظيم نبضات القلب ‎(cardiac‏ ‎pacemaker)‏ عند زمن 21 يوم قبل اختبار العقار الأول (أي؛ بداية التجرية)؛ يتم ازدراع جهاز 0 تنظيم نبضات القلب من ‎(Logos®) Biotronik‏ في جيب للبشرة تحت الجلد وبتلامس مع القلب من خلال إلكترود جهاز تنظيم نبضات القلب الداخل من خلال الوريد الوداجي الخارجي؛ مع إضاءة عابرة؛ في البطين الأيمن. تزال بعد ذلك كل المنافذء ويستيقظ الكلب تلقائياً من التخدير. بعد 7 أيام إضافية (أي؛ 14 يوم قبل اختبار العقار الأول)؛ يتم تنشيط جهاز تنظيم نبضات القلب المذكور أعلاه؛ ويتم تحفيز القلب عند تردد 220 نبضة في الدقيقة. تجرى تجارب اختبار المادة الفعلية 14 و28 يوم بعد بداية تحفيز جهاز تنظيم نبضات القلب؛ باستخدام الأدوات التالية: إدخال قسطرة مثانة لتفريغ المثانة وقياس تدفق البول؛ إرفاق ‎ECG‏ ليصل إلى أطراف الجسم من أجل قياس ‎(ECG‏ ‏إدخال أنبوب 05-0 ‎Fluidmedic‏ ممتلئ مع محلول ‎sodium chloride‏ في الشريان 0 الفخذي؛ يتصل هذا الأنبوب مع مجس ضغط ‎wsdl (Braun Melsungen, Germany)‏ ضغط الدم الشامل؛ إدخال قسطرة ‎(Type 350 PC, Millar Instruments, Houston, USA) Millar Tip‏ من خلال الأذين الأيسر أو من خلال منفذ مؤمن في الشريان السباتي؛ لقياس الديناميكيات الدموية القلبية؛

إدخال قسطرة ‎(CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, USA) Swan-Ganz‏ من خلال الوربد الوداجي في الشريان ‎cgi yl‏ لقياس خرج القلب؛ التشبع بالأكسجين» ضغوط الشرايين الرئوية والضغط الوريدي المركزي؛ تركيب قسطرة وربدية فى الوريد الدماغى؛ لتشريب 060100815181 لاستبدال السائل ولأخذ عينات الدم (تحديد مستويات البلازما من ‎sale‏ الاختبار أو من قيم دم إكلينيكية أخرى)؛ تركيب قسطرة وريدية في الوريد الصافن؛ لتشريب ‎fentanyl‏ ولإعطاء ‎sale‏ الاختبار؛ تشريب ‎vasopressin‏ مستمر ‎A 4 (Sigma)‏ وحدة/ كجم/ دقيقة)؛ بعدئذ تعطى مركبات الاختبار وتتزايد عند جرعات مختلفة تحت تشريب ‎Vasopressin‏ ‏يتم تضخيم الإشارات الأولية عند الضرورة:

‎(ACQ 7700 amplifier, DataSciences Inc., Minneapolis, USA, or Edwards—- 0‏ ‎Vigilance—Monitor, Edwards, Irvine, USA)‏ ويعد ذلك تلقم فى نظام ‎(DataSciences Inc, Minneapolis, USA) Ponemah‏ للتقييم + تسجل الإشارات باستمرار طوال فترة التجربة؛ وتعالج إضافياً رقمياً بواسطة البرنامج وبحسب

‏15 على الرغم من الكشف عن الاختراع بالإشارة إلى التجسيدات الخاصة؛ من الواضح أن الشخص الماهر في الفن يستنتج التجسيدات والتغييرات الأخرى للاختراع بدون الاتحراف عن الروح والنطاق الحقيقي للاختراع. يعني أن عناصر الحماية يجب تفسيرها على أنها تتضمن كل هذه التجسيدات والأشكال المتباينة المكافئة. ج. الأمثلة المتعلقة بالتركيبات الدوائية

‏20 توضح التركيبات الدوائية طبقا للاختراع الحالي كما يلي: محلول معقم داخل الوريد:

يمكن صنع محلول 5 مجم/ ملليلتر من مركب ‎١‏ لاختراع المرغوب باستخد ام ماء معقم » قابل للحقن؛ وبضبط الأس الهيدروجيني عند الضرورة. يخفف المحلول من أجل إعطاء 2-1 مجم/ ملليلتر مع 75 ‎dextrose‏ معقم ويعطى تشريب داخل الوريد خلال حوالي 60 دقيقة. مسحوق مجفد من أجل الإعطاء داخل الوريد: يمكن تحضير مستحضر معقم مع (1) 1000-100 مجم من المركب المرغوب من الاختراع كمسحوق ‎cine‏ (327-32)2 مجم/ ملليلتر ‎«sodium citrate‏ و(3) 3000-300 مجم 40 ‎Dextran‏ يعاد تشكيل الصياغة مع محلول ملحي معقم؛ قابل للحقن أو 75 ‎J) dextrose‏ تركيز 10 إلى 20 مجم/ ملليلتر؛ الذي يخفف إضافيا مع محلول ملحي أو 75 ‎J dextrose‏ 0.2 إلى 0.4 مجم/ ‎«gills‏ ويعطى سواء كبلعة داخل الوربد أو عن ‎Gob‏ ‏0 التشريب خلال 60-15 دقيقة. معلق داخل العضل: يحضر المحلول أو المعلق التالي من أجل الحقن داخل العضل: 0 مجم/ ملليلتر من مركب الاختراع المرغوب؛ القابل للذوبان في الماء؛ 5 مجم/ ملليلتر ‎¢sodium carboxymethylcellulose‏ 4 مجم/ ملليلتر 80 ‎¢Tween‏ 9 مجم/ ملليلتر ‎¢sodium chloride 5‏ 9 مجم/ ملليلتر كحول ‎benzyl‏ ‏كبسولات ‎wale‏ صلب : يحضر عدد كبير من كبسولات الوحدة عن طريق تعبئة كل من كبسولات جيلاتين رخو من قطعتين قياسية مع 100 مجم من مركب الاختراع المرغوب» المسحوق؛ 150 مجم ‎dactose‏ ‏50 مجم ‎cellulose‏ و6 مجم ‎.magnesium stearate‏ 0 كبسولات جيلاتين رخو: يحضر خليط من مركب الاختراع المرغوب في زيت قابل للهضم» مثلا زيت فول الصوياء زبت بذر القطن أو زيت ‎«gill‏ ويحقن عن طريق مضخة إزاحة موجبة في جيلاتين

منصهر لتشكيل كبسولات جيلاتين رخو محتوية على 100 مجم من المقوم النشط. تغسل الكبسولات وتجفف. يُذاب مركب الاختراع المرغوب في خليط من ‎«polyethylene glycol‏ ‎sorbitol 4 glycerin‏ لتحضير خليط دواء غير قابل للامتزاج بالماء . ا لأقراص :

يحضر عدد كبير من الأقراص عن طريق إجراءات تقليدية بحيث تكون وحدة الجرعة 0 مجم من مركب الاختراع المرغوب» 0.2 مجم من ‎silicon dioxide‏ غرواني» 5 مجم من ‎«magnesium stearate‏ 275 مجم ‎cellulose‏ بلورة ‎«dais‏ 11 مجم نشاء و98.8 مجم ‎lactose‏ قد تطبق أغلفة مائية وغير مائية مناسبة لزيادة الاستساغة ‎(palatability)‏ تحسين التميز والثبات؛ أو تأخير الامتصاص.

Claims (1)

1. عناصر الحماية 1- مركب من الصيغة (ا) ‎F‏ ‎HO, F‏ ‎R' 0 7‏ ‎NA‏ ل ‎rea‏ ‎N—N N=—‏ 28م ‎R BA‏ ‎Cl‏ ‏)1(« ‏5 1 هو هيدروجين ‎imethyl of‏ و يتم اختيار ‎R2A‏ و428 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ ‎fluoro‏

   «ethyl trifluoromethyl cdifluoromethyl (fluoromethyl methyl «cyano «chloro trifluoromethoxy ‏و‎ difluoromethoxy (methoxy

   أو ملح ‎hydrate‏ و/أو مادة منحلة مقبولة دوائيا منها. 2- المركب من الصيغة )1 ( طبقا لعنصر الحماية 1 ‎Cus‏

   1 هو هيدروجين أى الإطا0081؛

   و

   يتم اختيار ‎R2A‏ و428 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ ‎fluoro‏ ‎«methoxy 5 «methyl «chloro‏ حيث واحد على الأقل من 2/8 و28»> يكون غير ‎(Ong pnd‏ أو ملح؛ ‎hydrate‏ و/أو مادة منحلة مقبولة دوائيا منها.

   ‏المركب من الصيغة (ا) طبقا لعنصر الحماية 1؛ حيث ينتقى المركب من المجموعة المتكونة‎ -3 ‏من‎ ‎5—(4—-chlorophenyl)-2-{[1-(3-chlorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H-5 ‎1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- ‎dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5 5-(4-chlorophenyl)-2—{[1-(3-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1H- 1,2,4~triazol-3~-yllmethyl}-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5-(4—-chlorophenyl)-2—{[5-(hydroxymethyl)—1-(2-methylphenyl)-1H- 1,2,4-triazol-3-ylJmethyl}-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-2,4- 0 dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 2-({1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-[(1RS)~1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~ triazol-3-yl}methyl)—-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro—-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one,; 2-{[1-(2-chloro—4-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol- 5 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (diastereomer 1); 2—{[1-(2~chloro-4~-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (diastereomer 2); 0 2-({1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-5-[(1RS)~1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4~ triazol-3-yl}methyl)—-5-(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro—-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one,; 2—{[1-(2~chloro-5-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 3-yllmethyl}-5—(4-chlorophenyl)-4-[(28)-3,3,3-trifluoro-2- 5 hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (diastereomer 1);

   2—{[1-(2~chloro-5-fluorophenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,4~triazol- 3-yllmethyl}-5-(4—chlorophenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (diastereomer 2); 5-(4-chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]- 5 2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5-(4—chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5—(4-chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 0 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 15 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]- 0 2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]- 1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one;

   ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‏و ‎5—(4-chlorophenyl)-2—({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 5‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎;2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏أو ملح؛ ‎hydrate‏ و/أو مادة منحلة مقبولة دوائيا منها. 0 4- المركب من الصيغة (ا) طبقا لعنصر الحماية 1؛ حيث ينتقى المركب من المجموعة المتكونة من ‎5-(4-chlorophenyl)-2-({1-(3-fluorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‎5—(4-chlorophenyl)-2-({1-(3—fluorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 5‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 20‏ ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(3—chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro-2-hydroxypropyl]- 5‏ ‎2,4-dihydro—-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏

   و ‎5—(4—chlorophenyl)-2-({1-(2-chlorophenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-‏ ‎1H-1,2,4~triazol-3~-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3~trifluoro—-2-hydroxypropyl]-‏ ‎2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one;‏ ‏5 أو ‎hydrate xls‏ و/أو مادة منحلة مقبولة دوائيا منها.

   5- المركب كما تحدد في عنصر الحماية 1 -3)-1))-2- (الا4-001010008610)-3 -(الا008” (الإ-3-ا2,4-11820, 11-1 -[الا0106/61/ا-1 -(19)]-5-(الا0010100161 ‎4-[(28)-3,3,3-trifluoro—2-hydroxypropyl]-2,4—-dihydro-3H-1,2,4-triazol-‏

   ‎3-one 0‏ ؛ والذى له الصيغة البنائية التالية أو ملح» ‎hydrate‏ و/أو مادة منحلة مقبولة دوائيا منه. 6- عملية لتحضير مركب من الصيغة (ا) كما تحدد في عنصر الحماية 1؛ يتميز بأن مركب من الصيغة )11( ‎F‏ ‎HO,, F‏ 0 ‎XA i‏ ‎O~N N‏ ‎N={‏ ب ‎H,C‏ ‎Cl 15‏ 0 يتفاعل أولا مع ‎hydrazine‏ لإعطاء ‎hydrazide‏ من الصيغة ‎(Il)‏ ‎F‏ ‏يح 0 ‎TPN F‏ ‎NN N‏ ‎N={‏ ب ‎H,N‏ ‎(Ih 0‏ ؛

   بعدئذ يتكثف مع ‎amidine‏ من الصيغة ‎(IV)‏ ‏اج ‎NH‏ ‎op‏ ‏أو ملح من ذلك؛ حيث يتم اختيار 1+ بشكل مستقل من المجموعة التى تتألف من هيدروجين « ‎fluoro‏ ‎«ethyl trifluoromethyl (difluoromethyl (fluoromethyl (methyl cyano «chloro 5‏ ‎difluoromethoxy methoxy‏ و ‎ctrifluoromethoxy‏ أو ملح ‎hydrate‏ و/أو ‎sale‏ منحلة مقبولة دوائيا منهاء في وجود قاعدة لإعطاء مشتق 6ا1,2,4-11820 من الصيغة ‎(V)‏ ‎F‏ ‎Urs‏ } ‎F‏ ‎N‏ ‏2 ‎CT)‏ ‎N—N N=‏ ‎(V) Cl‏ 0 و/أو توتومر من ذلك؛ حيث يتم اختيار 1+ بشكل مستقل من المجموعة التى تتألف من هيدروجين « ‎fluoro‏ ‎«ethyl trifluoromethyl cdifluoromethyl (fluoromethyl methyl «cyano «chloro‏ ‎difluoromethoxy methoxy‏ و ‎ctrifluoromethoxy‏ أو ملح ‎hydrate‏ و/أو ‎sale‏ منحلة مقبولة دوائيا منهاء وبعد ذلك يقترن مع ‎phenylboronic acid‏ من الصيغة ‎(VI)‏ ‏011 ‏8 ‎J OH‏ ‎(VI) R‏ « حيث يتم اختيار ‎R2A‏ و28> كل على حدة من المجموعة التي تتألف من هيدروجين؛ ‎fluoro‏ ‎«ethyl trifluoromethyl cdifluoromethyl (fluoromethyl methyl «cyano «chloro‏

   ‎difluoromethoxy methoxy‏ و ‎ctrifluoromethoxy‏ أو ملح ‎hydrate‏ و/أو مادة منحلة مقبولة دوائيا منهاء حيث يكون واحد على الأقل من ‎R2A‏ و 28> عبارة عن هيدروجين»؛ في وجود حفاز من النحاس وقاعدة أمينية للحصول على المركب المستهدف بالصيغة )1( ‎F‏ ‎SOS Wa‏ ‎F‏ ‎N‏ ‏2 ‏رصبي ‎N—N N=‏ 0 28ج ‎BA‏ ‎Cl‏ )1( . حيث يتم اختيار 1 ‎R2A ¢ R‏ و2538 يبشكل مستقل من المجموعة التى تتألف من هيدروجين ¢

   (trifluoromethyl «difluoromethyl fluoromethyl methyl «cyano «chloro (fluoro sale ‏و/أو‎ hydrate ‏أو ملح؛‎ trifluoromethoxy ‏و‎ difluoromethoxy methoxy ethyl ‏غير الهيدروجين؛‎ R2B ‏و‎ R2A ‏منحلة مقبولة دوائيا منهاء حيث يكون واحد على الأقل من‎ ‏فصل المركبات من الصيغة (ا) الناتجة بذلك إلى‎ )1( Gob ‏عن‎ dada) ‏اختيارياً؛ عند‎

   0 داياستريومرات الخاصة بذلك؛ و/أو (2) تحويل المركبات من الصيغة (ا) إلى الهيدرات؛ المواد المنحلة؛ الأملاح الخاصة بذلك و/أو الهيدرات أو المواد المنحلة من الأملاح عن طريق المعالجة مع المذيبات و/أو الأحماض أو القواعد المقابلة. 7- مركب كما تحدد في عنصر الحماية 1 لمعالجة و/أو منع أمراض .

   8- مركب كما تحدد في عنصر الحماية 1 لتصنيع تركيبة دوائية لمعالجة و/أو منع فشل قلبي حاد ومزمن» عرض كلوي قلبي ‎ual‏ صوديوم الدم مع زيادة في حجم الدم ومع حجم دم طبيعي تليف ‎call‏ الاستسقاء» أوديما» وعرض إفراز ‎ADH‏ غير ملائم (8011ا5).

   9- تركيبة دوائية تشمل مركب كما تحدد فى عنصر الحماية 1 ومادة مسوغة مقبولة دوائيا واحدة أو أكثر.

   0- التركيبة الدوائية كما تحددت فى عنصر الحماية 9 تشمل إضافيا عامل علاجي إضافي ‎aly‏ ‏أو أكثر ينتقى من المجموعة المتكونة من مُدرات البول» معارضات ‎cangiotensin All‏ مثبطات ‎(ACE‏ معيقات مستقبل 0618؛ معارضات مستقبل قشري معدني؛ نيتراتات عضوية؛ مانحين ‎(NO‏ ‏منشطات ‎guanylate cyclase‏ قابلة للذويان» محثات ‎guanylate cyclase‏ القابلة للذويان وعوامل موجبة- انتحائية للداخل. 1- التركيبة الدوائية كما تحددت في عنصر الحماية 9 لمعالجة و/أو منع فشل قلبي حاد ومزمن؛ عرض كلوي قلبي؛ نقص صوديوم الدم مع زيادة في حجم الدم ومع حجم دم طبيعي؛ تليف الكبد؛ الاستسقاء؛ أوديما وعرض إفراز ‎ADH‏ غير ملائم (8011ا5).

   لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏