JP6911052B2 - オキソアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用 - Google Patents
オキソアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用 Download PDFInfo
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- OUXBXFFYUGNABW-UHFFFAOYSA-N CC(c1nc(CN2N=C(c(cc3)ccc3Cl)N(CC(C(F)(F)F)=O)C2=O)n[n]1-c1cc(Cl)ccc1)O Chemical compound CC(c1nc(CN2N=C(c(cc3)ccc3Cl)N(CC(C(F)(F)F)=O)C2=O)n[n]1-c1cc(Cl)ccc1)O OUXBXFFYUGNABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNLBXOAQWBSHR-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC(C(N2CC(C(F)(F)F)O)=NN(CC(OC)=O)C2=O)=CC1)Cl Chemical compound CC1(C=CC(C(N2CC(C(F)(F)F)O)=NN(CC(OC)=O)C2=O)=CC1)Cl ZNNLBXOAQWBSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
#1は、窒素原子への付着点を表し、
ならびに
Arは、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される1または2個の基で置換されていてもよいフェニル基を表す、前記1−フェニル−1,2,4−トリアゾール誘導体に関する。
Arが、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1または2個の基で置換されているフェニル基を表す、前記化合物に関する。
#2は、窒素原子への付着点を表し、
R2Aは、塩素原子を表し、ならびに
R2Bは、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表す、前記化合物に関する。
[B]式(II)の中間体化合物を適量の好適な酸化剤と反応させることで、式(I−A−1)および/または(I−A−2)
を含み、その後に
[C]一般式(I−A−2)のジケトンの一般式(I−B)のケトンへの変換ステップであって、
[C−1]一般式(I−A−2)のジケトンの3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル基を好適なケトン保護基で保護し、それによって一般式(VIII):
R3は、保護されている3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル基、とりわけ2−(トリフルオロメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル基であり、および
Arは、上で定義される一般式(I)の化合物について定義されているとおりである、前記中間体化合物を与える第一のステップ、その後に
[C−2]一般式(VIII)の中間体化合物を好適な還元剤と反応させ、それによって一般式(IX):
R3は、保護されている3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル基、とりわけ2−(トリフルオロメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル基であり、および
Arは、上で定義される一般式(I)の化合物について定義されているとおりである、前記中間体化合物を与える第二のステップ、その後に
[C−3]公知の脱保護方法を用いた、とりわけ三臭化ホウ素と反応させることによる、一般式(IX)の構造のうちの3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル基の脱保護によって、一般式(I−B):
適切な場合、[B]および[C]の各々の後に、(i)このようにして得られた式(I)の化合物を、好ましくはクロマトグラフィー法を用いてそのそれぞれのジアステレオマーに分離すること、ならびに/または(ii)式(I)の化合物を、対応する溶媒および/もしくは酸もしくは塩基での処理によってそのそれぞれの水和物、溶媒和物、塩および/もしくは塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することが続いてもよい、前記方法に関する。
本発明による化合物はまた、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、アルファ−1−アンチトリプシン欠乏(AATD)、肺線維症、肺気腫(例として喫煙誘発性肺気腫)および嚢胞性線維症(CF)の治療および/または予防のために用いられ得る。加えて、本発明の化合物はまた、肺動脈性高血圧症(PAH)および左心室性疾患に関連した肺高血圧症といった他の型の肺高血圧症(PH)、HIV感染症、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または肺線維症の治療および/または予防のために用いられ得る。
・サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/もしくは5の阻害剤、とりわけPDE−5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルもしくはロデナフィルなど;
・陽性変力剤、例えば強心配糖体(ジゴキシン)ならびにベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性のアゴニスト、例えばイソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドリナリン、ドーパミンもしくはドブタミンなど;
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、アナリチド)、B型ナトリウム利尿ペプチドもしくは脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)もしくはウロジラチンなど;
・カルシウム増感剤、例えばおよび好ましくはレボシメンダンなど;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO非依存性およびヘム非依存性活性化剤、例えばとりわけシナシグアトならびにまたWO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510中に記載されている化合物など;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO非依存性であるがヘム依存性の刺激剤、例えばとりわけリオシグアト、ベリシグアトならびにまたWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647およびWO2012/059549中に記載されている化合物など;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害剤、例えばシベレスタットもしくはDX−890(レルトラン(reltran))など;
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、とりわけチロシンおよび/もしくはセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤、例えばニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブもしくはタンデュチニブなど;
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えばおよび好ましくはエトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンもしくはトリメタジジン、もしくは完全もしくはパーシャルなアデノシンA1受容体アゴニストなど;
・心拍数に影響を及ぼす化合物、例えばおよび好ましくはイバブラジンなど;
・心筋ミオシン活性化剤、例えばおよび好ましくはオメカムチブ メカルビル(omecamtiv mecarbil)(CK−1827452)など;
・抗血栓剤、例えばおよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進物質の群からのもの;
・血圧降下剤、例えばおよび好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファブロッカー、ベータブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からのもの;ならびに/または
・脂肪代謝を変える剤、例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばおよび好ましくはHMG−CoA還元酵素もしくはスクアレン合成の阻害剤など、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/もしくはPPAR−デルタのアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からのもの。
その合成が実験部中に記載されていない全ての試薬は、市販されているか、または公知の化合物であるか、または当業者に公知の方法により公知の化合物から形成され得る。
方法1(LC/MS):
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm;溶出液A:1L 水+0.25mL 99%ギ酸、溶出液B:1L アセトニトリル+0.25mL 99%ギ酸;グラジエント:0.0分 90% A→1.2分 5% A→2.0分 5% A;オーブン:50℃;流速:0.40mL/分;UV検出:208−400nm。
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm;溶出液A:1L 水+0.25mL 99%ギ酸、溶出液B:1L アセトニトリル+0.25mL 99%ギ酸;グラジエント:0.0分 95% A→6.0分 5% A→7.5分 5% A;オーブン:50℃;流速:0.35mL/分;UV検出:210−400nm。
機器 MS:Agilent MS Quad 6150;機器 HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×2.1mm;溶出液A:1L 水+0.25mL 99%ギ酸、溶出液B:1L アセトニトリル+0.25mL 99%ギ酸;グラジエント:0.0分 90% A→0.3分 90% A→1.7分 5% A→3.0分 5% A;オーブン:50℃;流速:1.20mL/分;UV検出:205−305nm。
機器 MS:Waters Synapt G2S;機器 UPLC:Waters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm;溶出液A:1L 水+0.01%ギ酸、溶出液B:1L アセトニトリル++0.01%ギ酸;グラジエント:0.0分 2% B→2.0分 2% B→13.0分 90% B→15.0分 90% B;オーブン:50℃;流速:1.20mL/分;UV検出:220nm 210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm、125mm×30mm;溶出液A:水+0.05% TFA、溶出液B:アセトニトリル+0.05% TFA;グラジエント:20% B→45% B、45% B アイソクラティック、45% B→80% B;カラム温度:室温;流速:50mL/分;UV検出:210nm。
例1A
メチル {3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 3.70(s,3H),3.85(dd,1H),4.00(dd,1H),4.19−4.33(m,1H),4.72(s,2H),6.92(d,1H),7.60−7.69(m,2H),7.73−7.81(m,2H).
標題の化合物はまた、WO2011/104322−A1(例7A)中に記載されている手法によっても合成することができる。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 3.82(dd,1H),3.96(dd,1H),4.24−4.34(m,3H),4.38(d,2H),6.90(d,1H),7.61−7.66(m,2H),7.73−7.78(m,2H),9.23(t,1H).
例3A
5−(4−クロロフェニル)−2−({5−[(1RS)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.39(d,3H),3.79−3.88(m,1H),3.93−4.02(m,1H),4.24−4.36(m,1H),4.80(quin,1H),4.89−5.00(m,2H),5.73(d,1H),6.93(d,1H),7.58−7.65(m,2H),7.70−7.77(d,2H),13.68(s,1H).
例4A
5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1RS)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.47(d,3H),3.85(dd,1H),4.01(dd,1H),4.30(br.s,1H),4.81(q,1H),5.02−5.13(m,2H),6.89(br.s,1H),7.56−7.67(m,5H),7.72−7.79(m,3H).
2つのジアステレオマーを分取キラルHPLC[試料調製:128mgを4mlのエタノール/イソヘキサン(1:1)中に溶解;注入量:1ml;カラム:Daicel Chiralcel(登録商標) OX−H 5μm、250×20mm;溶出液:イソヘキサン/エタノール 80:20;流速:15ml/分;温度:30℃;UV検出:220nm]により分離した。分離後、最初に溶出した52mgのジアステレオマー1(例5A)、および後で溶出した49mgのジアステレオマー2(例6A)が単離された。
5−(4−クロロフェニル)−2−{[1−(3−クロロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー1)
分析キラルHPLC:Rt=9.96分、d.e.=100%[カラム:LUX Cellulose−4、5μm、250×4.6mm;溶出液:イソヘキサン/エタノール 80:20;流速:1ml/分;温度:35℃;UV検出:220nm].
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.47(d,3H),3.85(dd,1H),4.01(dd,1H),4.23−4.36(m,1H),4.81(quin,1H),5.01−5.13(m,2H),5.76(d,1H),6.89(d,1H),7.56−7.66(m,5H),7.71−7.79(m,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 21.3,42.1,42.2,59.6,65.5,123.0,124.5,124.6,125.3,128.5,128.9(2x),130.0(2x),130.7,133.0,135.2,138.2,144.8,153.1,157.8,158.6.
例6A
5−(4−クロロフェニル)−2−{[1−(3−クロロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー2)
分析キラルHPLC:Rt=14.41分、d.e.=100%[カラム:LUX Cellulose−4、5μm、250×4.6mm;溶出液:イソヘキサン/エタノール 80:20;流速:1ml/分;温度:35℃;UV検出:220nm].
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.47(d,3H),3.85(dd,1H),4.01(dd,1H),4.24−4.37(m,1H),4.81(quin,1H),5.07(s,2H),5.76(d,1H),6.90(d,1H),7.56−7.66(m,5H),7.71−7.79(m,3H).
例7A
5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−フルオロフェニル)−5−[(1RS)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.47(d,3H),3.85(dd,1H),4.01(dd,1H),4.30(br.s,1H),4.83(q,1H),5.02−5.13(m,2H),6.89(br.s,1H),7.38(td,1H),7.48−7.66(m,5H),7.72−7.78(m,2H).
2つのジアステレオマーを分取キラルHPLC[試料調製:97mgを4mlのエタノール/イソヘキサン(1:1)中に溶解;注入量:1ml;カラム:Daicel Chiralcel(登録商標) OX−H 5μm、250×20mm;溶出液:イソヘキサン/エタノール 80:20;流速:15ml/分;温度:30℃;UV検出:220nm]により分離した。分離後、最初に溶出した36mgのジアステレオマー1(例8A)、および後で溶出した40mgのジアステレオマー2(例9A)が単離された。
5−(4−クロロフェニル)−2−{[1−(3−フルオロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー1)
分析キラルHPLC:Rt=9.71分、d.e.=100%[カラム:LUX Cellulose−4、5μm、250×4.6mm;溶出液:イソヘキサン/エタノール 80:20;流速:1ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm].
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.47(d,3H),3.85(dd,1H),4.00(dd,1H),4.23−4.37(m,1H),4.82(quin,1H),5.01−5.13(m,2H),5.76(d,1H),6.89(d,1H),7.38(td,1H),7.48−7.66(m,5H),7.72−7.79(m,2H).
例9A
5−(4−クロロフェニル)−2−{[1−(3−フルオロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー2)
分析キラルHPLC:Rt=13.60分、d.e.=100%[カラム:LUX Cellulose−4、5μm、250×4.6mm;溶出液:イソヘキサン/エタノール 80:20;流速:1ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm].
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.47(d,3H),3.85(dd,1H),4.01(dd,1H),4.24−4.36(m,1H),4.83(quin,1H),5.07(s,2H),5.76(d,1H),6.90(d,1H),7.38(td,1H),7.48−7.65(m,5H),7.72−7.78(m,2H).
例10A
5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2−クロロフェニル)−5−[(1RS)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー混合物)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.38(d,3H),3.85(dd,1H),4.00(dd,1H),4.30(br.s,1H),4.55−4.64(m,1H),5.01−5.13(m,2H),6.85−6.94(m,1H),7.50−7.65(m,5H),7.67−7.78(m,3H).
2つのジアステレオマーを分取キラルHPLC(SFC)[試料調製:575mgを35mlのメタノール中に溶解;注入量:0.4ml;カラム:Daicel Chiralcel(登録商標) OX−H 5μm、250×20mm;溶出液:二酸化炭素/メタノール 70:30;流速:80ml/分;温度:40℃;UV検出:210nm]により分離した。分離後、最初に溶出した206mgのジアステレオマー1(例11A)、および後で溶出した189mgのジアステレオマー2(例12A)が単離された。
5−(4−クロロフェニル)−2−{[1−(2−クロロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー1)
分析キラルHPLC:Rt=8.34分、d.e.=100%[カラム:LUX Cellulose−4、5μm、250×4.6mm;溶出液:イソヘキサン/エタノール 70:30;流速:1ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm].
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.38(d,3H),3.85(dd,1H),4.00(dd,1H),4.30(br.s,1H),4.59(q,1H),5.01−5.13(m,2H),5.50(br.s,1H),6.90(d,1H),7.50−7.65(m,5H),7.67−7.78(m,3H).
例12A
5−(4−クロロフェニル)−2−{[1−(2−クロロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ジアステレオマー2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 1.38(d,3H),3.85(dd,1H),4.00(dd,1H),4.24−4.36(m,1H),4.54−4.65(m,1H),5.07(s,2H),5.51(br.s,1H),6.90(d,1H),7.50−7.65(m,5H),7.68−7.79(m,3H).
例13A
2−{[5−アセチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−5−(4−クロロフェニル)−4−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ[ppm] 2.68(s,3H),3.72−3.82(m,2H),3.92−3.97(m,2H),4.27(s,2H),5.28(s,2H),7.26−7.30(m,1H),7.36−7.41(m,2H),7.43−7.48(m,3H),7.54−7.59(m,2H).
例14A
5−(4−クロロフェニル)−2−{[1−(3−クロロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−4−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実験部−実施例
実施例1
2−{[5−アセチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 2.61(s,3H),3.86(dd,1H),4.01(dd,1H),4.23−4.36(m,1H),5.12−5.22(m,2H),6.89(d,1H),7.48−7.65(m,5H),7.71(t,1H),7.72−7.77(m,2H)
実施例2
2−{[5−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 2.62(s,3H),3.86(dd,1H),4.01(dd,1H),4.24−4.33(m,1H),5.12−5.22(m,2H),6.89(d,1H),7.35−7.43(m,2H),7.49−7.60(m,2H),7.60−7.65(m,2H),7.72−7.79(m,2H)
実施例3
2−{[5−アセチル−1−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ[ppm] 2.61(s,3H),3.86(dd,1H),4.01(dd,1H),4.24−4.36(m,1H),5.15−5.24(m,2H),6.89(d,1H),7.48−7.54(m,1H),7.56−7.65(m,4H),7.67−7.71(m,1H),7.72−7.78(m,2H).
実施例4
2−{[5−アセチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−5−(4−クロロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ[ppm] 2.60(s,3H),4.14(s,2H),5.12−5.22(m,2H),7.48−7.62(m,5H),7.64−7.73(m,3H)
実施例5
5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S,R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ[ppm] 1.43−1.49(m,3H),4.04−4−16(m,2H),4.76−4.85(m,1H),5.02−5.12(m,2H),5.76(t,1H),7.54−7.78(m,8H)
実験部−生物学的アッセイ
略語および頭字語:
ヒト、ラットおよびイヌからのV1aおよびV2バソプレッシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定、同様に本発明の化合物の活性の定量は、組換え細胞株を用いて行われる。これらの細胞株は、ハムスター卵巣上皮細胞を起源とする(チャイニーズハムスター卵巣、CHO K1、ATCC:American Type Culture Collection,Manassas,VA 20108,米国)。試験細胞株は、ヒト、ラットまたはイヌのV1aまたはV2受容体を恒常的に発現する。Gαq共役V1a受容体の場合、細胞には改変形態のカルシウム感受性発光タンパク質であるエクオリン(ヒトおよびラットのV1a)またはオベリン(イヌのV1a)も安定的にトランスフェクトされ、これらは補因子セレンテラジンでの再構成後に遊離カルシウム濃度の上昇があると発光する[Rizzuto R,Simpson AW,Brini M,Pozzan T,Nature 358,325−327(1992);Illarionov BA,Bondar VS,Illarionova VA,Vysotski ES,Gene 153(2),273−274(1995)]。結果として得られたバソプレッシン受容体細胞は、カルシウムイオンの細胞内放出による組換え発現V1a受容体の刺激に反応し、これは、結果として得られた発光タンパク質の発光により定量することができる。Gs共役V2受容体は、CRE応答性プロモーターのコントロール下でホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現する細胞株内に安定的にトランスフェクトされる。V2受容体の活性化は、cAMP上昇を介してCRE応答性プロモーターの活性化を誘導し、それによってホタルルシフェラーゼの発現を誘導する。V1a細胞株の発光タンパク質により発せられる光、同様にV2細胞株のホタルルシフェラーゼにより発せられる光は、それぞれのバソプレッシン受容体の活性化または阻害に対応する。細胞株の生物発光は、好適なルミノメーターを用いて検出される[Milligan G,Marshall F,Rees S,Trends in Pharmacological Sciences 17,235−237(1996)]。
バソプレッシンV1a受容体細胞株:
アッセイの前日に、細胞を384ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地(DMEM/F12、2% FCS、2mMグルタミン、10mM HEPES、5μg/mlセレンテラジン)中に播き、細胞インキュベーター(96%湿度、5% v/v CO2、37℃)内で維持する。アッセイの日に、様々な濃度の試験化合物をマイクロタイタープレートのウェル中に10分間置き、その後にEC50濃度のアゴニスト[Arg8]−バソプレッシンを加える。結果として得られた光シグナルをルミノメーター内で直ちに測定する。
アッセイの前日に、細胞を384ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地(DMEM/F12、2% FCS、2mMグルタミン、10mM HEPES)中に播き、細胞インキュベーター(96%湿度、5% v/v CO2、37℃)内で維持する。アッセイの日に、様々な濃度の試験化合物およびEC50濃度のアゴニスト[Arg8]−バソプレッシンを共にウェルに加え、プレートを細胞インキュベーター内で3時間インキュベートする。細胞溶解試薬Triton(商標)および基質ルシフェリンを添加したら、ホタルルシフェラーゼの発光をルミノメーター内で測定する。
表1A
表1B
IC50およびKiの値は、ヒト、ラットまたはイヌのバソプレッシンV1aおよびV2受容体のそれぞれを発現する組換えCHO細胞株の膜画分を用いた放射性結合競合SPAアッセイにおいて決定した。これらの細胞は、ハムスター卵巣上皮細胞に由来する(チャイニーズハムスター卵巣、CHO K1、ATCC:American Type Culture Collection,Manassas,VA 20108,米国)。加えて、細胞にヒト、ラットまたはイヌのV1aまたはV2受容体を安定的にトランスフェクトする。膜調製物を、下に記載される放射性受容体結合競合アッセイに供した。
ラット心臓組織から単離された心筋細胞型として記載されている細胞株H9C2(American Type Culture Collection No.CRL−1446)は、バソプレッシンV1A受容体AVPR1Aを高コピー数で内因的に発現しているが、AVPR2発現を検出することはできない。受容体アンタゴニストによる遺伝子発現のAVPR1A受容体依存的制御の阻害についての細胞アッセイのための手法は以下の通りである:
H9C2細胞を、2.0mlのOpti−MEM培地(Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA,米国,Cat.No.11058−021)中の50000細胞/ウェルの細胞密度で細胞培養用の6ウェルマイクロタイタープレート中に播種し、細胞インキュベーター(96%湿度、8% v/v CO2、37℃)内で保つ。24時間後、3つのウェルのセット(3連)に、媒体溶液(陰性対照)およびバソプレッシン溶液([Arg8]−バソプレッシンアセテート,Sigma,Cat.No.V9879)、または試験化合物(媒体:20% v/vエタノールを含む水中に溶解したもの)およびバソプレッシン溶液を入れる。細胞培養液中で、最終バソプレッシン濃度は1nMである。細胞アッセイにおけるエタノールの終濃度0.03%を超えないように、試験化合物溶液を細胞培養液に少量加える。5時間のインキュベーション時間の後、培養上清を吸引下で取り除き、付着細胞を350μlのRLTバッファー(Qiagen,Cat.No.79216)中に溶解し、RNeasyキット(Qiagen,Cat.No.74104)を用いて溶解液からRNAを単離する。この後に、DNAse消化(Invitrogen,Cat.No.18068−015)、cDNA合成(Promaga,ImProm−II Reverse Transcription System,Cat.No.A3800)およびRTPCR(pPCR MasterMix RT−QP2X−03−075,Eurogentec,Seraing,ベルギー)が行われる。全ての手法は試験試薬製造業者の作業プロトコールに従ってなされる。RTPCR用のプライマーセットはmRNA遺伝子配列(NCBI GenBank Entrez Nucleotide Data Base)に基いて、Primer3Plusプログラムを用いて、6−FAM TAMRA標識プローブと共に選択される。様々なアッセイバッチの細胞における相対的mRNA発現を決定するためのRTPCRは、Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detectorを用いて、384ウェルマイクロタイタープレート様式で、機器操作説明書に従って行われる。相対的遺伝子発現は、リボソームタンパク質L−32遺伝子(GenBank Acc.No.NM_013226)の発現レベルおよびCt=35の閾値Ct値を参照して、デルタ−デルタCt値[Applied Biosystems,User Bulletin No.2 ABI Prism 7700 SDS,1997年12月11日(2001年10月アップデート)]により表される。
ケタミン/キシラジン/ペントバルビタール注射麻酔下の雄性Sprague−Dawleyラット(250〜350g体重)において、ヘパリン(500IU/ml)を含有する等張性塩化ナトリウム溶液を予め満たしたポリエチレンチューブ(PE−50,Intramedic(登録商標))を頸静脈および大腿静脈の中に導入し、次いで接続する。1つの静脈アクセスを介して、シリンジを使ってArg−バソプレッシンを注入する;試験物質を2つ目の静脈アクセスを介して投与する。収縮期血圧の決定のため、血圧カテーテル(Millar SPR−320 2F)を頸動脈内に接続する。動脈カテーテルを、好適な記録ソフトウェアを備えた記録コンピューターにそのシグナルを送る血圧トランスデューサーにつなぐ。典型的な実験において、実験動物に、等張性塩化ナトリウム溶液中の決められた量のArg−バソプレッシン(30ng/kg)を含むボーラス注入物を、10〜15分の間隔で3〜4回連続的にボーラス注射で投与する。血圧が再度初期レベルに達したら、試験物質を、好適な溶媒中のボーラスとして、その後の連続注入を伴って投与する。この後、決められた間隔(10〜15分)で、開始時と同量のArg−バソプレッシンを再度投与する。血圧の値に基いて、試験物質がArg−バソプレッシンの昇圧効果を中和する程度から決定がなされる。対照動物は試験物質の代わりに溶媒のみを受ける。
Wistarラット(220〜450g体重)を自由摂餌(Altromin)および自由飲水で飼育する。実験中、動物を自由飲水で4から8時間または最大24時間まで、この体重クラスのラットに適した代謝ケージ(Tecniplast Deutschland GmbH,D−82383 Hohenpeisenberg)内で個別に飼育する。実験開始時に、動物に、1から3ml/kg体重の量の好適な溶媒中の試験物質をゾンデを使って胃内投与する。対照動物は溶媒のみを受ける。対照および物質の試験は同じ日に並行して行われる。対照群および物質投薬群は、各々4から8匹の動物からなる。実験中、動物により排泄された尿をケージ基部の受器内に連続的に収集する。時間単位あたりの尿量を各動物について別々に決定し、尿中の電解質濃度を炎光光度法の標準的方法により測定する。実験開始前に、個々の動物の体重を決定する。
表2B
体重が10から15kgの間の雄性ビーグル犬(Beagle,Marshall BioResources)を、外科的介入ならびに血行動態および機能の試験のためにペントバルビタール(30mg/kg i.v.,Narcoren(登録商標),Merial,ドイツ)で麻酔する。臭化パンクロニウム(2mg/動物 i.v.,Ratiopharm,ドイツ)を筋肉弛緩剤として加えて働かせる。イヌに挿管し、酸素/環境空気混合物(40/60%、約3−4L/分)を人工呼吸で入れる。人工呼吸はGE Healthcareからの人工呼吸器(Avance)を用いて行い、分析装置(Datex−Ohmeda,GE)を用いてモニターする。ペントバルビタールの連続注入(50μg/kg/分)により麻酔を維持し;フェンタニルを鎮痛剤として用いる(10−40μg/kg/時)。ペントバルビタールの代わりになるのは、イソフルラン(1〜2容量%)の使用である。
・膀胱解放のための、および尿の流れを測定するための膀胱カテーテルの導入;
・ECG測定のための四肢につながるECGの取り付け;
・塩化ナトリウム溶液を満たしたFluidmedic(登録商標) PE 300チューブの大腿動脈内への導入;このチューブは、体血圧を測定するために血圧センサー(Braun Melsungen,ドイツ)につながれる;
・心臓血行動態を測定するための、Millar Tipカテーテル(type 350 PC,Millar Instruments,Houston,米国)の左心房を通した、または頸動脈内に固定されたポートを通した導入;
・心拍出力、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、Swan−Ganzカテーテル(CCOmbo 7.5F,Edwards,Irvine,米国)の頸静脈を通した肺動脈内への導入;
・ペントバルビタールを注入するための、液体置換のための、および血液採取(試験物質の血漿レベルの、または他の臨床的血液値の決定)のための、静脈カテーテルの橈側皮静脈内への設置;
・フェンタニルを注入するための、および試験物質の投与のための、静脈カテーテルの伏在静脈内への設置;
・バソプレッシンの連続注入(Sigma,4mU/kg/分);次いで、試験化合物をこのバソプレッシン注入下で異なる濃度で投与し、評価する。
本発明による医薬組成物は、以下のように説明することができる:
滅菌i.v.溶液:
本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌された注射用水を用いて作製することができ、必要な場合はpHが調整される。溶液は、投与のために滅菌5%ブドウ糖で1〜2mg/mLに希釈され、i.v.注入として約60分かけて投与される。
滅菌調合剤は、(i)凍結乾燥粉末としての100〜1000mgの本発明の所望の化合物、(ii)32〜327mg/mLのクエン酸ナトリウム、および(iii)300〜3000mgのデキストラン40を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または5%ブドウ糖を使用して10から20mg/mLの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または5%ブドウ糖を使用して0.2から0.4mg/mLに希釈され、i.v.ボーラスとして、またはi.v.注入により15〜60分かけて投与される。
以下の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる:
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物;5mg/mL ナトリウムカルボキシメチルセルロース;4mg/mL Tween 80;9mg/mL 塩化ナトリウム;9mg/mL ベンジルアルコール。
多数の単位カプセルが、標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに各々100mgの本発明の所望の粉状化合物、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中で本発明の所望の化合物の混合物を調製し、容量型ポンプを使って溶融ゼラチン内に注入することで、100mgの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。本発明の所望の化合物をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の薬ミックスを調製することができる。
投薬単位が100mgの本発明の所望の化合物、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのデンプンおよび98.8mgの乳糖となるように、多数の錠剤が慣用的な手法により調製される。適切な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見栄え(elegance)および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
Claims (11)
- 式中、Arがフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1または2個の基で置換されているフェニル基を表す、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 疾患の治療および/または予防のための請求項1から3のいずれかにおいて規定される化合物。
- 急性および慢性の心不全、心腎症候群、細胞外液量増加型および細胞外液量正常型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫ならびにADH不適合分泌症候群(SIADH)の治療および/または予防のための方法における使用のための、請求項1から3のいずれかにおいて規定される化合物。
- 急性および慢性の心不全、心腎症候群、細胞外液量増加型および細胞外液量正常型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫ならびにADH不適合分泌症候群(SIADH)の治療および/または予防のための医薬組成物の製造のための、請求項1から3のいずれかにおいて規定される化合物の使用。
- 請求項1から3のいずれかにおいて規定される化合物および1または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 利尿剤、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、NOドナー、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および陽性変力剤よりなる群から選択される1または複数の付加的な治療薬をさらに含む、請求項7の医薬組成物。
- 急性および慢性の心不全、心腎症候群、細胞外液量増加型および細胞外液量正常型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫ならびにADH不適合分泌症候群(SIADH)の治療および/または予防のための、請求項7または8において規定される医薬組成物。
- その必要がある非ヒト哺乳動物に治療的有効量の請求項1から3のいずれかにおいて規定される1もしくは複数の化合物を投与することを含む、非ヒト哺乳動物における急性および慢性の心不全、心腎症候群、細胞外液量増加型および細胞外液量正常型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫ならびにADH不適合分泌症候群(SIADH)の治療および/または予防のための方法。
- その必要がある非ヒト哺乳動物に請求項7から9のいずれかにおいて規定される医薬組成物を投与することを含む、非ヒト哺乳動物における急性および慢性の心不全、心腎症候群、細胞外液量増加型および細胞外液量正常型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫ならびにADH不適合分泌症候群(SIADH)の治療および/または予防のための方法。
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