KR20170081178A - 히드록시알킬-치환된 페닐트리아졸 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

히드록시알킬-치환된 페닐트리아졸 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 5-(히드록시알킬)-1-페닐-1,2,4-트리아졸 유도체, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환 및 신질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

히드록시알킬-치환된 페닐트리아졸 유도체 및 그의 용도 {HYDROXYALKYL-SUBSTITUTED PHENYLTRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 신규 5-(히드록시알킬)-1-페닐-1,2,4-트리아졸 유도체, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환 및 신질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
인간 신체의 액체 함량은 이를 일정하게 유지하는 것 (부피 항상성)이 목적인 다양한 생리학적 제어 메카니즘에 따른다. 상기 과정에서, 혈관계의 부피 충전 및 또한 혈장의 오스몰농도 둘 다는 적절한 센서 (압력수용체 및 삼투수용체)에 의해 계속해서 기록된다. 이들 센서가 뇌 안의 관련 중추에 공급하는 정보는 체액 및 신경 신호에 의해 음수 행동을 조절하고 신장을 통한 유체 배출을 제어한다. 펩티드 호르몬 바소프레신이 이것에 가장 중요하다 [Schrier R.W., Abraham W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)].
바소프레신은 제3 뇌실의 벽 (시상하부) 내 시삭상핵 및 실방핵 내 특화된 내분비 뉴런에서 생산되고, 그곳에서 신경 과정을 따라 뇌하수체의 후엽 (신경뇌하수체)으로 수송된다. 그곳에서 호르몬이 자극에 반응하여 혈류로 방출된다. 예를 들어, 급성 출혈, 심한 발한, 장기 갈증 또는 설사의 결과로서의 부피의 손실은 강화된 호르몬 방출에 대한 자극이다. 반대로, 바소프레신의 분비는, 예를 들어 증가된 유체 흡수의 결과로서의 혈관내 부피의 증가에 의해 억제된다.
바소프레신은 주로, V1a, V1b 및 V2 수용체로서 분류되며 G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 속하는 3종의 수용체에 대한 결합을 통해 그의 작용을 발휘한다. V1a 수용체는 혈관 평활 근조직의 세포 상에 위치한다. 그의 활성화는 혈관수축을 일으키며, 그 결과 말초 저항성 및 혈압이 상승한다. 이와 별도로, V1a 수용체는 또한 간에서 검출가능하다. V1b 수용체 (V3 수용체로도 명명됨)는 중추 신경계에서 검출가능하다. 코르티코트로핀-방출 호르몬 (CRH)과 함께, 바소프레신은 V1b 수용체를 통해 부신피질자극 호르몬 (ACTH)의 기저 및 스트레스-유도 분비를 조절한다. V2 수용체는 신장에서 원위 세관 상피 및 집합 세관 상피에 위치한다. 그의 활성화는 이들 상피가 물에 투과성이게 한다. 이 현상은 상피 세포의 내강 막에서 아쿠아포린 (특수 물 채널)의 혼입으로 인한 것이다.
신장에서 소변으로부터의 물의 재흡수에 대한 바소프레신의 중요성은, 예를 들어 뇌하수체 손상으로 인한 호르몬 결핍에 의해 유발되는 요붕증의 임상 양상으로부터 명백해진다. 이 질환을 앓고 있는 환자는 그들이 대체 호르몬을 제공받지 않는 경우에 24시간당 최대 20 리터의 소변을 배출한다. 이 부피는 원뇨의 약 10%에 상응한다. 소변으로부터의 물의 재흡수에 대한 그의 큰 중요성 때문에, 바소프레신은 또한 항이뇨 호르몬 (ADH)으로서 동의어적으로 지칭된다. 따라서, V2 수용체에 대한 바소프레신/ADH의 작용의 약리학적 억제는 증가된 소변 배출을 유발한다. 그러나, 다른 이뇨제 (티아지드 및 루프 이뇨제)의 작용과는 대조적으로, V2 수용체 길항제는 실질적으로 전해질의 배출을 증가시키지 않으면서 증가된 물 배출을 유발한다. 이것은 V2 길항제 약물로 전해질 항상성에 영향을 미치지 않으면서 부피 항상성이 회복될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, V2 길항 활성을 갖는 약물은, 전해질이 병행하여 적절하게 증가되는 것 없이 신체의 물 오버로딩과 연관된 모든 질환 상태의 치료에 특히 적합한 것처럼 보인다.
유의한 전해질 이상은 저나트륨혈증 (나트륨 농도 < 135 mmol/L)으로서 임상 화학에서 측정가능하며; 이는 병원 환자에서 가장 중요한 전해질 이상이고, 미국에서만 연간 약 5％ 또는 250,000 사례가 발생한다. 혈장 나트륨 농도가 115 mmol/L 미만으로 하락하는 경우에, 혼수 상태 및 사망이 임박하다. 기저 원인에 따라, 저혈량성, 정상혈량성 및 고혈량성 저나트륨혈증 사이에 차이가 생긴다. 부종 형성을 동반한 고혈량증의 형태가 임상적으로 유의하다. 이들의 전형적인 예는 부적절한 ADH/바소프레신 분비 (SIADH) 증후군 (예를 들어 두개뇌 외상 후 또는 암종에서 부신생물로서), 및 간 경변증, 다양한 신질환 및 심부전에서의 고혈량성 저나트륨혈증이다 [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. 특히, 심부전을 갖는 환자는 그의 관련된 저나트륨혈증 및 고혈량증에도 불구하고 종종 상승된 바소프레신 수준을 나타내며, 이는 심부전에서 일반적으로 교란된 신경액성 조절의 결과로 보여진다 [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].
교란된 신경호르몬 조절은 본질적으로 그 자체를 교감신경 긴장의 상승 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 부적절한 활성화로 나타낸다. 한편으로는 베타-수용체 차단제에 의한 및 다른 한편으로는 ACE 억제제 또는 안지오텐신-수용체 차단제에 의한 이들 성분의 억제가 이제 심부전의 약리학적 치료의 고유한 부분인 반면에, 진행성 심부전에서 바소프레신 분비의 부적절한 상승은 현재 여전히 적절하게 치료가능하지 않다. V2 수용체에 의해 매개된 물의 보유 및 증가된 백로드의 관점에서 그와 연관된 불리한 혈류역학 결과와 별도로, 좌심실의 배출, 폐 혈관 내 압력 및 심장 박출량이 또한 V1a-매개 혈관수축에 의해 영향을 받는다. 추가로, 동물에서의 실험 데이터에 기초하여, 심장 근육에 대한 직접적인 비대-촉진 작용이 또한 바소프레신에 기인한다. V2 수용체의 활성화에 의해 매개되는 부피 팽창의 신장 효과와는 대조적으로, 심장 근육에 대한 직접적인 작용은 V1a 수용체의 활성화에 의해 촉발된다.
이들 이유로, V2 및/또는 V1a 수용체에 대한 바소프레신의 작용을 억제하는 작용제는 심부전의 치료에 적합한 것처럼 보인다. 특히, 바소프레신 수용체 둘 다 (V1a 및 V2)에 대한 조합된 활성을 갖는 화합물은 바람직한 신장 효과 뿐만 아니라 혈류역학 효과 둘 다를 가질 것이고, 따라서 심부전을 갖는 환자의 치료를 위한 특히 이상적인 프로파일을 제공할 것이다. 이러한 조합된 바소프레신 길항제의 제공은 또한, V2 수용체 차단을 통해 단독으로 매개된 부피 감소가 삼투수용체의 자극을 수반할 수 있고, 그 결과 바소프레신 방출의 추가의 보상적 증가로 이어질 수 있는 한, 이해되는 것처럼 보인다. 이것을 통해, V1a 수용체를 동시에 차단하는 성분의 부재 하에, 바소프레신의 유해 효과, 예컨대, 예를 들어 혈관수축 및 심장 근육 비대가 추가로 강화될 수 있다 [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)].
특정 4-페닐-1,2,4-트리아졸-3-일 유도체는 부인과 장애, 주목할만하게는 월경 장애, 예컨대 월경곤란증의 치료에 유용한 바소프레신 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 것으로 WO 2005/063754-A1 및 WO 2005/105779-A1에 기재된 바 있다.
WO 2011/104322-A1에서, 5-페닐-1,2,4-트리아졸-3-일 및 1-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일 유도체를 포함한 비스-아릴-결합된 1,2,4-트리아졸-3-온의 특정한 군은 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 바소프레신 V1a 및/또는 V2 수용체의 길항제로서 개시된 바 있다. 그러나, 이 구조 부류의 추가의 조사 동안에 후보 화합물은 의식있는 래트에게의 경구 투여 후에 생체내 평가되었을 때 불만족스러운 아쿠아레틱 효력으로 빈번하게 위태로운 것으로 나타났다. 그렇지만, 상기 약술된 바와 같이, 강건한 아쿠아레틱 효능은, 예를 들어 울혈성 심부전에서와 같이 신체의 물 오버로딩과 연관된 질환 상태의 치료를 위한 바람직한 전제조건이다.
아쿠아레틱 효력의 유의한 증가는 또한, 목적하는 치료 효과를 달성 및 유지하기 위해 요구될 물질의 양을 감소시켜, 예컨대, 예를 들어 급성 또는 만성 심부전 또는 신부전의 높은 위험이 이미 있을 수 있는 환자의 치료 동안에 허용되지 않는 부작용 및/또는 원치않는 약물-약물 상호작용에 대한 잠재력을 제한하도록 도울 것이다.
따라서, 본 발명에 따라 해결하고자 하는 기술적 과제는 바소프레신 V1a 및 V2 수용체 둘 다의 강력한 길항제로서 작용하고 추가로 생체내 아쿠아레틱 효력의 상당한 증가를 나타내는 신규 화합물을 확인 및 제공하는데 있을 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 특정 5-(히드록시알킬)-1-페닐-1,2,4-트리아졸 유도체가 경구 적용 후에 생체내 유의하게 증진된 아쿠아레틱 효력을 나타내는 바소프레신 V1a 및 V2 수용체의 고도로 강력한 이중 길항제를 대표하는 것으로 밝혀졌다. 이 개선된 활성 프로파일은 본 발명의 화합물을 심혈관 질환 및 신질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하게 한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 5-(히드록시알킬)-1-페닐-1,2,4-트리아졸 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2A 및 R2B는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 그의 염, 용매화물 및/또는 염의 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되는 하기에 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 공정 생성물 및/또는 실시양태 예로서 하기에 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되고 하기에 언급된 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명의 목적상 염은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이다 (예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19] 참조). 제약 용도에 그 자체로 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리, 정제 또는 저장을 위해 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
제약상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
제약상 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예컨대, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 예시적으로 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 프로카인, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 아르기닌, 리신 및 1,2-에틸렌디아민으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 화학량론적 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 그러한 형태로서 지정된다. 수화물은 물과의 배위가 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 수화물이 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물이다.
본 발명의 화합물은, 비대칭 중심의 성질 또는 제한된 회전 중 어느 하나에 의해, 이성질체 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)의 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위인 임의의 이성질체가 존재할 수 있다.
또한, 2개 이상의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우에, 예시된 구조의 여러 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 종종 가능할 것이고, 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체가 바람직한 실시양태를 나타내는 것으로 인지될 것이다. 순수한 이성질체, 순수한 부분입체이성질체, 순수한 거울상이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 모든 이성질체는, 분리되든 순수하든 부분적으로 순수하든 또는 라세미 혼합물이든, 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 공정 또는 결정화에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있고, 라세미체는 키랄 상에서의 크로마토그래피 공정 또는 분해에 의해 각각의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
추가로, 상기 기재된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명에 따라 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명에 따른 화합물 내에 적어도 1개의 원자가, 동일한 원자 번호이지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 신체 내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있다. 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H, 14C 및/또는 18F 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 추가로, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 신체 내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소의 결과로서 특정한 치료 이익으로 이어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 공정에 의해, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 실시예에 기재된 방법에 의해, 그 안의 특정한 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
별개의 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가의 별개의 실시양태에서, 본 발명은 R2A 및 R2B 중 적어도 하나가 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 별개의 실시양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 메틸이고,
R2A 및 R2B가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2A 및 R2B 중 적어도 하나가 수소 이외의 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다:
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-({1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-{[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1);
2-{[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2);
2-({1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-{[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1);
2-{[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2);
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 및
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다:
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 및
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온.
추가 실시양태에서, 본 발명은
화학식 II의 화합물을 먼저 히드라진과 반응시켜
<화학식 II>
Figure pct00002
화학식 III의 히드라지드를 얻고,
<화학식 III>
Figure pct00003
이어서 화학식 IV의 아미딘 또는 그의 염과 염기의 존재 하에 축합시켜
<화학식 IV>
Figure pct00004
(여기서 R1은 상기 기재된 의미를 가짐)
화학식 V의 1,2,4-트리아졸 유도체 및/또는 그의 호변이성질체를 얻고,
<화학식 V>
Figure pct00005
(여기서 R1은 상기 기재된 의미를 가짐)
후속적으로 화학식 VI의 페닐보론산과 구리 촉매 및 아민 염기의 존재 하에 커플링시켜
<화학식 VI>
Figure pct00006
(여기서 R2A 및 R2B는 상기 기재된 의미를 가짐)
화학식 I의 목적 화합물을 수득하고,
<화학식 I>
Figure pct00007
(여기서 R1, R2A 및 R2B는 상기 기재된 의미를 가짐)
임의로 이어서, 적절한 경우에, (i) 그에 따라 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 각각의 부분입체이성질체로, 바람직하게는 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리하고/거나 (ii) 화학식 I의 화합물을 그의 각각의 수화물, 용매화물, 염 및/또는 염의 수화물 또는 용매화물로 상응하는 용매 및/또는 산 또는 염기를 사용한 처리에 의해 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
R1이 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 상기 기재된 축합 반응에서 아미딘 (IV)의 적절한 거울상이성질체 [R1 = 메틸], 즉 (IV-A) 또는 (IV-B) 또는 그의 염을 사용함으로써 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다.
Figure pct00008
변환 (II) → (III)은 메틸 에스테르 (II)를 +20℃ 내지 +100℃ 범위의 온도에서 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올 중 히드라진 또는 히드라진 수화물로 처리함으로써 통상적인 방식으로 수행된다.
축합 반응 (III) + (IV) → (V)는 충분히 강한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 소듐 또는 포타슘 알콕시드, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 또는 포타슘 에톡시드, 또는 소듐 또는 포타슘 tert-부톡시드의 존재 하에, 불활성 이극성-비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 N,N'-디메틸프로필렌 우레아 (DMPU) 중에서 통상적으로 수행된다. 아미딘 (IV)은 이 반응에서 그 자체로, 또는 염 형태, 예를 들어 히드로클로라이드 염으로서 사용될 수 있다. 후자의 경우에, 비례 과량의 염기가 사용된다. 반응은 +80℃ 내지 +150℃의 온도에서 일반적으로 수행된다. 마이크로웨이브 반응기 장치에 의한 가열은 이 축합 반응에 대한 유익한 효과를 가질 수 있다.
이 반응에 의해 생성된 화학식 V의 1,2,4-트리아졸 유도체는 또한 다른 호변이성질체 형태, 예컨대 (V-A) 또는 (V-B), 또는 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00009
커플링 반응 (V) + (VI) → (I)은 구리 촉매 및 아민 염기의 보조 하에 전형적으로 수행된다 ["찬-람(Chan-Lam) 커플링" 조건; 예를 들어 문헌 [D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 44 (19), 3863-3865 (2003); J. X. Qiao and P. Y. S. Lam, Synthesis, 829-856 (2011); K. S. Rao and T.-S. Wu, Tetrahedron 68, 7735-7754 (2012)] 참조]. 이 공정에 적합한 구리 촉매는 특히 구리(II) 염, 예컨대 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 트리플루오로메탄술포네이트 또는 구리(II) 브로마이드이다. 실용적 아민 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 포함한다. 반응은 불활성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 피리딘, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 바람직하게는, 피리딘은 용매 및 염기 둘 다로서 사용된다. 커플링은 +20℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +70℃ 범위의 온도에서 일반적으로 수행된다. 병용 마이크로웨이브 조사는 또한 이 반응에서 유익한 효과를 가질 수 있다.
다른 트리아졸 질소 원자에서 일어나는 커플링 반응으로부터 발생할 수 있는 위치이성질체 페닐트리아졸 유도체 [호변이성질체 (V-A), (V-B) 참조]는, 결국, 통상적인 HPLC 크로마토그래피에 의해 목적 생성물 (I)로부터 용이하게 분리될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2011/104322-A1에 기재된 절차에 의해 합성될 수 있다 (또한 하기 합성 반응식 1a 및 1b 참조).
화학식 IV, IV-A, IV-B 및 VI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 문헌에 기재된 표준 방법의 적합화에 의해 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 출발 물질을 제조하기 위한 상세한 절차 및 문헌은 또한 출발 물질 및 중간체의 제조에 대한 섹션의 실험 파트에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 하기 합성 반응식에 의해 예시될 수 있다:
<반응식 1a>
Figure pct00010
<반응식 1b>
Figure pct00011
<반응식 2>
Figure pct00012
본 발명의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 갖고, 인간 및 다른 포유동물에서 다양한 질환 및 질환-유도된 상태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 장애, 병태 또는 상태, 그의 발생 및/또는 진행, 및/또는 그의 증상을 억제하거나, 지연시키거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 정지시키거나, 감소시키거나, 그의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 질환, 장애, 병태 또는 상태, 그의 발생 및/또는 진행, 및/또는 그의 증상을 갖거나 그에 걸리거나 그를 경험할 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 용어 예방은 방지를 포함한다. 장애, 질환, 병태 또는 상태의 치료 또는 예방은 부분적이거나 완전할 수 있다.
본 문서 전반에 걸쳐, 단순성을 위해, 단수형 표현의 사용이 복수형 표현에 비해 선호되나, 일반적으로 달리 언급되지 않는 한 복수형 표현을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 표현 "환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질환을 치료하는 방법"은 1종 초과의 질환의 동시 치료, 뿐만 아니라 1종 초과의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 바소프레신 V1a 및 V2 수용체의 고도로 강력한 이중 길항제이다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경구 적용 후에 생체내 현저한 아쿠아레틱 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환 및 신질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료제로서 고도로 가치있을 것으로 예상된다.
이와 관련하여 본 발명의 화합물로 치료 및/또는 예방될 수 있는 심혈관 질환은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 만성 심부전 악화 (또는 심부전으로 인한 입원) 및 울혈성 심부전을 포함한 급성 및 만성 심부전, 동맥 고혈압, 저항성 고혈압, 폐동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심방성 및 심실성 부정맥, 심방 및 심실 리듬 장애 및 전도 장애, 예를 들어 I-III도 방실 차단 (AVB I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드-드-포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능-부전 증후군, 실신, AV-결절 회귀성 빈맥 및 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 질환 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 쇼크, 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크, 동맥류, 복서 심근병증 (조기 심실 수축), 추가로 혈전색전성 질환 및 허혈, 예컨대 말초 관류 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 심근 기능부전, 내피 기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염) 및 예컨대 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후 재협착 예방용, 동맥경화증, 지질 대사 장애, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증 및 복합 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방과다증, 비만, 대사 증후군, 일과성 허혈 발작, 졸중, 염증성 심혈관 질환, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 및 부종, 예컨대, 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 및 심부전-관련 부종.
본 발명의 관점에서, 용어 심부전은 또한 보다 구체적인 또는 관련된 질환 형태, 예컨대 우심부전, 좌심부전, 전기능부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 갖는 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심장 근육 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF 또는 확장기 심부전), 및 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF 또는 수축기 심부전)을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신질환, 특히 급성 및 만성 신기능부전, 및 급성 및 만성 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 관점에서, 용어 신기능부전은 신기능부전의 급성 및 만성 징후 둘 다, 뿐만 아니라 기저 또는 관련 신장 질환, 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 질환, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 질환, 예컨대 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발 신장 질환, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제-유발 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포함하며, 이는 진단상, 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배출, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 증가된 혈액 농도, 신장 효소, 예컨대, 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피, 증가된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요성을 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼륨혈증, 저나트륨혈증), 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 심신성 증후군 (CRS) 및 그의 다양한 하위유형의 치료 및/또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 이 용어는 하나의 기관에서의 급성 또는 만성 기능장애가 다른 기관에서의 급성 또는 만성 기능장애를 유도할 수 있는 심장 및 신장의 특정 장애를 포함한다. CRS는 손상이 개시된 기관 뿐만 아니라 질환의 급성 및 만성에 기초하여 5가지 유형으로 하위-분류된 바 있다 (유형 1: 급성 비대상성 심부전으로부터 유발되는 신기능부전의 발생; 유형 2: 진행성 신장 기능장애를 유발하는 만성 울혈성 심부전; 유형 3: 갑작스런 신기능 하락으로부터 유발되는 급성 심장 기능장애; 유형 4: 심장 재형성으로 이어지는 만성 신장 질환; 유형 5: 심장 및 신장 둘 다를 수반하는 전신 질환) [예를 들어, 문헌 [M. R. Kahn et al., Nature Rev. Cardiol. 10, 261-273 (2013)] 참조].
본 발명에 따른 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (PCKD) 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 부종의 치료를 위한 이뇨제로서 및 전해질 장애, 특히 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증에서 사용하기에 적합하다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 괴저, CREST 증후군, 홍반성 장애, 조갑진균증, 류마티스성 질환의 치료 및/또는 예방, 및 상처 치유 촉진을 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 비뇨기 질환 및 남성 및 여성 비뇨생식기계의 질환, 예컨대, 예를 들어 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS), 신경원성 과민성 방광 (OAB), 간질성 방광염 (IC), 요실금 (UI), 예를 들어 혼합, 절박, 복압성 및 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애를 치료하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 염증성 질환, 천식 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어 흡연-유발 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 예를 들어 좌심실 질환, HIV 감염, 겸상 적혈구 빈혈, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 폐 섬유증과 연관된 폐고혈압의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 간 경변증, 복수, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 예컨대, 예를 들어 신경병증 및 신병증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 중추 신경 장애, 예컨대 불안 상태 및 우울증, 녹내장 및 암, 특히 폐 종양의 치료 및/또는 예방, 및 일주기 리듬 오정렬, 예컨대 시차 및 교대 근무의 관리에 적합하다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 통증 병태, 부신 질환, 예컨대, 예를 들어 크롬친화세포종 및 부신 졸중, 장 질환, 예컨대, 예를 들어 크론병 및 설사, 월경 장애, 예컨대, 예를 들어 월경곤란증, 또는 자궁내막증, 조기 진통 및 자궁수축억제의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 활성 및 선택성 프로파일로 인해, 급성 및 만성 심부전, 심신 증후군 (제1형-제5형), 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방에 특히 적합한 것으로 여겨진다.
상기 언급된 질환은 인간에서 잘 특징화된 바 있지만, 다른 포유동물에서 또한 필적하는 병인으로 존재하고, 이들에서 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종의 유효량을 사용하는, 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 (이러한 조합이 바람직하지 않고/거나 허용되지 않는 부작용으로 이어지지 않는 한) 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여, 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 및 각각의 추가의 치료제의 그 자체의 개별 제약 투여 제제로의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 치료제는 환자에게 함께 단일 (고정) 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 투여될 수 있거나, 각각의 작용제가 개별 투여 제제로 투여될 수 있다.
개별 투여 제제가 사용되는 경우에, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제는 본질적으로 동시에 (즉, 공동으로) 또는 개별적으로 시차를 둔 시간으로 (즉, 순차적으로) 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 하기와의 고정 또는 개별 조합에 사용될 수 있다:
Figure pct00013
유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
Figure pct00014
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE-5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
Figure pct00015
양성-수축촉진제, 예컨대, 예를 들어 강심성 글리코시드 (디곡신) 및 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민;
Figure pct00016
나트륨이뇨 펩티드, 예컨대, 예를 들어 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 아나리티드), B-형 나트륨이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP, 네시리티드), C-형 나트륨이뇨 펩티드 (CNP) 또는 우로딜라틴;
Figure pct00017
칼슘 감작제, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 레보시멘단;
Figure pct00018
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO- 및 헴-독립적 활성화제, 예컨대 특히 시나시구아트 및 또한 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
Figure pct00019
구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-독립적, 그러나 헴-의존적 자극제, 예컨대 특히 리오시구아트, 베리시구아트 및 또한 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재된 화합물;
Figure pct00020
인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예컨대, 예를 들어 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
Figure pct00021
신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 특히 티로신 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예컨대, 예를 들어 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙;
Figure pct00022
심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘, 또는 전체 또는 부분 아데노신 A1 수용체 효능제;
Figure pct00023
심박수에 영향을 미치는 화합물, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 이바브라딘;
Figure pct00024
심장 미오신 활성화제, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 오메캄티브 메카르빌 (CK-1827452);
Figure pct00025
예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 항혈전제;
Figure pct00026
예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 혈압 저하제; 및/또는
Figure pct00027
예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 지방 대사 변경제.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물로서 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 에녹사파린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압 저하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물로서 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프라조신 또는 탐술로신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라졸롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 수용체 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 에프로사르탄 또는 아질사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소펩티다제 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 억제제, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 사쿠비트릴, 오마파트릴라트 또는 AVE-7688과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이중 안지오텐신 AII 수용체 길항제/NEP 억제제 (ARNI), 예를 들어 및 바람직하게는 LCZ696과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄, 테조센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 피네레논, 스피로노락톤, 칸레논, 포타슘 칸레노에이트 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 피레타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 크시파미드, 인다파미드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드, 클로로탈리돈, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로페나미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
지방 대사 변경제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물로서 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 달세트라피브, 아나세트라피브, BAY 60-5521 또는 CETP-백신 (아반트(Avant))과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴의 부류, 예를 들어 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴으로부터의 HMG-CoA-리덕타제 억제제과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 임플리타피드, R-103757, BMS-201038 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예를 들어 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 유기 니트레이트, NO 공여자, 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성화제, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 및 양성-수축촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.
따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 조성물에서, 연구 및 진단에서, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 분석 참조 표준물 등으로서 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 인간 및 다른 포유동물에게 제약으로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여, 예를 들어 0.1% 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 통상적으로 1종 이상의 불활성 비-독성의 제약상 적합한 부형제와 함께 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물, 및 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 또는 국소 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 적용 형태로 투여될 수 있다.
최신 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질, 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 적용 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비코딩 정제, 또는 예를 들어 장용 코팅 또는 불용성이거나 지연 용해되고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅을 갖는 코팅된 정제), 구강 내에서 급속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/ 웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 적용은 흡수 단계 (정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로)를 회피하면서 또는 흡수 (근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로)를 포함하면서 수행될 수 있다. 적합한 비경구 적용 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 및 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 적용 경로에 적합한 형태는, 예를 들어 흡입 제약 형태 (예를 들어 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측으로, 설하로 또는 협측으로 투여될 정제 또는 캡슐 (예를 들어 트로키, 로젠지), 좌제, 귀 및 눈 제제 (예를 들어 점적제, 연고), 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 밀크, 페이스트, 발포체, 산포제, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 임플란트 및 스텐트를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 형태로 제공된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 정맥내 투여에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 불활성 비-독성의 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 언급된 적용 형태로 전환시킬 수 있다. 이들 부형제는 특히 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 계면활성제 (예를 들어 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 분산제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대, 예를 들어 산화철) 및 향미 및/또는 냄새 차폐제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 용량은 환자가 용인할 수 있으며 심각한 부작용이 발생되지 않는 최대치이다. 예시적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여에서, 예시적인 용량 범위는 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg/kg 체중이다. 중간 내지 상기 언급된 값의 범위가 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다.
그럼에도 불구하고, 본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분의 투여의 실제 투여량 수준 및 시간 경과는, 특정한 환자에게 독성이지 않으면서 환자에 대한 목적하는 치료 반응, 투여 조성물 및 방식을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 따라서, 적절한 경우에, 특히 환자의 연령, 성별, 체중, 식이 및 전반적 건강 상태, 특정한 화합물의 생체이용률 및 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로, 투여가 일어나는 시간 또는 간격, 선택된 용량 요법, 활성 성분에 대한 개별 환자의 반응, 침범된 구체적 질환, 질환의 정도 또는 침범 또는 중증도, 공동 치료의 종류 (즉, 본 발명의 화합물과 다른 공-투여된 치료제와의 상호작용), 및 다른 관련 상황의 함수로서 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
따라서, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 만족스러울 수 있지만, 다른 경우에서는 언급된 상한치를 초과해야 한다. 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 후에, 투여량은 그 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 소량 증분으로 증가될 수 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 하루에 걸쳐 나누는 개별 부분으로 분할되어 투여될 수 있다.
하기 예시적인 실시양태는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량 기준이고; 부는 중량 기준이다. 액체/액체 용액에 대해 보고된 용매 비, 희석 비 및 농도는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Figure pct00028
Figure pct00029
LC/MS 및 HPLC 방법:
방법 1 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.25 mL 99% 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.25 mL 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 mL/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 2 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.25 mL 99% 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.25 mL 99% 포름산; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.35 mL/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 3 (LC/MS):
기기 MS: 애질런트(Agilent) MS 쿼드 6150; 기기 HPLC: 애질런트 1290; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.25 mL 99% 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.25 mL 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 1.20 mL/분; UV 검출: 205-305 nm.
방법 4 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스(Chromatorex) C18 10 μm, 125 mm x 30 mm; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 구배: 20% B → 45% B, 45% B 등용매, 45% B → 80% B; 칼럼 온도: 실온; 유량: 50 mL/분; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
Figure pct00030
아르곤 하에, 포타슘 tert-부톡시드 (9.118 g, 81.26 mmol)를 THF (40 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (WO 2011/104322-A1에서의 실시예 5A; 20 g, 65.01 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 이 용액에 메틸 브로모아세테이트 (10.939 g, 71.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 목적 화합물 16.4 g (30.23 mmol)을 수득하였다 (46.5% 수율, 70% 순도).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.90분; MS [ESIpos]: m/z = 380 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 2H).
표제 화합물은 또한 WO 2011/104322-A1 (실시예 7A)에 기재된 절차를 통해 합성할 수 있다.
실시예 2A
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토히드라지드
Figure pct00031
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 7.2 g (18.96 mmol)을 무수 에탄올 60 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 히드라진 수화물 2.088 g (41.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 및 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 결정화 후에 백색 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 목적 화합물 7.02 g (18.49 mmol)을 수득하였다 (97.5% 수율).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.73분; MS [ESIpos]: m/z = 380 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 3H), 4.38 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 9.23 (t, 1H).
실시예 3A
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00032
아르곤 하에, 소듐 에톡시드 (2.987 g, 42.14 mmol, 96% 순도)를 DMF (200 ml) 중 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토히드라지드 (8.0 g, 21.07 mmol) 및 2-히드록시아세트아미딘 히드로클로라이드 (2.329 g, 21.07 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 고진공 하에 건조시켜 목적 화합물 8.69 g (89% 순도, 18.47 mmol)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (~88% 수율).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.74분; MS [ESIpos]: m/z = 419 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.53 (br. s, 2H), 4.96 (br. s, 2H), 5.64 (br. s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 13.75 (br. s, 1H).
실시예 4A
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00033
아르곤 하에, 소듐 에톡시드 (1.531 g, 21.59 mmol, 96% 순도)를 DMF (110 ml) 중 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토히드라지드 (4.1 g, 10.80 mmol) 및 2-히드록시프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (1.480 g, 11.88 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 고진공 하에 건조시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서의 목적 화합물 4.90 g (92% 순도, 10.42 mmol)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.82분; MS [ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.80 (quin, 1H), 4.89-5.00 (m, 2H), 5.73 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.70-7.77 (d, 2H), 13.68 (s, 1H).
실시예 5A
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00034
표제 화합물을 (2S)-2-히드록시프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (1.1 당량)로부터 출발하여 단지 1.1 당량의 소듐 에톡시드만을 염기로서 사용하여 실시예 4A와 유사하게 합성하였다 (반응 온도: 100℃).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.81분; MS [ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+.
상업적으로 입수가능한 (2S)-2-히드록시프로판이미드아미드 히드로클로라이드를 또한 (2S)-2-히드록시프로판아미드 [L-(-)-락타미드]로부터 WO 00/59510-A1 (제조예 11, 단계 A) 및 WO 2013/138860-A1 (중간체 내지 전구체 82, p. 101-102)에 기재된 절차를 통해 합성하였다.
실시예 6A
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00035
표제 화합물을 (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (1.1 당량)로부터 출발하여 단지 1.1 당량의 소듐 에톡시드만을 염기로서 사용하여 실시예 4A와 유사하게 합성하였다 (반응 온도: 100℃).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.00분; MS [ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+.
상업적으로 입수가능한 (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드 히드로클로라이드를 또한 (2R)-2-히드록시프로판아미드 [R-(+)-락타미드]로부터 WO 00/59510-A1 (제조예 11, 단계 A) 및 WO 2013/138860-A1 (중간체 내지 전구체 82, p. 101-102)에 기재된 절차를 통해 합성하였다.
제조 실시예:
하기에서 각각 "부분입체이성질체 1" 및 "부분입체이성질체 2"로 칭해지는, 1-히드록시에틸 치환기를 보유하는 실시예 화합물 [화학식 I에서 R1 = CH3]은 1-히드록시에틸 모이어티에 관한 절대 배위 (1R 또는 1S)가 결정되지 않은 분리된 부분입체이성질체의 쌍을 나타낸다.
부분입체이성질체 과잉률 (d.e.) 값은 하기 식에 따라 HPLC 피크 면적의 분석에 의해 통상의 방식으로 결정하였다:
Figure pct00036
실시예 1
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00037
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.96 mmol)의 용액에 (3-클로로페닐)보론산 (298.74 mg, 1.91 mmol) 및 아세트산구리(II) (347 mg, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (74.7 mg, 0.48 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 MTBE로 희석한 다음, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (113 mg, 0.21 mmol)을 수득하였다 (수율 22.4%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.07분; MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.90 (br. d, 1H), 7.55-7.64 (m, 4H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H).
실시예 2
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00038
피리딘 (3 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 (3-플루오로페닐)보론산 (66.83 mg, 0.48 mmol) 및 아세트산구리(II) (86.75 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (16.72 mg, 0.12 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 MTBE로 희석한 다음, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (25 mg, 0.05 mmol)을 수득하였다 (수율 20.2%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.87분; MS [ESIpos]: m/z = 513 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.90 (br. d, 1H), 7.37 (td, 1H), 7.51-7.66 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 2H).
실시예 3
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00039
피리딘 (9 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (300 mg, 0.72 mmol)의 용액에 (2-메톡시페닐)보론산 (217.72 mg, 1.43 mmol) 및 아세트산구리(II) (260.25 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (54.4 mg, 0.36 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 MTBE로 희석한 다음, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (73 mg, 0.14 mmol)을 수득하였다 (수율 22.4%, 98% 순도).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.18분; MS [ESIpos]: m/z = 525 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.77 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.31 (br. s, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H).
실시예 4
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00040
피리딘 (75 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (3 g, 5.946 mmol, 83% 순도)의 용액에 (2-클로로페닐)보론산 (930 mg, 5.946 mmol) 및 아세트산구리(II) (2.16 g, 11.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (500 mg, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 9일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 3회 추가 부분의 보론산 (총 1.5 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 이 후, 반응 혼합물을 MTBE로 희석한 다음, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (1.44 g, 2.72 mmol)을 수득하였다 (수율 45.7%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.79분; MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.31 (br. s, 1H), 4.41 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.49-7.67 (m, 5H), 7.68-7.80 (m, 3H).
실시예 5
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00041
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.96 mmol)의 용액에 (2-메틸페닐)보론산 (259.7 mg, 1.91 mmol) 및 아세트산구리(II) (347 mg, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (64.9 mg, 0.48 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 MTBE로 희석한 다음, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (58 mg, 0.11 mmol)을 수득하였다 (수율 11.9%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.85분; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2.01 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.34 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.32-7.50 (m, 4H), 7.62 (br. d, 2H), 7.75 (br. d, 2H).
실시예 6
2-{[1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00042
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.96 mmol)의 용액에 (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산 (333.1 mg, 1.91 mmol) 및 아세트산구리(II) (347 mg, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 여분의 보론산 (83.2 mg, 0.48 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 MTBE로 희석한 다음, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (91 mg, 0.17 mmol)을 수득하였다 (수율 17.4%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.31분; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.63 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.59-7.66 (m, 4H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 7
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3,5-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00043
표제 화합물을 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 360 mg (0.86 mmol)으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 목적 화합물 61 mg (0.11 mmol)을 수득하였다 (13.4% 수율).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.25분; MS [ESIpos]: m/z = 531 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.86 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25-4.38 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.94 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.46 (tt, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.62 (br. d, 2H), 7.76 (br. d, 2H).
실시예 8
5-(4-클로로페닐)-2-({5-(히드록시메틸)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00044
표제 화합물을 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 500 mg (1.19 mmol)으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 목적 화합물 104 mg (0.18 mmol)을 수득하였다 (15.5% 수율).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.24분; MS [ESIpos]: m/z = 563 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.39 (s, 2H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.53 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.78-7.91 (m, 2H), 7.97 (d, 1H).
실시예 9
2-{[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00045
표제 화합물을 5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 500 mg (1.19 mmol)으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 목적 화합물 8.7 mg (0.02 mmol)을 수득하였다 (1.3% 수율, 95% 순도).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.23분; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.86 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.46 (s, 2H), 5.03-5.11 (m, 2H), 6.92 (br. d, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H).
실시예 10
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00046
피리딘 (15 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (500 mg, 1.16 mmol)의 용액에 (2-메톡시페닐)보론산 (351.1 mg, 2.31 mmol) 및 아세트산구리(II) (419.7 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (87 mg, 0.58 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (132 mg, 0.22 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 19.1%, 90% 순도).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.87분; MS [ESIpos]: m/z = 539 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.47-4.61 (m, 1H), 4.98-5.10 (m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 10 ml 메탄올 중에 용해된 128 mg; 주입 부피: 0.3 ml; 칼럼: 다이셀(Daicel) 키랄셀(Chiralcel)® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/메탄올 70:30; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 11) 43.6 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 12) 45.1 mg을 단리하였다.
실시예 11
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(1-히드록시에틸)-1-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 3.08분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3 250 x 4 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 (5% → 60%); 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.52 (quin, 1H), 4.96-5.11 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H).
실시예 12
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(1-히드록시에틸)-1-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 3.38분, d.e. = 91.1% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3 250 x 4 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 (5% → 60%); 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.31 (br. s, 1H), 4.52 (quin, 1H), 4.99-5.09 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H).
실시예 13
2-({1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00047
피리딘 (12.5 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (430 mg, 0.99 mmol)의 용액에 (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산 (346.49 mg, 1.99 mmol) 및 아세트산구리(II) (360.9 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (86.7 mg, 0.497 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (148 mg, 0.26 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 26.5%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.28분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.29 (br. s, 1H), 4.83-4.91 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.55-7.70 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC (SFC)에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 15 ml 메탄올 중에 용해된 143 mg; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 80:20; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 14) 70 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 15) 60 mg을 단리하였다.
실시예 14
2-{[1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 4.45분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3 250 x 4 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 (5% → 60%); 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.87 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.83 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.58-7.69 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 2H).
실시예 15
2-{[1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 4.80분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3 250 x 4 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 (5% → 60%); 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.87 (quin, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 5.83 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.57-7.70 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 2H).
실시예 16
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00048
피리딘 (6 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (250 mg, 0.462 mmol, 80% 순도)의 용액에 페닐보론산 (112.69 mg, 0.92 mmol) 및 아세트산구리(II) (167.9 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 4일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (28.2 mg, 0.23 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 60℃에서 추가의 4시간에 이어서 실온에서 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (42.5 mg, 0.08 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 18.1%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.21분; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.45 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.77 (q, 1H), 4.99-5.13 (m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.47-7.66 (m, 7H), 7.72-7.79 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 1 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 38.9 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 75:25; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 17) 13 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 18) 14 mg을 단리하였다.
실시예 17
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(1-히드록시에틸)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 8.18분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스(LUX) 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.45 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.77 (quin, 1H), 4.98-5.14 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.48-7.65 (m, 7H), 7.72-7.80 (m, 2H).
실시예 18
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(1-히드록시에틸)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 11.40분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.45 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.77 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.68 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.47-7.65 (m, 7H), 7.72-7.79 (m, 2H).
실시예 19
5-(4-클로로페닐)-2-({1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00049
피리딘 (9.6 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.74 mmol, 80% 순도)의 용액에 [3-(디플루오로메틸)페닐]보론산 (254.26 mg, 1.48 mmol) 및 아세트산구리(II) (268.6 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (47 mg, 0.08 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 11.3%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.04분; MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.81 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 5.74 (br. s, 1H), 6.89 (br. s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 4H), 7.81-7.87 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 1 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 45 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 75:25; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 20) 20 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 21) 20 mg을 단리하였다.
실시예 20
5-(4-클로로페닐)-2-({1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.72분, d.e. = 99% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.02-5.14 (m, 2H), 5.74 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.80-7.87 (m, 2H).
실시예 21
5-(4-클로로페닐)-2-({1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 9.36분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.74 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.81-7.87 (m, 2H).
실시예 22
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00050
피리딘 (9.6 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.74 mmol, 80% 순도)의 용액에 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (280.86 mg, 1.48 mmol) 및 아세트산구리(II) (268.6 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (70.2 mg, 0.37 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 60℃에서 추가의 4시간에 이어서 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (58.2 mg, 0.10 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 13.6%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.06분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.83 (q, 1H), 5.02-5.15 (m, 2H), 5.79 (br. s, 1H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.71-7.85 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.04 (s, 1H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 2 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 58 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 75:25; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 23) 19.5 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 24) 19.2 mg을 단리하였다.
실시예 23
5-(4-클로로페닐)-2-({5-(1-히드록시에틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.94분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.83 (q, 1H), 5.03-5.13 (m, 2H), 5.79 (br. s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.85 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 8.04 (br. s, 1H).
실시예 24
5-(4-클로로페닐)-2-({5-(1-히드록시에틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.13분, d.e. = 98.6% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.83 (quin, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.04 (br. s, 1H).
실시예 25
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3,5-디플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00051
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (3,5-디플루오로페닐)보론산 (291.9 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.7 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 4일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (72.98 mg, 0.46 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 60℃에서 추가의 2시간에 이어서 실온에서 추가의 3일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (114.3 mg, 0.21 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 22.7%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.28분; MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.49 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.88 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 7 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 110 mg; 주입 부피: 0.6 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 26) 42 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 27) 44 mg을 단리하였다.
실시예 26
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.10분; MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.09분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩(Chiralpack) OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.49 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.88 (quin, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 5.84 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H).
실시예 27
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.09분; MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.28분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.88 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.83 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 2H).
실시예 28
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00052
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (3-메틸페닐)보론산 (251.32 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.7 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (59.6 mg, 0.11 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 12.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.44 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.29 (br. s, 1H), 4.76 (q, 1H), 5.01-5.11 (m, 2H), 5.66 (br. s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 2 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 56 mg; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 29) 22 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 30) 24 mg을 단리하였다.
실시예 29
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(1-히드록시에틸)-1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 7.97분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.44 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.76 (quin, 1H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 30
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(1-히드록시에틸)-1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 11.44분, d.e. = 99.1% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.44 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.77 (quin, 1H), 5.01-5.10 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H).
실시예 31
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-에틸페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00053
피리딘 (18 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (600 mg, 1.39 mmol)의 용액에 (2-에틸페닐)보론산 (415.87 mg, 2.77 mmol) 및 아세트산구리(II) (503.6 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (69.4 mg, 0.13 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 9.1%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.16분; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 0.98 (t, 3H), 1.37 (d, 3H), 2.27 (qd, 2H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.21-4.37 (m, 1H), 4.52 (q, 1H), 5.00-5.13 (m, 2H), 5.48 (br. s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.70-7.77 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 4 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 65 mg; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 32) 25 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 33) 25 mg을 단리하였다.
실시예 32
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2-에틸페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.15분; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 0.96분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 0.98 (t, 3H), 1.37 (d, 3H), 2.27 (qd, 2H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.52 (quin, 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 2H).
실시예 33
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2-에틸페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.15분; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.09분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 0.98 (t, 3H), 1.37 (d, 3H), 2.27 (qd, 2H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.52 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 2H).
실시예 34
2-({1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00054
피리딘 (18 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (600 mg, 1.39 mmol)의 용액에 (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (483 mg, 2.77 mmol) 및 아세트산구리(II) (503.6 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (242 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 2회 추가 부분의 보론산 (총 483 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 이 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (107 mg, 0.19 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 13.7%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.02분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.57-7.79 (m, 6H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 5 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 104 mg; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 35) 56 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 36) 29 mg을 단리하였다.
실시예 35
2-{[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.36분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.61 (quin, 1H), 5.01-5.11 (m, 2H), 5.51 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H).
실시예 36
2-{[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.72분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.37 (m, 1H), 4.61 (quin, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.51 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H).
실시예 37
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00055
피리딘 (18 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (600 mg, 1.39 mmol)의 용액에 (5-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (471.22 mg, 2.77 mmol) 및 아세트산구리(II) (503.6 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (62.2 mg, 0.11 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 8.1%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.93분; MS [ESIpos]: m/z = 557 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.37 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.99-5.04 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 6 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 55.4 mg; 주입 부피: 2 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 38) 23 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 39) 21 mg을 단리하였다.
실시예 38
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.91분; MS [ESIpos]: m/z = 557 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.13분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.37 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.99-5.10 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H).
실시예 39
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.90분; MS [ESIpos]: m/z = 557 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.75분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.37 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.57 (quin, 1H), 4.99-5.10 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H).
실시예 40
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00056
피리딘 (18 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (600 mg, 1.39 mmol)의 용액에 (2-플루오로페닐)보론산 (387.96 mg, 2.77 mmol) 및 아세트산구리(II) (503.6 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 2회 추가 부분의 보론산 (총 387.96 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 이 후, 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (30.1 mg, 0.06 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 4.1%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.84분; MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.29 (br. s, 1H), 4.69 (q, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.71-7.80 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 4 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 26 mg; 주입 부피: 2 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 25 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 41) 11 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 42) 9 mg을 단리하였다.
실시예 41
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.83분; MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.32분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.69 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 42
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.82분; MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.23분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.69 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 7.72-7.79 (m, 2H).
실시예 43
2-({1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00057
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (322.6 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.7 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 6일 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (99.1 mg, 0.18 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 19.1%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.31분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.46 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.80 (q, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.59-7.70 (m, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 3 ml 에탄올 중에 용해된 97.1 mg; 주입 부피: 0.3 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 44) 40 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 45) 42 mg을 단리하였다.
실시예 44
2-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.22분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
정제용 키랄 HPLC: Rt = 9.97분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.46 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 4.80 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.58-7.70 (m, 4H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H).
실시예 45
2-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.22분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
정제용 키랄 HPLC: Rt = 11.35분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.46 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.74 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.59-7.70 (m, 4H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H).
실시예 46
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00058
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (3,5-디클로로페닐)보론산 (352.73 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.7 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 6일 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (105.5 mg, 0.18 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 19.8%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.39분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, 5H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 14 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 103.5 mg; 주입 부피: 2 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 20 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 47) 29.2 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 48) 28.9 mg을 단리하였다.
실시예 47
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.49분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.86 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, 5H).
실시예 48
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.02분, d.e. = 99.8% [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.48 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.86 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.81 (m, 5H).
실시예 49
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2,5-디클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00059
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (2,5-디클로로페닐)보론산 (352.73 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.75 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (100 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 6일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 또 다른 부분의 보론산 (100 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 이 후, 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (52.8 mg, 0.09 mmol, 97% 순도)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 9.6%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.33분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 4H), 7.81 (br. d, 1H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC (SFC)에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 10 ml 메탄올 중에 용해된 50 mg; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 82:18; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 50) 20.3 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 51) 24.1 mg을 단리하였다.
실시예 50
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,5-디클로로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.30분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 2.87분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3, 250 x 4 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 (5% → 60%); 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.67 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 4H), 7.81 (br. d, 1H).
실시예 51
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,5-디클로로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.30분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 3.11분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3, 250 x 4 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 (5% → 60%); 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.67 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.66-7.78 (m, 4H), 7.81 (br. d, 1H).
실시예 52
2-({1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00060
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (322.31 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.75 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 12일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 여분의 보론산 (총 322.31 mg, 1.85 mmol)을 매일 방식으로 조금씩 첨가하였다. 이 후, 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (15.9 mg, 0.03 mmol, 97% 순도)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 3%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.12분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.75 (q, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 6.89 (br. d, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.81 (ddd, 1H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 1 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 14 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 53) 6 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 54) 6 mg을 단리하였다.
실시예 53
2-{[1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.14분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.49분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.75 (quin, 1H), 5.03-5.11 (m, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.81 (ddd, 1H).
실시예 54
2-{[1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.13분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.16분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.75 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.81 (ddd, 1H).
실시예 55
5-(4-클로로페닐)-2-({1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00061
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 [3-(디플루오로메톡시)페닐]보론산 (347.40 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.75 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 6일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (100 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2일 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (60.3 mg, 0.10 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 11.4%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.28분; MS [ESIpos]: m/z = 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.03-5.12 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 2 ml 에탄올 중에 용해된 58 mg; 주입 부피: 0.7 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 56) 20.7 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 57) 17.7 mg을 단리하였다.
실시예 56
5-(4-클로로페닐)-2-({1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.57분, d.e. = 98.7% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.81 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 57
5-(4-클로로페닐)-2-({1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.70분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.82 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 58
2-({1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00062
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (2-클로로-5-플루오로페닐)보론산 (322.31 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.75 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 10일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 여분의 보론산 (총 322.31 mg, 1.85 mmol)을 매일 방식으로 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (61 mg, 0.11 mmol, 98% 순도)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 11.5%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.02분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.52 (br. s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 3H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 3 ml 에탄올/이소헥산 (2:1) 중에 용해된 58 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 59) 25 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 60) 25 mg을 단리하였다.
실시예 59
2-{[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.02분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.43분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.67 (quin, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.72-7.79 (m, 3H).
실시예 60
2-{[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.02분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.11분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.67 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 3H).
실시예 61
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2,3-디클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00063
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (500 mg, 0.92 mmol, 80% 순도)의 용액에 (2,3-디클로로페닐)보론산 (176.36 mg, 0.92 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.75 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (80 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 5일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 2회 추가 부분의 보론산 (총 160 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 이 후, 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (148 mg, 0.25 mmol, 97.3% 순도)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 27%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.19분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.60-4.71 (m, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 5.52 (br. s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC (SFC)에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 18 ml 메탄올 중에 용해된 141 mg; 주입 부피: 0.3 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 70:30; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 62) 58.5 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 63) 53 mg을 단리하였다.
실시예 62
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.21분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+; 95% 순도
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 3.09분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3 250 x 4 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 (5% → 60%); 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.52 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H).
실시예 63
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.20분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+; 95% 순도
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 3.38분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3 250 x 4 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 (5% → 60%); 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H).
실시예 64
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2,3-디플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00064
피리딘 (12.5 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (430 mg, 0.99 mmol)의 용액에 (2,3-디플루오로페닐)보론산 (156.89 mg, 0.99 mmol) 및 아세트산구리(II) (360.94 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (80 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 5일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 5회 추가 부분의 보론산 (총 400 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 이 후, 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (44 mg, 0.08 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 8.1%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.97분; MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.76 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.59-7.71 (m, 3H), 7.72-7.79 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 1 ml 에탄올 중에 용해된 40 mg; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 65) 18 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 66) 16 mg을 단리하였다.
실시예 65
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,3-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.74분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.76 (quin, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 5.58 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 66
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,3-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.59분, d.e. = 99.2% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.42 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.76 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.58 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 67
2-{[1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
Figure pct00065
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (500 mg, 0.92 mmol, 80% 순도)의 용액에 (2-클로로-3-플루오로페닐)보론산 (161.15 mg, 0.92 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.75 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (75 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 6일 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 5회 추가 부분의 보론산 (총 375 mg, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 이 후, 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 여전히 일부 불순물을 함유하는 부분입체이성질체 혼합물로서의 목적 화합물 91 mg을 단리하였다.
정제용 키랄 HPLC에 의한 추가의 정제로 2종의 순수한 분리된 부분입체이성질체를 수득하였다 [샘플 제조: 3 ml 에탄올 중에 용해된 90 mg; 주입 부피: 0.3 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 67) 20 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 68) 21 mg을 단리하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.01분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.22분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.39 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.66 (quin, 1H), 5.01-5.14 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.48-7.70 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 68
2-{[1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.01분; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 7.94분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30 + 0.2% TFA 및 1% 물; 유량: 1 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.40 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.66 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.49-7.70 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H).
실시예 69
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00066
피리딘 (12 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (2-메틸페닐)보론산 (251.32 mg, 1.85 mmol) 및 아세트산구리(II) (335.75 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (62.8 mg, 0.46 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가의 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (100 mg, 0.17 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 17.2%, 90% 순도).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.24분; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 2 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 98 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 75:25; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 70) 37 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 71) 39 mg을 단리하였다.
실시예 70
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(1-히드록시에틸)-1-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.24분; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 7.65분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.36 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.54 (quin, 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H).
실시예 71
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(1-히드록시에틸)-1-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 10.27분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.37 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.54 (quin, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 2H).
실시예 72
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00067
피리딘 (14.5 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (600 mg, 1.11 mmol, 80% 순도)의 용액에 [2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (421.30 mg, 2.22 mmol) 및 아세트산구리(II) (402.9 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (105 mg, 0.55 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 추가로 실온에서 밤새 교반한 후에, 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (80 mg)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 12.4%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.19분; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 2 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 78 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 75:25; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (실시예 73) 34 mg 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (실시예 74) 30 mg을 단리하였다.
실시예 73
5-(4-클로로페닐)-2-({5-(1-히드록시에틸)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.16분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.57 (quin, 1H), 4.99-5.12 (m, 2H), 5.50 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H).
실시예 74
5-(4-클로로페닐)-2-({5-(1-히드록시에틸)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 8.67분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.36 (d, 3H), 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.72-7.90 (m, 4H), 7.93-7.98 (m, 1H).
실시예 75
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00068
피리딘 (10 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (430 mg, 0.795 mmol, 80% 순도)의 용액에 (3-플루오로페닐)보론산 (222.432 mg, 1.59 mmol) 및 아세트산구리(II) (288.75 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (55.6 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 60℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (100 mg, 0.19 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 23.9%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.99분; MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.83 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.48-7.66 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 4 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 97 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 (1S)-부분입체이성질체 (실시예 76) 36 mg 및 나중에 용리된 (1R)-부분입체이성질체 (실시예 77) 40 mg을 단리하였다.
실시예 76
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00069
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.24분; MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 9.71분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.37 (m, 1H), 4.82 (quin, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.48-7.66 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 2H).
화합물의 절대 입체화학을, 출발 물질로서 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 5A)으로 동일한 반응을 추가로 수행하고 분석용 키랄 HPLC에 의해 2종의 각각의 생성물을 비교함으로써 결정하였다.
실시예 77
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00070
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.93분; MS [ESIpos]: m/z = 527 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 13.60분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.83 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.76 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.48-7.65 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 2H).
화합물의 절대 입체화학을, 출발 물질로서 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 6A)으로 동일한 반응을 추가로 수행하고 분석용 키랄 HPLC에 의해 2종의 각각의 생성물을 비교함으로써 결정하였다.
실시예 78
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00071
피리딘 (10 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (430 mg, 0.795 mmol, 80% 순도)의 용액에 (3-클로로페닐)보론산 (248.59 mg, 1.59 mmol) 및 아세트산구리(II) (288.75 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (62.1 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 60℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (130 mg, 0.24 mmol)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 30.1%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.19분; MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.81 (q, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.56-7.67 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 3H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 4 ml 에탄올/이소헥산 (1:1) 중에 용해된 128 mg; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 (1S)-부분입체이성질체 (실시예 79) 52 mg 및 나중에 용리된 (1R)-부분입체이성질체 (실시예 80) 49 mg을 단리하였다.
실시예 79
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00072
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.14분; MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 9.96분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 3H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 21.3, 42.1, 42.2, 59.6, 65.5, 123.0, 124.5, 124.6, 125.3, 128.5, 128.9 (2x), 130.0 (2x), 130.7, 133.0, 135.2, 138.2, 144.8, 153.1, 157.8, 158.6.
화합물의 절대 입체화학을, 출발 물질로서 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 5A)으로 동일한 반응을 추가로 수행하고 분석용 키랄 HPLC에 의해 2종의 각각의 생성물을 비교함으로써 결정하였다.
실시예 80
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00073
LC/MS [방법 2]: Rt = 3.15분; MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 14.41분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 35℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.47 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.81 (quin, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.76 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 3H).
화합물의 절대 입체화학을, 출발 물질로서 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 6A)으로 동일한 반응을 추가로 수행하고 분석용 키랄 HPLC에 의해 2종의 각각의 생성물을 비교함으로써 결정하였다.
실시예 81
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00074
피리딘 (50 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (2.10 g, 3.88 mmol, 80% 순도)의 용액에 (2-클로로페닐)보론산 (1.214 g, 7.76 mmol) 및 아세트산구리(II) (1.410 g, 7.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하고, 이후 불완전한 전환으로 인해 여분의 보론산 (303 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가의 2일 동안 교반한 후에, 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MTBE로 희석하고, 수성 염산 (0.5 M)으로 켄칭하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 4]에 의해 정제하고, 목적 화합물 (580 mg, 1.01 mmol, 95% 순도)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 26.1%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.24분; MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.67-7.78 (m, 3H).
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC (SFC)에 의해 분리하였다 [샘플 제조: 35 ml 메탄올 중에 용해된 575 mg; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 70:30; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm]. 분리 후에, 먼저 용리된 (1S)-부분입체이성질체 (실시예 82) 206 mg 및 나중에 용리된 (1R)-부분입체이성질체 (실시예 83) 189 mg을 단리하였다.
실시예 82
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00075
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.24분; MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)+
분석용 키랄 HPLC: Rt = 8.34분, d.e. = 100% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.30 (br. s, 1H), 4.59 (q, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.50 (br. s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.67-7.78 (m, 3H).
화합물의 절대 입체화학을, 출발 물질로서 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 5A)으로 동일한 반응을 추가로 수행하고 분석용 키랄 HPLC에 의해 2종의 각각의 생성물을 비교함으로써 결정하였다.
실시예 83
5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00076
분석용 키랄 HPLC: Rt = 11.88분, d.e. = 98.1% [칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (d, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.51 (br. s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.68-7.79 (m, 3H).
화합물의 절대 입체화학을, 출발 물질로서 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 6A)으로 동일한 반응을 추가로 수행하고 분석용 키랄 HPLC에 의해 2종의 각각의 생성물을 비교함으로써 결정하였다.
B. 생물학적 활성의 평가
약어 및 두문자어:
Figure pct00077
본 발명의 화합물의 활성의 입증은 관련 기술분야에 널리 공지된 시험관내, 생체외 및 생체내 검정을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 활성을 입증하기 위해, 하기 검정이 사용될 수 있다.
B-1. 바소프레신 수용체 활성을 결정하기 위한 시험관내 세포 검정
인간, 래트 및 개로부터의 V1a 및 V2 바소프레신 수용체의 효능제 및 길항제의 확인, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 활성의 정량화를, 재조합 세포주를 사용하여 수행한다. 이들 세포주는 원래 햄스터의 난소 상피 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO K1, ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 미국 20108 버지니아주 마나사스)로부터 유래된다. 시험 세포주는 인간, 래트 또는 개 V1a 또는 V2 수용체를 구성적으로 발현한다. Gαq-커플링된 V1a 수용체의 경우에, 세포를 또한 변형된 형태의 칼슘-감수성 광단백질 에쿼린 (인간 및 래트 V1a) 또는 오벨린 (개 V1a)으로 안정하게 형질감염시키며, 이는 보조인자 코엘렌테라진과의 재구성 후에 유리 칼슘 농도의 증가가 있을 때 광을 방출한다 [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992); Illarionov BA, Bondar VS, Illarionova VA, Vysotski ES, Gene 153 (2), 273-274 (1995)]. 생성된 바소프레신 수용체 세포는 칼슘 이온의 세포내 방출에 의해 재조합적으로 발현된 V1a 수용체의 자극에 반응하며, 이는 생성된 광단백질 발광에 의해 정량화할 수 있다. Gs-커플링된 V2 수용체는 CRE-담당 프로모터의 제어 하에 반딧불이 루시페라제에 대한 유전자를 발현하는 세포주 내로 안정하게 형질감염시킨다. V2 수용체의 활성화는 cAMP 증가를 통해 CRE-반응성 프로모터의 활성화를 유도하며, 이에 의해 반딧불이 루시페라제의 발현을 유도한다. V1a 세포주의 광단백질에 의해 방출된 광, 뿐만 아니라 V2 세포주의 반딧불이 루시페라제에 의해 방출된 광은, 각각의 바소프레신 수용체의 활성화 또는 억제에 상응한다. 세포주의 생물발광은 적합한 발광측정기를 사용하여 검출한다 [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)].
시험 절차:
바소프레신 V1a 수용체 세포주:
검정 전날에, 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트 내 배양 배지 (DMEM/F12, 2% FCS, 2 mM 글루타민, 10 mM HEPES, 5 μg/ml 코엘렌테라진)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v CO2, 37℃)에 두었다. 검정 날에, 다양한 농도의 시험 화합물을 마이크로타이터 플레이트의 웰에 10분 동안 배치한 후에 EC50 농도에서의 효능제 [Arg8]-바소프레신을 첨가한다. 생성된 광 신호를 발광측정기로 즉시 측정한다.
바소프레신 V2 수용체 세포주:
검정 전날에, 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트 내 배양 배지 (DMEM/F12, 2% FCS, 2 mM 글루타민, 10 mM HEPES)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v CO2, 37℃)에 두었다. 검정 날에, 다양한 농도의 시험 화합물 및 EC50 농도에서의 효능제 [Arg8]-바소프레신을 함께 웰에 첨가하고, 플레이트를 세포 인큐베이터에서 3시간 동안 인큐베이션한다. 세포 용해 시약 트리톤(Triton)™ 및 기질 루시페린의 첨가시에, 반딧불이 루시페라제의 발광을 발광측정기로 측정한다.
하기 표 1A는 인간 V1a 또는 V2 수용체로 형질감염된 세포주로부터 수득된 본 발명의 화합물 (부분입체이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 분리된 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 포함)에 대한 개별 IC50 값을 열거한다:
표 1A
Figure pct00078
Figure pct00079
표 1A에 열거된 IC50 데이터는 본 발명의 화합물이 바소프레신 V1a 및 V2 수용체의 고도로 강력한 이중 길항제로서 작용한다는 것을 입증한다.
비교 목적으로, 가장 최근의 선행 기술을 대표하는 것으로 간주된 선택된 페닐-트리아졸 및 이미다졸 유도체 (국제 특허 출원 WO 2011/104322-A1 및 그 안에 기재된 실시예 화합물 참조)를 또한 상기 기재된 세포 V1a 및 V2 검정에서 시험하였다. 인간 V1a 또는 V2 수용체로 형질감염된 세포주로부터 수득된 이들 화합물에 대한 IC50 값이 하기 표 1B에 열거되어 있다:
표 1B
Figure pct00080
B-2. 방사성 결합 검정
IC50 및 Ki 값을 각각의 인간, 래트 또는 개 바소프레신 V1a 및 V2 수용체를 발현하는 재조합 CHO 세포주의 막 분획을 사용하여 방사성 결합 경쟁 SPA 검정에서 결정하였다. 이들 세포는 햄스터의 난소 상피 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO K1, ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 미국 20108 버지니아주 마나사스)로부터 유래된다. 추가로, 세포를 인간, 래트 또는 개 V1a 또는 V2 수용체로 안정하게 형질감염시킨다. 막 제제를 하기 기재된 방사성 수용체 결합 경쟁 검정에 적용하였다.
각각의 바소프레신 수용체-형질감염된 CHO 세포를 DMEM/F12, 10% FCS, 15 mM HEPES, 1 mg/ml G418을 갖는 T-175 플라스크에서 적절한 양으로 성장시키고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v CO2, 37℃)에 두었다. 적절한 전면생장률에 도달한 후에, 세포를 막 제제로부터 수거하였다. 세포를 PBS 내로 긁어내고, 실온에서 5분 동안 200 x g로의 완만한 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 펠릿을 PBS 중에 재현탁시키고, 다시 원심분리하였다. 이 단계를 1회 더 반복한 후에, 생성된 펠릿을 30분 동안 -80℃에서 급속-동결시켰다. 동결된 펠릿을 빙냉 제제 완충제 (50 mM TRIS, 2 mM EDTA, 2 mM DTT, 완전 프로테아제 억제제 칵테일) 중에 재현탁시키고, 35초 동안 2000 rpm으로 균질화하였다 (폴리트론(Polytron) PT3000, 키네마티카(Kinematica)). 균질물을 얼음 상에서 2분 동안 냉각시키고, 균질화를 2회 반복하였다. 생성된 균질물을 4℃에서 10분 동안 500 x g로 원심분리하였다. 막을 4℃에서 20분 동안 4500 x g로 펠릿화하고, 저장 완충제 (7.5 mM TRIS, 12.5 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 250 mM 수크로스, 완전 프로테아제 억제제 칵테일) 중에 재현탁시키고, 2초 동안 2000 rpm으로 균질화하였다 (폴리트론 PT3000, 키네마티카). 단백질 농도는 BCA 단백질 검정 (써모 사이언티픽 피어스(Thermo Scientific Pierce))을 사용하여 결정하고, 막 제제를 -80℃에서 저장하였다. 사용 날에, 분취물을 해동하고, 간단히 볼텍싱하였다.
시험 화합물의 수용체 결합 친화도의 결정을 위해, SPA 검정을 하기와 같이 설정하였다. 각각의 막 제제에 대해, Kd 및 Bmax 값을 결정하였다. 이들 데이터로부터, SPA 비드의 수 (WGA PVT 비드, 퍼킨엘머(PerkinElmer), 200 μg/웰), 방사성 리간드의 농도 (3H-AVP, 퍼킨엘머, 2.431 TBq/mmol, f.c. 1-2 x Kd) 및 각각의 막 제제의 양 (10 μg 단백질/웰)을 96-웰 플레이트에서 결합 완충제 (50 mM TRIS, 0.2% BSA) 중 검정 부피 (100 μl)에 매칭시켰다. 시험 화합물을 결합 완충제 (f.c. 10-4 M 내지 10-12 M) 중에 희석하고, 검정에 적용하였다. 플레이트를 실온에서 1-3시간 동안 완만히 진탕시키고, 추가로 1-2시간 동안 인큐베이션하였다. 결합된 3H-AVP에 의해 생성된 신호를 β-카운터 (1450 마이크로베타 트리룩스(Microbeta Trilux))를 사용하여 측정하였다. 이들 결과로부터, 시험된 화합물에 대한 IC50 및 Ki 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 계산하였다.
B-3. 섬유화유발 유전자의 조절에 대한 바소프레신 V1a 수용체 길항제의 작용을 검출하기 위한 시험관내 세포 검정
래트 심장 조직으로부터 단리된 심근세포 유형으로 설명되는 세포주 H9C2 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 번호 CRL-1446)는 높은 카피수로 바소프레신 V1A 수용체 AVPR1A를 내인성으로 발현하지만, AVPR2 발현을 검출할 수 없다. 수용체 길항제에 의한 유전자 발현의 AVPR1A 수용체-의존성 조절의 억제에 대한 세포 검정의 경우, 절차는 하기와 같다:
H9C2 세포를 세포 배양을 위한 6-웰 마이크로타이터 플레이트 내 50,000개 세포/웰의 세포 밀도로 2.0 ml의 Opti-MEM 배지 (인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.), 미국 캘리포니아주 칼스배드, 카탈로그 번호 11058-021)에 시딩하고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 8% v/v CO2, 37℃)에 두었다. 24시간 후에, 3개 웰의 세트 (삼중)에 비히클 용액 (음성 대조군) 및 바소프레신 용액 ([Arg8]-바소프레신 아세테이트, 시그마(Sigma), 카탈로그 번호 V9879)을 충전시키거나, 시험 화합물 (비히클: 20% v/v 에탄올 함유 물 중에 용해됨) 및 바소프레신 용액을 충전시킨다. 세포 배양물 중, 최종 바소프레신 농도는 1 nM이다. 시험 화합물 용액을 적은 부피로 세포 배양물에 첨가하여, 세포 검정에서 0.03%의 에탄올의 최종 농도를 초과하지 않도록 한다. 5시간의 인큐베이션 시간 후에, 배양물 상청액을 흡인 하에 빼내고, 부착 세포를 350 μl의 RLT 완충제 (퀴아젠(Qiagen), 카탈로그 번호 79216) 중에 용해시키고, RNA를 RN이지(RNeasy) 키트 (퀴아젠, 카탈로그 번호 74104)를 사용하여 용해물로부터 단리한다. 이어서, DNAse 소화 (인비트로젠, 카탈로그 번호 18068-015), cDNA 합성 (프로메가(Promega), 임프롬(ImProm)-II 역전사 시스템, 카탈로그 번호 A3800) 및 RTPCR (pPCR 마스터믹스(MasterMix) RT-QP2X-03-075, 유로젠텍(Eurogentec), 벨기에 세라잉)을 수행한다. 모든 절차는 시험 시약의 제조업체의 작업 프로토콜에 따라 수행한다. RTPCR을 위한 프라이머 세트를 6-FAM TAMRA-표지된 프로브에 의해 프라이머3플러스(Primer3Plus) 프로그램을 사용하여 mRNA 유전자 서열 (NCBI 진뱅크 엔트레즈 뉴클레오티드 데이터 베이스(GenBank Entrez Nucleotide Data Base))에 기초하여 선택한다. 다양한 검정 배치의 세포에서 상대 mRNA 발현을 결정하기 위한 RTPCR은 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) ABI 프리즘 7700 서열 검출기를 사용하여 384-웰 마이크로타이터 플레이트 포맷으로 기기 작동 지침서에 따라 수행한다. 상대 유전자 발현은 리보솜 단백질 L-32 유전자 (진뱅크 수탁 번호 NM_013226)의 발현 수준 및 Ct = 35의 역치 Ct 값을 참조하여 델타-델타 Ct 값 [어플라이드 바이오시스템즈, 사용자 게시판 번호 2 ABI 프리즘 7700 SDS, 1997년 12월 11일 (10월/2001년 업데이트)]에 의해 나타낸다.
B-4. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 마취된 래트에서의 혈압 측정 (바소프레신 '챌린지' 모델)
케타민/크실라진/펜토바르비탈 주사 마취 하의 수컷 스프라그-돌리 래트 (250-350 g 체중)에서, 헤파린-함유 (500 IU/ml) 등장성 염화나트륨 용액으로 사전충전된 폴리에틸렌 튜브 (PE-50, 인트라메딕(Intramedic)®)를 경정맥 및 대퇴 정맥 내로 도입한 다음 묶는다. 제1 정맥 접근을 통해 시린지의 보조로 Arg-바소프레신을 주사하고; 제2 정맥 접근을 통해 시험 물질을 투여한다. 수축기 혈압의 결정을 위해, 압력 카테터 (밀라(Millar) SPR-320 2F)를 경동맥에 묶는다. 동맥 카테터를 압력 트랜스듀서에 연결하며, 이는 적합한 기록 소프트웨어가 구비된 기록 컴퓨터에 그의 신호를 공급한다. 전형적인 실험에서, 실험 동물에게 10-15분의 간격으로 등장성 염화나트륨 용액 중 규정량의 Arg-바소프레신 (30 ng/kg)을 함유하는 3-4회 연속적 볼루스 주사를 투여한다. 혈압이 다시 초기 수준에 도달하였을 때, 시험 물질을 후속 연속 주입으로 적합한 용매 중 볼루스로서 투여한다. 이 후에, 규정 간격 (10-15분)으로, 시작시와 동일한 양의 Arg-바소프레신을 다시 투여한다. 혈압 값에 기초하여, 시험 물질이 Arg-바소프레신의 고혈압 효과를 상쇄시키는 정도를 결정한다. 대조군 동물은 시험 물질 대신에 단지 용매만을 투여받는다.
정맥내 투여 후에, 본 발명의 화합물은 용매 대조군과 비교하여, Arg-바소프레신에 의해 유발된 혈압 증가의 억제를 가져온다.
B-5. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 대사 케이지에서 유지된 의식있는 래트에서의 이뇨 조사
위스타 래트 (220-450 g 체중)를 사료 (알트로민(Altromin)) 및 음용수에 자유 접근하도록 하면서 유지한다. 실험 동안, 동물을 이러한 체중 부류의 래트에 적합한 대사 케이지 (테크니플라스트 도이칠란트 게엠베하(Tecniplast Deutschland GmbH), D-82383 호헨파이센베르그)에서 개별적으로 4 내지 8 또는 최대 24시간 동안 음용수에 자유 접근하도록 하면서 유지한다. 실험의 시작시에, 동물에게 적합한 용매 1 내지 3 ml/kg 체중의 부피 중 시험 물질을 위관영양에 의해 위 내로 투여한다. 대조군 동물은 단지 용매만을 투여받는다. 대조군 및 물질 시험을 동일한 날에 병행으로 수행한다. 대조군 및 물질-투여군은 각각 4 내지 8마리의 동물로 이루어진다. 실험 동안, 동물에 의해 배출된 소변을 케이지의 기저부에 있는 수신기에 계속해서 수집한다. 시간 단위당 소변의 부피를 각각의 동물에 대해 개별적으로 결정하고, 소변 전해질의 농도를 불꽃 광도측정법의 표준 방법에 의해 측정한다. 실험의 시작 전에, 개별 동물의 체중을 결정한다.
경구 투여 후에, 용매 대조군 적용과 비교하여, 본 발명의 화합물은 본질적으로 물의 증가된 배출 (아쿠아레시스)에 기초하는 소변의 증가된 배출을 가져온다.
하기 표 2A는 용매 대조군 (= 100%)에 비해 2가지 상이한 투여량에서의 본 발명의 예시적인 화합물에 대한 소변 배출에 있어서의 관찰된 변화를 제시한다:
표 2A
Figure pct00081
비교 목적으로, 가장 최근의 선행 기술을 대표하는 것으로 간주된 선택된 페닐-트리아졸 및 이미다졸 유도체 (국제 특허 출원 WO 2011/104322-A1 및 그 안에 기재된 실시예 화합물 참조)를 또한 본 검정에서 이뇨 효과에 대해 시험하였다. 용매 대조군 (= 100%)에 비해 2가지 상이한 투여량에서의 소변 배출에 있어서의 관찰된 변화가 하기 표 2B에 제시되어 있다:
표 2B
Figure pct00082
표 2A 및 2B에 제시된 결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 유의하게 더 강력하다는 것을 입증한다: 본 발명의 시험된 실시예는 3 mg/kg의 p.o. 용량에서 비히클 대조군에 비해 소변 부피의 3배 초과의 증가, 일부 경우에서는 10배 초과의 증가를 일으켰고, 대부분의 실시예는 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg의 p.o. 용량에서 이미 실질적인 아쿠아레틱 활성을 나타냈다. 이것은 3 mg/kg 미만의 p.o. 용량에서는 활성이 아니었고 3 mg/kg에서는 약간 활성인 가장 최근의 선행 기술을 대표하는 것으로 간주된 페닐-트리아졸 및 이미다졸 유도체와 대조적이다.
B-6. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 마취된 개에서의 혈류역학 조사
10 내지 15 kg의 체중을 갖는 수컷 비글 개 (비글, 마샬 바이오리소시스(Marshall BioResources))를 외과적 개입 및 혈류역학 및 기능 검사를 위해 펜토바르비탈 (30 mg/kg i.v., 나르코렌(Narcoren)®, 독일 메리알(Merial))로 마취시켰다. 판쿠로늄 브로마이드 (2 mg/동물 i.v., 독일 라티오팜(Ratiopharm))는 추가로 근육 이완제로서의 역할을 한다. 개에 삽관하고, 산소/주위 공기 혼합물 (40/60%, 약 3-4 L/분)로 인공호흡한다. 인공호흡은 지이 헬스케어(GE Healthcare)로부터의 인공호흡기 (아반스(Avance))를 사용하여 수행하고, 분석기 (다텍스-오메다(Datex-Ohmeda), 독일)를 사용하여 모니터링한다. 마취를 펜토바르비탈 (50 μg/kg/분)의 연속 주입에 의해 유지하고; 펜타닐을 진통제 (10-40 μg/kg/h)로서 사용한다. 펜토바르비탈의 대안은 이소플루란 (1-2 부피%)을 사용하는 것이다.
예비 개입에서, 개에 심장 박동조율기를 장착한다. 제1 약물 시험 (즉, 실험의 시작) 21일 전에, 바이오트로닉(Biotronik)으로부터의 심장 박동조율기 (로고스(Logos)®)를 피하 피부 포켓 내로 이식하고, 박동조율기 전극을 통해 심장과 접촉시키며, 이는 투과조명에 의해 외부 경정맥을 통해 우심실 내로 진행된다. 그 후에 모든 접근을 제거하고, 개는 자발적으로 마취로부터 깨어난다. 추가로 7일 후에 (즉, 제1 약물 시험 14일 전에), 상기 기재된 박동조율기를 활성화시키고, 심장을 분당 220 비트의 빈도로 자극한다.
실제 물질 시험 실험은 하기 기기를 사용하여 박동조율기 자극의 시작 14 및 28일 후에 수행한다:
Figure pct00083
방광 완화 및 소변 유동 측정을 위한 방광 카테터의 도입;
Figure pct00084
ECG 측정을 위한 사지에의 ECG 리드의 부착;
Figure pct00085
염화나트륨 용액으로 충전된 플루이드메딕(Fluidmedic)® PE 300 튜브의 대퇴 동맥 내로의 도입; 이러한 튜브는 체혈압을 측정하기 위한 압력 센서 (브라운 멜중겐(Braun Melsungen), 독일)에 연결됨;
Figure pct00086
심장 혈류역학을 측정하기 위한, 좌심방을 통한 또는 경동맥에 고정된 포트를 통한 밀라 팁 카테터 (타입 350 PC, 밀라 인스트루먼츠(Millar Instruments), 미국 휴스턴)의 도입;
Figure pct00087
심장 박출량, 산소 포화, 폐 동맥압 및 중심 정맥압을 측정하기 위한, 경정맥을 통해 폐동맥 내로의 스완-간즈(Swan-Ganz) 카테터 (CCOmbo 7.5F, 에드워즈(Edwards), 미국 어바인)의 도입;
Figure pct00088
펜토바르비탈의 주입, 액체 대체 및 혈액 샘플링 (시험 물질의 혈장 수준 또는 다른 임상 혈액 값의 결정)을 위한 요측피 정맥에의 정맥 카테터의 배치;
Figure pct00089
펜타닐의 주입 및 시험 물질의 투여를 위한 복재 정맥에의 정맥 카테터의 배치;
Figure pct00090
바소프레신 (시그마, 4 mU/kg/분)의 연속 주입; 이어서 이러한 바소프레신 주입 하에 상이한 투여량에서 시험 화합물을 투여 및 평가함.
1차 신호를 필요한 경우에 증폭시키고 (ACQ 7700 증폭기, 데이터사이언시스 인크.(DataSciences Inc.), 미국 미네아폴리스, 또는 에드워즈-비질런스-모니터(Edwards-Vigilance-Monitor), 에드워즈, 미국 어바인), 후속적으로 평가를 위해 포네마(Ponemah) 시스템 (데이터사이언시스 인크., 미국 미네아폴리스) 내로 공급한다. 신호를 실험 기간 전반에 걸쳐 계속해서 기록하고, 추가로 소프트웨어에 의해 디지털로 처리하고 30초에 걸쳐 평균낸다.
본 발명이 구체적 실시양태를 참조하여 개시되었지만, 관련 기술분야의 다른 통상의 기술자가 본 발명의 진정한 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 본 발명의 다른 실시양태 및 변경을 고안할 수 있음은 분명하다. 청구범위는 모든 이러한 실시양태 및 등가의 변경을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.
C. 제약 조성물에 관한 실시예
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 i.v. 용액:
본 발명의 목적 화합물의 5 mg/mL 용액은 멸균 주사용수를 사용하여 제조할 수 있고, pH는 필요한 경우에 조정한다. 용액은 투여를 위해 멸균 5% 덱스트로스를 사용하여 1-2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 i.v. 주입으로서 투여한다.
i.v. 투여를 위한 동결건조 분말:
멸균 제제는 (i) 동결건조 분말로서 100-1000 mg의 본 발명의 목적 화합물, (ii) 32-327 mg/mL 시트르산나트륨, 및 (iii) 300-3000 mg 덱스트란 40을 사용하여 제조할 수 있다. 제제는 멸균 주사용 염수 또는 5% 덱스트로스를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하며, 이를 추가로 염수 또는 5% 덱스트로스를 사용하여 0.2 내지 0.4 mg/mL로 희석하고, 15-60분에 걸쳐 i.v. 볼루스로서 또는 i.v. 주입으로 투여한다.
근육내 현탁액:
하기 용액 또는 현탁액을 근육내 주사를 위해 제조할 수 있다:
50 mg/mL의 본 발명의 목적 수불용성 화합물; 5 mg/mL 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 4 mg/mL 트윈(Tween) 80; 9 mg/mL 염화나트륨; 9 mg/mL 벤질 알콜.
경질 쉘 캡슐:
다수의 단위 캡슐은 표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐 각각을 100 mg의 본 발명의 목적 분말화 화합물, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘으로 충전함으로써 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐:
소화성 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 본 발명의 목적 화합물의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주사하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 세척하고, 건조시킨다. 본 발명의 목적 화합물을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 중에 용해시켜 수혼화성 의약 혼합물을 제조할 수 있다.
정제:
다수의 정제는 투여 단위가 100 mg의 본 발명의 목적 화합물, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스가 되도록 통상적인 절차에 의해 제조한다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅을 적용하여 식미성을 증가시키거나, 정밀함 및 안정성을 개선시키거나, 흡수를 지연시킬 수 있다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00091

    여기서
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R2A 및 R2B는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R2A 및 R2B는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2A 및 R2B 중 적어도 하나는 수소 이외의 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(히드록시메틸)-1-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    2-({1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    2-{[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1);
    2-{[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2);
    2-({1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    2-{[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 1);
    2-{[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 2);
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 및
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 및
    5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물.
  5. 화학식 II의 화합물을 먼저 히드라진과 반응시켜
    <화학식 II>
    Figure pct00092

    화학식 III의 히드라지드를 얻고,
    <화학식 III>
    Figure pct00093

    이어서 화학식 IV의 아미딘 또는 그의 염과 염기의 존재 하에 축합시켜
    <화학식 IV>
    Figure pct00094

    (여기서 R1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    화학식 V의 1,2,4-트리아졸 유도체 및/또는 그의 호변이성질체를 얻고,
    <화학식 V>
    Figure pct00095

    (여기서 R1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    후속적으로 화학식 VI의 페닐보론산과 구리 촉매 및 아민 염기의 존재 하에 커플링시켜
    <화학식 VI>
    Figure pct00096

    (여기서 R2A 및 R2B는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    화학식 I의 목적 화합물을 수득하고,
    <화학식 I>
    Figure pct00097

    (여기서 R1, R2A 및 R2B는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    임의로 이어서, 적절한 경우에, (i) 그에 따라 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 각각의 부분입체이성질체로 분리하고/거나 (ii) 화학식 I의 화합물을 그의 각각의 수화물, 용매화물, 염 및/또는 염의 수화물 또는 용매화물로 상응하는 용매 및/또는 산 또는 염기를 사용한 처리에 의해 전환시키는 것
    을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 심신성 증후군, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  8. 급성 및 만성 심부전, 심신성 증후군, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 이뇨제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 유기 니트레이트, NO 공여자, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 및 양성-수축촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 심신성 증후군, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물.
  12. 급성 및 만성 심부전, 심신성 증후군, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 다른 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 동물에서의 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
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