EA032137B1

EA032137B1 - Производные гидроксиалкил-замещенного фенилтриазола и их применение

Info

Publication number: EA032137B1
Application number: EA201790951A
Authority: EA
Inventors: Карстен Шмек; Михаель Гериш; Нильс Грибенов; Петер Колькхоф; Флориан Кёллинг; Анна Энгелен; Аксель Кретшмер; Дитер Ланг; Клеменс Люстиг; Томас Мондритцки; Элизабет Поок; Хартмут Бек; Франк Зюссмайер; Зонья Фольмер; Пьер Вазнер
Original assignee: Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2014-11-03
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2019-04-30
Also published as: MY186908A; US20160122325A1; US20170313665A1; BR112017009204A2; PL3215498T3; ECSP17026733A; PE20170945A1; ES2697902T3; DK3215498T3; HUE040696T2; EP3215498B1; EA201790951A1; TWI694072B; MA40893A; WO2016071212A1; GT201700094A; IL251354B; EP3215498A1; TW201629044A; CU20170057A7

Abstract

Изобретение относится к новым 5-(гидроксиалкил)-1-фенил-1,2,4-триазол производным, к способам получения таких соединений, к лекарственным препаратам, содержащим такие соединения, а также к применению таких соединений или препаратов для лечения и/или предупреждения болезней, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 5-(гидроксиалкил)-1-фенил-1,2,4-триазол производным, к процессам получения таких соединений, к лекарственным препаратам, содержащим такие соединения, а также к применению таких соединений или препаратов для лечения и/или предупреждения болезней, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.

Жидкое содержимое организма человека обусловлено действием различных физиологических контрольных механизмов, которые предназначены для поддержания его в постоянном состоянии (объемный гомеостаз). В данном процессе как объемное наполнение сосудистой системы, так и осмолярность плазмы постоянно регистрируются соответствующими сенсорными датчиками (барорецепторами и осморецепторами). Информация, которую эти датчики передают в соответствующие центры в головном мозге, позволяет регулировать протекание процесса при питье и контролировать выведение жидкости из организма через почки посредством гуморальных и невральных сигналов. Вазопрессин пептидного гормона имеет первоочередную важность в этом процессе [Шриер А.В., Абрахам В.Т. Новая Англия. - Журнал медицины, 341, 577-585 (1999)].

Вазопрессин образуется в специализированных эндокринных нейронах в ядре супраоптикулярном (Иис1еи8 киртаорйсик) и ядре паравентрикулярном (Ν. рага-уеп1пси1ап8) в стенке третьего желудочка (гипоталамус) и переносится оттуда по невральным отросткам в задние доли гипофиза (нейрогипофиз). Там гормон выделяется в кровоток в ответ на стимул. Потеря объема, например, в результате острого кровотечения, обильного потоотделения, длительного чувства жажды или продолжительной диареи, является стимулом для усиленного выделения гормона. И наоборот, секреция вазопрессина ингибируется увеличением внутрисосудистого объема, например, в результате повышенного приема жидкостей.

Вазопрессин оказывает действие в основном посредством связывания с тремя рецепторами, которые классифицируются как рецепторы У1а, У1Ь и У2 и которые принадлежат к семейству рецепторов, связанных с С-белком. Рецепторы У1а в основном расположены на клетках гладкой мускулатуры сосудов. Их активация приводит к вазоконстрикции, в результате чего повышается общее периферическое сопротивление сосудов и кровяное давление. Помимо этого, рецепторы У1а также поддаются обнаружению в печени. Рецепторы У1В (также именуемые рецепторами У3) могут быть обнаружены в центральной нервной системе. Наряду с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ), вазопрессин регулирует базальную и стрессиндуцированную секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) посредством рецептора У1В. Рецепторы У2 расположены в дистальном тубулярном эпителии и эпителии прямых почечных канальцев в почке. Их активация делает эти эпителии водопроницаемыми. Данное явление происходит из-за инкорпорирования аквапоринов (специальных водных каналов) в люминальной мембране эпителиальных клеток.

Важность вазопрессина для реабсорбции воды из мочи в почках становится очевидной на основе клинической картины несахарного диабета, причиной которого является дефицит гормона, например, вследствие повреждения гипофиза. У пациентов, страдающих этим заболеванием, выделяется до 20 л мочи в течение 24 ч, если они не получат гормон замещения. Этот объем соответствует примерно 10% от первичной мочи. Благодаря его большому значению для реабсорбции воды из мочи, вазопрессин также, в качестве синонима, называют антидиуретическим гормоном (АДГ). Следовательно, фармакологическое ингибирование действия вазопрессина/АДГ по результатам действия рецепторов У2 приводит к повышенной экскреции мочи. В отличие от действия других диуретиков (тиазидов и петлевых диуретиков) антагонисты рецептора У2, тем не менее, вызывают повышенное выделение воды без существенного увеличения экскреции электролитов. Это означает, что с лекарственными средствами, содержащими антагонист У2, объемный гомеостаз может восстанавливаться без воздействия на гомеостаз электролита. Таким образом, лекарственные средства с антагонистической активностью У2 оказываются очень подходящими для лечения всех состояний заболевания, которые связаны с перегрузкой организма водой, без параллельного соответствующего увеличения электролитов.

Значительное нарушение электролитов поддается измерению в клинической химии в виде гипонатриемии (концентрация натрия <135 ммоль/л); это является наиболее важным нарушением электролитов у госпитализированных больных с частотой возникновения заболевания порядка 5% или около 250000 случаев в 1 год только в США. В случае, если концентрация натрия в плазме падает ниже 115 ммоль/л, неизбежны коматозные состояния и смерть.

В зависимости от первопричины проводится различие между гиповолемической, нормоволемической и гиперволемической гипонатриемией. Формы гиперволемии с образованием отека являются клинически значимыми. Типичные примеры этого - синдром неадекватного АДГ/секреции вазопрессина (СНСАГ) (например, после черепно-мозговой травмы или паранеоплазии в карциномах) и гиперволемическая гипонатриемия в циррозе печени, различные почечные болезни и сердечная недостаточность [Де Лука Л. и др. Американский журнал кардиологии, 96 (дополнение), 19Ь-23Ь (2005)]. В частности, у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, несмотря на их относительную гипонатриемию и гиперволемию, часто проявляются уровни повышенного вазопрессина, которые наблюдаются как следствие общенарушенной нейрогуморальной регуляции при сердечной недостаточности [Фрэнсис Г.С. и др. Циркуляция, 82, 1724-1729 (1990)].

Нарушенная нейрогормональная регуляция в значительной степени проявляется в повышении то

- 1 032137 нуса симпатической нервной системы и неадекватной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В то время как ингибирование этих компонентов с помощью блокаторов бета-рецепторов, с одной стороны, и с помощью ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина, с другой стороны, на данный момент является неотъемлемой частью фармакологического лечения сердечной недостаточности, неадекватное повышение секреции вазопрессина при прогрессирующей сердечной недостаточности в настоящее время все еще не поддается надлежащему лечению. За исключением удержания воды, опосредованного рецепторами У2, и неблагоприятных гемодинамических последствий, связанных с этим в плане повышенной нагрузки, опорожнение левого желудочка, давление в легочных кровеносных сосудах и функциональное состояние сердца (минутный сердечный выброс) также подвергаются неблагоприятному влиянию вазоконстрикции, опосредованной У1а. Более того, на основе экспериментальных данных, полученных после проведения опытов на животных, вазопрессину также приписывается прямое воздействие на сердечную мышцу, способствующее развитию гипертрофии. В отличие от почечного эффекта объемного расширения, который опосредован активацией рецепторов У2, причиной прямого воздействия на сердечную мышцу является активация рецепторов У1а.

По этим причинам, агенты, ингибирующие воздействие вазопрессина на рецептор У2 и/или У1, оказываются подходящими для лечения сердечной недостаточности. В частности, соединения с комбинированной активностью на обоих рецепторах вазопрессина (У1а и У2) должны иметь как желательное почечное, так и гемодинамическое действие и, таким образом, предлагается чрезвычайно идеальный профиль для лечения пациентов с сердечной недостаточностью.

Обеспечение таких антагонистов вазопрессина также оказывается целесообразным, поскольку сокращение объема, опосредованного исключительно посредством блокады рецептора У2, может повлечь за собой стимуляцию осморецепторов и, как следствие, может привести к дальнейшему компенсаторному увеличению выделения вазопрессина. Благодаря этому, при отсутствии компонента, одновременно блокирующего рецептор У1а, вредное воздействие вазопрессина, такое как вазоконстрикция и гипертрофия сердечной мышцы, может усиливаться и дальше [Сагха П. и др. Европейский журнал сердечнососудистых заболеваний, 26, 538-543 (2005)].

Некоторые 4-фенил-1,2,4-триазол-3-ил производные описаны в документах νθ 2005/063754-А1 и \νϋ 2005/105779 А1 как действующие в качестве антагонистов рецептора У1а вазопрессина, используемые для лечения гинекологических расстройств, в особенности нарушений менструального цикла, например дисменореи.

В документе νϋ 2011/104322 А1 описывается конкретная группа соединений бис-арилсвязанного

1.2.4- триазола-3, включая их 5-фенил-1,2,4-триазол-3-ил и 1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил производные, действующих в качестве антагонистов рецепторов У1а и/или У2 вазопрессина, используемых для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. При дальнейшем исследовании этого структурного класса выяснилось, однако, что возможные соединения часто нарушались неудовлетворительной активностью акваретика при оценке в организме после перорального введения бодрствующим крысам. Тем не менее, как описано выше, надежная эффективность акваретика является желательным предварительным условием для лечения состояний заболевания, которые связаны с перегрузкой организма водой, таких как, например, при застойной сердечной недостаточности.

Значительное увеличение активности акваретика также способствовало бы снижению количества вещества, необходимого для достижения и поддержания желаемого терапевтического эффекта, тем самым, ограничивая возможность появления неприемлемых побочных эффектов и/или нежелательного лекарственного взаимодействия во время лечения больных, которые уже могли бы подвергаться высокому риску, таких как, например, при острой или хронической сердечной недостаточности или почечной недостаточности.

Техническую задачу, которую необходимо решить согласно настоящему изобретению, можно, таким образом, увидеть при определении и обеспечении новых соединений, которые действуют в качестве сильнодействующих/эффективных антагонистов как рецептора У1а, так и рецептора У2 вазопрессина, и, кроме того, проявляют значительное увеличение активности акваретика в организме.

Удивительно, но в настоящее время было обнаружено, что некоторые 5-(гидроксиалкил)-1-фенил-

1.2.4- триазол производные представляют собой очень сильнодействующие двойные антагонисты рецепторов У1а и У2 вазопрессина, проявляющие значительно повышенную активность акваретика в организме после перорального применения. Этот улучшенный профиль активности делает соединения, описываемые в настоящем изобретении, особенно целесообразными для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.

- 2 032137

В одном аспекте настоящее изобретение относится к 5-(гидроксиалкил)-1-фенил-1,2,4-триазол производным общей формулы (I)

где В¹ - водород или метил;

В^2А и В^2в выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, этила, метокси, дифторметокси и трифторметокси.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, можно также представить в виде их солей, сольватов и/или сольватов этих солей.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, являются соединениями формулы (I) и их солями, сольватами и сольватами этих солей, соединениями, включенными в формулу (I) формул, упоминаемых ниже, и их солями, сольватами и сольватами этих солей, а также соединениями, включенными в формулу (I) и упоминаемыми ниже в качестве технологических продуктов и/или примеров осуществления изобретения, и их солями, сольватами и сольватами этих солей, где соединения, включенные в формулу (I) и упоминаемые далее по тексту, уже не являются солями, сольватами и сольватами этих солей.

Соли в контексте настоящего изобретения являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми солями соединений, описываемых в настоящем изобретении (например, см. С.М. Берг и др. Фармацевтические соли. - Журнал Фармацевтических Наук, 1977, 66, 1-19). Также включены соли, которые сами по себе не являются подходящими для фармацевтического применения, но могут использоваться, например, для выделения (изоляции), очистки или хранения соединений, описываемых в настоящем изобретении.

Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например соли хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли также включают соли обычных оснований, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и аммониевые соли, полученные из аммиака или органических аминов, в качестве пояснения и предпочтительно, из этиламина, диэтиламина, триэтиламина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, диметиламиноэтанола, диэтиламиноэтанола, прокаина, дициклогексиламина, дибензиламина, Ν-метилморфолина, Ν-метилпиперидина, аргинина, лизина и 1,2-этилендиамина.

Сольватами в контексте настоящего изобретения называются те формы соединений, описываемых в настоящем изобретении, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии благодаря стехиометрическому взаимодействию с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой специфическую форму сольватов, в которой происходит взаимодействие с водой. Гидраты являются предпочтительными сольватами в контексте настоящего изобретения.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут по характеру асимметрических центров или путем ограниченного вращения присутствовать в виде изомеров (энантиомеров, диастереомеров). Может присутствовать любой изомер, в котором асимметричный центр находится в (В)-, (8)- или (В, 8)конфигурации.

Необходимо будет также принять во внимание, что в случае, когда два и более асимметрических центра присутствуют в соединениях, описываемых в настоящем изобретении, наличие нескольких диастереомеров и энантиомеров будет зачастую возможным, и что чистые диастереомеры и чистые энантиомеры представляют собой предпочтительные варианты осуществления изобретения. Подразумевается, что чистые стереоизомеры, чистые диастереомеры, чистые энантиомеры, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Все изомеры, будь то отдельная, чистая, частично чистая или рацемическая смесь соединений, описываемых в настоящем изобретении, включены в объем настоящего изобретения. Очистка вышеупомянутых изомеров и разделение вышеупомянутых смесей изомеров может осуществляться при помощи стандартной методики, известной в данной области техники. Например, диастереоизомерные смеси могут разделяться на отдельные изомеры благодаря хроматографическим процессам или кристаллизации, а

- 3 032137 рацематы могут разделяться на соответствующие энантиомеры либо за счет хроматографических процессов на хиральных фазах, либо путем растворения.

Кроме того, включены все возможные таутомерные формы соединений, описанных выше, согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединений, описываемых в настоящем изобретении. Под изотопным вариантом соединения, описываемого в настоящем изобретении, понимается соединение, в котором по меньшей мере один атом в соединении, описываемом в настоящем изобретении, был обменен на другой атом одного и того же атомного числа, но с другой атомной массой, отличной от атомной массы, которая, как правило, или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение, описываемое в настоящем изобретении, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, хлора, брома и йода, такие как ²Н (дейтерий), ³Н (тритий), ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ¹⁸Р, ³⁶С1, ⁸²Вг, ¹²³1, ¹²⁴1, ¹²⁹1 и ¹³¹1. Конкретные изотопные варианты соединения, описываемого в настоящем изобретении, особенно те, в которые включен один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для рассмотрения механизма действия или распределения активных соединений в организме. Благодаря возможности сравнительно легкого получения и обнаружения, особенно соединений, помеченных ³Н, ¹⁴С и/или ¹⁸Р, изотопы являются подходящими для данной цели. Помимо этого, включение изотопов, например дейтерия, может привести к особым терапевтическим преимуществам вследствие более высокой метаболической устойчивости соединения, например, к продлению периода полураспада в организме или снижению требуемой активной дозы. Такие изменения соединений, описываемых в настоящем изобретении, могут, следовательно, в некоторых случаях также представлять собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений, описываемых в настоящем изобретении, могут быть получены на основании процессов, известных специалистам в данной области техники, например, с помощью способов, описанных ниже, а также способов, описанных в рабочих примерах, путем использования соответствующих изотопных изменений конкретных реагентов и/или исходных соединений в них.

В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К¹ представляет собой метил.

В другом отдельном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к соединениям формулы (I), где по меньшей мере один из К^2А и К^2В не является водородом.

В другом отдельном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к соединениям формулы (I), где К¹ является водородом или метилом;

К^2А и К^2В выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси, где по меньшей мере один из К^2А и К^2В не является водородом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к соединениям в соответствии с формулой (I), выбранным из группы, состоящей из следующих соединений:

5-(4-хлорфенил)-2- {[ 1 -(3 -хлорфенил)-5-(гидроксиметил)- 1Н-1,2,4-триазол-З -ил] метил } -4-[(25)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З он;

5-(4-хлорфенил)-2- {[ 1 -(3 -фторфенил)-5-(гидроксиметил)- 1Я-1,2,4-триазол-З -ил] метил } -4-[(25)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З он;

5-(4-хлорфенил)-2- {[5-(гидроксиметил)-1 -(2-метилфенил)- 1Н-1,2,4-триазол-З ил] метил } -4-[(25)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-

3-он;

- 4 032137

2-({1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[(17й')-1-гидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-

5-(4-хлорфенил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4триазол-3-он;

2- {[ 1 -(2-хлор-4-фторфенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-тр^иаз°л-3 -ил] метил }-5-(4хлор-фенил)-4-[(25)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол·

3- он (Диастереомер 7);

2- {[ 1 -(2-хлор-4-фторфенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-тр^иаз°л-3 -ил] метил }-5-(4- хлорфенил)-4-[(25)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4триазол-3-он (Диастереомер

2-( {1 -(2-хлор-5 -фторфенил)-5 -[(17Й)-1 -гидроксиэтил] - 1Н-1,2,4-триазол-З -ил } метил) -5-(4-хлорфенил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4триазол-3-он;

2- {[ 1 -(2-хлор-5 -фторфенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-З -ил] метил }-5-(4- хлорфенил)-4-[(25)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4триазол-З-он (диастереомер 1);

2- {[ 1 -(2-хлор-5 -фторфенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)-\Н-1,2,4-триазол-З -ил] метил }-5-(4- хлорфенил)-4-[(25)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4триазол-З-он (диастереомер 2);

5-(4-хлорфенил)-2-({ 1 -(3 -фторфенил)-5-[( 17Й)-1 -гидроксиэтил] - 1Н-1,2,4-триазол-З ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-

3- он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-фторфенил)-5-[(Я?)-1-гидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-

3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-фторфенил)-5-[(15)-1-гидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-

3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(17й)-1-гидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-

3-он;

- 5 032137

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(17?)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол-

3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(15)-1-гидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-37/-1,2,4-триазол-

3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-(!1-(2-хлорфенил)-5-[(1М)-1-гидроксиэтил]-Ш-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(25)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол-3он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(17?)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол3-он;

а также

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(15)-1-гидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол3-он.

В особо предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, оно относится к соединениям, в соответствии с формулой (I), выбранным из группы, состоящей из следующих соединений:

5-(4-хлорфенил)-2-({ 1 -(3 -хлорфенил)-5-[( 17Й)^-1 -гидроксиэтил] - 1Н-1,2,4-триазол-З ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(15)-1-гидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(17й)-1^_гиДР^{оксиэтил}]-1^-к2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(15)-1-гидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(17й)-1^_гиДР^{оксиэтил}]-1^-к2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол3-он; и

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(15)-Ггидроксиэтил]-1Я-1,2,4-триазол-3ил} метил)-4-[(25)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол3-он.

- 6 032137

В другом варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к способу получения соединений общей формулы (I), отличающегося тем, что соединение формулы (II)

сначала вступает в реакцию с гидразином, образуя гидразид формулы (III)

затем конденсируется с амидином формулы (IV)

или его солью, где К¹ имеет значение, описанное выше, при наличии основания для получения 1,2,4-триазол производной формулы (V)

и/или ее таутомера, где К¹ имеет значение, описанное выше, и в дальнейшем соединяется с фенилбороновой кислотой формулы (VI)

где К^2А и К^2В имеют значения, описанные выше,

при желании, с последующим, когда это целесообразно, (1) разделением соединений формулы (I), таким образом, с образованием их в соответствующие диастереомеры, предпочтительно с использованием хроматографических способов, и/или (ίί) преобразованием соединений формулы (I) в их соответствующие гидраты, сольваты, соли и/или гидраты или сольваты этих солей путем обработки соответствующими растворителями и/или кислотами или основаниями.

- 7 032137

Соединения формулы (I), где К¹ представляет собой метил, могут также быть получены в диастереомерно чистом виде с использованием соответствующего энантиомера амидина^У) [К¹=метил], т.е. (IVА) или (1У-В)

νη₂ νη₂ (ΐν-Α) (ΐν-Β) или его соли, в реакции конденсации, описанной выше.

Преобразование (II) (III) осуществляется обычным способом путем обработки метилового эфира (II) гидразином или гидратом гидразина в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол или н-бутанол, при температуре в пределах от 20 до 100°С.

Реакция конденсации (III) + (IV) (V) обычно осуществляется в инертном диполярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν-метилпирролидинон (НМП) или Ν,Ν'-диметилпропиленовая мочевина (ДМПМ), при наличии достаточно сильного основания, такого как гидрид натрия или алкоксид натрия или калия, например метоксид натрия или калия, этоксид натрия или калия, либо трет-бутоксид натрия или калия. Амидин^У), по существу, может использоваться в данной реакции или в виде соли, например, в виде хлористоводородной соли. В последнем случае, используется пропорциональный избыток основания. Эта реакция обычно проводится при температуре в пределах между 80 и 150°С. Нагрев посредством устройства микроволнового реактора может иметь благоприятный эффект для данной реакции конденсации.

1,2,4-Триазол производная формулы (V), полученная в результате этой реакции, может также присутствовать в других таутомерных формах, таких как (Υ-А) или (Υ-В)

либо в виде смеси таутомеров.

Реакция связывания (V) + (VI) (I) обычно проводится с помощью медного катализатора и аминового основания (условия связывания Чан-Лама; см., например, Д.М.Т. Чан и др. Письма о тетраэдре, 44, (19), 3863-3865 (2003); Й.К. Киао и П.Е.С. Лам, Синтез, 829-856 (2011); К.С. Рао и Т.-С. Ву Тетраэдр, 68, 7735-7754 (2012)]. Медные катализаторы, подходящие для данного процесса, находятся в определенных медных(П) солях, таких как ацетат меди(П), трифторметансульфонат меди(П) или бромид меди(П). Практические аминовые основания включают, например, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин и 4-(Н^диметиламино)пиридин. Реакция проводится в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2диметоксиэтан, толуол, пиридин, этилацетат, ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид, либо в смеси этих растворителей. Предпочтительно, пиридин используется и в качестве растворителя, и в качестве основания. Связывание обычно осуществляется при температуре в пределах 20-120°С, предпочтительно при температуре от 20 до 70°С. Сопутствующее микроволновое облучение может иметь благоприятный эффект и в этой реакции.

Региоизомерные производные фенилтриазола, которые могут возникать в результате реакции связывания, происходящей с другими атомами азота триазола [ср. таутомеры (Х-А), (Х-В)], можно в этом случае легко отделять от целевого продукта (I) способом обычной высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Соединение формулы (II) может синтезироваться на основе процедур, описанных в Международной патентной заявке АО 2011/104322-А1 (см. также схемы синтеза 1а и 1Ь ниже).

Соединения формул (IV), (^-А), (^-В) и (VI) являются либо коммерчески доступными, известными из литературы, либо могут быть получены из легкодоступных исходных материалов путем адаптации стандартных способов, описанных в литературе. Подробные процедуры и ссылки на литературу относительно получения исходных материалов также можно найти в Экспериментальной части в разделе о получении исходных материалов и промежуточных продуктов.

Получение соединений, описываемых в настоящем изобретении, можно проиллюстрировать с помощью нижеприводимых схем синтеза.

- 8 032137

[ср. Международная патентная заявка ШО 2011/104322-А1].

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими свойствами и могут быть использованы для предупреждения и/или лечения различных заболеваний и

- 9 032137 состояний, индуцированных заболеваниями у людей и других млекопитающих.

В контексте настоящего изобретения термин лечение или способ лечения включает ингибирование, задержку, облегчение, ослабление, остановку, снижение или вызывание регрессии заболевания, расстройства, нарушения состояния или стадии, развития и/или прогрессирования заболевания, и /или его симптомов. Термин предупреждение включает снижение опасности заболеть, возникновения расстройства, нарушения деятельности, состояния или стадии, развития и/или прогрессирования заболевания, и /или его симптомов. Термин предупреждение включает профилактику. Лечение или предупреждение нарушения, болезни, состояния или стадии может быть частичным или полным.

В настоящем документе, для простоты, предпочтение отдается использованию сингулярного языка над множественным языком, но, как правило, подразумевается включение множественного языка, если не предусмотрено иное. Например, выражение Способ лечения заболевания у больного, включающий введение больному эффективного количества соединения формулы (I), означает включение одновременного лечения нескольких (более одного) заболеваний, а также введение нескольких (более одного) соединений формулы (I).

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, являются сильнодействующими двойными антагонистами рецепторов У1а и У2 вазопрессина. Помимо этого, соединения, описываемые в настоящем изобретении, проявляют выраженный акваретический эффект в организме после перорального применения. Таким образом, предполагается, что соединения, описываемые в настоящем изобретении, являются высокоценными в качестве терапевтических средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания в данном контексте, которые можно лечить и/или предупреждать при помощи соединений, описываемых в настоящем изобретении, включают, но, не ограничиваются, следующее: острую и хроническую сердечную недостаточность, в том числе обострение хронической сердечной недостаточности (или госпитализацию при сердечной недостаточности) и застойной сердечной недостаточности, артериальную гипертензию, резистентную гипертензию, артериальную легочную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, стабильную и нестабильную стенокардию, предсердную и желудочковую аритмию, нарушения предсердного и желудочкового ритмов и нарушения проводимости, например атриовентрикулярные блоки Ι-ΙΙΙ степени (АУВ Ι-ΙΙΙ), суправентрикулярную тахиаритмию, мерцательную аритмию, трепетание предсердий, фибрилляцию желудочков, трепетание желудочков, желудочковую тахиаритмию, пируэтную желудочковую тахикардию, предсердные и желудочковые экстрасистолы, экстрасистолы предсердно-желудочкового соединения, синдром слабости синусового узла, синкопе, повторную тахикардию предсердно-желудочкового узла и синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, острый коронарный синдром (ОКС), аутоиммунные заболевания сердца (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатии), шок, такой как кардиогенный шок, септический шок и анафилактический шок, аневризмы, кардиомиопатия Боксера (преждевременное сокращение желудочков), более того, тромбоэмболические заболевания и ишемии, такие как периферические нарушения перфузии, реперфузионное повреждение, артериальные и венозные тромбозы, миокардиальная недостаточность, эндотелиальная дисфункция, микро- и макрососудистое повреждение (васкулит), а также для предупреждения рестенозов, например после тромболитическую терапию, чрескожную транслюминальную ангиопластику (ЧТК), чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), трансплантацию сердца и операции с отключением, атеросклероз, нарушения липоидного обмена, гиполипопротеинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и комбинированные гиперлипидемии, гиперхолестеринемию, абеталипопротеинемию, ситостеролемию, ксантоматоз, болезнь Танжера, ожирение, тучность, метаболический синдром, транзиторные и ишемические обострения, инсульт, воспалительные сердечнососудистые заболевания, болезни периферических и коронарных сосудов, нарушения периферического кровообращения, спазмы коронарных артерий и периферических артерий, и отеки, такие как, например, отек легких, отек мозга, почечный отек и отек, связанный с сердечной недостаточностью.

В соответствии с настоящим изобретением термин сердечная недостаточность также включает более специфические или родственные формы заболевания, такие как сердечная недостаточность правых отделов сердца, сердечная недостаточность левых отделов сердца, глобальная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, дефекты сердечных клапанов, сердечная недостаточность с дефектами сердечных клапанов, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, трикуспидальный стеноз, трикуспидальная недостаточность, стеноз легочных клапанов, недостаточность легочных клапанов, комбинированные дефекты сердечных клапанов, воспаление сердечной мышцы (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, алкогольная токсическая кардиомиопатия, болезни накопления в сердце, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (диастолическая сердечная недостаточность) и сердечная недостаточность с уменьшенной фракцией выброса (систолическая сердечная недостаточность).

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, также пригодны для лечения и/или предупреждения почечных заболеваний, в частности острой и хронической почечной недостаточности. В со

- 10 032137 ответствии с настоящим изобретением термин почечная недостаточность включает как острые, так и хронические проявления почечной недостаточности, а также лежащие в основе или связанные с ними заболевания почек, такие как гипоперфузия почек, внутридиализная гипотензия, обструктивная уропатия, гломерулопатии, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатические заболевания, такие как первичная и врожденная почечная болезнь, нефрит, иммунологические заболевания почек, такие как отторжение трансплантата почки, заболевания почек, вызванные иммунным комплексом, нефропатия, вызванная токсическими веществами, нефропатия, вызванная контрастным веществом, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, почечные кисты, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые могут быть охарактеризованы с помощью диагностики, например аномально сниженным креатинином и/или выведением из организма воды, аномально повышенными концентрациями мочевины в крови, азотом, калием и/или креатинином, измененной активностью почечных ферментов, таких как, например, глутамилсинтетаза, измененная осмолярность мочи или объем мочи, повышенная микроальбуминурия, макроальбуминурия, поражения клубочков и артериол, трубчатая дилятация, гиперфосфатемия и/или потребность в диализе. Настоящее изобретение также включает применение соединений, описываемых в настоящем изобретении, для лечения и/или предупреждения последствий почечной недостаточности, таких как отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия) и нарушения обмена веществ в костях и углеводного обмена веществ.

Соединения, описываемые по настоящему изобретению, могут быть особенно пригодными для лечения и/или предупреждения кардиоренального синдрома (КРС) и его различных подтипов. Данный термин включает определенные расстройства сердца и почек, при этом острая или хроническая дисфункция в одном органе может вызывать острую или хроническую дисфункцию другого. КРС был подразделен на пять типов с учетом органа, который инициировал инсульт, а также остроты и хронического течения заболевания (тип 1: развитие почечной недостаточности, возникшей в результате острой декомпенсированной сердечной недостаточности; тип 2: хроническая застойная сердечная недостаточность, приводящая к прогрессирующей почечной дисфункции, тип 3: острая сердечная дисфункция, вызванная резким снижением функции почек; тип 4: хроническое заболевание почек, приводящее к ремоделированию сердца; тип 5: системное заболевание, поражающее и сердце, и почки) [см., например, М.Р. Кан и др. Журнал №11иге Реу1е\\'5. Кардиология, 10, 261-273 (2013)].

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, пригодны также для лечения и/или предупреждения поликистоза почек (ПП) и синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ). Кроме того, соединения, описываемые в настоящем изобретении, пригодны для использования в качестве мочегонного средства для лечения отеков и при нарушениях электролитов, в частности при гиперволемической и эуволемической гипонатриемии.

Более того, соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут использоваться для лечения и/или предупреждения первичного и вторичного феномена Рейно, нарушений микроциркуляции, хромоты, периферических и автономных невропатий, диабетических микроангиопатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв конечностей, гангрены, СКЕ8Т-синдрома (синдрома Тибьержа-Вейссенбаха), эритематозных расстройств, онихомикоза, ревматических заболеваний, а также для ускорения заживления ран.

Кроме того, соединения, описываемые в настоящем изобретении, пригодны для лечения урологических заболеваний и заболеваний мочеполовой системы мужчин и женщин, таких как, например, доброкачественный простатический синдром (ДПС), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), доброкачественное увеличение предстательной железы (ВРЕ), синдром инфравезикальной обструкции (СИО), синдромы нижних мочевых путей (СНМП), нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь (ГМП), интерстициальный цистит (ИЦ), недержание мочи (НМ), например смешанное недержание, неотложное (императивное) недержание, недержание мочи при напряжении, недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря (СНМ, ИНМ, НМПН, ПМП), тазовые боли, эректильная дисфункция и женская сексуальная дисфункция.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут также использоваться для лечения и/или предупреждения воспалительных заболеваний, астматических заболеваний, хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), острого повреждения легких (ОПЛ), альфа-1-антитрипсиновой недостаточности (ААТН), фиброза легких, эмфиземы легких (например, эмфиземы легких, вызванной курением) и кистозного фиброза (КФ).

Помимо этого, соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут использоваться для лечения и/или предупреждения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и других форм легочной гипертензии (ЛГ), в том числе легочной гипертензии, связанной с заболеванием левого желудочка, ВИЧинфекцией, серповидноклеточной анемией, тромбоэмболией (ХТЛГ), саркоидозом, хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) или легочным фиброзом.

Кроме того, соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут быть использованы для лечения и/или предупреждения цирроза печени, асцитов, сахарного диабета и диабетических осложнений,

- 11 032137 таких как, например, нейропатия и нефропатия. Более того, соединения, описываемые в настоящем изобретении, пригодны для лечения и/или предупреждения расстройств центральной нервной системы, таких как состояния тревоги и депрессии, глаукомы и рака, в частности легочных опухолей, а также для лечения нарушения циркадного ритма, такого как нарушение суточного ритма организма и сменной работы.

Более того, соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут быть пригодными для лечения и/или предупреждения болезненных состояний, заболеваний надпочечников, таких как, например, феохромоцитома и кровоизлияние в надпочечник, заболеваний кишечника, таких как, например, болезнь Крона и диарея, нарушений менструального цикла, таких как, например, дисменорея, или эндометриоза, преждевременных родов, а также для токолиза.

Благодаря их профилю активности и селективности, считается, что соединения, описываемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения и/или предупреждения острой и хронической сердечной недостаточности, кардиоренального синдрома (тип 1-5), гиперволемической и эволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцитов, отека и синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ).

Заболевания, упомянутые выше, хорошо охарактеризованы у людей, но также существуют с сопоставимой этиологией у других млекопитающих, и которые можно лечить у них с использованием соединений и способов, описываемых в настоящем изобретении.

Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединений, описываемых в настоящем изобретении, для лечения и/или предупреждения заболеваний, особенно заболеваний, указанных выше.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, описываемых в настоящем изобретении, для получения лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения заболеваний, особенно заболеваний, указанных выше.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединений, описываемых в настоящем изобретении, в способе лечения и/или предупреждения заболеваний, особенно заболеваний, указанных выше.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний, особенно заболеваний, указанных выше, с использованием эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, описываемых в настоящем изобретении.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут вводиться в виде единственного лекарственного средства или в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, если только такое сочетание не приводит к нежелательным и/или недопустимым побочным эффектам. Такое комплексное лечение включает введение отдельной лекарственной формы, которая содержит соединение формулы (I), как определено выше, и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического средства в его отдельной лекарственной форме. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство может вводиться пациенту вместе с одним (фиксированным) пероральным лекарственным препаратом, таким как таблетка или капсула, либо каждое средство может вводиться в отдельных лекарственных формах.

В случаях, когда используются отдельные лекарственные формы, соединение формулы (I) и один или несколько дополнительных терапевтических средств можно вводить, по существу, в одно и то же время (т.е. одновременно) или по отдельности с поэтапным введением (т.е. последовательно).

В частности, соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут быть использованы в фиксированном или отдельном сочетании с органическими нитратами и донорами оксида азота, например нитропруссидом натрия, нитроглицерином, изосорбидом мононитрата, изосорбидом динитрата, молсидомином или 8Ш-Г и ингаляционным оксидом азота;

соединениями, которые ингибируют деградацию циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), например ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2 и/или 5, в частности ингибиторами ФДЭ-5, такими как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, дазантафил, аванафил, мироденафил или лоденафил;

средствами с положительным инотропным действием, такими как, например, сердечные гликозиды (дигоксин) и бетаадренергические и дофаминергические агонисты, такие как изопротеренол, адреналин, норадреналин, дофамин или добутамин;

натрийуретическими пептидами, такими как, например, предсердный натрийуретический пептид (ПНП, анаритид), натрийуретический пептид типа В или мозговой натрийуретический пептид (МНП, несиритид), натрийуретический пептид типа С (СНП) или уродилатин;

сенсибилизаторами кальция, такими как, например и предпочтительно, левозимендан;

независимыми от окиси азота и гемов активаторами растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), такими как, в частности, цинацигуат, а также соединения, описанные в \νϋ 01/19355, \νϋ 01/19776, \νϋ 01/19778, νθ 01/19780, \\Ό 02/070462 и \\Ό 02/070510;

независимыми от окиси азота, но зависимыми от гемов стимуляторами гуанилатциклазы (сГЦ), та

- 12 032137 кими как, в частности, риоцигуат, верицигуат, а также соединения, описанные в \νϋ 00/06568, \νϋ 00/06569, νθ 02/42301, νθ 03/095451, νθ 2011/147809, νθ 2012/004258, \\Ό 2012/028647 и νθ 2012/059549;

ингибиторами нейтрофил-эластазы человека (НЭЧ), такими как, например, сивелестат или ΌΧ-890 (релтран);

соединениями, ингибирующими каскад сигнальной трансдукции, в частности с ингибиторами тирозина и/или серина/треонинкиназы, такими как, например, нинтеданиб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, регорафениб, сорафениб, сунитиниб, седираниб, акситиниб, телатиниб, иматиниб, бриваниб, пазопаниб, ваталаниб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб, лестауртиниб, пелитиниб, семаксаниб или тандутиниб;

соединениями, влияющим на энергетический метаболизм сердца, такими как, например и предпочтительно, этомоксир, дихлорацетат, ранолазин или триметазидин, частичные или полные агонисты рецептора аденозина А1;

соединениями, влияющими на частоту сердечных сокращений, такими как, например и предпочтительно, ивабрадин;

активаторами сердечного миозина, такими как, например и предпочтительно, омекамтив мекарбил (СК-1827452);

антитромботическими средствами, например и предпочтительно, из группы игнгибиторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и профибринолитических веществ;

средствами, снижающими кровяное давление, например и предпочтительно, из группы, включающей антагонисты кальция, антагонисты ангиотензина АН, ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидазы, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, альфа-блокаторы, бета-блокаторы, антагонисты рецепторов минералокортикоидов и диуретики; и/или средствами, изменяющими обмен жиров, например и предпочтительно, из группы агонистов рецепторов щитовидной железы, ингибиторов синтеза холестерина, такими как, например и предпочтительно, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы или ингибиторы синтеза сквалена, ингибиторы АСАТ, ингибиторы СЕТР, ингибиторы МТР, РРАВ-альфа-, РРАВ-гамма- и/или РРАВ-дельта агонисты, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, полимерные адсорберы желчных кислот, ингибиторы реабсорбции желчных кислот и антагонисты липопротеина(а).

Антитромботические средства предпочтительно должны пониматься как соединения из группы ингибиторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и профибринолитических веществ.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором агрегации тромбоцитов, например и предпочтительно с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором тромбина, например и предпочтительно с ксимелагатраном, дабигатраном, мелагатраном, бивалирудином или эноксапарином.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с антагонистом СРИЬ/Ша, например и предпочтительно с тирофибаном или абциксимабом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором фактора Ха, например и предпочтительно с ривароксабаном, апиксабаном, отамиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, ПИ-176Ь, РМЭ-3112, ΥΜ-150, КЕА-1982, ΕΜΌ-503982, МСМ-17, ΜΕΝ-1021, ΌΧ 9065а, СРС 906, ТГУ 803, 88В-126512 или 88В-128428.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с гепарином или производной гепарина низкомолекулярного веса (НМВ).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с антагонистом витамина К, например и предпочтительно с кумарином.

Средства, снижающие кровяное давление, предпочтительно должны пониматься как соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АН, ингибиторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, альфа-блокаторов, бета-блокаторов, антагонистов рецепторов минералокортикоидов и диуретиков.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с антагонистом кальция, например и предпочтительно с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с блокатором альфа-1-рецепторов, например и предпочтительно с празозином или тамсулозином.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в

- 13 032137 настоящем изобретении, вводятся совместно с бета-блокатором, например и предпочтительно с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом, алпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразололом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиолом, небивололом, эпанололом или буциндололом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с антагонистом рецепторов ангиотензина ΑΙΙ азилзартана, например и предпочтительно с лозартаном, кандезартаном, валзартаном, телмизартаном, ирбезартаном, олмезартаном, эпрозартаном или азилзартаном.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором вазопептидазы или ингибитором нейтральной эндопептидазы (НЭП), такими как, например и предпочтительно, сакубитрил, омапатрилат или АУЕ7688.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с антагонистом двойного ангиотензина ΑΙΙ/ингибитором НЭП (БРА), например и предпочтительно с ЬС2696 (сакубутрилом/валзартаном).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором АПФ, например и предпочтительно с эналаприлом, каптоприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фозиноприлом, квинаприлом, периндоприлом или трандоприлом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с антагонистом эндотелина, например и предпочтительно с босентаном, дарунсентаном, амбрисентаном, тезосентаном или ситаксентаном.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором ренина, например и предпочтительно с алискиреном, 8РР-600 или 8РР-800.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с антагонистом минералокортикоидного рецептора, например и предпочтительно с фениреноном, спиронолактоном, канреноном, канреноатом калия или эплереноном.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с диуретиком, таким как, например и предпочтительно, фуросемид, буметанид, пиретанид, торсемид, бендрофлуметиазид, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, ксипамид, индапамид, гидрофлуметиазид, метициклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, хлороталидон, метолазон, квинетазон, ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, глицерин, изосорбид, маннитол, амилорид или триамтерен.

Средства, изменяющие жировой обмен, предпочтительно следует понимать как соединения из группы ингибиторов СЕТР, агонистов тироидного рецептора, ингибиторов синтеза холестерина, таких как ингибиторы ГМГ -КоА редуктазы или синтеза сквален, ингибиторы АСАТ, ингибиторы МТР, РРАВальфа, РРАВ-гамма-и/или РРАВ-дельта агонисты, ингибиторы абсорбции холестерина, полимерные адсорберы желчных кислот, ингибиторы реабсорбции желчных кислот, ингибиторы липазы и антагонисты липопротеина(а).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором СЕТР, например и предпочтительно с далцетрапибом, анацетрапибом, ΒΑΥ 60-5521 или вакциной СЕТР (Ауай).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с агонистом тиреоидного рецептора, например и предпочтительно с Ό-тироксином, 3,5,3'-трийодтиронином (Т3), СС8 23425 или акситиромом (СС8 26214).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы из класса статинов, например и предпочтительно с ловастатином, симвастатином, правастатином, флувастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором синтеза сквалена, например и предпочтительно с ΒΜ8-188494 или ТАК-475.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором АСАТ, например и предпочтительно с авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлюцимибом или 8МР-797.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором МТР, например и предпочтительно с имплитапидом, В-103757, ΒΜ8-201038 или ТГТ-130.

- 14 032137 настоящем изобретении, вводятся совместно с РРАК-гамма агонистом, например и предпочтительно с пиоглитазоном или розиглитазоном.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с РРАК-дельта агонистом, например и предпочтительно с ОШ 501516 или ΒΑΥ 68-5042.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором абсорбции холестерина, например и предпочтительно с эзетимибом, тикезидом или памакезидом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором липазы, например и предпочтительно с орлистатом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с полимерным адсорбером желчной кислоты, например и предпочтительно с холестирамином, колестиполом, колезолвамом, холестагелем или колестимидом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с ингибитором реабсорбции желчной кислоты, например и предпочтительно с ингибиторами А8ВТ (=!ВАТ), такими как ΑΖΌ-7806, 8-8921, АК-105, ВАК1-1741, 8С-435 или 8С-635.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с липопротеином(а), например и предпочтительно с кальцием гемкабена (С'Ч-1027) или никотиновой кислотой.

В особо предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, выбранными из группы, состоящей из диуретиков, антагонистов ангиотензина АП, ингибиторов АПФ, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, органических нитратов, доноров окиси азота, активаторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), стимуляторов растворимой гуанилатциклазы и средств с положительным инотропным действием.

Таким образом, еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения, оно относится к лекарственным препаратам, содержащим по меньшей мере одно из соединений, описываемых в настоящем изобретении, а также одно или несколько дополнительных терапевтических средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, особенно заболеваний, упомянутых выше.

Более того, соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут быть использованы как таковые или в композициях (препаратов), в исследованиях и диагностике или в качестве аналитических эталонных стандартов и т.п., которые хорошо известны в данной области.

Когда соединения, описываемые в настоящем изобретении, вводятся в виде лекарственных средств людям и другим млекопитающим, они могут применяться в чистом виде или в виде лекарственного препарата, содержащего, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственным препаратам, содержащим по меньшей мере одно из соединений, описываемых в настоящем изобретении, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными эксципиентами, а также к их применению для лечения и/или предупреждения заболеваний, особенно заболеваний, упомянутых выше.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут оказывать системное и/или местное действие. Для этой цели их можно вводить подходящим способом, таким как, например, пероральный, парентеральный, легочный, назальный, лингвальный, сублингвальный, трансбуккальный, ректальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной или локальный способ введения, либо в виде импланта или стента.

Для данных способов введения соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут вводиться в подходящих формах применения.

Подходящими для перорального введения являются формы применения, которые функционируют в соответствии с существующим уровнем техники и позволяют вводить соединения, описываемые в настоящем изобретении, быстро и/или измененным способом, и которые содержат соединения, описываемые в настоящем изобретении, в кристаллическом, аморфном и/или растворенном виде, например в виде таблеток (таблетки без покрытия или с покрытием, например, имеющие энтеросолюбильные покрытия или покрытия, которые нерастворимы, или которые растворяются с задержкой и контролируют высвобождение соединения, описываемого в настоящем изобретении), которые быстро размельчаются во рту, либо в виде пленок/капсул, пленок/лиофилизатов, капсул (например, твердых или мягких желатиновых капсул), таблеток с сахарным покрытием, гранул, пеллетов, порошков, эмульсий, суспензий, аэрозолей или растворов.

Парентеральное применение может осуществляться при недопущении стадии абсорбции (внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интралюмбально) или с учетом абсорб

- 15 032137 ции (внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Подходящие формы парентерального применения включают инъекционные и инфузионные препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов и стерильных порошков.

Формы, подходящие для других способов применения, включают, например, ингаляционные лекарственные формы (например, порошковые ингаляторы, небулайзеры), капли для носа, растворы или распыляемые растворы, таблетки или капсулы, вводимые язычно, подъязычно или буккально (например, пастилки, лепешки, таблетки для рассасывания), суппозитории, препараты для ушей и глаз (например, капли, мази), вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, встряхиваемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, молоко, пасты, пены, присыпки, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), имплантаты и стенты.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственный препарат, включающий соединение формулы (I), как определено выше, предусматривается в форме, пригодной для перорального введения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственный препарат, включающий соединение формулы (I), как определено выше, предусматривается в форме, подходящей для внутривенного введения.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, могут преобразовываться в перечисленные формы применения способом, известном как в чистом виде, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими эксципиентами. Данные эксципиенты включают, помимо прочего, носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы (например, додецилсульфат натрия), сурфактанты (например, полиоксисорбитан олеат), диспергаторы (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа), и ароматизаторы и/или маскирующие запах агенты.

Предпочтительной дозой соединения, описываемого в настоящем изобретении, является максимальная доза, которую пациент может переносить без проявления каких-либо серьезных побочных эффектов. В качестве пояснения соединение, описываемое в настоящем изобретении, может вводиться парентерально дозой в пределах приблизительно от 0,001 и приблизительно до 10 мг/кг, предпочтительно в пределах приблизительно от 0,01 и приблизительно до 1 мг/кг веса тела. При пероральном введении примерный диапазон доз составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 20 мг/кг и более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела. Пределы, промежуточные по отношению к вышеперечисленным значениям, также предусматриваются для использования в виде части настоящего изобретения.

Тем не менее, фактические уровни дозировки и период действия введения активных ингредиентов в лекарственных препаратах, описываемых в настоящем изобретении, могут варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемой лечебной ответной реакции для конкретного пациента, состава и способа введения, без токсичности для пациента. Таким образом, возможно, понадобится, когда это целесообразно, отступать от указанных количеств, в частности, в зависимости от возраста, пола, веса тела, режима питания и общего состояния здоровья пациента, биодоступности и фармакодинамических характеристик конкретного соединения, а также способа и пути его введения, времени или промежутка времени, в течение которого осуществляется введение, выбранного режима дозировки, ответной реакции отдельного пациента на активный ингредиент, конкретного, связанного с этим, заболевания, степени поражения болезнью или степени серьезности заболевания, вида сопутствующего лечения (т.е. взаимодействия соединения, описываемого в настоящем изобретении, с другими совместно вводимыми лекарственными средствами), а также других соответствующих обстоятельств.

Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточным ведение больного с применением меньшего количества, чем минимальное количество, упомянутое выше, в то время как в других случаях указанный верхний предел должен быть превышен. К лечению можно приступать, начиная с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. В дальнейшем доза может увеличиваться за счет небольших добавок до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных обстоятельствах. Для удобства, общую суточную дозу можно делить и вводить отдельными порциями, с ее распределением на день.

Нижеприводимые примеры осуществления поясняют настоящее изобретение. Настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.

Процентное содержание в нижеприводимых испытаниях и примерах, если не предусмотрено иное, определяется по весу; части - по весу. Соотношения растворителей, коэффициенты и концентрации разбавления, указанные для раствора (жидкости)/жидких растворов, в каждом случае определяются с учетом объема.

- 16 032137

А. Примеры.

Сокращения и акронимы:

Ас	ацетил
ац.	водный (раствор)
Ьг.	широкий (^ХН НМК-сигнал)
са1.	каталитический

сопс.	концентрированный
ά	дублетный (^ХН НМК-сигнал)
ПХИ	прямая химическая ионизация (МС)
й.е.	диастереомерное превышение
ДМФА	Ν,Ν- диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ΕΙ	ионизация электронным ударом (МС)
ες.	эквивалент(ы)
Ε8Ι	ионизация электрораспылением (МС)

- 17 032137

Εΐ этил ^ХННМК час(ы) спектроскопия протонным ядерным магнитным

ВЭЖХ

ЖХ/МС резонансом высокоэффективная жидкостная хроматография жидкостная хроматография - масс-спектроскопия мультиплетный ('Н НМК-сигнал)

Ме метил мин минута(ы)

МС

МТБЭ ш/ζ о£ ύι.

диапГ масс-спектроскопия метил-трет-бутиловый эфир отношение массы к заряду (масс-спектрометрия) теории (химический выход) квартетный ('Н НМК-сигнал) количественный (выход) гас

КР рацемический фактор удерживания тонкослойной хроматографии противоположная фаза (ВЭЖХ) за!.

скжх

1Ви трет

ТФУК

ТГФ тех

УФ комнатная температура время удерживания (ВЭЖХ) синглетный (^ХН НМК-сигнал) насыщенный (раствор) сверхкритическая жидкостная хроматография триплетный (' Н НМК-сигнал) трет-бутил третичный трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тонкослойная хроматография ультрафиолетовый

Способы ЖХ/МС и ВЭЖХ.

Способ 1 (ЖХ/МС).

Приспособление: система сверхэффективной жидкостной хроматографии одноквадрупольного обнаружения Ш'Шеш Асцийу; колонка: из высокопрочного оксида кремния системы сверхэффективной жидкостной хроматографии Асцийу ИРЬС Н88 Т3 1.8 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл

99% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А ^1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А; сушильная установка: 50°С; расход потока: 0.40 мл/мин; УФ-детектирование: 208-400 нм.

Способ 2 (ЖХ/МС).

99% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% А 6.0 мин 5% А 7.5 мин 5% А; сушильная установка: 50°С; расход потока: 0.35 мл/мин; УФ-детектирование: 210-400 нм.

Способ 3 (ЖХ/МС).

Приспособление МС: Ац11еп1 М8 (Онас! 6150; Приспособление ВЭЖХ: Ац11еп1 1290; колонка: из высокопрочного оксида кремния системы сверхэффективной жидкостной хроматографии Асдийу

- 18 032137

ИРЬС Н88 Т3 1.8 мкм, 50x2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 0.3 мин 90% А 1.7 мин 5% А 3.0 мин 5% А; сушильная установка: 50°С; расход потока: 1.20 мл/мин; УФ-детектирование: 205-305 нм.

Способ 4 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: СГгота1огех С18 10 мкм, 125x30 мм; элюент А: вода + 0.05% трифторуксусной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.05% трифторуксусной кислоты; градиент: 20% В 45% В, 45% В изократический, 45% В 80% В; температура колонки: комнатная температура; расход потока: 50 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.

Исходные материалы и промежуточные соединения.

В среде аргона при комнатной температуре порциями был добавлен трет-бутоксид калия (9,118 г, 81,26 ммоль) к раствору 5-(4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-

1.2.4- триазол-3-он (пример 5А в ШО 2011/104322-А1, 20 г, 65,01 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). К этому раствору был добавлен бромацетат (10,939 г, 71,51 ммоль), и полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь. Затем данная реакционная смесь была разбавлена водой и была экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы подверглись сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению (концентрированию) в вакууме. Было получено 16,4 г (30,23 ммоль) желаемого соединения (выход - 46,5%, чистота - 70%).

ЖХ/МС [способ 1]: Κ_ΐ=0.90 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=380 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] 3.70 (8, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.19-4.33 (т, 1Н), 4.72 (8, 2Н), 6.92 (ά, 1Н), 7.60-7.69 (т, 2Н), 7.73-7.81 (т, 2Н).

Указанное в заголовке соединение может быть также синтезировано с помощью процедуры, описанной в ШО 2011/104322-А1 (пример 7А).

Пример 2А. 2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-

1.2.4- триазол-1 -ил}ацетогидразид

7.2 г (18.96 ммоль) метил{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетата были растворены в 60 мл. абсолютного этанола. К этому раствору было добавлено 2,088 г (41,71 ммоль) гидразингидрата, и после этого полученная смесь перемешивалась с обратным холодильником в течение 5 ч при комнатной температуре всю ночь. Полученная смесь частично подверглась сгущению (концентрированию) в вакууме, затем была разбавлена водой и экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы подверглись сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Осадок был растворен в дихлорметане, и после кристаллизации белое твердое вещество было отфильтровано и высушено в среде высокого вакуума. Было получено 7,02 г (18,49 ммоль) желаемого соединения (выход - 97,5%).

ЖХ/МС [способ 1]: ^=0.73 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=380 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, ДМСО-άγ δ [м.д.] 3.82 (άά, 1Н), 3.96 (άά, 1Н), 4.24-4.34 (т, 3Н), 4.38 (ά, 2Н),

6.90 (ά, 1Н), 7.61-7.66 (т, 2Н), 7.73-7.78 (т, 2Н), 9.23 (1, 1Н).

- 19 032137

Пример 3А. 5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

В среде аргона при комнатной температуре порциями был добавлен этилат натрия (2.987 г, 42.14 ммоль, 96% чистота) к раствору 2-{3-(4-хлорфенил)-5-охо-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетонгидразита (8.0 г, 21.07 ммоль) и 2-гидрохлорид гидроксиацетамидина (2.329 г, 21.07 ммоль) к диметилформамиду (200 мл). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 100°С всю ночь. После охлаждения реакционная смесь частично подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом. Полученная смесь была промыта водой и после фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению при пониженном давлении. Полученное твердое вещество было высушено в высоком вакууме с получением 8,69 г (чистота - 89%, 18,47 ммоль) желаемого соединения, которое было использовано без дальнейшей очистки (выход - ~88%).

ЖХ/МС [способ 1]: К_г=0.74 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=419 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, ДМСО-46): δ [м.д.] 3.83 (άά, 1Н), 3.98 (άά, 1Н), 4.24-4.36 (т, 1Н), 4.53 (Ьг. 8, 2Н), 4.96 (Ьг. 8, 2Н), 5.64 (Ьг. 8, 1Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.58-7.67 (т, 2Н), 7.72-7.78 (т, 2Н), 13.75 (Ьг. 8, 1Н).

Пример 4А. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[(1 К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

В среде аргона при комнатной температуре порциями был добавлен этилат натрия (1.531 г, 21.59 ммоль, чистота - 96%) к раствору 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетонгидразита (4.1 г, 10.80 ммоль) и гидрохлорид 2гидроксипропанимидамида (1.480 г, 11.88 ммоль) к диметилформамиду (110 мл). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 120°С в течение 4.5 ч. После охлаждения реакционная смесь частично подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом. Полученная смесь была промыта водой, и после фазоразделения, водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению при пониженном давлении. Полученное твердое вещество было высушено в высоком вакууме с получением 4.90 г (чистота - 92%, 10.42 ммоль) желаемого соединения в виде смеси диастереомеров, которая была использована без дальнейшей очистки.

ЖХ/МС [способ 1]: К_г=0.82 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=433 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, ДМСОЧ): δ [м.д.] 1.39 (ά, 3Н), 3.79-3.88 (т, 1Н), 3.93-4.02 (т, 1Н), 4.24-4.36 (т, 1Н), 4.80 (цит, 1Н), 4.89-5.00 (т, 2Н), 5.73 (ά, 1Н), 6.93 (ά, 1Н), 7.58-7.65 (т, 2Н), 7.70-7.77 (ά, 2Н), 13.68 (8, 1Н).

Пример 5А. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[(18)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично примеру 4А, исходя из гидрохлорида (28)-2-гидроксипропанимидамида (1.1), с использованием только эквивалента 1.1 этилата натрия в виде основания (температура реакции: 100°С).

ЖХ/МС [способ 1]: К_г=0.81 мин; МС [Ε8φθ8]: отношение массы к заряду=433 (М+Н)⁺.

Гидрохлорид (28)-2-гидроксипропанимидамида, который является коммерчески доступным, был

- 20 032137 также синтезирован из (28)-2-гидроксипропанамида [Ь-(-)-лактамида] посредством процедуры, описанной в АО 00/59510-А1 (получение 11, действие А) и АО 2013/138860-А1 (промежуточное соединение к прекурсору 82, с. 101-102).

Пример 6А. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он

Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично примеру 4А, исходя из гидрохлорида (2К)-2-гидроксипропанимидамида (эквивалент 1.1), с использованием только эквивалента 1.1 этилата натрия в виде основания (температура реакции: 100°С).

ЖХ/МС [способ 3]: К=1.00 мин; МС [ЕМроз]: отношение массы к заряду=433 (М+Н)⁺.

Гидрохлорид (2К)-2-гидроксипропанимидамида, который является коммерчески доступным, был также синтезирован из (2К)-2-гидроксипропанамида [К-(+)-лактамида] посредством процедуры, описанной в АО 00/59510-А1 (получение 11, действие А) и АО 2013/138860-А1 (промежуточное соединение к прекурсору 82, с. 101-102).

Примеры получения.

Соединения, описываемые в примерах, содержащие заменитель 1-гидроксиэтила [К¹ в формуле Й)=СН₃] которые в дальнейшем именуются диастереомер 1 и диастереомер 2 соответветственно, представляют собой пары разделенных диастереомеров, чья абсолютная конфигурация в отношении части 1-гидроксиэтила (1К или 18) не определена.

Значения диастереоизомерного превышения (Фе.) были определены обычным путем на основе анализа площадей пика ВЭЖХ согласно следующей формуле:

диастереомерное превышение .

_ Дшхтершжр! /96 го) - /96 дво&удЭь имш/ _χ 2()0%

Джктер&хмвр! (96 итдафтЭь иикц) + ДгшстереажрЗ (96 штцадь шш) х 100%.

Пример 1. 5 -(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(3 -хлорфенил)-5 -(гидроксиметил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] метил} -

4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.96 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (3-хлорфенил)бороновая кислота (298.74 мг, 1.91 ммоль) и ацетат меди(П) (347 мг, 1.91 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (74.7 мг, 0.48 ммоль, эквивалент 0.5.) из-за неполной конверсии. После размешивания в течение двух дополнительных дней реакционная смесь была разбавлена МТБЭ, а затем быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [Метод 4], и было получено желаемое соединение (113 мг, 0.21 ммоль) (выход - 22.4%).

ЖХ/МС [способ 2]: К=3.07 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=529 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-а₆): δ [м.д.] 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.58 (8, 2Н), 5.08 (8, 2Н), 6.90 (Ьг. ά, 1Н), 7.55-7.64 (т, 4Н), 7.65-7.69 (т, 1Н), 7.73-7.78 (т, 2Н), 7.78-7.81 (т,

1Н).

- 21 032137

Пример 2. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(3 -фторфенил)-5 -(гидроксиметил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] метил} 4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (100 мг, 0.24 ммоль) в пиридине (3 мл) были добавлены (3-фторфенил)бороновая кислота (66.83 мг, 0.48 ммоль) и ацетат меди(П) (86.75 мг, 0.48 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (16.72 мг, 0.12 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. После размешивания в течение двух дополнительных дней реакционная смесь была разбавлена при помощи МТБЭ, а затем быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (25 мг, 0.05 ммоль) (выход - 20.2%).

ЖХ/МС [способ 2]: В_г=2.87 мин; МС [Ε8^08]: отношение массы к заряду=513 (М+Н)⁺.

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид-4₆): δ [м.д.] 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.59 (8, 2Н), 5.08 (8, 2Н), 6.90 (Ьг. ά, 1Н), 7.37 (ΐά, 1Н), 7.51-7.66 (т, 5Н), 7.72-7.79 (т, 2Н).

Пример 3. 5-(4-Хлорфенил)-2- {[5 -(гидроксиметил)-1 -(2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-3 ил] метил} -4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (300 мг, 0.72 ммоль) в пиридине (9 мл) были добавлены (2-метоксифенил)бороновая кислота (217.72 мг, 1.43 ммоль) и ацетат меди(П) (260.25 мг, 1.43 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (54.4 мг, 0.36 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. После размешивания в течение двух дополнительных дней реакционная смесь была разбавлена МТБЭ, а затем быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (73 мг, 0.14 ммоль) (выход - 22.4%, чистота - 98%).

ЖХ/МС [способ 3]: В₁=1.18 мин; МС [Ε8^08]: отношение массы к заряду=525 (М+Н)⁺.

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид-ά^: δ [м.д.] 3.77 (8, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.31 (Ьг. 8, 1Н), 4.35 (8, 2Н), 5.04 (8, 2Н), 6.91 (Ьг. 8, 1Н), 7.09 (ΐ, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 7.37 (άά, 1Н), 7.52 (ΐά, 1Н), 7.63 (ά, 2Н), 7.76 (ά, 2Н).

Пример 4. 5-(4-Хлорфенил)-2- {[ 1 -(2-хлорфенил)-5 -(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил} -

4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (3 г, 5.946 ммоль, 83% чистота) в пиридине (75 мл) были добавлены (2-хлорфенил)бороновая кислота (930 мг, 5.946 ммоль) и ацетат меди(П) (2.16 г, 11.89 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (500 мг, 3.20 ммоль) из-за неполной конверсии.

- 22 032137

Реакционная смесь затем размешивалась при комнатной температуре в течение 9 дней. За это время были добавлены три дополнительные порции бориновой кислоты (в совокупности, 1.5 г, 9.6 ммоль). После этого, реакционная смесь была разбавлена МТБЭ, а затем быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (1.44 г, 2.72 ммоль) (выход - 45.7%).

ЖХ/МС [способ 2]: Κ_ΐ=2.79 мин; МС [Ε8Ιρο8]: отношение массы к заряду=529 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-д₆): δ [м.д.] 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.31 (Ьг. 8, 1Н), 4.41 (8, 2Н), 5.07 (8, 2Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.49-7.67 (т, 5Н), 7.68-7.80 (т, 3Н).

Пример 5. 5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.96 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (2-метилфенил)бороновая кислота (259.7 мг, 1.91 ммоль) и ацетат меди(П) (347 мг, 1.91 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего был добавлена дополнительная бороновая кислота (64.9 мг, 0.48 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. После размешивания в течение двух дополнительных дней реакционная смесь была разбавлена МТБЭ, а затем быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована дважды при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (58 мг, 0.11 ммоль) (выход - 11.9%).

ЖХ/МС [способ 2]: ^=2.85 мин; МС [Ε8Ιρο8]: отношение массы к заряду=509 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 2.01 (8, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.34 (8, 2Н), 5.07 (8, 2Н), 6.90 (Ьг. 8, 1Н), 7.32-7.50 (т, 4Н), 7.62 (Ьг. ά, 2Н), 7.75 (Ьг. ά, 2Н).

Пример 6. 2-{[1-(3-Хлор-5-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.96 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (3-хлор-5-фторфенил)бороновая кислота (333.1 мг, 1.91 ммоль) и ацетат меди(П) (347 мг, 1.91 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (83.2 мг, 0.48 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. После размешивания в течение двух дополнительных дней реакционная смесь была разбавлена МТБЭ, а затем быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (91 мг, 0.17 ммоль) (выход - 17.4%).

ЖХ/МС [способ 3]: К<;=1.31 мин; МС [Ε8Ιρο8]: отношение массы к заряду=547 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.63 (8, 2Н), 5.08 (8, 2Н), 6.90 (Ьг. 8, 1Н), 7.59-7.66 (т, 4Н), 7.67-7.71 (т, 1Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

- 23 032137

Пример 7. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(3,5-дифторфенил)-5 -(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 1, исходя из 360 мг (0.86 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазола-3-он. Было получено 61 мг (0.11 ммоль) желаемого соединения (выход - 13.4%).

ЖХ/МС [способ 3]: ^=1.25 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=531 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (500 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 3.86 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.25-4.38 (т, 1Н), 4.64 (ά, 2Н), 5.08 (8, 2Н), 5.94 (ΐ, 1Н), 6.92 (ά, 1Н), 7.46 (ΐΐ, 1Н), 7.49-7.55 (т, 2Н), 7.62 (Ьг. ά, 2Н), 7.76 (Ьг. ά, 2Н).

Пример 8. 5 -(4-Хлорфенил)-2-( { 5 -(гидроксиметил)-1 - [2-(трифторометил)фенил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 1, исходя из 500 мг (1.19 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазола-3-он. Было получено 104 мг (0.18 ммоль) желаемого соединения (выход - 15.5%).

ЖХ/МС [способ 3]: Κ_ΐ=1.24 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=563 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-ά^: δ [м.д.] 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.39 (8, 2Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 5.53 (Ьг. 8, 1Н), 6.92 (ά, 1Н), 7.63 (ά, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 2Н), 7.78-7.91 (т, 2Н), 7.97 (ά, 1Н).

Пример 9. 2-{[1 -(2-Хлор-5-фторфенил)-5 -(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил}-5 -(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 1, исходя из 500 мг (1.19 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он. Было получено 8.7 мг (0.02 ммоль) желаемого соединения (выход - 1.3%, чистота - 95%).

ЖХ/МС [способ 3]: ^=1.23 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=547 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (500 МГц, диметилсульфоксид-ф,): δ [м.д.] 3.86 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.46 (8, 2Н), 5.03-5.11 (т, 2Н), 6.92 (Ьг. ά, 1Н), 7.53 (ΐά, 1Н), 7.61-7.65 (т, 2Н), 7.68 (άά, 1Н), 7.73-7.80 (т, 3Н).

Пример 10. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1-(2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

- 24 032137

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (500 мг, 1.16 ммоль) в пиридине (15 мл) были добавлены (2-метоксифенил)бороновая кислота (351.1 мг, 2.31 ммоль) и ацетат меди(11) (419.7 мг, 2.31 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (87 мг, 0.58 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. После размешивания в течение двух дополнительных дней реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (132 мг, 0.22 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход 19.1%, чистота - 90%).

ЖХ/МС [способ 2]: Κ_ΐ=2.87 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=539 (М+Н)⁺.

²Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 1.36 (б, 3Н), 3.76 (8, 3Н), 3.85 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.47-4.61 (т, 1Н), 4.98-5.10 (т, 2Н), 6.90 (Ьг. 8, 1Н), 7.09 (1б, 1Н), 7.24 (бб, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.73-7.79 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены методом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 128 мг, растворенные в 10 мл метанола; объем введенной пробы: 0.3 мл; колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/метанол 70:30; расход потока: 80 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм]. После разделения было выделено (изолировано) 43.6 мг диастереомера 1 (пример 11), который был элюирован первым, и 45.1 мг диастереомера 2 (пример 12), который был элюирован позже.

Пример 11. 5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(1-гидроксиэтил)-1-(2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1)

Аналитическая хиральная ВЭЖХ (СКЖХ): ^=3.08 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-3 250x4 мм; элюент: двуокись углерода/метанол (5 60%); расход потока:

мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

²Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 1.36 (б, 3Н), 3.76 (8, 3Н), 3.85 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.52 (цшп, 1Н), 4.96-5.11 (т, 2Н), 5.37 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.09 (1б, 1Н), 7.24 (б, 1Н),

7.35 (бб, 1Н), 7.52 (М, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.73-7.79 (т, 2Н).

Пример 12. 5-(4-Хлорфенил)-2- {[5-(1 -гидроксиэтил)-1 -(2-метоксифенил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ (СКЖХ): Κ_ΐ=3.38 мин, диастереомерное превышение=91.1% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-3 250x4 мм; элюент: двуокись углерода/метанол (5 60%); расход потока:

мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

²Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 1.36 (б, 3Н), 3.76 (8, 3Н), 3.84 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.31 (Ьг. 8, 1Н), 4.52 (цып, 1Н), 4.99-5.09 (т, 2Н), 5.37 (б, 1Н), 6.91 (б, 1Н), 7.09 (1б, 1Н), 7.24 (б, 1Н),

7.35 (бб, 1Н), 7.52 (ϊ6, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.74-7.79 (т, 2Н).

Пример 13. 2-({1 -(3-Хлор-5-фторфенил)-5-[( 1К8)-1 -гидроксиэтил]-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-5(4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (430 мг, 0.99 ммоль) в пиридине (12.5 мл) были добавлены (3-хлор-5-фторфенил)бороновая кислота (346.49 мг, 1.99 ммоль) и ацетат меди(11) (360.9 мг, 1.99 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (86.7 мг, 0.497 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. После размешивания в течение двух дополнительных дней реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной

- 25 032137

ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (148 мг, 0.26 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 26.5%).

ЖХ/МС [способ 2]: Κ_ΐ=3.28 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид-б6): δ [м.д.] 1.48 (б, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.29 (Ьг. 8, 1Н), 4.83-4.91 (т, 1Н), 5.01-5.13 (т, 2Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.55-7.70 (т, 5Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 143 мг растворенные в 15 мл метанола; объем введенной пробы: 0.5 мл; колонка: Ва1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: двуокись углерода/метанол 80:20; расход потока: 80 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм]. После разделения было выделено (изолировано) 70 мг диастереомера 1 (пример 14), который был элюирован первым, и 60 мг диастереомера 2 (пример 15), который был элюирован позже.

Пример 14. 2-{[1-(3-Хлор-5-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ (СКЖХ): ^=4.45 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ва1се1 СЫга1се1® ОХ-3 250x4 мм; элюент: двуокись углерода/метанол (5 60%); расход потока:

мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.87 (цши, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.83 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.58-7.69 (т, 5Н), 7.71-7.79 (т, 2Н).

Пример 15. 2-{[1-(3-Хлор-5-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ (СКЖХ): ^=4.80 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ва1се1 СЫга1се1® ОХ-3 250x4 мм; элюент: двуокись углерода/метанол (5 60%); расход потока:

мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.87 (ςπΐπ, 1Н), 5.02-5.12 (т, 2Н), 5.83 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.57-7.70 (т, 5Н), 7.71-7.79 (т, 2Н).

Пример 16. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[(1К8)-1 -гидроксиэтил]- 1-фенил- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-

4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (250 мг, 0.462 ммоль, чистота 80%) в пиридине (6 мл) были добавлены фенилбороновая кислота (112.69 мг, 0.92 ммоль) и ацетат меди(11) (167.9 мг, 0.92 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась, при комнатной температуре в течение 4 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (28.2 мг, 0.23 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. Еще через 4 ч при температуре 60°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение двух дополнительных дней реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (42.5 мг, 0.08 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 18.1%).

Жх/мС [способ 3]: ^=1.21 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=509 (М+Н)⁺.

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксидЧ): δ [м.д.] 1.45 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.77 (ς, 1Н), 4.99-5.13 (т, 2Н), 6.90 (Ьг. 8, 1Н), 7.47-7.66 (т, 7н), 7.72-7.79 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 38.9 мг, растворенные в 1 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Ва1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 75:25; расход потока: 15 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 13 мг диастереомера 1 (пример 17), который был элюирован первым, и 14 мг диастереомера 2 (пример 18), который был элюирован позже.

- 26 032137

Пример 17. 5-(4-Хлорфенил)-2- {[5-(1 -гидроксиэтил)-1 -фенил- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4- [(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Щ=8.18 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ЬИХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.45 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.77 (чит, 1Н), 4.98-5.14 (т, 2Н), 5.68 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.48-7.65 (т, 7Н), 7.72-7.80 (т, 2Н).

Пример 18. 5-(4-Хлорфенил)-2- {[5-(1 -гидроксиэтил)-1 -фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4- [(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Щ=11.40 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ЬИХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

'Н НМК (400 МГц, диметилсульфокеид-06): δ [м.д.] 1.45 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.77 (ςυίη, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.68 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.47-7.65 (т, 7Н), 7.72-7.79 (т, 2Н).

Пример 19. 5-(4-Хлорфенил)-2-( {1-[3 -(дифторметил)фенил]-5-[( 1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-',2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.74 ммоль, чистота 80%) в пиридине (9.6 мл) были добавлены [3-(дифторметил)фенил]бороновая кислота (254.26 мг, 1.48 ммоль) и ацетат меди(П) (268.6 мг, 1.48 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (47 мг, 0.08 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 11.3%).

ЖХ/МС [способ 1]: К_г=1.04 мин; МС [Ε8!ρο§]: отношение массы к заряду=559 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.81 (ς, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 5.74 (Ьг. 8, 1Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.14 (1, 1Н), 7.59-7.65 (т, 2Н),

7.69- 7.78 (т, 4Н), 7.81-7.87 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 45 мг, растворенные в 1 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Эа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 75:25; расход потока: 15 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 20 мг диастереомера 1 (пример 20), который был элюирован первым, и 20 мг диастереомера 2 (пример 21), который был элюирован позже.

Пример 20. 5-(4-Хлорфенил)-2-( {1- [3-(дифторметил)фенил]-5-(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Щ=6.72 мин, диастереомерное превышение=99% [колонка: ЬИХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.81 (ςυίη, 1Н), 5.02-5.14 (т, 2Н), 5.74 (ά, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 7.14 (1, 1Н), 7.59-7.64 (т, 2Н),

7.69- 7.79 (т, 4Н), 7.80-7.87 (т, 2Н).

Пример 21. 5-(4-Хлорфенил)-2-( {1- [3-(дифторметил)фенил]-5-(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Щ=9.36 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ЬИХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.24- 27 032137

4.37 (т, 1Н), 4.81 (цшп, 1Н), 5.08 (8, 2Н), 5.74 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.13 (1, 1Н), 7.58-7.66 (т, 2Н), 7.69-7.79 (т, 4Н), 7.81-7.87 (т, 2Н).

Пример 22. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1-[3-(трифторометил)фенил]-1Н-1,2,4триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

К раствору 5 -(4-хлорфенил) -2-({5-[(1 К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил} метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.74 ммоль, 80% чистота) в пиридине (9.6 мл) были добавлены [3-(трифторометил)фенил]бороновая кислота (280.86 мг, 1.48 ммоль) и ацетат меди(11) (268.6 мг, 1.48 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (70.2 мг, 0.37 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. Еще через 4 ч при температуре 60°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре всю ночь, реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (58.2 мг, 0.10 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 13.6%).

ЖХ/МС [способ 1]: К=1.06 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=577 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-άβ): δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.83 (ц, 1Н), 5.02-5.15 (т, 2Н), 5.79 (Ьг. 8, 1Н), 6.85-6.94 (т, 1Н), 7.58-7.66 (т, 2Н), 7.71-7.85 (т, 3Н), 7.86-7.92 (т, 1Н), 7.94-8.01 (т, 1Н), 8.04 (8, 1Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 58 мг, растворенные в 2 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол75:25; расход потока: 15 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было получено 19.5 мг диастереомера 1 (пример 23), который был элюирован первым, и 19.2 мг диастереомера 2 (пример 24), который был элюирован позже.

Пример 23. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-( 1 -гидроксиэтил)-1-[3 -(трифторометил)фенил] -1Н-1,2,4-триазол3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К_г=4.94 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ЬИХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-άβ): δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.83 (ц, 1Н), 5.03-5.13 (т, 2Н), 5.79 (Ьг. 8, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.72-7.85 (т, 3Н), 7.86-7.92 (т, 1Н), 7.95-8.01 (т, 1Н), 8.04 (Ьг. 8, 1Н).

Пример 24. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(трифторометил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К_г=6.13 мин, диастереомерное превышение=98.6% [колонка: ЬИХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-άγ δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.83 (цшп, 1Н), 5.09 (8, 2Н), 5.78 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.62 (ά, 2Н), 7.71-7.77 (т, 2Н), 7.787.85 (т, 1Н), 7.86-7.92 (т, 1Н), 7.94-8.01 (т, 1Н), 8.04 (Ьг. 8, 1Н).

- 28 032137

Пример 25. 5-(4-Хлорфенил)-2-( {1 -(3,5-дифторфенил)-5 -[(1В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1В8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (3,5-дифторфенил)бороновая кислота (291.9 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(П) (335.7 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 4 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (72.98 мг, 0.46 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. Еще через 2 ч при температуре 60°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение трех дополнительных дней реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (114.3 мг, 0.21 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 22.7%).

ЖХ/МС [способ 3]: В₁=1.28 мин; МС [Ε8Σρ08]: отношение массы к заряду=545 (М+Н)⁺.

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 1.49 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.88 (ц, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.41-7.54 (т, 3Н), 7.62 (ά, 2Н), 7.75 (ά, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены методом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 110 мг, растворенные в 7 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 0.6 мл; колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол70:30; расход потока: 20 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 42 мг диастереомера 1 (пример 26), который был элюирован первым, и 44 мг диастереомера 2 (пример 27), который был элюирован позже.

Пример 26. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(3,5-дифторфенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер ^1). ₊

ЖХ/МС [Способ 2]: В₁=3.10 мин; МС [Ε8Σρ08]: отношение массы к заряду=545 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: В_г=1.09 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Οηίсе1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; УФдетектирование: 220 нм].

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксидЩ₆): δ [м.д.] 1.49 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.88 (цшп, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 5.84 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.41-7.54 (т, 3Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.73-7.76 (т, 2Н).

Пример 27. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(3,5-дифторфенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер ^2). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: В₁=3.09 мин; МС [Ε8Σρ08]: отношение массы к заряду=545 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: В₁=1.28 мин, диастереомерное превышение=99% [колонка: Ба1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; УФдетектирование: 220 нм].

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксидЩ₆): δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.88 (цшп, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.83 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.42-7.54 (т, 3Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.72-7.79 (т, 2Н).

- 29 032137

Пример 28. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (3-метилфенил)бороновая кислота (251.32 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(П) (335.7 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение трех дней. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (59.6 мг, 0.11 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 12.3%).

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-06): δ [м.д.] 1.44 (ά, 3Н), 2.38 (§, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.29 (Ьг. §, 1Н), 4.76 (ц, 1Н), 5.01-5.11 (т, 2Н), 5.66 (Ьг. 8, 1Н), 6.90 (ΐ, 1Н), 7.29-7.35 (т, 1Н), 7.38-7.47 (т, 3Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 56 мг, растворенные в 2 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 0.5 мл; колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 15 мл/мин; температура: 25°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 22 мг диастереомера 1 (пример 29), который был элюирован первым, и 24 мг диастереомера 2 (пример 30), который был элюирован позже.

Пример 29. 5 -(4-Хлорфенил)-2-{ [5-(1 -гидроксиэтил)-1 -(3 -метилфенил)-1 Н-1,2,4-триазол-3 ил] метил} -4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=7.97 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ГИХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.44 (ά, 3Н), 2.38 (8, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.24-4.36 (т, 1Н), 4.76 (цшп, 1Н), 5.00-5.11 (т, 2Н), 5.67 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.30-7.35 (т, 1Н), 7.387.47 (т, 3Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Пример 30. 5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(1-гидроксиэтил)-1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил] метил} -4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=11.44 мин, диастереомерное превышение=99.1% [колонка: ШХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-ά^: δ [м.д.] 1.44 (ά, 3Н), 2.38 (8, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-4.36 (т, 1Н), 4.77 (цшп, 1Н), 5.01-5.10 (т, 2Н), 5.67 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.29-7.35 (т, 1Н), 7.387.47 (т, 3Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.73-7.78 (т, 2Н).

Пример 31. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(2-этилфенил)-5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (600 мг, 1.39 ммоль) в пиридине (18 мл) были добавлены (2-этилфенил)бороновая кислота (415.87 мг, 2.77 ммоль) и ацетат меди(П) (503.6 мг, 2.77 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при ком

- 30 032137 натной температуре в течение трех дней. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (69.4 мг, 0.13 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 9.1%).

ЖХ/МС [способ 2]: ^=3.16 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=537 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 0.98 (ΐ, 3Н), 1.37 (б, 3Н), 2.27 (цб, 2Н), 3.84 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.21-4.37 (т, 1Н), 4.52 (ς, 1Н), 5.00-5.13 (т, 2Н), 5.48 (Ьг. 8, 1Н), 6.90 (бб, 1Н), 7.32-7.40 (т, 2Н), 7.41-7.54 (т, 2Н), 7.58-7.65 (т, 2Н), 7.70-7.77 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены методом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 65 мг растворенные в 4 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 0.5 мл; колонка: Па1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 50:50; расход потока: 20 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 25 мг диастереомера 1 (пример 32), который был элюирован первым, и 25 мг диастереомер 2 (пример 33), который был элюирован позже.

Пример 32. 5-(4-Хлорфенил)-2-{[1-(2-этилфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

ЖХ/МС [способ 2]: Κ_ΐ=3.15 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=537 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=0.96 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 50:50; расход потока: 1 мл/мин; УФдетектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 0.98 (ΐ, 3Н), 1.37 (б, 3Н), 2.27 (цб, 2Н), 3.84 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.23-4.35 (т, 1Н), 4.52 (цшп, 1Н), 5.00-5.12 (т, 2Н), 5.48 (б, 1Н), 6.89 (б, 1Н), 7.32-7.40 (т, 2Н), 7.42-7.53 (т, 2Н), 7.59-7.66 (т, 2Н), 7.71-7.78 (т, 2Н).

Пример 33. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(2-этилфенил)-5-(1 -гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=1.09 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 50:50; расход потока: 1 мл/мин; УФдетектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 0.98 (ΐ, 3Н), 1.37 (б, 3Н), 2.27 (цб, 2Н), 3.84 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.23-4.36 (т, 1Н), 4.52 (цшп, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.48 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.32-7.40 (т, 2Н), 7.42-7.54 (т, 2Н), 7.59-7.66 (т, 2Н), 7.71-7.78 (т, 2Н).

Пример 34. 2-({1-(2-Хлор-4-фторфенил)-5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-5(4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (600 мг, 1.39 ммоль) в пиридине (18 мл) были добавлены (2-хлор-4-фторфенил)бороновая кислота (483 мг, 2.77 ммоль) и ацетат меди(11) (503.6 мг, 2.77 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (242 мг, 1.39 ммоль) из-за неполной конверсии. Реакционная смесь затем размешивалась при комнатной температуре в течение 4 дней. За это время, были добавлены две дополнительные порции бориновой кислоты (в совокупности, 483 мг, 2.77 ммоль). После этого, реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (107 мг, 0.19 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 13.7%).

ЖХ/МС [способ 2]: ^=3.02 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

- 31 032137 ¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 1.38 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.57-4.67 (т, 1Н), 5.00-5.12 (т, 2Н), 6.90 (Ьг. 8, 1Н), 7.42 (ΐά, 1Н), 7.57-7.79 (т, 6Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 104 мг растворенные в 5 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 0.5 мл; колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 20 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 56 мг диастереомера 1 (пример 35), который был элюирован первым, и 29 мг диастереомер 2 (пример 36), который был элюирован позже.

Пример 35. 2-{[1 -(2-Хлор-4-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1 Н-1,2,4-триазол-3 -ил] метил} -5 -(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=1.36 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ба1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; УФдетектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 1.38 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.61 (цит, 1Н), 5.01-5.11 (т, 2Н), 5.51 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.42 (ΐά, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.66-7.72 (т, 1Н), 7.72-7.78 (т, 3Н).

Пример 36. 2-{[1-(2-Хлор-4-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=1.72 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ба1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; УФдетектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-ά^: δ [м.д.] 1.38 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-

4.37 (т, 1Н), 4.61 (цит, 1Н), 5.06 (8, 2Н), 5.51 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.42 (ΐά, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.667.72 (т, 1Н), 7.72-7.78 (т, 3Н).

Пример 37. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (600 мг, 1.39 ммоль) в пиридине (18 мл) были добавлены (5-фтор-2-метоксифенил)бороновая кислота (471.22 мг, 2.77 ммоль) и ацетат меди(П) (503.6 мг, 2.77 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение трех дней. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (62.2 мг, 0.11 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 8.1%).

ЖХ/МС [способ 2]: К=2.93 мин; МС [Ε8Ιρο8]: отношение массы к заряду=557 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 1.37 (ά, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 3.80-3.89 (т, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-4.36 (т, 1Н), 4.52-4.62 (т, 1Н), 4.99-5.04 (т, 2Н), 6.90 (ΐ, 1Н), 7.26 (άά, 1Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.37-7.44 (т, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.73-7.78 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 55.4 мг, растворенные в 6 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 2 мл; колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 20 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 23 мг диастереомера 1 (пример 38), который был элюирован первым, и 21 мг диастереомер 2 (пример 39), который был элюирован позже.

Пример 38. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(5-фтор-2-метоксифенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

ЖХ/МС [способ 2]: ^=2.91 мин; МС [Ε8Ιρο8]: отношение массы к заряду=557 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Щ=2.13 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1- 32 032137 се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-д₆): δ [м.д.] 1.37 (ά, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 3.81-3.89 (т, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.25-4.35 (т, 1Н), 4.53-4.62 (т, 1Н), 4.99-5.10 (т, 2Н), 5.40 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.26 (άά, 1Н),

7.33 (άά, 1Н), 7.41 (ΐά, 1Н), 7.60-7.66 (т, 2Н), 7.73-7.79 (т, 2Н).

Пример 39. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(5-фтор-2-метоксифенил)-5-(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

ЖХ/МС [способ 2]: Κ_ΐ=2.90 мин; МС ^8^08]: отношение массы к заряду=557 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=2.75 мин, диастереомерное превышение='00% [колонка: Эа1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.37 (ά, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-4.36 (т, 1Н), 4.57 (цшп, 1Н), 4.99-5.10 (т, 2Н), 5.40 (ά, 1Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.26 (άά, 1Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.41 (ΐά, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.73-7.78 (т, 2Н).

Пример 40. 5-(4-Хлорфенил)-2-( {1 -(2-фторфенил)-5 -[(1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[('Κ8)-'-гидроксиэтил]-'Н-',2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-',2,4-триазол-3-он (600 мг, 1.39 ммоль) в пиридине (18 мл) были добавлены (2-фторфенил)бороновая кислота (387.96 мг, 2.77 ммоль) и ацетат меди(П) (503.6 мг, 2.77 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 3 дней. За это время были добавлены две дополнительные порции бориновой кислоты (в совокупности, 387.96 мг, 2.77 ммоль). После этого, полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (30.1 мг, 0.06 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 4.1%).

ЖХ/МС [способ 2]: Ж=2.84 мин; МС [Ε8φθ8]: отношение массы к заряду=527 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.40 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.29 (Ьг. 8, 1Н), 4.69 (ς, 1Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.38 (ΐ, Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.57-7.66 (т, 4Н), 7.71-7.80 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 26 мг, растворенные в 4 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 2 мл; колонка: Эа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 25 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 11 мг диастереомера 1 (пример 41), который был элюирован первым, и 9 мг диастереомера 2 (пример 42), который был элюирован позже.

Пример 41. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(2-фторфенил)-5-(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер ^1). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: Ж=2.83 мин; МС [Ε8φθ8]: отношение массы к заряду=527 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ж=2.32 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.40 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.69 (цшп, 1Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 5.53 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.38 (ΐ, 1Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.57-7.66 (т, 4Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Пример 42. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(2-фторфенил)-5-(1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер ^2). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: Ж=2.82 мин; МС [Ε8φθ8]: отношение массы к заряду=527 (М+Н)⁺.

- 33 032137

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=3.23 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1се1 СМга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм].

Ίί НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 1.40 (ά, 3Н), 3.84 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-

4.35 (т, 1Н), 4.69 (чит, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.53 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.38 (ΐ, 1Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 1.51-1.61 (т, 4Н), 7.72-7.79 (т, 2Н).

Пример 43. 2-({1-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-5(4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[( 1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3-ил} метил)-4- [(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (3-хлор-4-фторфенил)бороновая кислота (322.6 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(11) (335.7 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 6 дней. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (99.1 мг, 0.18 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 19.1%).

ЖХ/МС [способ 3]: ^=1.31 мин; МС [Е81роз]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксидД6): δ [м.д.] 1.46 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.80 (я, 1Н), 5.01-5.13 (т, 2Н), 6.90 (Ьг. 5, 1Н), 7.59-7.70 (т, 4Н), 7.72-7.78 (т, 2Н), 7.93 (άά, 1Н).

Полученные два диастереомера были разделены методом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 97.1 мг, растворенные в 3 мл этанола; объем введенной пробы: 0.3 мл; колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 25°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 40 мг диастереомера 1 (пример 44), который был элюирован первым, и 42 мг диастереомера 2 (пример 45), который был элюирован позже.

Пример 44. 2-{[1-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер ^1). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: ^=3.22 мин; МС [Е81роз]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

Препаративная хиральная ВЭЖХ: К=9.97 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1се1 Сй1га1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 25°С; УФ-детектирование: 220 нм].

Ίΐ НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 1.46 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.22-

4.36 (т, 1Н), 4.80 (чит, 1Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 5.75 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.58-7.70 (т, 4Н), 7.71-7.78 (т, 2Н), 7.93 (άά, 1Н).

Пример 45. 2-{[1 -(3-Хлор-4-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер ^2). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: К_г=3.22 мин; МС [Е81роз]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

Препаративная хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=11.35 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 25°С; УФ-детектирование: 220 нм].

^ХН НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.46 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.25-

4.35 (т, 1Н), 4.81 (ςυίη, 1Н), 5.06 (8, 2Н), 5.74 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.59-7.70 (т, 4Н), 7.73-7.78 (т, 2Н), 7.93 (άά, 1Н).

- 34 032137

Пример 46. 5-(4-Хлорфенил)-2-({ 1-(3,5 -дихлорфенил)-5- [(1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-З ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь) р

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (3,5-дихлорфенил)бороновая кислота (352.73 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(11) (335.7 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 6 дней. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (105.5 мг, 0.18 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 19.8%).

ЖХ/МС [способ 3]: Κ_ί=1.39 мин; МС [Е81роз]: отношение массы к заряду=577 (М+Н)⁺.

Ή НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-άβ): δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.82-4.90 (т, 1Н), 5.02-5.12 (т, 2Н), 6.84-6.94 (т, 1Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.72-7.82 (т, 5Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 103.5 мг, растворенные в 14 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 2 мл; колонка: Эа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 20 мл/мин; температура:30°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 29.2 мг диастереомера 1 (пример 47), который был элюирован первым, и 28.9 мг диастереомера 2 (пример 48), который был элюирован позже.

Пример 47. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [1-(3,5 -дихлорфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ί=1.49 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм].

Ή НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-άβ): δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.24-

4.35 (т, 1Н), 4.86 (цит, 1Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 5.82 (ά, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 7.58-7.66 (т, 2Н), 7.72-7.82 (т, 5Н).

Пример 48. 5-(4-Хлорфенил)-2-{[1-(3,5-дихлорфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ί=2.02 мин, диастереомерное превышение=99.8% [колонка: Эа1се1 СЫга1раск ОХ-3 3 мкм, 50x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм].

Ή НМК. (400 МГц, диметилсульфоксид-άβ): δ [м.д.] 1.48 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.86 (цит, 1Н), 5.07 (з, 2Н), 5.82 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.72-7.81 (т, 5Н).

Пример 49. 5-(4-Хлорфенил)-2-({ 1-(2,5 -дихлорфенил)-5- [(1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (2,5-дихлорфенил)бороновая кислота (352.73 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(11) (335.75 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение трех дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая

- 35 032137 кислота (100 мг, 0.52 ммоль) из-за неполной конверсии. Реакционная смесь затем размешивалась при комнатной температуре в течение 6 дней. За это время была добавлена еще одна порция бориновой кислоты (100 мг, 0.52 ммоль). После этого, полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (52.8 мг, 0.09 ммоль, чистота - 97%) в виде смеси диастереомеров (выход - 9.6%).

ЖХ/МС [способ 3]: К₁=1.33 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=577 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^₆): δ [м.д.] 1.40 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-

4.35 (т, 1Н), 4.63-4.72 (т, 1Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.67-7.78 (т, 4Н), 7.81 (Ьг. ά, 1Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ (СКЖХ) [подготовка пробы: 50 мг, растворенные в 10 мл метанола; объем введенной пробы: 0.5 мл; колонка: Па1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: двуокись углерода/метанол 82:18; расход потока: 80 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм]. После разделения было выделено 20.3 мг диастереомера 1 (пример 50), который был элюирован первым, и 24.1 мг диастереомера 2 (пример 51), который был элюирован позже.

Пример 50. 5-(4-Хлорфенил)-2-{[1-(2,5-дихлорфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1)

ЖХ/МС [способ 3]: К₁=1.30 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=577 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ (СКЖХ): К_г=2.87 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Па1се1 СЫга1се1® ОХ-3, 250x4 мм; элюент: двуокись углерода/метанола (5 л 60%); расход потока: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

4.36 (т, 1Н), 4.67 (ццт, 1Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 5.53 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.67-7.78 (т, 4Н), 7.81 (Ьг. ά, 1Н).

Пример 51. 5-(4-Хлорфенил)-2-{[1-(2,5-дихлорфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ (СКЖХ): К₁=3.11 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Па1се1 СЫга1се1® ОХ-3, 250x4 мм; элюент: двуокись углерода/метанола (5 л 60%); расход потока: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

4.35 (т, 1Н), 4.67 (ццт, 1Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 5.53 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.66-7.78 (т, 4Н), 7.81 (Ьг. ά, 1Н).

Пример 52. 2-({1-(3-Хлор-2-фторфенил)-5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-5(4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

К раствору 5 -(4-хлорфенил)-2-( {5-[(1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил} метил)-4- [(2 8)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (3-хлор-2-фторфенил)бороновая кислота (322.31 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(П) (335.75 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 12 ч. За это время ежедневно порциями вводилась дополнительная бороновая кислота (в совокупности, 322.31 мг, 1.85 ммоль). После этого, полученная реакционная смесь была подвергнута сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (15.9 мг, 0.03 ммоль, чистота - 97%) в виде смеси диастереомеров (выход - 3%).

- 36 032137

ЖХ/МС [способ 2]: К=3.12 мин; МС [ЕМроз]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (500 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 1.42 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-

4.35 (т, 1Н), 4.75 (ц, 1Н), 5.02-5.12 (т, 2Н), 5.57 (Ьг. 8, 1Н), 6.89 (Ьг. ά, 1Н), 7.40 (ΐά, 1Н), 7.60-7.65 (т, 3Н),

7.72- 7.77 (т, 2Н), 7.81 (άάά, 1Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 14 мг, растворенные в 1 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 25°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 6 мг диастереомера 1 (пример 53), который был элюирован первым, и 6 мг диастереомера 2 (пример 54), который был элюирован позже.

Пример 53. 2-{[1-(3 -Хлор-2-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил) -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] метил} -5 -(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: Κ_ΐ=3.14 мин; МС [Е^роз]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=5.49 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (500 МГц, диметилсульфоксидЛ6): δ [м.д.] 1.42 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-

4.34 (т, 1Н), 4.75 (цши, 1Н), 5.03-5.11 (т, 2Н), 5.57 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.40 (ΐά, 1Н), 7.60-7.65 (т, 3Н),

7.73- 7.77 (т, 2Н), 7.81 (άάά, 1Н).

Пример 54. 2-{[1-(3 -Хлор-2-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил) -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] метил} -5 -(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

ЖХ/МС [способ 2]: Κ_ΐ=3.13 мин; МС [Е^роз]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=6.16 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (500 МГц, диметилсульфоксидЛ6): δ [м.д.] 1.42 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.25-

4.34 (т, 1Н), 4.75 (цши, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.57 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.40 (ΐά, 1Н), 7.60-7.65 (т, 3Н), 7.737.77 (т, 2Н), 7.81 (άάά, 1Н).

Пример 55. 5-(4-Хлорфенил)-2-( {1-[3 -(дифторметокси)фенил] -5-[(1 К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

Е

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены [3-(дифторметокси)фенил]бороновая кислота (347.40 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(П) (335.75 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 6 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (100 мг, 0.53 ммоль) из-за неполной конверсии. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение двух дополнительных дней. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (60.3 мг, 0.10 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 11.4%).

ЖХ/МС [способ 3]: К*=1.28 мин; МС ^8^8]: отношение массы к заряду=575 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксидЛ6): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.25-

4.35 (т, 1Н), 4.78-4.85 (т, 1Н), 5.03-5.12 (т, 2Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.33 (ΐ, 1Н), 7.31-7.35 (т, 1Н), 7.48-7.56 (т, 2Н), 7.59-7.65 (т, 3Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 58 мг, растворенные в 2 мл этанола; объем введенной пробы: 0.7 мл; колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 20.7 мг диастереомера 1 (пример

- 37 032137

56), который был элюирован первым, и 17.7 мг диастереомера 2 (пример 57), который был элюирован позже.

Пример 56. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-[3-(дифторметокси)фенил]-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1В₍=5.57 мин, диастереомерное превышение=98.7% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.81 (ц, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 6.88 (Ьг. 8, 1Н), 7.33 (ΐ, 1Н), 7.30-7.35 (т, 1Н), 7.48-7.56 (т, 2Н), 7.59-7.65 (т, 3Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Пример 57. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-[3-(дифторметокси)фенил]-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1^=6.70 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.23-

4.35 (т, 1Н), 4.82 (ςυίη, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.75 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.33 (ΐ, 1Н), 7.30-7.35 (т, 1Н), 7.48-7.56 (т, 2Н), 7.59-7.65 (т, 3Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Пример 58. 2-({1 -(2-Хлор-5 -фторфенил)-5-[(1В8)-1 -гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-5 (4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (2-хлор-5-фторфенил)бороновая кислота (322.31 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(П) (335.75 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 10 дней. За это время ежедневно порциями вводилась дополнительная бороновая кислота (в совокупности, 322.31 мг, 1.85 ммоль). Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена этилацетатом и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована этилацетатом. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (61 мг, 0.11 ммоль, 98% чистота) в виде смеси диастереомеров (выход - 11.5%).

ЖХ/МС [способ 2]: В_г=3.02 мин; МС ^8^08]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид-ά^: δ [м.д.] 1.40 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.63-4.72 (т, 1Н), 5.01-5.13 (т, 2Н), 5.52 (Ьг. 8, 1Н), 6.90 (άά, 1Н), 7.52 (ΐά, 1Н), 7.60-7.69 (т, 3Н), 7.73-7.79 (т, 3Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 58 мг, растворенные в 3 мл этанола/изогексана (2:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 25°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было полученго 25 мг диастереомера 1 (пример 59), который был элюирован первым, и 25 мг диастереомера 2 (пример 60), который был элюирован позже.

Пример 59. 2-{[1-(2-Хлор-5-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер ^1). ₊

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1В₍=5.43 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты апс! 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид^): δ [м.д.] 1.40 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-

4.35 (т, 1Н), 4.67 (дшп, 1Н), 5.01-5.12 (т, 2Н), 5.53 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.52 (ΐά, 1Н), 7.60-7.68 (т, 3Н),

- 38 032137

7.72-7.79 (т, 3Н).

Пример 60. 2-{[1 -(2-Хлор-5-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1 Н-1,2,4-триазол-3 -ил] метил} -5 -(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: К=3.02 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Β_ΐ=6.11 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид-ά^: δ [м.д.] 1.40 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.67 (цшп, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.53 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.52 (ΐά, 1Н), 7.60-7.68 (т, 3Н), 7.73-7.79 (т, 3Н).

Пример 61. 5 -(4-Хлорфенил)-2-( {1 -(2,3-дихлорфенил)-5- [(1 В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1К5)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (500 мг, 0.92 ммоль, чистота 80%) в пиридине (12 мл) были добавлены (2,3-дихлорфенил)бороновая кислота (176.36 мг, 0.92 ммоль) и ацетат меди(11) (335.75 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 1 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (80 мг, 0.42 ммоль) из-за неполной конверсии. Реакционная смесь затем размешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней. За это время были добавлены две дополнительные порции бориновой кислоты (в совокпности 160 мг, 0.84 ммоль). После этого, полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (148 мг, 0.25 ммоль, чистота - 97.3%) в виде смеси диастереомеров (выход - 27%).

ЖХ/МС [способ 2]: Β_ΐ=3.19 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=577 (М+Н)⁺.

¹Н НМВ (400 МГц, диметилсульфоксид-ά6): δ [м.д.] 1.39 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-

4.35 (т, 1Н), 4.60-4.71 (т, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 5.52 (Ьг. 8, 1Н), 6.89 (άά, 1Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.59-7.66 (т, 3Н), 7.73-7.78 (т, 2Н), 7.87 (άά, 1Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ (СКЖХ) [подготовка пробы: 141 мг растворенные в 18 мл метанол; объем введенной пробы: 0.3 мл; колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: двуокись углерода/метанол 70:30; расход потока: 80 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм]. После разделения было выделено 58.5 мг диастереомера 1 (пример 62), который был элюирован первым, и 53 мг диастереомера 2 (пример 63), который был элюирован позже.

Пример 62. 5 -(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(2,3-дихлорфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: Β_ΐ=3.21 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=577 (М+Н)⁺; чистота 95%.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ (СКЖХ): Β_ΐ=3.09 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-3 250x4 мм; элюент: двуокись углерода/метанол (5 60%); расход потока:

мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

4.36 (т, 1Н), 4.65 (Ьг. 8, 1Н), 5.01-5.13 (т, 2Н), 5.52 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.59-7.66 (т, 3Н),

7.72-7.78 (т, 2Н), 7.87 (άά, 1Н).

Пример 63. 5 -(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(2,3-дихлорфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2). ₊

ЖХ/МС [способ 2]: Β_ΐ=3.20 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=577 (М+Н)⁺; чистота 95%.

- 39 032137

Аналитическая хиральная ВЭЖХ (СКЖХ): Щ=3.38 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-3 250x4 мм; элюент: двуокись углерода/метанол (5 60%); расход потока:

мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б6): δ [м.д.] 1.39 (б, 3Н), 3.85 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.24-

4.35 (т, 1Н), 4.65 (Ьг. 8, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.52 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.59-7.66 (т, 3Н), 7.72-7.79 (т, 2Н), 7.87 (бб, 1Н).

Пример 64. 5 -(4-Хлорфенил)-2-( {1-(2,3 -дифторфенил)-5 -[(1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (430 мг, 0.99 ммоль) в пиридин (12.5 мл) были добавлены (2,3-дифторфенил)бороновая кислота (156.89 мг, 0.99 ммоль) и ацетат меди(П) (360.94 мг, 1.99 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 1 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (80 мг, 0.51 ммоль) из-за неполной конверсии. Реакционная смесь затем размешивалась при комнатной температуре в течение пяти дней. За это время были добавлены пять дополнительных порций бориновой кислоты (в совокупности, 400 мг, 2.54 ммоль). После этого, полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (44 мг, 0.08 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 8.1%).

ЖХ/МС [способ 2]: Щ=2.97 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=545 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 1.42 (б, 3Н), 3.85 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.76 (ц, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.35-7.43 (т, 1Н), 7.45-7.51 (т, 1Н), 7.59-7.71 (т, 3Н), 7.72-7.79 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 40 мг, растворенные в 1 мл этанола; объем введенной пробы: 0.5 мл; колонка: Па1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 18 мг диастереомера 1 (пример 65), который был элюирован первым, и 16 мг диастереомера 2 (пример 66), который был элюирован позже.

Пример 65. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(2,3 -дифторфенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К=5.74 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б₆): δ [м.д.] 1.42 (б, 3Н), 3.85 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.24-

4.35 (т, 1Н), 4.76 (цшп, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 5.58 (б, 1Н), 6.89 (б, 1Н), 7.35-7.44 (т, 1Н), 7.45-7.52 (т, 1Н), 7.59-7.72 (т, 3Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Пример 66. 5-(4-Хлорфенил)-2-{ [ 1 -(2,3 -дифторфенил)-5 -(1 -гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3 ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К=6.59 мин, диастереомерное превышение=99.2% [колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б6): δ [м.д.] 1.42 (б, 3Н), 3.85 (бб, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.76 (цит, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.58 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.35-7.43 (т, 1Н), 7.44-7.51 (т, 1Н), 7.59-7.72 (т, 3Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

- 40 032137

Пример 67. 2-{[1 -(2-Хлор-3-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1)

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-( {5-[(1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3-ил} метил)-4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (500 мг, 0.92 ммоль, чистота 80%) в пиридине (12 мл) были добавлены (2-хлор-3-фторфенил)бороновая кислота (161.15 мг, 0.92 ммоль) и ацетат меди(П) (335.75 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 1 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (75 мг, 0.43 ммоль) из-за неполной конверсии. Реакционная смесь затем размешивалась при комнатной температуре в течение шести дней. За это время, были добавлены пять дополнительных порций бориновой кислоты (в совокупности, 375 мг, 2.15 ммоль). После этого, полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было изолировано 91 мг желаемого соединения в виде диастереомерной смеси, по-прежнему содержащей примеси.

При дальнейшей очистке способом препаративной хиральной ВЭЖХ было получено два чистых разделенных диастереомера [подготовка пробы: 90 мг, растворенные в 3 мл этанола; объем введенной пробы: 0.3 мл; колонка: Эа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 20 мг диастереомера 1 (пример 67), который был элюирован первым, и 21 мг диастереомера 2 (пример 68), который был элюирован позже.

ЖХ/МС [способ 2]: Κ_ΐ=3.01 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=561 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=6.22 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-46): δ [м.д.] 1.39 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.66 (цшп, 1Н), 5.01-5.14 (т, 2Н), 5.53 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.48-7.70 (т, 5Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Пример 68. 2-{[1 -(2-Хлор-3-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер ^2). ₊

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Κ_ΐ=7.94 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Эа1се1 СЫга1се1^К ОХ-Н 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30 + 0.2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; расход потока: 1 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б6): δ [м.д.] 1.40 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.66 (цшп, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.53 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.49-7.70 (т, 5Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Пример 69. 5-(4-Хлорфенил)-2-( {5-[(1К8)-1 -гидроксиэтил]-1 -(2-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-',2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-',2,4-триазол-3-он (400 мг, 0.92 ммоль) в пиридине (12 мл) были добавлены (2-метилфенил)бороновая кислота (251.32 мг, 1.85 ммоль) и ацетат меди(П) (335.75 мг, 1.85 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5

- 41 032137 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (62.8 мг, 0.46 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. После размешивания в течение двух дополнительных дней реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (100 мг, 0.17 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 17.2%, чистота - 90%).

ЖХ/МС [способ 3]: К_г=1.24 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=523 (М+Н)⁺.

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 98 мг, растворенные в 2 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Ба1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 75:25; расход потока: 15 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выведено 37 мг диастереомера 1 (пример 70), который был элюирован первым, и 39 мг диастереомера 2 (пример 71), который был элюирован позже.

Пример 70. 5 -(4-Хлорфенил)-2-{ [5-(1 -гидроксиэтил)-1 -(2-метилфенил)-1 Н-1,2,4-триазол-3 ил] метил} -4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К=7.65 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ЕИХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-й6): δ [м.д.] 1.36 (ά, 3Н), 1.98 (8, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-4.35 (т, 1Н), 4.54 (ςυίη, 1Н), 5.00-5.12 (т, 2Н), 5.48 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.31-7.49 (т, 4Н), 7.597.65 (т, 2Н), 1.11-1.11 (т, 2Н).

Пример 71. 5 -(4-Хлорфенил)-2-{ [5-(1 -гидроксиэтил)-1 -(2-метилфенил)-1 Н-1,2,4-триазол-3 ил] метил} -4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К=10.27 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ЬиХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.37 (ά, 3Н), 1.98 (8, 3Н), 3.84 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-4.35 (т, 1Н), 4.54 (цшп, 1Н), 5.06 (8, 2Н), 5.48 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.31-7.49 (т, 4Н), 7.58-7.66 (т, 2Н), 7.71-7.78 (т, 2Н).

Пример 72. 5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[(1 К8)-1 -гидроксиэтил]-1-[2-(трифторометил)фенил]-1Н-1,2,4триазол-3 -ил}метил)-4- [(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереоизомерная смесь)

Е

Ν-Ν Ν=<

С1

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (600 мг, 1.11 ммоль, чистота 80%) в пиридине (14.5 мл) были добавлены [2-(трифторометил)фенил]бороновая кислота (421.30 мг, 2.22 ммоль) и ацетат меди(11) (402.9 мг, 2.22 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (105 мг, 0.55 ммоль, эквивалент 0.5) из-за неполной конверсии. После последующего размешивания при комнатной температуре всю ночь полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (80 мг) в виде смеси диастереомеров (выход - 12.4%).

ЖХ/МС [способ 2]: К₁=3.19 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=577 (М+Н)⁺.

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 78 мг, растворенные в 2 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Ва1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 75:25; расход потока: 15 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 34 мг диа

- 42 032137 стереомера 1 (пример 73), который был элюирован первым, и 30 мг диастереомера 2 (пример 74), который был элюирован позже.

Пример 73. 5 -(4-Хлорфенил)-2-({5-( 1 -гидроксиэтил)-1 - [2-(трифторометил)фенил] -1Н-1,2,4-триазол3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1^=6.16 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ы1Х СеПи^е^, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.36 (ά, 3Н), 3.84 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-

4.35 (т, 1Н), 4.57 (цшп, 1Н), 4.99-5.12 (т, 2Н), 5.50 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.66-7.71 (т, 1Н), 7.72-7.76 (т, 2Н), 7.77-7.90 (т, 2Н), 7.93-7.99 (т, 1Н).

Пример 74. 5 -(4-Хлорфенил)-2-({5-( 1 -гидроксиэтил)-1 - [2-(трифторометил)фенил] -1Н-1,2,4-триазол3 -ил 1 }метил)-4-[(2 8)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 2).

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ^=8.67 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: Ы1Х СеПи^ае^, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.36 (ά, 3Н), 3.84 (άά, 1Н), 3.99 (άά, 1Н), 4.24-

4.35 (т, 1Н), 4.54-4.62 (т, 1Н), 5.05 (8, 2Н), 5.50 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.67-7.71 (т, 1Н),

7.72-7.90 (т, 4Н), 7.93-7.98 (т, 1Н).

Пример 75. 5 -(4-Хлорфенил)-2-({ 1 -(3 -фторфенил)-5- [(1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-({ 5-[(1 К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил } метил)-4- [(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (430 мг, 0.795 ммоль, чистота 80%) в пиридине (10 мл) были добавлены (3-фторфенил)бороновая кислота (222.432 мг, 1.59 ммоль) и ацетат меди(П) (288.75 мг, 1.59 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (55.6 мг, 0.40 ммоль) из-за неполной конверсии. Реакционная смесь снова нагревалась до 60°С в течение 2 ч с последующим размешиванием при комнатной температуре всю ночь. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (100 мг, 0.19 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 23.9%).

ЖХ/МС [способ 2]: К=2.99 мин; МС [Ε8Ιρο8]: отношение массы к заряду=527 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.83 (ς, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.38 (ΐά, 1Н), 7.48-7.66 (т, 5Н), 7.72-7.78 (т, 2Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 97 мг, растворенные в 4 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Паюе1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 36 мг (1-8)диастереомера (пример 76), который был элюирован первым, и 40 мг (Ж)-диастереомера (пример 77), который был элюирован позже.

Пример 76. 5-(4-Хлорфенил)-2-({ 1 -(3 -фторфенил)-5 -[(1,5)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

- 43 032137

ЖХ/МС [способ 3]: К₁=1.24 мин; МС [Ε8φο8]: отношение массы к заряду=527 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К₁=9.71 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ЕЕХ СеНи^е^, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-аб): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.23-

4.37 (т, 1Н), 4.82 (цит, 1Н), 5.01-5.13 (т, 2Н), 5.76 (ά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.38 (1ά, 1Н), 7.48-7.66 (т, 5Н),

7.72-7.79 (т, 2Н).

Абсолютная стереохимия данного соединения была определена дополнительно путем проведения той же реакции с энантиомерно чистым диастереомером 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1,5)-1-гидроксиэтил]1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2)5)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол3-он (пример - 5А) в качестве исходного материала, а также сравнения двух соответствующих продуктов способом аналитической хиральной ВЭЖХ.

Пример 77. 5 -(4-Хлорфенил)-2-( {1 -(3 -фторфенил)-5- [(1К)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он

ЖХ/МС [способ 2]: К=2.93 мин; МС [Ε8φο8]: отношение массы к заряду=527 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К_г=13.60 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ШХ СеНи^е^, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-άб): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.83 (цит, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.76 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.38 (1ά, 1Н), 7.48-7.65 (т, 5Н), 7.727.78 (т, 2Н).

Абсолютная стереохимия данного соединения была определена дополнительно путем проведения той же реакции с энантиомерно чистым диастереомером 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1К)-1-гидроксиэтил]1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4-[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 он (пример 6А) в качестве исходного материала, а также сравнения двух соответствующих продуктов способом аналитической хиральной ВЭЖХ.

Пример 78. 5 -(4-Хлорфенил)-2-( {1 -(3 -хлорфенил)-5 -[(1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереоизомерная смесь)

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (430 мг, 0.795 ммоль, чистота 80%) в пиридине (10 мл) были добавлены (3-хлорфенил) бороновая кислота (248.59 мг, 1.59 ммоль) и ацетат меди(П) (288.75 мг, 1.59 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 2 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (62.1 мг, 0.40 ммоль) из-за неполной конверсии. Реакционная смесь снова нагревалась до 60°С в течение 2 ч с последующим размешиванием при комнатной температуре всю ночь. Полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (130 мг, 0.24 ммоль) в виде смеси диастереомеров (выход - 30.1%).

ЖХ/МС [способ 2]: К_г=3.19 мин; МС [Ε8φο8]: отношение массы к заряду=543 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-46): δ [м.д.] 1.47 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.01 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.81 (ς, 1Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 6.89 (Ьг. 8, 1Н), 7.56-7.67 (т, 5Н), 7.72-7.79 (т, 3Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [под

- 44 032137 готовка пробы: 128 мг, растворенные в 4 мл этанола/изогексана (1:1); объем введенной пробы: 1 мл; колонка: Оа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 15 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 220 нм]. После разделения было выделено 52 мг (1-8)диастереомера (пример 79), который был элюирован первым, и 49 мг (1К)-диастереомера (пример 80), который был элюирован позже.

Пример 79. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1,5)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

ЖХ/МС [способ 2]: Щ=3.14 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=543 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: К=9.96 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: 1.ГХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б6): δ [м.д.] 1.47 (б, 3Н), 3.85 (бб, 1Н), 4.01 (бб, 1Н), 4.23-

4.36 (т, 1Н), 4.81 (цшп, 1Н), 5.01-5.13 (т, 2Н), 5.76 (б, 1Н), 6.89 (б, 1Н), 7.56-7.66 (т, 5Н), 7.71-7.79 (т, 3Н).

¹³СНМК (125 МГц, диметилсульфоксид-б6): δ [м.д.] 21.3, 42.1, 42.2, 59.6, 65.5, 123.0, 124.5, 124.6, 125.3, 128.5, 128.9 (2х), 130.0 (2х), 130.7, 133.0, 135.2, 138.2, 144.8, 153.1, 157.8, 158.6.

Абсолютная стереохимия данного соединения была определена дополнительно путем проведения той же реакции с энантиомерно чистым диастереомером 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1(5)-1-гидроксиэтил]1Н-1,2,4-триазол-3-ил1}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол3-он (пример 5А) в качестве исходного материала, а также сравнения двух соответствующих продуктов способом аналитической хиральной ВЭЖХ.

Пример 80. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

ЖХ/МС [способ 2]: К_г=3.15 мин; МС [Е81ро8]: отношение массы к заряду=543 (М+Н)⁺.

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Щ=14.41 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ШХ Се11и1о8е-4, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20; расход потока: 1 мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид-б6): δ [м.д.] 1.47 (б, 3Н), 3.85 (бб, 1Н), 4.01 (бб, 1Н), 4.24-

4.37 (т, 1Н), 4.81 (дит, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.76 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.56-7.66 (т, 5Н), 7.71-7.79 (т, 3Н).

Пример 81. 5 -(4-Хлорфенил)-2-( {1 -(2-хлорфенил)-5-[( 1К8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (диастереоизомерная смесь)

К раствору 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1К8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)- 45 032137

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (2.10 г, 3.88 ммоль, 80% чистота) в пиридине (50 мл) были добавлены (2-хлорфенил)бороновая кислота (1.214 г, 7.76 ммоль) и ацетат меди(П) (1.410 г, 7.76 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в течение 1 ч, а затем размешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего была добавлена дополнительная бороновая кислота (303 мг, 1.94 ммоль) из-за неполной конверсии. После размешивания при комнатной температуре в течение двух дополнительных дней полученная реакционная смесь подверглась сгущению в вакууме, а затем была разбавлена при помощи МТБЭ и быстро охлаждена водной соляной кислотой (0.5 М). После фазоразделения водная фаза была дважды экстрагирована при помощи МТБЭ. Объединенные органические фазы были подвергнуты сушке поверх сульфата натрия, фильтрованию и сгущению в вакууме. Неочищенный продукт был очищен способом препаративной ВЭЖХ [способ 4], и было получено желаемое соединение (580 мг, 1.01 ммоль, чистота - 95%) в виде смеси диастереомеров (выход - 26.1%).

ЖХ/МС [способ 3]: К=1.24 мин; МС [Ε8Σρο8]: отношение массы к заряду=543 (М+Н)⁺.

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.38 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.55-4.64 (т, 1Н), 5.01-5.13 (т, 2Н), 6.85-6.94 (т, 1Н), 7.50-7.65 (т, 5Н), 7.67-7.78 (т, 3Н).

Полученные два диастереомера были разделены способом препаративной хиральной ВЭЖХ [подготовка пробы: 575 мг, растворенные в 35 мл метанол; объем введенной пробы: 0.4 мл; колонка: Эа1се1 СЫга1се1® ОХ-Н 5 мкм, 250x20 мм; элюент: двуокись углерода/метанол 70:30; расход потока: 80 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм]. После разделения, было выделено 206 мг (18)диастереомера (пример 82), который был элюирован первым, и 189 мг ДК)-диастереомера (пример 83), который был элюирован позже.

Пример 82. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(1,5)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ^=8.34 мин, диастереомерное превышение=100% [колонка: ЬИХ СеПи^е^, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.38 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.30 (Ьг. 8, 1Н), 4.59 (ς, 1Н), 5.01-5.13 (т, 2Н), 5.50 (Ьг. 8, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.50-7.65 (т, 5Н), 7.67-7.78 (т, 3Н).

Абсолютная стереохимия данного соединения была определена дополнительно путем проведения той же реакции с энантиомерно чистым диастереомером 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1(5)-1-гидроксиэтил]1Н-1,2,4-триазол-3-у1}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3он (пример 5А) в качестве исходного материала, а также сравнения двух соответствующих продуктов способом аналитической хиральной ВЭЖХ.

Пример 83. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ^=11.88 мин, диастереомерное превышение=98.1% [колонка: ШХ СеНи^е^, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 70:30; расход потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 220 нм].

¹Н НМК (400 МГц, диметилсульфоксид^6): δ [м.д.] 1.38 (ά, 3Н), 3.85 (άά, 1Н), 4.00 (άά, 1Н), 4.24-

4.36 (т, 1Н), 4.54-4.65 (т, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 5.51 (Ьг. 8, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.50-7.65 (т, 5Н), 7.68-7.79 (т, 3Н).

Абсолютная стереохимия данного соединения была определена дополнительно путем проведения той же реакции с энантиомерно чистым диастереомером 5-(4-хлорфенил)-2-({5-[(1К)-1-гидроксиэтил]1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3он (пример 6А) в качестве исходного материала, а также сравнения двух соответствующих продуктов способом аналитической хиральной ВЭЖХ.

- 46 032137

В. Оценка биологической активности. Сокращения и акронимы:

Асе. Νο.	Регистрационный номер
АУР	аргинин-вазопрессин
Вшах	максимальная способность связывания лигандов
В8А	альбумин бычьей сыворотки
цАМФ	циклический аденозинмонофосфат
СаТ Νο.	каталожный номер
οϋΝΑ	комплементарная деоксирибонуклеиновая кислота
СНО	яичник китайского хомячка
СКЕ	цАМФ - ответный элемент
С1	порог цикла
ΌΜΕΜ/Ρ12	модифицированная по способу Дульбекко среда Игла / среда Р12 Хэма (1:1)
ДНК	дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК)
дтт	дитиотреитол
ес₅₀	полумаксимальная эффективная концентрация
эдтк	этилендиамин-тетрауксусная кислота
РАМ	карбоксифлуоресцеинсукцинимидиловый эфир
Г. с.	конечная концентрация
РС8	фетальная телячья сыворотка
НЕРЕ8	4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -этансульфоновая кислота
1С₅₀	полумаксимальная ингибирующая концентрация
К_а	константа диссоциации
Κι	константа диссоциации ингибитора
мРНК	рибонуклеиновая информационная кислота
ФСБ	фосфатно-солевой буферный раствор
р.о.	внутрь, перорально
РНК	рибонуклеиновая кислота
КТРСК	ПЦР в масштабе реального времени
8РА	сцинтилляционный анализ сближения
ТАМКА	карбокситетраметилродамин
ΤΡ.Ι8	2-амино-2-гидроксиметил пропан-1,3 -диол

Активность соединений, описываемых в настоящем изобретении, может подтверждаться путем проведения анализов ΐπ νΐίτο, ех νΐνο (вне организма) и ΐπ νΐνο (в организме), которые хорошо известны в данной области. Например, с целью подтверждения активности соединений, описываемых в настоящем изобретении, могут быть использованы следующие анализы.

В-1. Клеточный анализ ΐπ νΐίτο для определения активности рецепторов вазопрессина.

Определение агонистов и антагонистов рецепторов вазопрессина У1а и У2 у людей, крыс и собак, а также количественный анализ активности соединений, описываемых в настоящем изобретении, осуществляются с использованием рекомбинантных клеточных линий.

Эти клеточные линии первоначально возникают из эпителиальной клетки яичника хомяка (яичника китайского хомячка, СНО К1, АТСС: Американская коллекция типовых культур, США, 20108, штат Вирджиния, г. Манассас). Испытательные клеточные линии конститутивно экспрессируют рецепторы У1а или У2 человека, крысы или собаки. В случае с Оац-сопряженными рецепторами У1а, клетки также стабильно трансфицируются модифицированной формой экворина кальций-чувствительных фото протеинов (человека и крысы У1а) или обелина (собаки У1а), которые после растворения с колентеразином кофактора излучают свет при увеличении концентраций свободного кальция [Риццуто Р., Симпсон А.В., Брини М., Поззан Т. Природа, 358, 325-327 (1992); Илларионов Б.А., Бондар В.С., Илларионова В.А.,

- 47 032137

Высоцкий Е.С. Ген, 153 (2), 273-274 (1995)]. Образующиеся при этом клетки рецепторов вазопрессина реагируют на стимуляцию рекомбинантно экспрессируемых рецепторов У1а путем внутриклеточного высвобождения ионов кальция, которые могут быть количественно определены благодаря люминесценции полученных фотопротеинов. Сз-сопряженные рецепторы У2 стабильно трансфицируются в клеточные линии, экспрессирующие ген для люциферазы светлячков под контролем цАМФ-ответственного промотора. Активация рецепторов У2 индуцирует активацию цАМФ-чувствительного промотора посредством увеличения цАМФ, индуцируя, тем самым, экспрессию люциферазы светлячков. Свет, излучаемый фотопротеинами клеточных линий У1а, а также свет, излучаемый люциферазой светлячков линии клеток У2, соответствует активации или ингибированию соответствующего рецептора вазопрессина. Биолюминесценция клеточных линий обнаруживается с использованием подходящего люминометра [Миллиган Г., Маршалл Ф., Рис С. Тенденции в фармакологических науках, 17, 235-237 (1996)].

Процедура испытания.

Клеточные линии рецептора вазопрессина У 1а.

В день перед проведением анализа клетки высеваются на чашке в среде для культивирования (среда ПМЕМ/Т12, 2% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1этансульфоновой кислоты, 5 мкг/мл коэлентеразина) в 384-луночных титрационных микропланшетах и хранятся в клеточном инкубаторе (96% влажности, 5% СО₂ в объемном отношении, 37°С). В день проведения анализа испытуемые соединения в различных концентрациях помещаются на 10 мин в лунки титрационного микропланшета перед добавлением агониста [Агд⁸]-вазопрессин при концентрации ЕС₅₀. Образующийся световой сигнал сразу же измеряется в люминометре.

Клеточные линии рецептора вазопрессина У2.

В день проведения анализа клетки высеваются на чашке в среде для культивирования (среда ЭМЕМ/Б12. 2% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1этансульфоновой кислоты) в 384-луночных титрационных микропланшетах и хранятся в клеточном инкубаторе (96% влажности, 5% в объемном отношении СО₂, 37°С). В день проведения анализа испытуемые соединения в различных концентрациях и агонист [Агд⁸]-вазопрессин при концентрации ЕС₅₀ добавляются вместе к лункам, а планшеты инкубируются в течение 3 ч в клеточном инкубаторе. После добавления клеточного лизирующего реагента Тгйоп™ и люциферина субстрата люминесценция люциферазы светлячков измеряется в люминометре.

В табл. 1А ниже приводятся отдельные значения 1С₅₀ для соединений, описываемых в настоящем изобретении (включая диастереомерные смеси, а также отдельные, энантиомерочистые диастереомеры), которые были получены из клеточных линий, трансфицированных при помощи рецептора человека У1а или У2.

- 48 032137

Таблица 1А

№ Примера	1С₅₀ ЬУ1а [мкм]	1С₅₀ ЬУ2 [мкм]
1	0.0060	0.0025
2	0.0050	0.0087
3	0.0010	0.0056
4	0.0004	0.0053
5	0.0004	0.0018
6	0.0106	0.0017
7	0.0076	0.0026
8	0.0012	0.0107
9	0.0004	0.0023
10	0.0014	0.0014
И	0.0004	0.0003
12	0.0013	0.0011
13	0.0062	0.0014
14	0.0013	0.0004
15	0.0384	0.0041
16	0.0031	0.0060
17	0.0027	0.0034
18	0.0141	0.0086
19	0.0124	0.0014
20	0.0038	0.0008
21	0.0578	0.0022
22	0.0244	0.0023
23	0.0122	0.0009

- 49 032137

24	0.1200	0.0020
25	0.0072	0.0036
26	0.0031	0.0030
27	0.0437	0.0077
28	0.0013	0.0002
29	0.0029	0.0002
30	0.0716	0.0004
31	0.0016	0.0009
32	0.0009	0.0010
33	0.0016	0.0023
34	0.0004	0.0012
35	0.0005	0.0016
36	0.0008	0.0028
37	0.0005	0.0007
38	0.0006	0.0009
39	0.0015	0.0035
40	0.0015	0.0072
41	0.0018	0.0079
42	0.0051	0.0127
43	0.0062	0.0012
44	0.0061	0.0012
45	0.0921	0.0033
46	0.0063	0.0021
47 48 49 50 51 52 53 54 55	0.0189 0.0032 0.0018 0.0013 0.0030 0.0039 0.0079 0.0397 0.0148	0.0037 0.0024 0.0126 0.0100 0.0223 0.0004 0.0018 0.0016 0.0042
56	0.0024	0.0014
57	0.0382	0.0082
58	0.0002	0.0015
59	0.0005	0.0024
60	0.0005	0.0052
61	0.0032	0.0002
62	0.0078	0.0009
63	0.0516	0.0019

- 50 032137

64	0.0081	0.0051
65	0.0025	0.0033
66	0.0040	0.0019
67	0.0021	0.0027
68	0.0033	0.0013
70	0.0005	0.0011
71	0.0006	0.0021
73	0.0011	0.0070
74	0.0022	0.0247
75	0.0029	0.0066
76	0.0025	0.0051
77	0.0125	0.0135
78	0.0104	0.0031
79	0.0036	0.0017
80	0.0463	0.0051
82	0.0007	0.0023
83	0.0010	0.0067

Данные 1С₅₀, перечисленные в табл. 1А, свидетельствуют о том, что соединения, описываемые в настоящем изобретении, действуют как сильнодействующие двойные антагонисты рецепторов вазопрессина У1а и Υ2.

В целях сравнения, выбранные производные фенилтриазола и имидазола, которые, как считалось, были характерны для наиболее близкого прототипа (см. Международную патентную заявку ШО 2011/104322-А1 и примеры соединений, описанные в ней), также подверглись испытанию в клеточных анализах У1а и У2, описанных выше. Значения 1С₅₀ для этих соединений, полученные из клеточных линий, трансфицированных при помощи рецептора человека У1а или У2, перечислены в табл. 1В ниже.

Таблица 1В

№ Примера \νο 2011/104322	1С₅₀ ЬУ1а [мкм]	1С₅₀ ЬУ2 [мкм]
54	0.0166	0.0564
56	0.0013	0.0067
60	0.0542	0.0326
68	0.0060	0.0083
101	0.0422	0.0238
110	0.0152	0.0043

В-2. Анализ радиоактивного связывания.

При проведении 8РА-анализа (сцинтилляционного анализа сближения) конкуренции радиоактивного связывания были определены значения 1С₅₀ и К! с использованием мембранных фракций рекомбинантных клеточных линий яичника китайского хомячка, экспрессирующих соответствующие рецепторы У1а и У2 вазопрессина человека, крысы или собаки. Эти клетки происходят из эпителиальной клетки яичника хомячка (яичника китайского хомячка, СНО К1, АТСС: Американская коллекция типовых культур, США, штат Вирджиния 20108, г. Манассас). Кроме того, клетки стабильно трансфицируются при помощи рецептора У1а или У2 человека, крысы или собаки. Препараты мембран подверглись анализу конкуренции радиоактивного связывания рецепторов, описываемому ниже.

Соответствующие клетки яичника китайского хомячка, трансфицированные при помощи рецептора вазопрессина, были выращены в соответствующем количестве в колбах Т-175 со средой ВМЕМ/Г12, 10% фетальной телячьей сыворотки, 15 мМ 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновой кислоты, 1 мг/мл 0418 и хранились в инкубаторе клеток (96% влажности, 5% СО₂ в объемном отношении, 37°С). После достижения соответствующей конфлюентности (заселенности) клетки собирались для получения

- 51 032137 мембран. Клетки соскабливались в фосфатно-солевой буферный раствор и осаждались плавным центрифугированием при 200x г в течение 5 мин при комнатной температуре. Осадки ресуспендировались в фосфатно-солевой буферный раствор и снова подвергались центрифугированию. После повторения данного действия еще раз полученные осадки замораживались при температуре 80°С в течение 30 мин. Замороженные осадки ресуспендировались в ледяном буфере для приготовления (50 мМ 2-амино-2гидроксиметилпропан-1,3-диола, 2 мМ этилендиамин-тетрауксусной кислоты, 2 мМ дитиотреитола, полная смесь ингибиторов протеаз) и гомогенизировались при 2000 об/мин в течение 35 с (Политрон РТ3000, кинематика). Гомогенат охлаждался в течение 2 мин на льду, при этом гомогенизация повторялась дважды. Образовавшийся гомогенат подвергался центрифугированию при 500xг в течение 10 мин при температуре 4°С. Мембраны осаждали при 4500xг в течение 20 мин при температуре 4°С, ресуспендировались в буфере для хранения (7,5 мМ 2-амино-2-гидроксиметил пропан-1,3-диола, 12,5 мМ МдС1₂, 0,3 мМ этилендиамин-тетрауксусной кислоты, 250 мМ сахарозы, полная смесь ингибиторов протеаз) и гомогенизировались при 2000 об/мин в течение 2 с (Политрон РТ3000, кинематика). Концентрация белка определялась за счет использования анализа белка альбумина бычьей сыворотки (Ко. ТНегто 8аеп1юйс Р1егсе), при этом мембранные препараты хранились при температуре -80°С. В день использования аликвоты оттаивались и кратковременно встряхивались в течение короткого периода времени.

Для определения аффинности связывания рецептора с испытуемыми соединениями был проведен 8РА-анализ (сцинтилляционный анализ сближения) следующим образом. Для каждого мембранного препарата были определены значения К,| и В_тах. Из этих данных следует, что количество 8РА-гранул (гранул ШОА РУТ, компания Перкин Элмер, 200 мкг/лунка), концентрация радиоактивного лиганда (³Н-АУР, компания РегкшЕ1шег, 2.431 2,5-ди(трет-бутил)-1,4 бензогидрохинона/ммоль, конечная концентрация 1^¾) и количество соответствующего мембранного препарата (10 мкг белка/лунка) было сопоставлено с объемом анализа (100 мкл) в буфере для связывания (50 мМ 2-амино-2гидроксиметилпропан-1,3-диола, 0,2% альбумина бычьей сыворотки) в 96-луночном планшете. Испытуемые соединения были разбавлены в буфере для связывания (конечная концентрация от 10^-4 до 10^-12М), а затем подверглись анализу. Планшеты осторожно встряхивались в течение 1-3 ч при комнатной температуре и затем инкубировались в течение 1-2 ч. Сигналы, генерируемые связанным Н-АУР, измерялись при помощи β-счетчика (1450 М1сгоЬе1а Тгйих). На основании данных результатов были рассчитаны значения 1С₅₀ и К₁ для испытуемых соединений с использованием программного обеспечения СгарйРай Рп8ш.

В-3. Клеточный анализ ίη ойго для обнаружения действия антагонистов рецептора У1а вазопрессина на регуляцию профибротических генов.

Клеточная линия Н9С2 (Американская коллекция типовых культур № СКЬ-1446), описанная как тип кардиомиоцита, выделенная из сердечной ткани крысы, эндогенно экспрессирует АУРК1А рецептора У1А вазопрессина с большим числом копий, тогда как экспрессия АУРК2 не может быть обнаружена. Для проведения анализов с использованием клеток яичника китайского хомячка с целью ингибирования регуляции экспрессии гена, зависимой от рецептора АУРК1А, антагонистами рецепторов, данная процедура представляет собой следующее.

Клетки Н9С2 высеваются в 6-луночных титрационных микропланшетах для клеточной культуры при плотности клеток: 50000 клеток/лунка в 2,0 мл среды Орй-МЕМ (корпорация 'Чпуйгодеп. США, штат Калифорния, г. Карлсбад, № категории 11058-021) и выдерживаются в клеточном инкубаторе (96% влажности, 8% СО₂ в объемном отношении, 37°С). Спустя 24 ч наборы из трех лунок (трипликат) заполняют раствором наполнителя (отрицательный контроль) и раствором вазопрессина ([Агд⁸]-ацетатом вазопрессина, сигма, № категории У9879) или испытуемым соединением (растворенным в наполнителе: вода с 20% этанола в объемном отношении) и раствором вазопрессина. В клеточной культуре конечная концентрация вазопрессина составляет 1 нм. Раствор испытуемого соединения добавляется в клеточную культуру в небольших объемах таким образом, чтобы конечная концентрация 0,03% этанола в клеточном анализе не была превышена. После инкубации в течение 5 ч супернатант культуры выводится путем отсасывания, прилипающие клетки лизируются в 350 мкл буфера КЬТ (Ко. О1адеп, № категории 79216) и из лизата выделяется РНК с использованием набора К№а8у (Ко. О1адеп, № 74104). За этим следует переваривание ДНКазы (Ко. ’Чпуйгодеп, № 18068-015), синтез кДНК (Ко. Рготада, система обратной транскрипции 1тКОМ-11, № категории А3800) и ПЦР в масштабе реального времени (рРСК Ма81егМ1х КТ-ОР2Х-03-075, Ко. Еигодеп1ес, г. Серен, Бельгия). Все процедуры проводятся в соответствии с рабочими протоколами производителей реагентов для испытаний. Наборы праймеров для ПЦР в масштабе реального времени выбираются на основе последовательностей гена рибонуклеиновой информационной кислоты (база данных нуклеотидов ЕЩгех СепВапк Национального Центра биотехнологической информации) при помощи программы Рптег3Р1и8 с зондами, меченными ТАМКА, с использованием 6-ЕАМ. ПЦР в масштабе реального времени для определения относительной экспрессии рибонуклеиновой информационной кислоты в клетках различных проб для анализа осуществляется с использованием детектора последовательности 7700 АВ1 Рп8ш Компании Аррйей Вю8у81еш8 в формате 384-луночных титрационных микропланшетов в соответствии с инструкциями по эксплуатации данного прибора. Относи

- 52 032137 тельная экспрессия гена представлена значением порога цикла дельта-дельта [компания АррНеб Вюзуз(етз, бюллетень пользователя № 2, детекторы последовательности 7700 АВ1 Рпзт, 11 декабря 1997 г. (обновлено 10/2001)] со ссылкой на уровень экспрессии гена Ь-32 рибосомального белка (регистрационный номер в базе данных СепВапк НМ_013226) и пороговое значение порога цикла=35.

В-4. Анализ ίη νίνο для обнаружения сердечно-сосудистых эффектов: измерение артериального давления у анестезированных крыс (модель испытания с нагрузкой вазопрессином).

Самцам крыс линии Спраг Доули (250-350 г массы тела) при анестезии с инъекцией кетамина/ксилазина/пентобарбитала вводятся полиэтиленовые пробирки (РЕ-50, 1п1гатейю®), предварительно наполненные гепарин-содержащим (500 МЕ/мл) изотоническим раствором хлорида натрия, в яремную вену и бедренную вену, а затем связываются. Через один венозный доступ с помощью шприца вводится Агд-вазопрессин; испытуемое вещество вводится через второй венозный доступ. Для определения систолического артериального давления в сонную артерию вводится катетер давления (М111аг БРК-320 2Е). Артериальный катетер подсоединяется к датчику давления, который подает сигналы на записывающий компьютер, оснащенный подходящим программным обеспечением для снятия показаний. При проведении типичного опыта подопытному животному вводятся 3-4 последовательных болюсных инъекции с интервалом 10-15 мин с определенным количеством Агд-вазопрессина (30 нг/кг) в изотоническом растворе натрия хлорида. Когда артериальное давление снова достигнет исходных уровней, испытуемое вещество вводится в виде болюса с последующей непрерывной инфузией в подходящем растворителе. После этого, через определенные интервалы (10-15 мин) снова вводится такое же количество Агдвазопрессина, как и в начале опыта. С учетом значений артериального давления определяется, в какой степени испытуемое вещество противодействует гипертензивному действию Агд-вазопрессина. Контрольные животные получают только растворитель вместо испытуемого вещества.

После внутривенного введения соединения, описываемые в настоящем изобретении, по сравнению с контролем растворителя приводят к ингибированию повышения кровяного давления, вызванного Агдвазопрессином.

В-5. Анализ ίη νίνο для обнаружения выявления сердечно-сосудистых эффектов: исследования диуреза у бодрствующих крыс, содержащихся в камерах для исследования метаболизма.

Крысы Уистара (220-450 г массы тела) содержатся в условиях свободного доступа к корму (Ко. А1ΙΐΌΐηίη) и питьевой воде. В ходе проведения опыта животные содержатся в условиях свободного доступа к питьевой воде в течение 4-8 или до 24 ч индивидуально в камерах для исследования метаболизма, подходящих для крыс данного класса по массе (Ко. Тесшр1а51 ЭеШзсЫапД СтЬН, Ό-82383 НоНепре13епЬегд). В начале опыта животным вводят испытуемое вещество в объеме 1-3 мл/кг массы тела подходящего растворителя с помощью желудочного зонда в желудок. Контрольные животные получают только растворитель. Контроль и испытания вещества проводятся параллельно в тот же день. Каждая контрольная группа и группа животных, которым вводятся дозы вещества, состоит из 4-8 животных. Во время проведения опыта моча, выделяемая животными, постоянно собирается в приемнике у основания камеры. Объем мочи на единицу времени определяется отдельно для каждого животного, а концентрация электролитов в моче измеряется путем использования стандартных способов пламенной фотометрии. Перед началом проведения опыта определяется масса тела отдельных животных.

После перорального введения, по сравнению с контролем растворителя, соединения, описываемые в настоящем изобретении, вызывают повышенное выделение мочи, которая основана, по существу, на повышенном выделении воды (акварезис).

В табл. 2А ниже показаны наблюдаемые изменения в экскреции мочи относительно контроля растворителя (=100%) для примеров соединений, описываемых в настоящем изобретении, при двух различных объемах дозирования.

- 53 032137

Таблица 2А

№ Пример а	Дозирова ние перораль но [мг/кг]	Объём мочи [контроль при сравнении в % = 100%]	Дозирова ние перораль но [мг/кг]	Объём мочи [контроль при сравнении в % 100%]
1	0.3	194	3.0	588
2	0.3	194	3.0	588
3	0.3	89	3.0	450
4	0.3	91	1.0	190
5	0.3	166	1.0	438
6	0.3	132	1.0	439
И	0.3	159	3.0	443
12	0.3	96	3.0	323
14	-	-	1.0	753
15	0.3	412	3.0	1085
17	0.3	404	1.0	819
29	0.3	404	1.0	983
70	0.3	139	3.0	595
76	0.3	350	3.0	1257
79	0.3	612	3.0	1312
82	0.3	220	3.0	828
83	0.3	279	3.0	1094

В целях сравнения, выбранные производные фенилтриазола и имидазола, которые, как считалось, были характерны для наиболее близкого прототипа (см. международную патентную заявку ШО 2011/104322-А1 и примеры соединений, описанные в ней), также подверглись испытанию для определения действия диуретика в данном анализе. Наблюдаемые изменения в экскреции мочи относительно контроля растворителя (=100%) при двух различных объемах дозирования отображены в табл. 2В ниже.

Таблица 2В

№ Примера \\() 2011/104322	Дозирова ние перораль но [мг/кг]	Объём мочи [контроль при сравнении в % = 100%]	Дозирова ние перораль но [мг/кг]	Объём мочи [контроль при сравнении в % = 100%]
54	0.3	85	3.0	188
56	0.3	128	3.0	85
60	0.3	96	3.0	84
68	0.3	87	3.0	121
101	0.3	111	3.0	255
110	0.3	114	3.0	274

Результаты, приведенные в табл. 2А и 2В, свидетельствуют о том, что соединения, описываемые в настоящем изобретении, в значительной степени являются более эффективными в анализе ίη νΐνο. Результатом исследованных примеров в рамках настоящего изобретения явилось более чем трехкратное, а в некоторых случаях более чем десятикратное увеличение объема мочи по сравнению с контрольной группой при пероральном введении доз в 3 мг/кг, при этом большинство примеров продемонстрировали значительную активность акваретика уже при пероральном введении доз в 0,3 или 1 мг/кг. Это противоречит данным о производных фенилтриазола и имидазола, которые, как считалось, были характерны для

- 54 032137 наиболее близкого прототипа и которые не проявляли активность при пероральном введении доз ниже 3 мг/кг и проявляли незначительную активность при пероральном введении доз в 3 мг/кг.

В-6. Анализ ίη νΐνο для обнаружения сердечно-сосудистых эффектов: гемодинамические исследования на анестезированных собаках.

Самцов гончих собак (породы бигль, Ко. Маг8Йа11 Β^οКе8οи^ее8) весом в пределах между 10 и 15 кг анестизируют пентобарбиталом (30 мг/кг, внутривенно, Nа^еο^еη®. Ко. Мейа1, Германия) для осуществления хирургических вмешательств, а также для проведения гемодинамических и функциональных обследований. Панкуроний бромид (2 мг для одного животного, внутривенно, Ко. Каΐ^ορйа^т, Германия) служит дополнительно в качестве миорелаксанта. Собаки подвергаются интубированию и вентилированию смесью кислорода/атмосферного (окружающего) воздуха (40/60%, около 3-4 л/мин). Вентиляция обеспечивается при помощи вентилятора Ко. ΟΕ НеаИНсаге (Ανаηее) и контролируется анализатором (Оа1ех-ОНтеба, ΟΕ). Анестезия поддерживается путем непрерывной инфузии пентобарбитала (50 мкг/кг/мин); фентанил используется в качестве анальгетика (10-40 мкг/кг/ч). Альтернативой для пентобарбитала является использование изофлурана (1-2 об.%).

При вмешательствах на подготовительной стадии собаки оснащаются кардиостимулятором (пейсмекером). За 21 день до проведения первого испытания лекарственного препарата (т.е. в начале проведения опыта) в подкожный карман кожи имплантируется кардиостимулятор Ко. Вю4гопгк (Εο§ο8®). при этом устанавливается контакт с сердцем через электрод кардиостимулятора, который продвигается через яремную наружную вену, с просвечиванием, в правый желудочек. После этого, все доступы удаляются, и собака спонтанно просыпается от наркоза. Еще через 7 дней (т.е. за 14 дней до первого испытания лекарственного препарата) вышеописанный кардиостимулятор активируется и сердце стимулируется с частотой 220 ударов в 1 мин.

Фактические опыты, связанные с испытанием вещества, проводятся через 14 и 28 дней после начала стимуляции кардиостимулятором с использованием следующих контрольно-измерительных приборов:

введение катетера мочевого пузыря для облегчения мочевого пузыря и для измерения потока мочи; подсоединение проводов ЭКГ к конечностям для измерения ЭКГ;

введение в бедренную артерию трубки ИшбтеФс® РЕ 300, заполненной раствором хлорида натрия; эта трубка соединена с датчиком давления (Ко. Вгаип Ме18ипдеп, Германия) для измерения артериального системного давления;

введение катетера Ко. М111аг Τίρ (компьютер, тип 350, Ко. МШаг [п81гитеп18, Хьюстон, США) через левое предсердие или через порт, закрепленный в сонной артерии, для измерения сердечной гемодинамики;

введение катетера Свана-Ганза (ССОт^ 7.5Е, Ко. ΕΦυ;·!!'^, Ирвайн, США) через яремную вену в легочную артерию для измерения сердечного выброса, насыщения кислородом, давления в легочной артерии и центрального венозного давления;

размещение венозного катетера в головной вене для инфузии пентобарбитала, для переливания (замены) жидкости и для забора крови (определение уровней в плазме испытуемого вещества или других клинических показателей крови);

размещение венозного катетера в подкожной вене для инфузии фентанила и введения испытуемого вещества непрерывная инфузия вазопрессина (Сигма, 4 ед. измерения/кг/мин); испытуемые соединения затем вводятся и оцениваются при различных объемах дозирования в соответствии с этой инфузией вазопрессина.

Первичные сигналы усиливаются при необходимости (усилитель АС’О 7700, Па1а8с1епсе8 Σηе., Миннеаполис, США или Монитор Εάа^ά8-V^д^1аηее, Ко. ΕάΜΟ^, Ирвайн, США) и затем подаются в систему Εοικιηίΐΐι (Па1а8с1епсе8 Σηе., Миннеаполис, США) для оценки. Сигналы регистрируются непрерывно в течение всего периода проведения опыта и в дальнейшем обрабатываются в цифровой форме программным обеспечением и усредняются за 30 с.

Несмотря на то что настоящее изобретение было раскрыто со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, очевидно, что другие варианты осуществления настоящего изобретения и изменения в настоящеее изобретение могут быть разработаны специалистами в данной области техники без отклонения от истинного смысла и объема изобретения. Данная формула изобретения подразумевает включение всех таких вариантов осуществления настоящего изобретения и равнозначных изменений, вносимых в настоящее изобретение.

С. Примеры, относящиеся к лекарственным препаратам.

Использование лекарственных препаратов в соответствии с настоящим изобретением можно пояснить следующим образом.

Стерильный раствор для внутривенного введения.

Раствор желаемого соединения, описываемого в настоящем изобретении, с концентрацией 5 мг/мл можно приготовить с использованием стерильной впрыскиваемый воды, при этом, в случае необходимости, значение ρН корректируется. Данный раствор разбавляется с целью его введения до 1-2 мг/мл сте

- 55 032137 рильной 5%-ной декстрозой и вводится в виде внутривенной инфузии в течение примерно 60 мин. Лиофилизированный порошок для внутривенного введения.

Стерильный препарат может быть приготовлен при помощи (1) 100-1000 мг желаемого соединения, описываемого в настоящем изобретении, в виде лиофилизированного порошка, (ΐΐ) 32-327 мг/мл цитрата натрия и (ϊϊϊ) 300-3000 мг декстрана 40. Препарат ресуспендируется стерильным впрыскиваемым физиологическим раствором или 5%-ной декстрозой до концентрации 10-20 мг/мл, который затем разбавляется физиологическим раствором или 5%-ной декстрозой до 0,2-0,4 мг/мл и вводится либо в виде внутривенного болюса, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-60 мин.

Суспензия для внутримышечного введения.

Для внутримышечной инъекции можно приготовить следующий раствор или суспензию: 50 мг/мл желаемого, не растворимого в воде соединения, описываемого в настоящем изобретении; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; 4 мг/мл Твин 80; 9 мг/мл хлорида натрия; 9 мг/мл бензилового спирта.

Капсулы с твердой оболочкой.

Большое количество единичных капсул получают путем наполнения каждой стандартной двухкомпонентной твердой желатиновой капсулы 100 мг желаемого порошкообразного соединения, описываемого в настоящем изобретении, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы.

Смесь желаемого соединения, описываемого в настоящем изобретении, в усвояемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, приготавливается и инъецируется при помощи насоса, вытесняющего действия в расплавленный желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают. Желаемое соединение, описываемое в настоящем изобретении, можно растворять в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для приготовления смеси водорастворимых лекарств.

Таблетки.

Большое количество таблеток получают путем применения общепринятых способов таким образом, чтобы единица дозирования составляла 100 мг желаемого соединения, описываемого в настоящем изобретении, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут применяться соответствующие водные и неводные оболочки для улучшения вкусовых качеств, повышения привлекательности внешнего вида и устойчивости или замедленного поглощения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

В^2А и В^2в выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, этила, метокси, дифторметокси и трифторметокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) согласно п.1, где В¹ является водородом или метилом и

В^2А и В^2в выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси, где по меньшей мере один из В^2А и В^2в не является водородом, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы (I) согласно п.1 или 2, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

5 -(4-хлорфенил)-2-{ [ 1 -(3 -хлорфенил)-5 -(гидроксиметил)-1 Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил} -4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-{ [ 1 -(3 -фторфенил)-5 -(гидроксиметил)-1 Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил} -4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-{ [5-(гидроксиметил)-1 -(2-метилфенил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил} -4-[(28)-

3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он;

2-({1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[(1В8)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-5-(4хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он;

- 56 032137

2-{[1 -(2-хлор-4-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 1);

2-{[1 -(2-хлор-4-фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 2);

2-({1 -(2-хлор-5 -фторфенил)-5-[( 1В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-5 -(4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он;

2-{[1 -(2-хлор-5 -фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 1);

2-{[1 -(2-хлор-5 -фторфенил)-5-( 1 -гидроксиэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он (диастереомер 2);

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -фторфенил)-5-[( 1В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -фторфенил)-5-[( 1 К)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -фторфенил)-5-[( 18)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -хлорфенил)-5-[( 1В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -хлорфенил)-5-[( 1 В)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -хлорфенил)-5-[( 18)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(2-хлорфенил)-5-[( 1В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(2-хлорфенил)-5-[( 1 В)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он; а также

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(2-хлорфенил)-5-[( 18)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он или их фармацевтически приемлемой соли.
4. Соединение формулы (I) согласно пп.1, 2 или 3, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -фторфенил)-5-[(1В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -фторфенил)-5-[( 18)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -хлорфенил)-5-[( 1В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(3 -хлорфенил)-5-[( 18)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он;

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(2-хлорфенил)-5-[( 1В8)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он; а также

5 -(4-хлорфенил)-2-( {1 -(2-хлорфенил)-5-[( 18)-1 -гидроксиэтил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-4[(28)-3,3,3 -трифторо-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он или их фармацевтически приемлемой соли.

5. Способ получения соединения формулы (I), как определено в пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (II) сначала вступает в реакцию с гидразином, образуя гидразид формулы (III)

Е

С1 (III),

- 57 032137 затем конденсируется с амидином формулы (IV) или его солью, где К¹ имеет значение, указанное в пп.1-4 формулы, при наличии основания для получения 1,2,4-триазол производной формулы (V) и/или ее таутомера, где К¹ имеет значение, указанное в пп.1-4 формулы, и в дальнейшем соединяется с фенилбороновой кислотой формулы (VI) он

I (VI), где К^2А и К^2В имеют значения, указанные в пп. 1 -4 формулы изобретения, в присутствии медного катализатора и аминового основания для получения целевого соединения формулы (I) где К¹, К^2А и К^2В имеют значения, указанные в пп.1-4 формулы изобретения, и при необходимости с последующим преобразованием соединений формулы (I) в их соответствующие фармацевтически приемлемые соли путем обработки соответствующими растворителями и/или кислотами или основаниями.
6. Двойные антагонисты рецепторов У1а и ν2 вазопрессина, представляющие собой соединение формулы (I) согласно одному из пп.1-4.
7. Двойные антагонисты рецепторов У1а и ν2 вазопрессина, представляющие собой соединение формулы (I) согласно любому из пп.1-4, для применения в способе лечения и/или предупреждения острой и хронической сердечной недостаточности, кардиоренального синдрома, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцитов, отека и синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ).
8. Применение соединения, как определено в любом из пп.1-4, с целью изготовления лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения острой и хронической сердечной недостаточности, кардиоренального синдрома, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцитов, отека и синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ).
9. Лекарственный препарат, имеющий свойства двойного антагониста рецепторов У1а и ν2 вазопрессина, который включает эффективное количество соединения, по любому из пп.1-4, а также один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
10. Лекарственный препарат, имеющий свойства двойного антагониста рецепторов У1а и ν2 вазопрессина, как определено в п.9, для лечения и/или предупреждения острой и хронической сердечной недостаточности, кардиоренального синдрома, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцитов, отека и синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ).
11. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(18)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он, соединение, имеющее следующую формулу:

- 58 032137 или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.11, которое представляет собой 5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(18)-1гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(28)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-

1,2,4-триазол-3-он, имеющий следующую формулу: