JP2021143193A - 5−ヒドロキシアルキル置換1−フェニル−1,2,4−トリアゾール誘導体を生産する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】(5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの新規結晶形を提供する。【解決手段】そのX線ディフラクトグラムが2θ角のピーク最大値を7.0、8.9、16.8、17.7、17.9、18.1、21.6、21.8、22.4および24.6に有する多形Iの結晶形態である(5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン。【選択図】なし
Description
の5−(ヒドロキシアルキル)−1−フェニル−1,2,4−トリアゾール誘導体であっ
て、式中、
R1AおよびR1Bは水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロ
メトキシよりなる群から独立して選択される前記誘導体を調製するための新規の改良され
たプロセス、その調製のための新規前駆体、ならびに式(I−A−1)の(5−(4−ク
ロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキ
シエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オンの結晶多形Iの調製および使用に関する。
て、式中、
R1AおよびR1Bは水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロ
メトキシよりなる群から独立して選択される前記誘導体を調製するための新規の改良され
たプロセス、その調製のための新規前駆体、ならびに式(I−A−1)の(5−(4−ク
ロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキ
シエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オンの結晶多形Iの調製および使用に関する。
式(I)の化合物は、WO2016/071212中に開示されるように、強力なV1
a/V2受容体デュアルアンタゴニストとして作用し、心血管障害および腎障害の、例え
ば急性および(悪化した)慢性の心不全、心腎症候群、細胞外液量増加型および細胞外液
量正常型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫ならびにADH不適合分泌症候群(S
IADH)の予防および/または治療のための剤として用いることができる。
a/V2受容体デュアルアンタゴニストとして作用し、心血管障害および腎障害の、例え
ば急性および(悪化した)慢性の心不全、心腎症候群、細胞外液量増加型および細胞外液
量正常型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫ならびにADH不適合分泌症候群(S
IADH)の予防および/または治療のための剤として用いることができる。
5−フェニル置換1,2,4−トリアゾール誘導体の調製のための一般的プロセスは、
WO2011/104322中に記載される(その中のスキーム8、例21、25、54
、56−61および68−70を参照されたい)。しかしながら、その中に記載されるプ
ロセスを使って、1,2,4−トリアゾール環の1,3,5置換、特に1,2,4−トリ
アゾール環の1−フェニル置換を1つのプロセスステップで達成することは可能ではない
。
WO2011/104322中に記載される(その中のスキーム8、例21、25、54
、56−61および68−70を参照されたい)。しかしながら、その中に記載されるプ
ロセスを使って、1,2,4−トリアゾール環の1,3,5置換、特に1,2,4−トリ
アゾール環の1−フェニル置換を1つのプロセスステップで達成することは可能ではない
。
下のスキーム1は、WO2011/104322による5−フェニル置換1,2,4−
トリアゾール誘導体を調製するためのプロセスを示す。
トリアゾール誘導体を調製するためのプロセスを示す。
[WO2011/104322:スキーム8、32ページ;なかでもL2=結合;なかで
もAr2=置換フェニル;Alk=アルキル]。
もAr2=置換フェニル;Alk=アルキル]。
式(I)の化合物およびその調製は、WO2016/071212中に記載される。そ
の中に記載される研究合成は、最も近い従来技術と考えられる。5−(4−クロロフェニ
ル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4
−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(II)から進めて、式(I)
の標的化合物は4段階で調製され、全収率は理論値の約12%を超えない。式(I−A)
および(I−B)のジアステレオマーは、実験室スケールで、さらなる段階において、ジ
アステレオマー混合物(I)からキラルジアステレオマー分離を介して得られる。式(I
)の化合物は、WO2016/071212中で固体形態で得られるが、薬学的に使用可
能な結晶形の調製のための最終段階の規定された結晶化プロセスは今までに記載されてい
ない。
の中に記載される研究合成は、最も近い従来技術と考えられる。5−(4−クロロフェニ
ル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4
−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(II)から進めて、式(I)
の標的化合物は4段階で調製され、全収率は理論値の約12%を超えない。式(I−A)
および(I−B)のジアステレオマーは、実験室スケールで、さらなる段階において、ジ
アステレオマー混合物(I)からキラルジアステレオマー分離を介して得られる。式(I
)の化合物は、WO2016/071212中で固体形態で得られるが、薬学的に使用可
能な結晶形の調製のための最終段階の規定された結晶化プロセスは今までに記載されてい
ない。
下のスキーム2は、式(I)の化合物を調製するためのプロセスを示す。
[R1A、R1B=水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、モノフルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフ
ルオロメトキシ]。
オロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフ
ルオロメトキシ]。
ステップ(V)から(VII)まで、およびこれを包含して、WO2016/0712
12中に開示される合成は、WO2011/104322中に開示されるプロセスに類似
している。
12中に開示される合成は、WO2011/104322中に開示されるプロセスに類似
している。
式(IV)の化合物の調製のため、5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2
,4−トリアゾール−3−オン(II)をメチルブロモアセテート(III)と反応させ
ることで、メチル {3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,
3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル}アセテート(IV)を与える。その後、(IV)を、ヒド
ラジン水和物を使用して、2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトヒドラジド(V)に変換する。(V)を
次いでイミド化合物(VI)と反応させることで、ジアステレオマーである5−(4−ク
ロロフェニル)−2−({5−[(1RS)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,
4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−
2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン(VII)の混合物を与える。(VII)と置換フェニルボロン酸(VIII)との
銅触媒アリールカップリング(「Chan−Lamカップリング」)は、置換5−(1−
ヒドロキシエチル)−1−アリール−1,2,4−トリアゾール誘導体(I)をもたらす
。キラルクロマトグラフィーによる分離は、個々のジアステレオマーである5−(4−ク
ロロフェニル)−2−({5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1−(R1A,R
1B)−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A)および5−(4−クロロフェニル)−
2−({5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−(R1A,R1B)−フェニル
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3
−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(I−B)を産生する。
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2
,4−トリアゾール−3−オン(II)をメチルブロモアセテート(III)と反応させ
ることで、メチル {3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,
3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル}アセテート(IV)を与える。その後、(IV)を、ヒド
ラジン水和物を使用して、2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトヒドラジド(V)に変換する。(V)を
次いでイミド化合物(VI)と反応させることで、ジアステレオマーである5−(4−ク
ロロフェニル)−2−({5−[(1RS)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,
4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−
2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン(VII)の混合物を与える。(VII)と置換フェニルボロン酸(VIII)との
銅触媒アリールカップリング(「Chan−Lamカップリング」)は、置換5−(1−
ヒドロキシエチル)−1−アリール−1,2,4−トリアゾール誘導体(I)をもたらす
。キラルクロマトグラフィーによる分離は、個々のジアステレオマーである5−(4−ク
ロロフェニル)−2−({5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1−(R1A,R
1B)−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A)および5−(4−クロロフェニル)−
2−({5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−(R1A,R1B)−フェニル
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3
−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(I−B)を産生する。
上で概説される反応スキームは、WO2016/071212中に、式(II)の化合
物から式(IV)、(V)および(VII)の化合物を介して式(I)の化合物への反応
順序、ならびにジアステレオマー(I−A)および(I−B)への分離として記載されて
おり;その中のスキーム2ならびに例1A、2A、4Aおよび10から83を参照された
い。
物から式(IV)、(V)および(VII)の化合物を介して式(I)の化合物への反応
順序、ならびにジアステレオマー(I−A)および(I−B)への分離として記載されて
おり;その中のスキーム2ならびに例1A、2A、4Aおよび10から83を参照された
い。
しかしながら、WO2016/071212から公知であるこのプロセスは、工業的ス
ケールでの式(I)の化合物の調製においてとりわけ不都合な効果を持つ反応レジーム中
で、様々な不利な点を持つ。4つのステージ(II)から(I)にわたっての全収率は、
理論値の15%未満(約1.3%から13.1%)と非常に低い。多くのステップが非常
に高希釈状態で、非常に試薬高過剰の状態で進む。
ケールでの式(I)の化合物の調製においてとりわけ不都合な効果を持つ反応レジーム中
で、様々な不利な点を持つ。4つのステージ(II)から(I)にわたっての全収率は、
理論値の15%未満(約1.3%から13.1%)と非常に低い。多くのステップが非常
に高希釈状態で、非常に試薬高過剰の状態で進む。
WO2016/071212中に記載される合成のとりわけ不利な側面は、合成ステッ
プ(VII)から(I)(銅触媒性アリールカップリング、「Chan−Lamカップリ
ング」)であることが見出され、これは30%の最大単離収率(3.0%から30.1%
の間)でしか進まず、それゆえアトムエコノミーの観点から不利である。別の不利な点は
、反応が、別の環窒素原子とのカップリング反応を介して位置異性体のフェニルトリアゾ
ール誘導体を生じさせることができることである(1,2,4−トリアゾール誘導体(V
II)の環互変異性)。これは、このステップにおける収率に対して同じく有害な効果を
持ち;加えて、位置異性生成物は次いで、追加の精製ステップにおいて複雑な方法で除去
されなければならない。さらには、この反応ステップは、この反応において化学量論量の
酢酸銅が用いられることから、工業的スケールでの合成のためにとりわけ不利である。こ
れは、規制上の理由のために残量の銅塩を生成物中で許容される最大限度を下回るまで除
去しなければならず、このことは追加のコストおよび不便を意味することから、不利であ
る。そのうえ、試薬は簡単で安価な方法で得ることができるべきである。
プ(VII)から(I)(銅触媒性アリールカップリング、「Chan−Lamカップリ
ング」)であることが見出され、これは30%の最大単離収率(3.0%から30.1%
の間)でしか進まず、それゆえアトムエコノミーの観点から不利である。別の不利な点は
、反応が、別の環窒素原子とのカップリング反応を介して位置異性体のフェニルトリアゾ
ール誘導体を生じさせることができることである(1,2,4−トリアゾール誘導体(V
II)の環互変異性)。これは、このステップにおける収率に対して同じく有害な効果を
持ち;加えて、位置異性生成物は次いで、追加の精製ステップにおいて複雑な方法で除去
されなければならない。さらには、この反応ステップは、この反応において化学量論量の
酢酸銅が用いられることから、工業的スケールでの合成のためにとりわけ不利である。こ
れは、規制上の理由のために残量の銅塩を生成物中で許容される最大限度を下回るまで除
去しなければならず、このことは追加のコストおよび不便を意味することから、不利であ
る。そのうえ、試薬は簡単で安価な方法で得ることができるべきである。
WO2016/071212による合成において、式(I)の立体異性体混合物は、キ
ラルクロマトグラフィーを使って実験室スケールでジアステレオマーに分離された。かか
るクロマトグラフィー分離は非常に高価で時間がかかり、したがって工業的スケールでの
合成のために不利である。さらには、この追加の段階は、全収率をさらに低減させる。さ
らなる不利な点は、標的化合物がWO2016/071212中に記載される方法によっ
て薬学的に使用可能な規定された結晶形で得られないことである。
ラルクロマトグラフィーを使って実験室スケールでジアステレオマーに分離された。かか
るクロマトグラフィー分離は非常に高価で時間がかかり、したがって工業的スケールでの
合成のために不利である。さらには、この追加の段階は、全収率をさらに低減させる。さ
らなる不利な点は、標的化合物がWO2016/071212中に記載される方法によっ
て薬学的に使用可能な規定された結晶形で得られないことである。
したがって、式(I)の化合物を再現性よく、高い全収率、低生産コストおよび高純度
で産生する、工業的スケールでの実行性のある合成へのニーズがあった。加えて、工業的
スケールでの実行性があり、臨床試験における活性成分の使用のために遵守しなければな
らない全ての規制上の要求を満たし、後の規制当局への提出書類のために用いることがで
きる合成へのニーズがあった。
で産生する、工業的スケールでの実行性のある合成へのニーズがあった。加えて、工業的
スケールでの実行性があり、臨床試験における活性成分の使用のために遵守しなければな
らない全ての規制上の要求を満たし、後の規制当局への提出書類のために用いることがで
きる合成へのニーズがあった。
驚くべきことに、式(I)の化合物の調製のための非常に効率的なプロセスがここに見
出され、これは上で言及される要求を満たす。新規プロセスは、5−ヒドロキシアルキル
置換1−フェニル−1,2,4−トリアゾール誘導体の効率的な合成を可能にする。
出され、これは上で言及される要求を満たす。新規プロセスは、5−ヒドロキシアルキル
置換1−フェニル−1,2,4−トリアゾール誘導体の効率的な合成を可能にする。
本発明によるプロセスの重要な利点は、全ての段階にわたる収率の明確な向上である。
プロセス変形(A)によった本発明による新規プロセスは、標的化合物(I)を4段階で
、理論値の20%より高い(23.8%から53.2%の間の)全収率で産生する。中間
体のクロマトグラフィー精製は必要でない。それゆえ、代わりのプロセス変形(B)にお
ける最後の2段階、およびさらなる代わりのプロセス変形(C)における最後の3段階で
さえもワンポット法として行うことができる。このようにして、4つの段階にわたって全
収率のさらなる向上(最大63.2%まで)を達成することが可能である。
プロセス変形(A)によった本発明による新規プロセスは、標的化合物(I)を4段階で
、理論値の20%より高い(23.8%から53.2%の間の)全収率で産生する。中間
体のクロマトグラフィー精製は必要でない。それゆえ、代わりのプロセス変形(B)にお
ける最後の2段階、およびさらなる代わりのプロセス変形(C)における最後の3段階で
さえもワンポット法として行うことができる。このようにして、4つの段階にわたって全
収率のさらなる向上(最大63.2%まで)を達成することが可能である。
以下に記載されるスキームおよびプロセスステップは、本発明の一般式(I)の化合物
への合成経路であり、限定として考えられるべきではない。当業者は、例としてスキーム
3および4中に示される転換の順序を様々に改変することができること、したがって表示
される順序は限定と考えられるべきでないことを認識する。加えて、上のプロセスにより
得られる式(I)の他の化合物またはその前駆体から進めて、例として記載される転換の
前および/または後に、個々のラジカルおよび置換基の官能基、特にR1およびR2の下
で収載されるものを変換することが可能である。これらの転換は、当業者によく知られた
慣例的方法により行われ、例えば、反応、例えば求核性もしくは求電子性の置換反応、遷
移金属媒介性のカップリング反応、金属オルガニル(例としてグリニャール化合物または
リチウムオルガニル)の調製および付加反応、酸化および還元反応、水素添加、ハロゲン
化(例としてフッ素付加、臭素付加)、脱ハロゲン化、アミノ化、アルキル化およびアシ
ル化、カルボン酸エステル、カルボキサミドおよびスルホンアミドの形成、エステル開裂
および加水分解、ならびに一時的な保護基の導入および除去または当業者に公知の他の反
応などが挙げられる。これらの変換はまた官能基が導入されるものも包含し、これは置換
基のさらなる変換を可能にする。その導入および脱離に適した保護基および試薬および反
応条件は、当業者に公知である(例えば、T.W.Greene and P.G.M.
Wuts:“Protective Groups in Organic Synth
esis”,3rd Edition,Wiley 1999を参照されたい)。具体例
は、後に続く文節中に言及されている。
への合成経路であり、限定として考えられるべきではない。当業者は、例としてスキーム
3および4中に示される転換の順序を様々に改変することができること、したがって表示
される順序は限定と考えられるべきでないことを認識する。加えて、上のプロセスにより
得られる式(I)の他の化合物またはその前駆体から進めて、例として記載される転換の
前および/または後に、個々のラジカルおよび置換基の官能基、特にR1およびR2の下
で収載されるものを変換することが可能である。これらの転換は、当業者によく知られた
慣例的方法により行われ、例えば、反応、例えば求核性もしくは求電子性の置換反応、遷
移金属媒介性のカップリング反応、金属オルガニル(例としてグリニャール化合物または
リチウムオルガニル)の調製および付加反応、酸化および還元反応、水素添加、ハロゲン
化(例としてフッ素付加、臭素付加)、脱ハロゲン化、アミノ化、アルキル化およびアシ
ル化、カルボン酸エステル、カルボキサミドおよびスルホンアミドの形成、エステル開裂
および加水分解、ならびに一時的な保護基の導入および除去または当業者に公知の他の反
応などが挙げられる。これらの変換はまた官能基が導入されるものも包含し、これは置換
基のさらなる変換を可能にする。その導入および脱離に適した保護基および試薬および反
応条件は、当業者に公知である(例えば、T.W.Greene and P.G.M.
Wuts:“Protective Groups in Organic Synth
esis”,3rd Edition,Wiley 1999を参照されたい)。具体例
は、後に続く文節中に言及されている。
下のスキーム3は、式(I)の化合物を調製するための本発明による新規プロセスを説
明する。
明する。
[R1A、R1B=水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメ
トキシ;a) Na2CO3、メチルイソブチルケトン;b) ナトリウムメトキシド、
MeOH、c) 1.(XII−A)、DIPEA、トルエン/THF、2.(XIII
)、DIPEA、THF;d) NaOH、MeOH].
ここで、合成スキーム3の化合物中、
R1AおよびR1Bは、水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオ
ロメトキシよりなる群から独立して選択される。
ル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメ
トキシ;a) Na2CO3、メチルイソブチルケトン;b) ナトリウムメトキシド、
MeOH、c) 1.(XII−A)、DIPEA、トルエン/THF、2.(XIII
)、DIPEA、THF;d) NaOH、MeOH].
ここで、合成スキーム3の化合物中、
R1AおよびR1Bは、水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオ
ロメトキシよりなる群から独立して選択される。
ここで、好ましくは、合成スキーム3の化合物中、
R1AおよびR1Bは水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して選択され、ここで
置換基のうちの少なくとも1つは水素ではない。
R1AおよびR1Bは水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して選択され、ここで
置換基のうちの少なくとも1つは水素ではない。
ここで、より好ましくは、合成スキーム3の化合物中、
R1Aは水素であり、および
R1Bは2位または3位の塩素である。
R1Aは水素であり、および
R1Bは2位または3位の塩素である。
ここで、最も好ましくは、合成スキーム3の化合物中、
R1Aは水素であり、および
R1Bは3位の塩素である。
R1Aは水素であり、および
R1Bは3位の塩素である。
次に、スキーム3による式(I)の化合物を調製するための本発明によるプロセスの個
々の段階について論じる。同じく、式(XI)および(XIV)の化合物を単離しないこ
とを特徴とする代替について論じる。
々の段階について論じる。同じく、式(XI)および(XIV)の化合物を単離しないこ
とを特徴とする代替について論じる。
5−(1−ヒドロキシエチル)−1−アリール−1,2,4−トリアゾール誘導体(I
)の調製のため、5−(4−クロロフェニル)−4−((2S)−3,3,3−トリフル
オロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン(II)を、{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X)に変換する(ステップ1)。そ
の後、ニトリル化合物(X)を、ナトリウムメトキシドとの反応により、メチル 2−{
3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ
−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル}エタンイミデート(XI)に変換する(ステップ2)。1,2,4−トリアゾー
ル環を次いで3構成成分の環化反応を介して形成させ、ここではイミノエステル化合物(
XI)を2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII)および置換フェニルヒドラジン
化合物(XIII)と反応させ、1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキ
ソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−
ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[(R1A,R
1B)−フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(
XIV)を得る(ステップ3)。その後のアセチル基の脱離は、式(I)の標的化合物を
産生する(ステップ4)。1つの変形(B)において、プロセスは、保護されたアセテー
ト(XIV)を単離せず、溶液中でさらに直接変換するようにして行うことができる(ス
テップ3+4)。さらなる変形(C)において、プロセスは、段階(X)→(XI)→(
XIV)→(I)を介したワンポット法として行うことができ(ステップ2+3+4);
この場合、全プロセスは、従来技術における4段階よりもむしろ2つの単離された段階の
みからなる。
)の調製のため、5−(4−クロロフェニル)−4−((2S)−3,3,3−トリフル
オロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン(II)を、{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X)に変換する(ステップ1)。そ
の後、ニトリル化合物(X)を、ナトリウムメトキシドとの反応により、メチル 2−{
3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ
−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル}エタンイミデート(XI)に変換する(ステップ2)。1,2,4−トリアゾー
ル環を次いで3構成成分の環化反応を介して形成させ、ここではイミノエステル化合物(
XI)を2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII)および置換フェニルヒドラジン
化合物(XIII)と反応させ、1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキ
ソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−
ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[(R1A,R
1B)−フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(
XIV)を得る(ステップ3)。その後のアセチル基の脱離は、式(I)の標的化合物を
産生する(ステップ4)。1つの変形(B)において、プロセスは、保護されたアセテー
ト(XIV)を単離せず、溶液中でさらに直接変換するようにして行うことができる(ス
テップ3+4)。さらなる変形(C)において、プロセスは、段階(X)→(XI)→(
XIV)→(I)を介したワンポット法として行うことができ(ステップ2+3+4);
この場合、全プロセスは、従来技術における4段階よりもむしろ2つの単離された段階の
みからなる。
特に有利な側面は、1,2,4−トリアゾール環の形成のための本発明による3構成成
分の環化反応(ステップ3)であり、これは1のプロセスステップにおいて1位および5
位の2つの環置換基の導入を可能にし、そのためこのステップについて高収率が達成され
る(ステップ3の場合、37.0%から83.0%;保護基付着後:ステップ3+4の場
合、2段階にわたって36.7%から82.2%)。従来技術中に記載される合成(スキ
ーム2)は、類似した順序(V)→(VII)→(I)を介して、2.9%から28.9
%の2段階にわたる顕著に低い収率を与える。
分の環化反応(ステップ3)であり、これは1のプロセスステップにおいて1位および5
位の2つの環置換基の導入を可能にし、そのためこのステップについて高収率が達成され
る(ステップ3の場合、37.0%から83.0%;保護基付着後:ステップ3+4の場
合、2段階にわたって36.7%から82.2%)。従来技術中に記載される合成(スキ
ーム2)は、類似した順序(V)→(VII)→(I)を介して、2.9%から28.9
%の2段階にわたる顕著に低い収率を与える。
さらなる有利な側面はまた、本発明によるプロセスの頑強性であり、そのため、上記の
ように、順序をワンポット法として実行することもでき(プロセス変形BおよびC)、中
間体はクロマトグラフィーにより精製されるよりもむしろ単離される必要はなく、中間体
は同じ反応容器および/または反応媒体においてその後のステップに直接供される。かか
るワンポット法は、このように追加のワークアップステップを避けることが可能で、プロ
セスについて高い全収率が達成されることから、工業的スケールの合成のために特に有利
である。
ように、順序をワンポット法として実行することもでき(プロセス変形BおよびC)、中
間体はクロマトグラフィーにより精製されるよりもむしろ単離される必要はなく、中間体
は同じ反応容器および/または反応媒体においてその後のステップに直接供される。かか
るワンポット法は、このように追加のワークアップステップを避けることが可能で、プロ
セスについて高い全収率が達成されることから、工業的スケールの合成のために特に有利
である。
合成スキーム3中に記載される式(II)の出発化合物は、市販されているまたは当業
者に公知である出発化合物から進めて、下の合成スキーム4に従って調製することができ
る:
スキーム4:式(II)の化合物を調製するためのプロセス
者に公知である出発化合物から進めて、下の合成スキーム4に従って調製することができ
る:
スキーム4:式(II)の化合物を調製するためのプロセス
[e) THF;f) NaOH水溶液、Δ;g) 1.(CF3CO)2O/ピリジン
、2. HCl水溶液、Δ;h) キラルRu(II)触媒、HCOOH/Et3N.]
式(II)の出発物質は、WO2010/105770(その中のスキーム4および5
;例1A、2A、3A、4Aおよび158Aを参照されたい)およびWO2011/10
4322(その中のスキーム1;例1A、2A、3A、4Aおよび5Aを参照されたい)
中に記載される。式(II)の化合物は、4−クロロベンゾヒドラジド(XV)をエチル
2−イソシアナトアセテート(XVI)と反応させることでエチル N−({2−[(
4−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)グリシネート(XVI)
を与えることによって得られる。後者を次いで塩基誘導性の環化反応により[3−(4−
クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−
4−イル]酢酸(XVIII)に変換する。5−(4−クロロフェニル)−4−(3,3
,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(IX)を次いで、トリフルオロ酢酸無水物との反応およびその後
の塩酸での処理により得る。ケトン(IX)を次いで、エナンチオ選択的ルテニウム(I
I)触媒を使った不斉移動水素添加により、キラルアルコール(II)に変換する。
、2. HCl水溶液、Δ;h) キラルRu(II)触媒、HCOOH/Et3N.]
式(II)の出発物質は、WO2010/105770(その中のスキーム4および5
;例1A、2A、3A、4Aおよび158Aを参照されたい)およびWO2011/10
4322(その中のスキーム1;例1A、2A、3A、4Aおよび5Aを参照されたい)
中に記載される。式(II)の化合物は、4−クロロベンゾヒドラジド(XV)をエチル
2−イソシアナトアセテート(XVI)と反応させることでエチル N−({2−[(
4−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)グリシネート(XVI)
を与えることによって得られる。後者を次いで塩基誘導性の環化反応により[3−(4−
クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−
4−イル]酢酸(XVIII)に変換する。5−(4−クロロフェニル)−4−(3,3
,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(IX)を次いで、トリフルオロ酢酸無水物との反応およびその後
の塩酸での処理により得る。ケトン(IX)を次いで、エナンチオ選択的ルテニウム(I
I)触媒を使った不斉移動水素添加により、キラルアルコール(II)に変換する。
新規の本発明の合成を使用すると、標的化合物(I)を非常に効率的に調製することが
可能である。このプロセスは、スケーラビリティおよび工業的実行に関して、従来技術に
対する相当な利点を提供する。全収率は公表データと比べて顕著に高く;そのうえ、非常
に高純度の活性成分が概して達成される。新規のプロセスの1つの実施形態は、従来技術
において以前に記載されていない、規定された結晶形の再現性のある経済的な調製を可能
にする。ここに提示される本発明のプロセスにより、臨床試験のための数kgの材料が既
に成功裏に生産されている。
可能である。このプロセスは、スケーラビリティおよび工業的実行に関して、従来技術に
対する相当な利点を提供する。全収率は公表データと比べて顕著に高く;そのうえ、非常
に高純度の活性成分が概して達成される。新規のプロセスの1つの実施形態は、従来技術
において以前に記載されていない、規定された結晶形の再現性のある経済的な調製を可能
にする。ここに提示される本発明のプロセスにより、臨床試験のための数kgの材料が既
に成功裏に生産されている。
本発明との関連で好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である
(例えば、S.M.Berge et al.,“Pharmaceutical Sa
lts”,J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照されたい)。しか
しながら、本発明はまた、それら自体は医薬用途に適していないものの本発明による化合
物の例えば単離または精製のために用いることができる塩も包含する。
(例えば、S.M.Berge et al.,“Pharmaceutical Sa
lts”,J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照されたい)。しか
しながら、本発明はまた、それら自体は医薬用途に適していないものの本発明による化合
物の例えば単離または精製のために用いることができる塩も包含する。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスル
ホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
ホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としてはまた、慣例的塩基の塩が挙げられ、
これの好ましい例は、アルカリ金属塩(例としてナトリウム塩およびカリウム塩)、アル
カリ土類金属塩(例としてカルシウム塩およびマグネシウム塩)、およびアンモニアまた
は1から16個の炭素原子を持つ有機アミンに由来するアンモニウム塩であり、これの好
ましい例は、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチ
ルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジンおよび
コリンである。
これの好ましい例は、アルカリ金属塩(例としてナトリウム塩およびカリウム塩)、アル
カリ土類金属塩(例としてカルシウム塩およびマグネシウム塩)、およびアンモニアまた
は1から16個の炭素原子を持つ有機アミンに由来するアンモニウム塩であり、これの好
ましい例は、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチ
ルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジンおよび
コリンである。
本発明との関連での溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を
形成している本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、水との配位である
溶媒和物の特定の形態である。
形成している本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、水との配位である
溶媒和物の特定の形態である。
式(I−A)、(XII−A)、(XIV−A)および(I−B)、(XII−B)、
(XIV−B)の化合物は、各々式(I)、(XII)および(XIV)の化合物のサブ
セットであり、各々1,2,4−トリアゾール環の5位におけるアルコール基の立体中心
に関するエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの保護形態である。式
(I−A)、(XII−A)および(XIV−A)の化合物はここで立体中心の(S)立
体配置に配置され、式(I−B)、(XII−B)および(XIV−A)の化合物は各々
立体中心の(R)立体配置に配置される。
(XIV−B)の化合物は、各々式(I)、(XII)および(XIV)の化合物のサブ
セットであり、各々1,2,4−トリアゾール環の5位におけるアルコール基の立体中心
に関するエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの保護形態である。式
(I−A)、(XII−A)および(XIV−A)の化合物はここで立体中心の(S)立
体配置に配置され、式(I−B)、(XII−B)および(XIV−A)の化合物は各々
立体中心の(R)立体配置に配置される。
本発明による化合物が互変異性形態で生じることができる場合、本発明は、全ての互変
異性形態を包含する。
異性形態を包含する。
これは、特に次の構造要素:1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1H−1,
2,4−トリアゾール−5−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルおよび4
H−1,2,4−トリアゾール−5−イルに当てはまる。ここでY1およびY2は、異な
る置換基である。
2,4−トリアゾール−5−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルおよび4
H−1,2,4−トリアゾール−5−イルに当てはまる。ここでY1およびY2は、異な
る置換基である。
のフェニルヒドラジン化合物であって、式中、R1AおよびR1Bは水素、フッ素、塩素
、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メト
キシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択され
る前記フェニルヒドラジン化合物と反応させることで、一般式(XIV)
、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メト
キシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択され
る前記フェニルヒドラジン化合物と反応させることで、一般式(XIV)
の1,2,4−トリアゾリル化合物であって、式中、PG、R1AおよびR1Bは上で与
えられる定義を持つ前記1,2,4−トリアゾリル化合物を与え、後者をその後のステッ
プ
[D]において、保護基PGの脱離により、一般式(I)
えられる定義を持つ前記1,2,4−トリアゾリル化合物を与え、後者をその後のステッ
プ
[D]において、保護基PGの脱離により、一般式(I)
の化合物であって、式中、R1AおよびR1Bは上で与えられる定義を持つ前記化合物に
変換する、前記プロセスを提供する。
変換する、前記プロセスを提供する。
従来技術(WO2016/071212)と対照的に、(I)の調製((XI)+(X
II)+(XIII)→(XIV)→(I)を介したもの、スキーム3:ステップ3+4
を参照されたい:2段階にわたって36.7%から82.2%)は、従来技術における類
似した順序の場合(スキーム2:(V)→(VII)→(I)を参照されたい、2段階に
わたって2.9%から28.9%)よりもはるかに高い収率で進む。
II)+(XIII)→(XIV)→(I)を介したもの、スキーム3:ステップ3+4
を参照されたい:2段階にわたって36.7%から82.2%)は、従来技術における類
似した順序の場合(スキーム2:(V)→(VII)→(I)を参照されたい、2段階に
わたって2.9%から28.9%)よりもはるかに高い収率で進む。
有利な実施形態において、本発明によるプロセスは、化学的メカニズムに適合した多段
階の操作様式でのワンポット反応として行われる。
階の操作様式でのワンポット反応として行われる。
この関連で、プロセスは好適な溶媒の存在下で行われ、ステップ[C−1]から生じる
中間体は次いで、その後のステップ[C−2]において、単離せずにすなわち溶液中で変
換される。
中間体は次いで、その後のステップ[C−2]において、単離せずにすなわち溶液中で変
換される。
さらに有利な実施形態において、ステップ[C−2]から得られる一般式(XIV)の
1,2,4−トリアゾリル化合物は、その後のステップ[D]において、単離せずにすな
わち溶液中で一般式(I)の化合物に変換される。
1,2,4−トリアゾリル化合物は、その後のステップ[D]において、単離せずにすな
わち溶液中で一般式(I)の化合物に変換される。
のイミノエステル化合物であって、式中、R2は(C1−C4)−アルキル、好ましくは
メチルである、前記イミノエステル化合物を与える。
メチルである、前記イミノエステル化合物を与える。
有利な実施形態において、本発明によるプロセスは、化学的メカニズムに適合した多段
階の操作様式でのワンポット反応として行われる。
階の操作様式でのワンポット反応として行われる。
この関連で、反応は好適な溶媒の存在下で行われ、ステップ[B]から生じる一般式(
XI)のイミノエステル化合物は次いで、その後のステップ[C]において、単離せずに
すなわち溶液中で変換される。
XI)のイミノエステル化合物は次いで、その後のステップ[C]において、単離せずに
すなわち溶液中で変換される。
の化合物を与える。
のイミノエステル化合物であって、式中、R2は(C1−C4)−アルキル、好ましくは
メチルである、前記イミノエステル化合物を与え、後者をその後のステップ
[C]において、連続的に、第一のステップ
[C−1]において、塩基の存在下で、一般式(XII)
メチルである、前記イミノエステル化合物を与え、後者をその後のステップ
[C]において、連続的に、第一のステップ
[C−1]において、塩基の存在下で、一般式(XII)
のフェニルヒドラジン化合物であって、式中、R1AおよびR1Bは水素、フッ素、塩素
、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メト
キシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択され
る前記フェニルヒドラジン化合物と反応させることで、一般式(XIV)
、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メト
キシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択され
る前記フェニルヒドラジン化合物と反応させることで、一般式(XIV)
の1,2,4−トリアゾリル化合物であって、式中、R1AおよびR1Bは上で与えられ
る定義を持ち、および
PGは保護基、好ましくはアセチルである前記1,2,4−トリアゾリル化合物を与え、
後者をその後のステップ
[D]において、保護基PGの脱離により反応させることで、一般式(I)
る定義を持ち、および
PGは保護基、好ましくはアセチルである前記1,2,4−トリアゾリル化合物を与え、
後者をその後のステップ
[D]において、保護基PGの脱離により反応させることで、一般式(I)
の化合物であって、式中、R1AおよびR1Bは上で与えられる定義を持つ前記化合物を
与える、前記プロセスを提供する。
与える、前記プロセスを提供する。
好ましいのは、R1AおよびR1Bが水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して
選択され、ここで置換基のうちの少なくとも1つは水素ではないことを特徴とする、式(
I)の化合物を調製するためのプロセスである。
選択され、ここで置換基のうちの少なくとも1つは水素ではないことを特徴とする、式(
I)の化合物を調製するためのプロセスである。
とりわけ好ましいのは、R1Aが水素であり、およびR1Bが2位または3位の塩素で
あることを特徴とする、式(I)の化合物を調製するためのプロセスである。
あることを特徴とする、式(I)の化合物を調製するためのプロセスである。
大いにとりわけ好ましいのは、R1Aが水素であり、およびR1Bが3位の塩素である
ことを特徴とする、式(I)の化合物を調製するためのプロセスである。
ことを特徴とする、式(I)の化合物を調製するためのプロセスである。
の化合物を調製するためのプロセスである。
の化合物を与える、前記プロセスを提供する。
のイミノエステル化合物であって、式中、R2は(C1−C4)−アルキル、好ましくは
メチルである、前記イミノエステル化合物を与える、前記プロセスを提供する。
メチルである、前記イミノエステル化合物を与える、前記プロセスを提供する。
の化合物を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、化合物は、{3−(4−クロロフェニル)−5−
オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,
5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)
である。
オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,
5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)
本発明はさらに、一般式(I)の化合物の調製のための、一般式(X)の化合物の使用
を提供する。
を提供する。
の化合物であって、式中、R2は(C1−C4)−アルキル、好ましくはメチルである前
記化合物を提供する。
記化合物を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、化合物は、メチル 2−{3−(4−クロロフェ
ニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロ
ピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデ
ート(XI−a)
である。
ニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロ
ピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデ
ート(XI−a)
本発明はさらに、一般式(I)の化合物の調製のための、一般式(XI)の化合物の使
用を提供する。
用を提供する。
本発明はさらに、一般式(I)の化合物の調製のための、一般式(XIV)の化合物の
使用を提供する。
使用を提供する。
ステップ1:プロセスステップ[A]:(II)+(IX)→(X)に適した塩基は、標
準的な無機または有機の塩基、例えばおよび好ましくはアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど、アルカリ金属のアルコキシド、
例えばナトリウム tert−ブトキシドもしくはカリウム tert−ブトキシドなど
、または有機アミン、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)および
トリエチルアミンなどである。用いられる溶媒は不活性溶媒、例えばアセトニトリル、メ
チルイソブチルケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N
−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドまたはスルホランであり得る。好ましいの
は、メチルイソブチルケトンまたはアセトニトリル中の炭酸カリウムを用いることである
。
準的な無機または有機の塩基、例えばおよび好ましくはアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど、アルカリ金属のアルコキシド、
例えばナトリウム tert−ブトキシドもしくはカリウム tert−ブトキシドなど
、または有機アミン、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)および
トリエチルアミンなどである。用いられる溶媒は不活性溶媒、例えばアセトニトリル、メ
チルイソブチルケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N
−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドまたはスルホランであり得る。好ましいの
は、メチルイソブチルケトンまたはアセトニトリル中の炭酸カリウムを用いることである
。
適切な場合、これらのプロセスステップは、好都合にはアルキル化触媒、例えば臭化リ
チウム、ヨウ化ナトリウム、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドまたはベンジルト
リエチルアンモニウムクロリドを添加して行うことができる。加えて、クロロアセトニト
リルまたはブロモアセトニトリルアルキル化剤を長時間かけて測り入れることが有利であ
ると見出されることもある。反応は、一般に+40℃から+120℃の温度範囲内で、好
ましくは+60℃から+80℃で実行される。
チウム、ヨウ化ナトリウム、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドまたはベンジルト
リエチルアンモニウムクロリドを添加して行うことができる。加えて、クロロアセトニト
リルまたはブロモアセトニトリルアルキル化剤を長時間かけて測り入れることが有利であ
ると見出されることもある。反応は、一般に+40℃から+120℃の温度範囲内で、好
ましくは+60℃から+80℃で実行される。
反応は、標準圧、高圧または低圧(例として0.5から5bar)で実施することがで
き;一般的に、標準圧が使用される。
き;一般的に、標準圧が使用される。
[PvCl=塩化ピバロイル、TFAA=トリフルオロ酢酸無水物].
カップリング反応(XX)→(XXI)[アミド形成]は、塩基の存在下で縮合もしく
は活性化剤を利用した直接的な経路により、または(XX)から得ることができる塩化カ
ルボニル、カルボン酸エステルもしくはカルボニルイミダゾリドの中間体段階を介して、
実行することができる。
カップリング反応(XX)→(XXI)[アミド形成]は、塩基の存在下で縮合もしく
は活性化剤を利用した直接的な経路により、または(XX)から得ることができる塩化カ
ルボニル、カルボン酸エステルもしくはカルボニルイミダゾリドの中間体段階を介して、
実行することができる。
この種の好適な縮合または活性化剤は、例えば、カルボジイミド、例えばN,N´−ジ
エチル−、N,N´−ジプロピル−、N,N´−ジイソプロピル−、N,N´−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N´
−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)など、ホスゲン誘導体、例えばN,N´−カル
ボニルジイミダゾール(CDI)、イソプロピルクロロホルメートもしくはイソブチルク
ロロホルメートなど、1,2−オキサゾリウム化合物、例えば2−エチル−5−フェニル
−1,2−オキサゾリウム 3−サルフェートもしくは2−tert−ブチル−5−メチ
ルイソオキサゾリウム パークロレートなど、アシルアミノ化合物、例えば2−エトキシ
−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなど、α−クロロエナミン、例え
ば1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンなど、1,3,5
−トリアジン誘導体、例えば4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−
イル)−4−メチルモルフォリニウムクロリドなど、リン化合物、例えばn−プロパンホ
スホン酸無水物(T3P、PPACA)、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホス
ホリルアジド(DPPA)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロ
リド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘ
キサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリ
ジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)など、またはウロニウ
ム化合物、例えばO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラ
メチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)、O−(ベンゾトリアゾール−
1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェー
ト(HBTU)、O−(1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3
,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TCTU)、O−(7−アザ
ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウム ヘキ
サフルオロホスフェート(HATU)もしくは2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジ
ル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TPTU)
などであり、これらはさらなる助剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
t)またはN−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)などと組み合わせてもよく、好適
な塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、例としてナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、また
は第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルフォリン(NMM)、N
−メチルピペリジン(NMP)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、
ピリジンもしくは4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などである。典型的
に、酸塩化物は、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミ
ドなどの中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により調製される。列挙され
た溶媒の混合物を用いることも同じく可能である。
エチル−、N,N´−ジプロピル−、N,N´−ジイソプロピル−、N,N´−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N´
−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)など、ホスゲン誘導体、例えばN,N´−カル
ボニルジイミダゾール(CDI)、イソプロピルクロロホルメートもしくはイソブチルク
ロロホルメートなど、1,2−オキサゾリウム化合物、例えば2−エチル−5−フェニル
−1,2−オキサゾリウム 3−サルフェートもしくは2−tert−ブチル−5−メチ
ルイソオキサゾリウム パークロレートなど、アシルアミノ化合物、例えば2−エトキシ
−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなど、α−クロロエナミン、例え
ば1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンなど、1,3,5
−トリアジン誘導体、例えば4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−
イル)−4−メチルモルフォリニウムクロリドなど、リン化合物、例えばn−プロパンホ
スホン酸無水物(T3P、PPACA)、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホス
ホリルアジド(DPPA)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロ
リド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘ
キサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリ
ジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)など、またはウロニウ
ム化合物、例えばO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラ
メチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)、O−(ベンゾトリアゾール−
1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェー
ト(HBTU)、O−(1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3
,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TCTU)、O−(7−アザ
ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウム ヘキ
サフルオロホスフェート(HATU)もしくは2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジ
ル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TPTU)
などであり、これらはさらなる助剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
t)またはN−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)などと組み合わせてもよく、好適
な塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、例としてナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、また
は第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルフォリン(NMM)、N
−メチルピペリジン(NMP)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、
ピリジンもしくは4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などである。典型的
に、酸塩化物は、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミ
ドなどの中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により調製される。列挙され
た溶媒の混合物を用いることも同じく可能である。
ニトリル(XXI)→(X)への変換は、脱水剤の存在下で行うことができる。典型的
な脱水剤は、例えば、トリフルオロ酢酸無水物(TFAA)、五酸化リン(P4O10)
、塩化ホスホリル(POCl3)、五塩化リン(PCl5)、CCl4−PPh3(Ap
pel試薬)、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA);メチル N−(トリエチルア
ンモニウムスルホニル)カルバメート(Burgess試薬)、(クロロメチレン)ジメ
チルイミニウムクロリド(Vilsmeier試薬)、塩化オキサリル/DMSOおよび
塩化チオニル(SOCl2)である。
な脱水剤は、例えば、トリフルオロ酢酸無水物(TFAA)、五酸化リン(P4O10)
、塩化ホスホリル(POCl3)、五塩化リン(PCl5)、CCl4−PPh3(Ap
pel試薬)、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA);メチル N−(トリエチルア
ンモニウムスルホニル)カルバメート(Burgess試薬)、(クロロメチレン)ジメ
チルイミニウムクロリド(Vilsmeier試薬)、塩化オキサリル/DMSOおよび
塩化チオニル(SOCl2)である。
2つのプロセスステップ(XX)→(XXI)および(XXI)→(X)のための典型
的な溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなど
、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは
鉱油留分など、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラ
クロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンな
ど、または他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N´−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)
、N−メチルピロリドン(NMP)もしくはピリジンなどである。言及された溶媒の混合
物を用いることも等しく可能である。
的な溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなど
、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは
鉱油留分など、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラ
クロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンな
ど、または他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N´−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)
、N−メチルピロリドン(NMP)もしくはピリジンなどである。言及された溶媒の混合
物を用いることも等しく可能である。
典型的におよび好ましくは、カルボン酸(XX)は、第一のステップにおいて、ピリジ
ンの存在下で塩化ピバロイルと反応して中間体を与え、これをその後のステップにおいて
アンモニアと反応させる。典型的に、形成される中間体は単離されず、反応は2段階にわ
たるワンポット反応として行われる。第一のステップに適した塩基は、好ましくはピリジ
ン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(DIPEA)である。カルボキサミド(XX)のニトリル(X)への変換は、次いで
、典型的にトリフルオロ酢酸無水物との反応を介して実行される。両反応は、不活性有機
溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。
ンの存在下で塩化ピバロイルと反応して中間体を与え、これをその後のステップにおいて
アンモニアと反応させる。典型的に、形成される中間体は単離されず、反応は2段階にわ
たるワンポット反応として行われる。第一のステップに適した塩基は、好ましくはピリジ
ン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(DIPEA)である。カルボキサミド(XX)のニトリル(X)への変換は、次いで
、典型的にトリフルオロ酢酸無水物との反応を介して実行される。両反応は、不活性有機
溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。
式(XX)の化合物は、文献から公知である(WO2010/105770、スキーム
2、例8Aおよび9A;ならびにWO2011/104322、スキーム11を参照され
たい)。
2、例8Aおよび9A;ならびにWO2011/104322、スキーム11を参照され
たい)。
ステップ2:プロセスステップ[B]においてイミノエステル(XI)の調製のために用
いることができる塩基は、塩基性(C1−C4)−アルカリ金属アルコキシド、例えばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソ
プロポキシド、ナトリウム tert−ブトキシドまたはカリウム tert−ブトキシ
ドである。好適なアルコールは、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロ
パナール、2−プロパナール、n−ブタノール、2−ブタノールおよびtert−ブタノ
ールなどである。好ましいのは、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いることであ
る。
いることができる塩基は、塩基性(C1−C4)−アルカリ金属アルコキシド、例えばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソ
プロポキシド、ナトリウム tert−ブトキシドまたはカリウム tert−ブトキシ
ドである。好適なアルコールは、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロ
パナール、2−プロパナール、n−ブタノール、2−ブタノールおよびtert−ブタノ
ールなどである。好ましいのは、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いることであ
る。
反応は、一般に+20℃から+80℃の温度範囲内で、好ましくは+40℃から+60
℃で実行される。イミノエステル(XI)は中間で単離される必要はなく、その後の段階
において、メタノールを蒸留して除き、溶媒をトルエンまたはテトラヒドロフランに変更
することにより直接的に用いることができる。
℃で実行される。イミノエステル(XI)は中間で単離される必要はなく、その後の段階
において、メタノールを蒸留して除き、溶媒をトルエンまたはテトラヒドロフランに変更
することにより直接的に用いることができる。
ステップ3:プロセスステップ[C]における多構成成分の環化反応を、2段階プロセス
で行う。最初に、プロセスステップ[C−1]においてイミノエステル(XI)を塩基の
存在下で酸塩化物(XII)と反応させ、結果として生じる中間体を次いでプロセスステ
ップ[C−2]において塩基の存在下でフェニルヒドラジン化合物(XIII)と反応さ
せる。典型的に、形成される中間体を単離せず、2段階プロセスをワンポット反応として
行う。
で行う。最初に、プロセスステップ[C−1]においてイミノエステル(XI)を塩基の
存在下で酸塩化物(XII)と反応させ、結果として生じる中間体を次いでプロセスステ
ップ[C−2]において塩基の存在下でフェニルヒドラジン化合物(XIII)と反応さ
せる。典型的に、形成される中間体を単離せず、2段階プロセスをワンポット反応として
行う。
好都合には、酸塩化物(XII)はここでステップ[C−1]において、式(XI)の
化合物1molを基にして、1.1から1.5molの量で、好ましくは1.2molの
量で用いられる。塩基は典型的に、ステップ[C−1]において、式(XII)の化合物
1molを基にして、1から2.5molの量で、好ましくは1.05から2.0mol
の量で、より好ましくは1.05から1.5molの量で用いられる。
化合物1molを基にして、1.1から1.5molの量で、好ましくは1.2molの
量で用いられる。塩基は典型的に、ステップ[C−1]において、式(XII)の化合物
1molを基にして、1から2.5molの量で、好ましくは1.05から2.0mol
の量で、より好ましくは1.05から1.5molの量で用いられる。
ステップ[C−2]におけるヒドラジン(XIII)はまた、塩形態で、例えば塩酸塩
としてまたはp−トルエンスルホン酸塩(トシレート)として用いることもできる。塩基
性反応条件下で、塩形態を次いで遊離ヒドラジンに変換する。塩基の量は、この場合に対
応して調整することができる。さらなる有利な実施形態において、ヒドラジン塩を別の反
応容器の中で添加前に中和し、結果として得られる溶液を次いで反応混合物に溶液として
加え、その前に形成される塩をろ過により除去してもよい。
としてまたはp−トルエンスルホン酸塩(トシレート)として用いることもできる。塩基
性反応条件下で、塩形態を次いで遊離ヒドラジンに変換する。塩基の量は、この場合に対
応して調整することができる。さらなる有利な実施形態において、ヒドラジン塩を別の反
応容器の中で添加前に中和し、結果として得られる溶液を次いで反応混合物に溶液として
加え、その前に形成される塩をろ過により除去してもよい。
塩基は典型的に、ステップ[C−2]において、式(XIII)の化合物1molを基
にして、1.05から1.5molの量で、好ましくは1.2から1.5molの量で用
いられる。
にして、1.05から1.5molの量で、好ましくは1.2から1.5molの量で用
いられる。
2つのステップに適した塩基は、典型的に第三級アミン塩基、例えばN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、N−
メチルイミダゾール、N−メチルモルフォリン、ピリジンおよび4−(ジメチルアミノ)
ピリジンである。好ましいのは、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチル
アミンである。とりわけ好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
ロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、N−
メチルイミダゾール、N−メチルモルフォリン、ピリジンおよび4−(ジメチルアミノ)
ピリジンである。好ましいのは、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチル
アミンである。とりわけ好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
好適な溶媒は、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、メ
チル tert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−
ジメトキシメタン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリルもしくはN,N−
ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。
チル tert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−
ジメトキシメタン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリルもしくはN,N−
ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。
好ましいのは、テトラヒドロフラン(THF)またはテトラヒドロフランおよびトルエ
ンの混合物を用いることである。
ンの混合物を用いることである。
ステップ[C−1]における酸塩化物(XII)との、およびステップ[C−2]にお
けるヒドラジン(XIII)との反応は、−20℃から+30℃の温度範囲内で、好まし
くは0℃から+10℃で実行される。ステップ[C−2]において水の除去(環化)を伴
うトリアゾール形成の場合、反応混合物の温度をその後に+20から+150℃にする。
好ましくは、反応は+70から+80℃の温度で行われる。
けるヒドラジン(XIII)との反応は、−20℃から+30℃の温度範囲内で、好まし
くは0℃から+10℃で実行される。ステップ[C−2]において水の除去(環化)を伴
うトリアゾール形成の場合、反応混合物の温度をその後に+20から+150℃にする。
好ましくは、反応は+70から+80℃の温度で行われる。
ステップ4:プロセスステップ[D]における保護基PGの導入および脱離は、標準的な
文献の方法により実行される[例えば、T.W.Greene and P.G.M.W
uts,Protective Groups in Organic Synthes
is,Wiley,New York,1999を参照されたい]。例えば、アセチル基
は、好ましくは塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を使用して除去される。
文献の方法により実行される[例えば、T.W.Greene and P.G.M.W
uts,Protective Groups in Organic Synthes
is,Wiley,New York,1999を参照されたい]。例えば、アセチル基
は、好ましくは塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を使用して除去される。
プロセスステップ[D]における保護基脱離が水酸化ナトリウム水溶液を使用して行わ
れるとき、ワークアップは、例えば好適な溶媒での抽出、その後に続く繰り返しの洗浄お
よび乾燥によって実行される。好ましいのは、メチル tert−ブチルエーテル(Mt
BE)での抽出である。
れるとき、ワークアップは、例えば好適な溶媒での抽出、その後に続く繰り返しの洗浄お
よび乾燥によって実行される。好ましいのは、メチル tert−ブチルエーテル(Mt
BE)での抽出である。
式(II)、(IX)、(XII)、(XIII)および(XX)の化合物は、市販さ
れているまたは文献中にそれ自体で記載されるか、またはそれらは、文献中で公表された
方法と似たようにして、当業者にとって容易な方法で調製することができる。出発物質の
調製のための多数の詳細な方法および文献情報はまた、実験部の中にも見出すことができ
る。
れているまたは文献中にそれ自体で記載されるか、またはそれらは、文献中で公表された
方法と似たようにして、当業者にとって容易な方法で調製することができる。出発物質の
調製のための多数の詳細な方法および文献情報はまた、実験部の中にも見出すことができ
る。
式(I−A−1)の化合物は錠剤形態で開発されていることから、再現性ある生物学的
利用能を保証することができるように、式(I−A−1)の単離された化合物の規定され
た結晶形での再現性ある単離への高い要求がある。
利用能を保証することができるように、式(I−A−1)の単離された化合物の規定され
た結晶形での再現性ある単離への高い要求がある。
の化合物(5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[
(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチ
ル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4
−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを、メチル tert−ブチル
エーテル/ジイソプロピルエーテルの混合物から、またはメチル tert−ブチルエー
テル/n−ヘプタンの混合物から、結晶多形Iの再現性ある形成を伴って結晶化させるこ
とができることが見出されている(ステップ5)。
(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチ
ル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4
−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを、メチル tert−ブチル
エーテル/ジイソプロピルエーテルの混合物から、またはメチル tert−ブチルエー
テル/n−ヘプタンの混合物から、結晶多形Iの再現性ある形成を伴って結晶化させるこ
とができることが見出されている(ステップ5)。
ステップ5:5から10倍過剰量のメチル tert−ブチルエーテル(MtBE)中の
式(I−A−1)の化合物の溶液をここで、20から80℃で、好ましくは50から60
℃で、より好ましくはメチル tert−ブチルエーテルの還流温度(約54℃)で撹拌
し、この温度でジイソプロピルエーテルと混合する。ジイソプロピルエーテルを続けて加
えて、MtBEを蒸留して除く。この過程において、式(I−A−1)の化合物を結晶化
させる。系を0から30℃の、好ましくは10から20℃の温度まで冷却し、結晶を単離
し、減圧下、40から60℃で、好ましくは40から50℃で乾燥させる。
式(I−A−1)の化合物の溶液をここで、20から80℃で、好ましくは50から60
℃で、より好ましくはメチル tert−ブチルエーテルの還流温度(約54℃)で撹拌
し、この温度でジイソプロピルエーテルと混合する。ジイソプロピルエーテルを続けて加
えて、MtBEを蒸留して除く。この過程において、式(I−A−1)の化合物を結晶化
させる。系を0から30℃の、好ましくは10から20℃の温度まで冷却し、結晶を単離
し、減圧下、40から60℃で、好ましくは40から50℃で乾燥させる。
あるいはまた、メチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンの混合物を用いるこ
とも可能である。ここで、5から10倍過剰量のメチル tert−ブチルエーテル(M
tBE)中の式(I−A−1)の化合物の溶液を20から80℃で、好ましくは50から
60℃で、より好ましくはメチル tert−ブチルエーテルの還流温度(約54℃)で
撹拌し、この温度で1.5から2.5倍の容量のn−ヘプタンと混合し、式(I−A−1
)の化合物を結晶化させる。系を0から30℃の、好ましくは10から20℃の温度まで
冷却し、結晶を単離し、減圧下、40から80℃で、好ましくは40から50℃で乾燥さ
せる。
とも可能である。ここで、5から10倍過剰量のメチル tert−ブチルエーテル(M
tBE)中の式(I−A−1)の化合物の溶液を20から80℃で、好ましくは50から
60℃で、より好ましくはメチル tert−ブチルエーテルの還流温度(約54℃)で
撹拌し、この温度で1.5から2.5倍の容量のn−ヘプタンと混合し、式(I−A−1
)の化合物を結晶化させる。系を0から30℃の、好ましくは10から20℃の温度まで
冷却し、結晶を単離し、減圧下、40から80℃で、好ましくは40から50℃で乾燥さ
せる。
GMP関係の理由のため、生成物のMtBE溶液を加熱前に最初に粒子ろ過に供するこ
とが賢明であり得る。
とが賢明であり得る。
ワークアップは、一般に、ろ過し、ジイソプロピルエーテルまたはn−ヘプタンでの洗
浄を繰り返し、その後に乾燥させることにより実行される。
浄を繰り返し、その後に乾燥させることにより実行される。
>99%の化学的純度および約100%の含量の達成は、ICHガイドラインに従った
商業的製品についての判断基準を満たす。光学純度は>>99% e.e.である。
商業的製品についての判断基準を満たす。光学純度は>>99% e.e.である。
結晶化プロセスは非常に頑強であり、所望の結晶形を再現性をもって生ずる。式(I)
の化合物は、一般に、微粒子化され、錠剤へと薬学的に製剤化される。結晶形は(高湿度
であってさえも)非常に良好な安定性を持ち、数ヶ月にわたって安定性を失うことなく保
存することができることが見出されている。
の化合物は、一般に、微粒子化され、錠剤へと薬学的に製剤化される。結晶形は(高湿度
であってさえも)非常に良好な安定性を持ち、数ヶ月にわたって安定性を失うことなく保
存することができることが見出されている。
本発明はさらに、多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物(5−(4−クロ
ロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシ
エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2
,4−トリアゾール−3−オンを提供する。
ロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシ
エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2
,4−トリアゾール−3−オンを提供する。
本発明は、多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物を提供し、この化合物の
X線ディフラクトグラムは2θ角のピーク最大値を7.0、8.9、16.8、17.7
、17.9、18.1、21.6、21.8、22.4および24.6において持つこと
を特徴とする。
X線ディフラクトグラムは2θ角のピーク最大値を7.0、8.9、16.8、17.7
、17.9、18.1、21.6、21.8、22.4および24.6において持つこと
を特徴とする。
本発明はさらに、多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物を調製するための
プロセスを提供し、このプロセスは、1または複数の多形または溶媒和物形態で存在する
式(I−A−1)の化合物を、メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエー
テルの混合物またはメチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンの混合物中で20
℃から80℃の温度で撹拌し、次いでろ過し、洗浄し、減圧下で乾燥させることを特徴と
する。
プロセスを提供し、このプロセスは、1または複数の多形または溶媒和物形態で存在する
式(I−A−1)の化合物を、メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエー
テルの混合物またはメチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンの混合物中で20
℃から80℃の温度で撹拌し、次いでろ過し、洗浄し、減圧下で乾燥させることを特徴と
する。
多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物を調製するためのプロセスのために
好ましい溶媒は、メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエーテルの混合物
、またはメチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンの混合物である。
好ましい溶媒は、メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエーテルの混合物
、またはメチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンの混合物である。
多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物を調製するためのプロセスのために
好ましい温度範囲は、メチル tert−ブチルエーテルの還流温度(約54℃)である
。
好ましい温度範囲は、メチル tert−ブチルエーテルの還流温度(約54℃)である
。
本発明はさらに、障害の治療のための、上記の多形Iの結晶形態である式(I−A−1
)の化合物を提供する。
)の化合物を提供する。
本発明はさらに、上記の多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物を、および
式(I−A−1)の化合物の任意の他の形態を上記の多形Iの結晶形態よりも多くない割
合で含む薬剤を提供する。本発明はさらに、上記の多形Iの結晶形態である式(I−A−
1)の化合物を、存在する式(I−A−1)の化合物の総量を基にして90重量%より多
く含む薬剤を提供する。
式(I−A−1)の化合物の任意の他の形態を上記の多形Iの結晶形態よりも多くない割
合で含む薬剤を提供する。本発明はさらに、上記の多形Iの結晶形態である式(I−A−
1)の化合物を、存在する式(I−A−1)の化合物の総量を基にして90重量%より多
く含む薬剤を提供する。
本発明はさらに、心血管障害および腎障害の治療のための薬剤の生産のための、上記の
多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物の使用を提供する。
多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、有効量の、上記の多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の化合物
を投与することによる、心血管障害および腎障害の治療のための方法を提供する。
を投与することによる、心血管障害および腎障害の治療のための方法を提供する。
本発明の式(I−A−1)の化合物は、強力なV1a/V2受容体デュアルアンタゴニ
ストとして作用し、予測できない有用な薬理作用スペクトルを呈する。したがって、これ
らは、ヒトおよび動物における疾患の治療および/または予防のための薬剤としての使用
に適している。
ストとして作用し、予測できない有用な薬理作用スペクトルを呈する。したがって、これ
らは、ヒトおよび動物における疾患の治療および/または予防のための薬剤としての使用
に適している。
本発明による化合物は、それら自体で、または1もしくは複数の他の活性成分との組み
合わせで、様々な障害、例えば心血管系の障害(心血管障害)の予防および/または治療
に、心臓へのダメージの後の心臓保護に、ならびに代謝および腎臓の障害の予防および/
または治療に適している。
合わせで、様々な障害、例えば心血管系の障害(心血管障害)の予防および/または治療
に、心臓へのダメージの後の心臓保護に、ならびに代謝および腎臓の障害の予防および/
または治療に適している。
本発明による化合物は、それら自体で、または1もしくは複数の他の活性成分との組み
合わせで、様々な障害の、例えば心血管系の障害(心血管障害)および腎障害の予防およ
び/または治療に適している。
合わせで、様々な障害の、例えば心血管系の障害(心血管障害)および腎障害の予防およ
び/または治療に適している。
本発明による化合物は、有用な薬理学的性質を持ち、ヒトおよび動物における様々な障
害および疾患関連症状の予防および/または治療のために用いることができる。
害および疾患関連症状の予防および/または治療のために用いることができる。
可能な標的適応症は、例としておよび好ましくはWO2016/071212、16か
ら19ページ中に収載される。
ら19ページ中に収載される。
好適な組み合わせ活性成分および剤形は、例としておよび好ましくはWO2016/0
71212、19から27ページ中に収載される。
71212、19から27ページ中に収載される。
後に続く実施例は本発明を説明するものである。本発明はこれらの例に限定されるもの
ではない。
ではない。
特に述べられないかぎり、後に続く試験および例におけるパーセンテージは重量パーセ
ンテージであり;部は重量部である。液体/溶液についての溶媒の比率、希釈率および濃
度のデータは、各々の場合、体積に基づく。
[実施例]
ンテージであり;部は重量部である。液体/溶液についての溶媒の比率、希釈率および濃
度のデータは、各々の場合、体積に基づく。
[実施例]
LC/MSおよびHPLCの方法:
方法1(LC/MS):MCW−SQ−HSST3
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Wa
ters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm;溶
出液A:1l 水+0.25ml 99%ギ酸、溶出液B:1l アセトニトリル+0.
25ml 99%ギ酸;グラジエント:0.0分 90% A→1.2分 5% A→2
.0分 5% A;オーブン:50℃;流速:0.40ml/分;UV検出:208−4
00nm.
方法2(LC/MS):MCW−FT−MS−M1
機器:Thermo Scientific FT−MS;機器 UHPLC+:The
rmo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters、
HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;溶出液A:1l 水+0.01%
ギ酸;溶出液B:1l アセトニトリル+0.01%ギ酸;グラジエント:0.0分 1
0% B→2.5分 95% B→3.5分 95% B;オーブン:50℃;流速:0
.90ml/分;UV検出:210nm/最適積分経路(Optimum Integr
ation Path)210−300nm
さらなる詳細:
後に続く例および試験の記載におけるパーセンテージは、特に指示がないかぎり、重量
パーセンテージであり;部は重量部である。液体/溶液についての溶媒の比率、希釈率お
よび濃度のデータは、各々の場合、体積に基づく。
方法1(LC/MS):MCW−SQ−HSST3
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Wa
ters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm;溶
出液A:1l 水+0.25ml 99%ギ酸、溶出液B:1l アセトニトリル+0.
25ml 99%ギ酸;グラジエント:0.0分 90% A→1.2分 5% A→2
.0分 5% A;オーブン:50℃;流速:0.40ml/分;UV検出:208−4
00nm.
方法2(LC/MS):MCW−FT−MS−M1
機器:Thermo Scientific FT−MS;機器 UHPLC+:The
rmo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters、
HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;溶出液A:1l 水+0.01%
ギ酸;溶出液B:1l アセトニトリル+0.01%ギ酸;グラジエント:0.0分 1
0% B→2.5分 95% B→3.5分 95% B;オーブン:50℃;流速:0
.90ml/分;UV検出:210nm/最適積分経路(Optimum Integr
ation Path)210−300nm
さらなる詳細:
後に続く例および試験の記載におけるパーセンテージは、特に指示がないかぎり、重量
パーセンテージであり;部は重量部である。液体/溶液についての溶媒の比率、希釈率お
よび濃度のデータは、各々の場合、体積に基づく。
溶出液が添加物、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含有する上記の方
法による分取HPLCによって本発明の化合物を精製する場合、本発明の化合物が十分に
塩基性または酸性の官能基を含有するならば、本発明の化合物を塩の形態、例えばトリフ
ルオロアセテート、ホルメートまたはアンモニウム塩として得ることができる。かかる塩
は、当業者に公知の様々な方法により対応する遊離塩基または酸に変換することができる
。
法による分取HPLCによって本発明の化合物を精製する場合、本発明の化合物が十分に
塩基性または酸性の官能基を含有するならば、本発明の化合物を塩の形態、例えばトリフ
ルオロアセテート、ホルメートまたはアンモニウム塩として得ることができる。かかる塩
は、当業者に公知の様々な方法により対応する遊離塩基または酸に変換することができる
。
純度の数字は、一般にLC/MSクロマトグラム中の対応するピーク積算に基づくが、
加えてまた1H NMRスペクトルを利用して決定されたものであり得る。純度が指し示
されない場合、純度は、一般にLC/MSクロマトグラムにおける自動化ピーク積算によ
ると100%であるか、または純度は明示的に決定されていない。
加えてまた1H NMRスペクトルを利用して決定されたものであり得る。純度が指し示
されない場合、純度は、一般にLC/MSクロマトグラムにおける自動化ピーク積算によ
ると100%であるか、または純度は明示的に決定されていない。
理論値の%で述べられる収率は、<100%の純度が指し示される場合、一般に純度に
ついて補正される。溶媒を含有するまたは溶媒が混入したバッチにおいて、正式な収率は
「>100%」であり得て;これらの場合、収率は溶媒または純度について補正されない
。
ついて補正される。溶媒を含有するまたは溶媒が混入したバッチにおいて、正式な収率は
「>100%」であり得て;これらの場合、収率は溶媒または純度について補正されない
。
後に続く1H NMRシグナルのカップリングパターンの記載は、いくつかの場合にお
いてACD SpecManager(ACD/Labs Release 12.00
、製品バージョン12.5)の提案から直接取得されており、必ずしも厳密に精査されて
いない。いくつかの場合において、SpecManagerの提案は、手動で調整された
。手動で調整されたまたは割り当てられた記載は、一般に当該シグナルの光学的外観に基
づき、厳密で物理的に正確な解釈と必ずしも一致しない。一般的に、述べられる化学シフ
トは、当該シグナルの中心を指す。ブロードなマルチプレットの場合、間隔が与えられる
。溶媒または水により不明瞭になったシグナルは、仮に割り当てられたか、または収載さ
れていない。例えば分子部分の急速な回転によってまたはプロトン交換のために顕著にブ
ロードになったシグナルは、同じく仮に割り当てられたか(しばしばブロードなマルチプ
レットまたはブロードなシングレットとも呼ばれる)、または収載されない。
いてACD SpecManager(ACD/Labs Release 12.00
、製品バージョン12.5)の提案から直接取得されており、必ずしも厳密に精査されて
いない。いくつかの場合において、SpecManagerの提案は、手動で調整された
。手動で調整されたまたは割り当てられた記載は、一般に当該シグナルの光学的外観に基
づき、厳密で物理的に正確な解釈と必ずしも一致しない。一般的に、述べられる化学シフ
トは、当該シグナルの中心を指す。ブロードなマルチプレットの場合、間隔が与えられる
。溶媒または水により不明瞭になったシグナルは、仮に割り当てられたか、または収載さ
れていない。例えば分子部分の急速な回転によってまたはプロトン交換のために顕著にブ
ロードになったシグナルは、同じく仮に割り当てられたか(しばしばブロードなマルチプ
レットまたはブロードなシングレットとも呼ばれる)、または収載されない。
選択された例の1H NMRデータは、1H NMRピークリストの形で述べられる。
各シグナルピークについて、最初にδ値がppmで、次いでシグナル強度が丸括弧内に収
載される。異なるシグナルピークについてのδ値/シグナル強度数のペアは、カンマによ
り互いに隔てられて収載される。したがって、1つの例についてのピークリストは:δ1
(強度1),δ2(強度2),...,δi(強度i),...,δn(強度n)の形を
取る。
各シグナルピークについて、最初にδ値がppmで、次いでシグナル強度が丸括弧内に収
載される。異なるシグナルピークについてのδ値/シグナル強度数のペアは、カンマによ
り互いに隔てられて収載される。したがって、1つの例についてのピークリストは:δ1
(強度1),δ2(強度2),...,δi(強度i),...,δn(強度n)の形を
取る。
先鋭なシグナルの強度は、NMRスペクトルのプリント例における、cmで表されるシ
グナルの高さと相関し、他のシグナルと比較したシグナル強度の真の比率を示す。ブロー
ドなシグナルの場合、スペクトル中の最も強いシグナルと比較して、いくつかのピークま
たはシグナルの中央およびそれらの相対的強度が示され得る。1H NMRピークのリス
トは、慣用的な1H NMRプリントアウトと似ており、それゆえ、通常、慣用的なNM
R解釈において収載される全てのピークを含有する。加えて、慣用的な1H NMRプリ
ントアウトのように、それらは、溶媒シグナル、本発明により同じく提供される標的化合
物の立体異性体のシグナルおよび/または不純物のピークを示すことがある。標的化合物
の立体異性体のピークおよび/または不純物のピークは、通常、平均して、標的化合物(
例えば>90%の純度を有するもの)のピークよりも低い強度を持つ。かかる立体異性体
および/または不純物は、特定の調製プロセスに特有なことがある。それゆえ、それらの
ピークは、本発明者らの調製プロセスの再現性を「副産物フィンガープリント」を参照し
て確認することを助けることができる。標的化合物のピークを公知の方法(Mestre
C、ACDシミュレーション、または経験的に評価された期待値を使用すること)により
計算する専門家は、必要である場合、標的化合物のピークを単離することができ、この際
、付加的な強度フィルターを用いてもよい。この単離は、慣用的な1H NMR解釈にお
ける当該ピークピッキングと似たものである。ピークリストの形でのNMRデータの表示
についての詳細な記載は、刊行物“Citation of NMR Peaklist
Data within Patent Applications”(Resear
ch Disclosure Database Number 605005,201
4,2014年8月1日またはhttp://www.researchdisclos
ure.com/searching−disclosuresを参照されたい)中に見
出すことができる。Research Disclosure Database Nu
mber 605005中に記載されるピークピッキングの処理手順において、パラメー
タ「最小高(MinimumHeight)」は、1%から4%の間で設定することがで
きる。分析対象の化合物の化学構造のタイプに応じておよび/または濃度に応じて、パラ
メータ「最小高(MinimumHeight)」を<1%の値に設定することが賢明で
あり得る。
グナルの高さと相関し、他のシグナルと比較したシグナル強度の真の比率を示す。ブロー
ドなシグナルの場合、スペクトル中の最も強いシグナルと比較して、いくつかのピークま
たはシグナルの中央およびそれらの相対的強度が示され得る。1H NMRピークのリス
トは、慣用的な1H NMRプリントアウトと似ており、それゆえ、通常、慣用的なNM
R解釈において収載される全てのピークを含有する。加えて、慣用的な1H NMRプリ
ントアウトのように、それらは、溶媒シグナル、本発明により同じく提供される標的化合
物の立体異性体のシグナルおよび/または不純物のピークを示すことがある。標的化合物
の立体異性体のピークおよび/または不純物のピークは、通常、平均して、標的化合物(
例えば>90%の純度を有するもの)のピークよりも低い強度を持つ。かかる立体異性体
および/または不純物は、特定の調製プロセスに特有なことがある。それゆえ、それらの
ピークは、本発明者らの調製プロセスの再現性を「副産物フィンガープリント」を参照し
て確認することを助けることができる。標的化合物のピークを公知の方法(Mestre
C、ACDシミュレーション、または経験的に評価された期待値を使用すること)により
計算する専門家は、必要である場合、標的化合物のピークを単離することができ、この際
、付加的な強度フィルターを用いてもよい。この単離は、慣用的な1H NMR解釈にお
ける当該ピークピッキングと似たものである。ピークリストの形でのNMRデータの表示
についての詳細な記載は、刊行物“Citation of NMR Peaklist
Data within Patent Applications”(Resear
ch Disclosure Database Number 605005,201
4,2014年8月1日またはhttp://www.researchdisclos
ure.com/searching−disclosuresを参照されたい)中に見
出すことができる。Research Disclosure Database Nu
mber 605005中に記載されるピークピッキングの処理手順において、パラメー
タ「最小高(MinimumHeight)」は、1%から4%の間で設定することがで
きる。分析対象の化合物の化学構造のタイプに応じておよび/または濃度に応じて、パラ
メータ「最小高(MinimumHeight)」を<1%の値に設定することが賢明で
あり得る。
融点および融点範囲が述べられる場合、それらは補正されない。
その調製が以下に明示的に記載されない全ての反応物または試薬は、一般にアクセス可
能な供給源から商業的に購入した。その調製が同じく以下に記載されず、商業的に入手可
能でなかったまたは一般にアクセス可能でない供給源から入手した全ての他の反応物また
は試薬については、その調製が記載される公表文献への参照がなされる。
能な供給源から商業的に購入した。その調製が同じく以下に記載されず、商業的に入手可
能でなかったまたは一般にアクセス可能でない供給源から入手した全ての他の反応物また
は試薬については、その調製が記載される公表文献への参照がなされる。
実施例
実施例1
{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオ
ロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル}アセトニトリル(X−a)
実施例1
{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオ
ロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル}アセトニトリル(X−a)
1.0lのメチルイソブチルケトン中の溶液としての100g(0.325mol)の
5−(4−クロロフェニル)−4−((2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロ
キシプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(II
−A)(合成はWO2010/105770A1中の例5Aとして記載される)を、最初
に135g(0.975mol)の炭酸ナトリウムと共に入れ、次いで混合物を60℃ま
で加熱した。その後、この温度で、270mlのメチルイソブチルケトン(IX)中に溶
解した27g(0.358mol)のクロロアセトニトリルを6時間かけて均一に滴下し
て加えた。混合物を60℃でさらに15時間撹拌し、次いで20℃まで冷却し、500m
lの水を加え、混合物を撹拌し、有機相を除去した。有機相をもう一度500mlの水で
洗浄し、次いで容量が約250mlになるまで、減圧下、60℃のジャケット温度で濃縮
した。その後、250mlのn−ヘプタンを加え、生成物を結晶化した。結晶化を完了さ
せるため、500mlのn−ヘプタンを60℃のジャケット温度で同時に添加して、約5
00mlの溶媒混合物を減圧下で蒸留して除いた。混合物を20℃まで冷却し、この温度
で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、n−ヘプタン(2×150ml)で洗浄した
。生成物を40℃、減圧下で乾燥させた。収量:81g(理論値の72%)の固形物。
5−(4−クロロフェニル)−4−((2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロ
キシプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(II
−A)(合成はWO2010/105770A1中の例5Aとして記載される)を、最初
に135g(0.975mol)の炭酸ナトリウムと共に入れ、次いで混合物を60℃ま
で加熱した。その後、この温度で、270mlのメチルイソブチルケトン(IX)中に溶
解した27g(0.358mol)のクロロアセトニトリルを6時間かけて均一に滴下し
て加えた。混合物を60℃でさらに15時間撹拌し、次いで20℃まで冷却し、500m
lの水を加え、混合物を撹拌し、有機相を除去した。有機相をもう一度500mlの水で
洗浄し、次いで容量が約250mlになるまで、減圧下、60℃のジャケット温度で濃縮
した。その後、250mlのn−ヘプタンを加え、生成物を結晶化した。結晶化を完了さ
せるため、500mlのn−ヘプタンを60℃のジャケット温度で同時に添加して、約5
00mlの溶媒混合物を減圧下で蒸留して除いた。混合物を20℃まで冷却し、この温度
で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、n−ヘプタン(2×150ml)で洗浄した
。生成物を40℃、減圧下で乾燥させた。収量:81g(理論値の72%)の固形物。
MS(EIpos):m/z=347.1[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=3.81(dd,1H),3.9
8(dd,1H),4.23−4.34(m,1H),5.17(s,2H),6.91
(d,1H),7.55(d,2H),7.78(d,2H).
実施例2
メチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3
−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI−a)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=3.81(dd,1H),3.9
8(dd,1H),4.23−4.34(m,1H),5.17(s,2H),6.91
(d,1H),7.55(d,2H),7.78(d,2H).
実施例2
メチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3
−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI−a)
200g(576.9mmol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−
[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ
−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)を最初に1.
6lのメタノール溶液として入れ、5.2g(28mmol)のナトリウムメトキシド(
メタノール中30%)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで50℃のジャケ
ット温度で濃縮することで、油性の残渣を与えた。2lのMtBEを加え、混合物を容量
が約0.8lになるまで濃縮した。溶液を次いで4lのn−ヘキサンの中に撹拌しながら
徐々に測り入れた。この過程において、生成物は薄い結晶の懸濁液として析出した。混合
物を20℃まで冷却させ、室温で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、n−ヘキサン
(2×0.25l)で洗浄した。生成物を40℃、減圧下で乾燥させた。収量:175g
(理論値の80%)の固形物。
[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ
−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)を最初に1.
6lのメタノール溶液として入れ、5.2g(28mmol)のナトリウムメトキシド(
メタノール中30%)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで50℃のジャケ
ット温度で濃縮することで、油性の残渣を与えた。2lのMtBEを加え、混合物を容量
が約0.8lになるまで濃縮した。溶液を次いで4lのn−ヘキサンの中に撹拌しながら
徐々に測り入れた。この過程において、生成物は薄い結晶の懸濁液として析出した。混合
物を20℃まで冷却させ、室温で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、n−ヘキサン
(2×0.25l)で洗浄した。生成物を40℃、減圧下で乾燥させた。収量:175g
(理論値の80%)の固形物。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=3.67(s,3H),3.81
(dd,1H),3.96(dd,1H),4.23−4.35(m,1H),4.50
(s,2H),6.93(br.s,1H),7.62(d,2H),7.78(d,2
H),8.01(s,1H).
実施例3
(5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)
−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4
−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−1)
(dd,1H),3.96(dd,1H),4.23−4.35(m,1H),4.50
(s,2H),6.93(br.s,1H),7.62(d,2H),7.78(d,2
H),8.01(s,1H).
実施例3
(5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)
−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4
−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−1)
プロセス変形B:
メチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,
3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI−a)(164g、433mmol)
を、THF(1.0l)およびトルエン(0.5l)の混合物中に溶解した。混合物をN
−エチルジイソプロピルアミン(97.8g、757mmol)と混合し、次いで20℃
で15分間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(
XII−A)(78.2g、519mmol)を測り入れ、混合物を0℃で1時間撹拌し
た。その後、0℃で、THF(0.5l)中の4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(X
III−1)(85.2g、476mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(
67.11g、519mmol)の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したN−エチ
ルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去し、次いで混合物を20℃で1時間、および還流温
度(約75℃)でさらに2時間撹拌した。混合物を20℃まで冷却させて、0.75lの
水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回0.5lの1N塩酸溶液で2回洗浄し、次
いで混合物を減圧下、80℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回1.
0lのメタノールと2回、共蒸留した。油性の残渣を次いで0.6lのメタノール中に溶
解し、0.5lの1N水酸化ナトリウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌
した。0.75lの水および0.75lのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回0.
3lの半飽和の塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで80℃のジャケット温度で減
圧下、容量が約0.3lに減るまで濃縮した。1.5lのジイソプロピルエーテルの添加
後、混合物を再度80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約0.3lに減るまで濃縮し
、生成物を析出させた。混合物を10℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物
をろ過して除き、0.3lのジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を50℃、減圧
下で乾燥させた。収量:200g(理論値の72%)。
メチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,
3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI−a)(164g、433mmol)
を、THF(1.0l)およびトルエン(0.5l)の混合物中に溶解した。混合物をN
−エチルジイソプロピルアミン(97.8g、757mmol)と混合し、次いで20℃
で15分間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(
XII−A)(78.2g、519mmol)を測り入れ、混合物を0℃で1時間撹拌し
た。その後、0℃で、THF(0.5l)中の4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(X
III−1)(85.2g、476mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(
67.11g、519mmol)の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したN−エチ
ルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去し、次いで混合物を20℃で1時間、および還流温
度(約75℃)でさらに2時間撹拌した。混合物を20℃まで冷却させて、0.75lの
水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回0.5lの1N塩酸溶液で2回洗浄し、次
いで混合物を減圧下、80℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回1.
0lのメタノールと2回、共蒸留した。油性の残渣を次いで0.6lのメタノール中に溶
解し、0.5lの1N水酸化ナトリウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌
した。0.75lの水および0.75lのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回0.
3lの半飽和の塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで80℃のジャケット温度で減
圧下、容量が約0.3lに減るまで濃縮した。1.5lのジイソプロピルエーテルの添加
後、混合物を再度80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約0.3lに減るまで濃縮し
、生成物を析出させた。混合物を10℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物
をろ過して除き、0.3lのジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を50℃、減圧
下で乾燥させた。収量:200g(理論値の72%)。
MS(ESIpos):m/z(%)=543.1(100)[M+H]+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=1.47(d,3H),3.85
(dd,1H),4.00(dd,1H),4.24−4.36(m,1H),4.81
(quin,1H),5.07(s,2H),5.75(d,1H),6.89(d,1
H),7.54−7.66(m,5H),7.72−7.79(m,3H).
プロセス変形C(メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエーテルからのそ
の後の結晶化を伴うもの):
1.373kg(3.96mol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4
−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒド
ロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)を最初に6
.9lのメタノール溶液として入れ、36g(0.198mol)のナトリウムメトキシ
ド(メタノール中30%)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで50℃
のジャケット温度で濃縮することで、なお撹拌可能なスラリー様の残渣を得た。3回、3
.0lのトルエンを加え、混合物を各々の場合に容量が5lになるまで濃縮した。THF
(9.5l)およびトルエン(2.5l)を残渣に加え、N−エチルジイソプロピルアミ
ン(0.896kg、6.93mol)を20℃で加え、混合物を20℃でさらに15分
間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−
A)(0.715kg、4.752mol)を測り入れ、混合物を0℃で1時間撹拌した
。その後、0℃で、THF(4.5l)中の4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(XI
II−1)(0.78kg、4.356mol)およびN−エチルジイソプロピルアミン
(0.614kg、4.752mol)の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したN
−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去し、次いで混合物を20℃で1時間、および
還流温度(約75℃)でさらに2時間撹拌した。混合物を20℃まで冷却させて、7.0
lの水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回3.5lの1N塩酸溶液で2回洗浄し
、混合物を減圧下、80℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回13.
5lのメタノールと2回、共蒸留した。油性の残渣を5.5lのメタノール中に溶解し、
4.0lの1N水酸化ナトリウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。
7.0lの水および7.0lのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回2.75lの半
飽和の塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約
3.0lに減るまで濃縮した。16.0lのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を
再度80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約6.0lに減るまで濃縮し、生成物を析
出させた。混合物を次いで10℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過
して除き、各回1.0lのジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。生成物を50℃、減
圧下で乾燥させた。収量:1.680kg(理論値の78%)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=1.47(d,3H),3.85
(dd,1H),4.00(dd,1H),4.24−4.36(m,1H),4.81
(quin,1H),5.07(s,2H),5.75(d,1H),6.89(d,1
H),7.54−7.66(m,5H),7.72−7.79(m,3H).
プロセス変形C(メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエーテルからのそ
の後の結晶化を伴うもの):
1.373kg(3.96mol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4
−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒド
ロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)を最初に6
.9lのメタノール溶液として入れ、36g(0.198mol)のナトリウムメトキシ
ド(メタノール中30%)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで50℃
のジャケット温度で濃縮することで、なお撹拌可能なスラリー様の残渣を得た。3回、3
.0lのトルエンを加え、混合物を各々の場合に容量が5lになるまで濃縮した。THF
(9.5l)およびトルエン(2.5l)を残渣に加え、N−エチルジイソプロピルアミ
ン(0.896kg、6.93mol)を20℃で加え、混合物を20℃でさらに15分
間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−
A)(0.715kg、4.752mol)を測り入れ、混合物を0℃で1時間撹拌した
。その後、0℃で、THF(4.5l)中の4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(XI
II−1)(0.78kg、4.356mol)およびN−エチルジイソプロピルアミン
(0.614kg、4.752mol)の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したN
−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去し、次いで混合物を20℃で1時間、および
還流温度(約75℃)でさらに2時間撹拌した。混合物を20℃まで冷却させて、7.0
lの水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回3.5lの1N塩酸溶液で2回洗浄し
、混合物を減圧下、80℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回13.
5lのメタノールと2回、共蒸留した。油性の残渣を5.5lのメタノール中に溶解し、
4.0lの1N水酸化ナトリウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。
7.0lの水および7.0lのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回2.75lの半
飽和の塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約
3.0lに減るまで濃縮した。16.0lのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を
再度80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約6.0lに減るまで濃縮し、生成物を析
出させた。混合物を次いで10℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過
して除き、各回1.0lのジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。生成物を50℃、減
圧下で乾燥させた。収量:1.680kg(理論値の78%)。
>99%の純度;光学純度>>99% e.e.
プロセス変形C(メチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンからのその後の結晶
化を伴うもの):
50g(144mmol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)を最初に250ml
のメタノール溶液として入れ、1.58g(7.3mmol)のナトリウムメトキシド(
メタノール中25%)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで50℃のジ
ャケット温度で濃縮することで、なお撹拌可能なスラリー様の残渣を得た。3回、混合物
を各回200mlのDMFと混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。325mlのTH
Fを残渣に加え、N−エチルジイソプロピルアミン(44ml、253mmol)を20
℃で加え、混合物を20℃でさらに15分間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−ア
セトキシプロピオニルクロリド(XII−A)(26g、173mmol)を測り入れ、
混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、0℃で、150mlのTHF中の4−クロロフ
ェニルヒドラジン塩酸塩(XIII−1)(28.5g、159mmol)およびN−エ
チルジイソプロピルアミン(30ml、172mmol)の溶液を測り入れ、測り加えの
前には沈殿したN−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去した。その後、混合物を2
0℃で30分間、および還流温度(約75℃)でさらに2.5時間撹拌した。混合物を2
0℃まで冷却させて、125mlのMtBEおよび250mlの水を混合物に加えた。相
分離後、有機相を各回125gの1N塩酸溶液で2回洗浄し、混合物を減圧下、60℃の
ジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回500mlのメタノールと2回、共
蒸留した。油性の残渣を200mlのメタノール中に溶解し、35mlの1N水酸化ナト
リウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。175mlの水および37
5mlのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回62mlの半飽和の塩化ナトリウム水
溶液で2回洗浄し、80℃のジャケット温度で減圧下、油性の残渣になるまで濃縮した。
300mlのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を再度80℃のジャケット温度で
減圧下、容量が約150mlに減るまで濃縮し、生成物を析出させた。混合物を次いで1
0℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、各回100mlの
ジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。生成物を50℃、減圧下で乾燥させた。結晶を
420mlのMtBE中に還流下で溶解した。900mlのn−ヘプタンを50℃で添加
後、生成物を結晶化させた。混合物を次いで20℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌し
た。生成物をろ過して除き、100mlのn−ヘプタンで洗浄し、70℃、減圧下で乾燥
させた。収量:58g(理論値の74%)。
プロセス変形C(メチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンからのその後の結晶
化を伴うもの):
50g(144mmol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)を最初に250ml
のメタノール溶液として入れ、1.58g(7.3mmol)のナトリウムメトキシド(
メタノール中25%)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで50℃のジ
ャケット温度で濃縮することで、なお撹拌可能なスラリー様の残渣を得た。3回、混合物
を各回200mlのDMFと混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。325mlのTH
Fを残渣に加え、N−エチルジイソプロピルアミン(44ml、253mmol)を20
℃で加え、混合物を20℃でさらに15分間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−ア
セトキシプロピオニルクロリド(XII−A)(26g、173mmol)を測り入れ、
混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、0℃で、150mlのTHF中の4−クロロフ
ェニルヒドラジン塩酸塩(XIII−1)(28.5g、159mmol)およびN−エ
チルジイソプロピルアミン(30ml、172mmol)の溶液を測り入れ、測り加えの
前には沈殿したN−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去した。その後、混合物を2
0℃で30分間、および還流温度(約75℃)でさらに2.5時間撹拌した。混合物を2
0℃まで冷却させて、125mlのMtBEおよび250mlの水を混合物に加えた。相
分離後、有機相を各回125gの1N塩酸溶液で2回洗浄し、混合物を減圧下、60℃の
ジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回500mlのメタノールと2回、共
蒸留した。油性の残渣を200mlのメタノール中に溶解し、35mlの1N水酸化ナト
リウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。175mlの水および37
5mlのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回62mlの半飽和の塩化ナトリウム水
溶液で2回洗浄し、80℃のジャケット温度で減圧下、油性の残渣になるまで濃縮した。
300mlのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を再度80℃のジャケット温度で
減圧下、容量が約150mlに減るまで濃縮し、生成物を析出させた。混合物を次いで1
0℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、各回100mlの
ジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。生成物を50℃、減圧下で乾燥させた。結晶を
420mlのMtBE中に還流下で溶解した。900mlのn−ヘプタンを50℃で添加
後、生成物を結晶化させた。混合物を次いで20℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌し
た。生成物をろ過して除き、100mlのn−ヘプタンで洗浄し、70℃、減圧下で乾燥
させた。収量:58g(理論値の74%)。
>99%の純度;光学純度>>99% e.e.
実施例4
a) (1R)−1−[1−(3−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニ
ル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H
−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−1)
氷で冷却しながら、87mg(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および262μl(1.5m
mol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、104mg(0.5
8mmol)の3−クロロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合物を室温
で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニト
リル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結
乾燥は、208mg(理論値の64%)の標題の化合物を与えた。
実施例4
a) (1R)−1−[1−(3−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニ
ル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H
−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−1)
氷で冷却しながら、87mg(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および262μl(1.5m
mol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、104mg(0.5
8mmol)の3−クロロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合物を室温
で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニト
リル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結
乾燥は、208mg(理論値の64%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法2):Rt=2.04分;MS(ESIpos):m/z=585.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.37(m,8H)
,6.89(d,1H),5.91(d,1H),5.09(s,2H),4.40−4
.20(m,1H),4.09−3.71(m,2H),1.81(s,3H),1.5
6(d,3H)
b) 2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)
−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−1)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.37(m,8H)
,6.89(d,1H),5.91(d,1H),5.09(s,2H),4.40−4
.20(m,1H),4.09−3.71(m,2H),1.81(s,3H),1.5
6(d,3H)
b) 2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)
−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−1)
2.6mlのメタノール中の200mg(0.34mmol)のステップa)からの化
合物および341μl(0.34mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室
温で30分間撹拌した。1gの活性化イオン交換体(Dowex 50WX8、200−
400メッシュ)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過し
て除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。これは、168mg(理論値の90%
)の標題の化合物を与えた。
合物および341μl(0.34mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室
温で30分間撹拌した。1gの活性化イオン交換体(Dowex 50WX8、200−
400メッシュ)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過し
て除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。これは、168mg(理論値の90%
)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法2):Rt=1.85分;MS(ESIpos):m/z=543.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.98−7.48(m,8H)
,6.90(d,1H),5.76(d,1H),5.07(s,2H),4.81(t
,1H),4.46−3.68(m,3H),1.47(d,3H).
実施例5
a) (1S)−1−[3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)
−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−2)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および262μl(1.51
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、124mg(0.
58mmol)の2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を加え、次い
で混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を還流下で2時間加熱し、マイクロ波中で1
00℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗精製の生成物をクロマトグラフィー
(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精
製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、163mg(理論値の48%)の標題の化
合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.98−7.48(m,8H)
,6.90(d,1H),5.76(d,1H),5.07(s,2H),4.81(t
,1H),4.46−3.68(m,3H),1.47(d,3H).
実施例5
a) (1S)−1−[3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)
−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−2)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および262μl(1.51
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、124mg(0.
58mmol)の2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を加え、次い
で混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を還流下で2時間加熱し、マイクロ波中で1
00℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗精製の生成物をクロマトグラフィー
(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精
製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、163mg(理論値の48%)の標題の化
合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=619.0
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.04−7.49(m,7H)
,6.89(d,1H),5.90−5.44(m,1H),5.10(d,2H),4
.45−4.16(m,1H),4.11−3.73(m,2H),1.81(s,3H
),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−
[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メ
チル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−2)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.04−7.49(m,7H)
,6.89(d,1H),5.90−5.44(m,1H),5.10(d,2H),4
.45−4.16(m,1H),4.11−3.73(m,2H),1.81(s,3H
),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−
[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メ
チル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−2)
2mlのメタノール中の160mg(0.26mmol)のステップa)からの化合物
および258μl(0.26mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0℃で
2分間、および室温で90分間撹拌した。1gの活性化イオン交換体(Dowex 50
WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。イオン交
換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥
させた。これは、148mg(定量的)の標題の化合物を与えた。
および258μl(0.26mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0℃で
2分間、および室温で90分間撹拌した。1gの活性化イオン交換体(Dowex 50
WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。イオン交
換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥
させた。これは、148mg(定量的)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=577.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.92(d,1H),7.78
−7.71(m,2H),7.68−7.58(m,4H),6.89(d,1H),5
.52(d,1H),5.06(d,2H),4.64(s,1H),4.43−4.2
1(m,1H),4.08−3.72(m,2H),1.39(d,3H)
実施例6
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)
フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−
A−3)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、76mg(0
.44mmol)の2−ジフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次
いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間
加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶
出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含
有する画分の凍結乾燥は、142mg(理論値の58%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.92(d,1H),7.78
−7.71(m,2H),7.68−7.58(m,4H),6.89(d,1H),5
.52(d,1H),5.06(d,2H),4.64(s,1H),4.43−4.2
1(m,1H),4.08−3.72(m,2H),1.39(d,3H)
実施例6
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)
フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−
A−3)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、76mg(0
.44mmol)の2−ジフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次
いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間
加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶
出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含
有する画分の凍結乾燥は、142mg(理論値の58%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=617.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−6.82(m,10H
),5.69(d,1H),5.09(d,2H),4.30(d,1H),4.07−
3.77(m,2H),1.77(s,3H),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニ
ル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3
−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−3)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−6.82(m,10H
),5.69(d,1H),5.09(d,2H),4.30(d,1H),4.07−
3.77(m,2H),1.77(s,3H),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニ
ル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3
−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−3)
1.3mlのメタノール中の132mg(0.21mmol)のステップa)からの化
合物および214μl(0.21mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、117mg(理論値の95%)の標題の化合物を与えた。
合物および214μl(0.21mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、117mg(理論値の95%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=575.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.75(d,2H),7.67
−7.54(m,4H),7.45−6.97(m,3H),6.89(d,1H),5
.48(d,1H),5.19−4.94(m,2H),4.61(quin,1H),
4.30(d,1H),4.09−3.76(m,2H),1.39(d,3H)
実施例7
a) (1R)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)
フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−
B−3)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、101mg(0.
58mmol)の2−ジフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次い
で混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加
熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出
液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有
する画分の凍結乾燥は、202mg(理論値の62%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.75(d,2H),7.67
−7.54(m,4H),7.45−6.97(m,3H),6.89(d,1H),5
.48(d,1H),5.19−4.94(m,2H),4.61(quin,1H),
4.30(d,1H),4.09−3.76(m,2H),1.39(d,3H)
実施例7
a) (1R)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)
フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−
B−3)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、101mg(0.
58mmol)の2−ジフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次い
で混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加
熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出
液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有
する画分の凍結乾燥は、202mg(理論値の62%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=617.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.89−6.81(m,10H
),5.79−5.59(m,1H),5.09(d,2H),4.35−4.22(m
,1H),4.09−3.78(m,2H),1.76(s,3H),1.53(d,3
H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニ
ル]−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3
−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−3)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.89−6.81(m,10H
),5.79−5.59(m,1H),5.09(d,2H),4.35−4.22(m
,1H),4.09−3.78(m,2H),1.76(s,3H),1.53(d,3
H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニ
ル]−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3
−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−3)
1.9mlのメタノール中の192mg(0.31mmol)のステップa)からの化
合物および310μl(0.31mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、172mg(理論値の96%)の標題の化合物を与えた。
合物および310μl(0.31mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、172mg(理論値の96%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=575.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.75(d,2H),7.68
−7.53(m,4H),7.46−6.96(m,3H),6.91(d,1H),5
.48(d,1H),5.06(s,2H),4.61(t,1H),4.30(d,1
H),4.07−3.75(m,1H),1.39(d,1H)
実施例8
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−クロロ−4−(トリフル
オロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテー
ト(XIV−A−4)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、91mg(0
.44mmol)の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(XI
II)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で10
0℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取
HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した
。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、111mg(理論値の43%)の標題の化合物を
与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.75(d,2H),7.68
−7.53(m,4H),7.46−6.96(m,3H),6.91(d,1H),5
.48(d,1H),5.06(s,2H),4.61(t,1H),4.30(d,1
H),4.07−3.75(m,1H),1.39(d,1H)
実施例8
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−クロロ−4−(トリフル
オロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテー
ト(XIV−A−4)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、91mg(0
.44mmol)の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(XI
II)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で10
0℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取
HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した
。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、111mg(理論値の43%)の標題の化合物を
与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=653.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.25(s,1H),8.06
−7.87(m,2H),7.81−7.54(m,4H),6.89(d,1H),5
.75(s,1H),5.12(d,2H),4.29(d,1H),4.07−3.7
7(m,2H),1.76(s,3H),1.55(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメ
チル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリ
アゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒド
ロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I
−A−4)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.25(s,1H),8.06
−7.87(m,2H),7.81−7.54(m,4H),6.89(d,1H),5
.75(s,1H),5.12(d,2H),4.29(d,1H),4.07−3.7
7(m,2H),1.76(s,3H),1.55(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメ
チル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリ
アゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒド
ロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I
−A−4)
1mlのメタノール中の104mg(0.16mmol)のステップa)からの化合物
および160μl(0.16mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0℃で
2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowex
50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。イオ
ン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で
乾燥させた。これは、94mg(理論値の96%)の標題の化合物を与えた。
および160μl(0.16mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0℃で
2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowex
50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。イオ
ン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で
乾燥させた。これは、94mg(理論値の96%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=611.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.18(s,1H),7.99
−7.82(m,2H),7.75(d,2H),7.62(d,2H),6.89(d
,1H),5.54(d,1H),5.08(d,2H),4.71(t,1H),4.
29(d,1H),4.11−3.77(m,2H),1.41(d,3H)
実施例9
a) (1S)−1−[1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−({3−(4
−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}
メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A
−5)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、70mg(0
.44mmol)の(2−クロロ−6−フルオロフェニル)フェニルヒドラジン(XII
I)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100
℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取H
PLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。
生成物を含有する画分の凍結乾燥は、139mg(理論値の58%)の標題の化合物をア
トロプ異性体混合物として与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.18(s,1H),7.99
−7.82(m,2H),7.75(d,2H),7.62(d,2H),6.89(d
,1H),5.54(d,1H),5.08(d,2H),4.71(t,1H),4.
29(d,1H),4.11−3.77(m,2H),1.41(d,3H)
実施例9
a) (1S)−1−[1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−({3−(4
−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}
メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A
−5)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、70mg(0
.44mmol)の(2−クロロ−6−フルオロフェニル)フェニルヒドラジン(XII
I)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100
℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取H
PLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。
生成物を含有する画分の凍結乾燥は、139mg(理論値の58%)の標題の化合物をア
トロプ異性体混合物として与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=603.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.82−7.50(m,7H)
,6.89(d,1H),5.73(d,1H),5.25−5.04(m,2H),4
.43−4.19(m,1H),4.10−3.78(m,2H),1.79(s,3H
),1.54(m,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒド
ロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−ク
ロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル
]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−5)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.82−7.50(m,7H)
,6.89(d,1H),5.73(d,1H),5.25−5.04(m,2H),4
.43−4.19(m,1H),4.10−3.78(m,2H),1.79(s,3H
),1.54(m,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒド
ロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−ク
ロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル
]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−5)
1.3mlのメタノール中の129mg(0.21mmol)のステップa)からの化
合物および214μl(0.21mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、114mg(理論値の95%)の標題の化合物をアトロプ異性
体混合物として与えた。
合物および214μl(0.21mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、114mg(理論値の95%)の標題の化合物をアトロプ異性
体混合物として与えた。
LC−MS(方法A):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=561.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.79−7.46(m,7H)
,6.89(d,1H),5.60(dd,1H),5.22−4.97(m,2H),
4.84−4.55(m,1H),4.29(d,1H),4.08−3.73(m,2
H),1.44−1.33(m,3H)
実施例10
a) (1R)−1−[1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−({3−(4
−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}
メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B
−5)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−B)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、70mg(0
.44mmol)の2−クロロ−6−フルオロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、
次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で1時
間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、
溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を
含有する画分の凍結乾燥は、162mg(理論値の68%)の標題の化合物をアトロプ異
性体の混合物として与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.79−7.46(m,7H)
,6.89(d,1H),5.60(dd,1H),5.22−4.97(m,2H),
4.84−4.55(m,1H),4.29(d,1H),4.08−3.73(m,2
H),1.44−1.33(m,3H)
実施例10
a) (1R)−1−[1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−({3−(4
−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}
メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B
−5)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−B)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、70mg(0
.44mmol)の2−クロロ−6−フルオロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、
次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で1時
間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、
溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を
含有する画分の凍結乾燥は、162mg(理論値の68%)の標題の化合物をアトロプ異
性体の混合物として与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=603.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.49(m,7H)
,6.96−6.84(m,1H),5.73(d,1H),5.13(d,2H),4
.29(br.s.,1H),4.09−3.76(m,2H),1.79(d,3H)
,1.54(dd,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−ク
ロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル
]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−5)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.49(m,7H)
,6.96−6.84(m,1H),5.73(d,1H),5.13(d,2H),4
.29(br.s.,1H),4.09−3.76(m,2H),1.79(d,3H)
,1.54(dd,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−ク
ロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル
]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−5)
1.5mlのメタノール中の152mg(0.25mmol)のステップa)からの化
合物および250μl(0.25mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、137mg(理論値の95%)の標題の化合物をアトロプ異性
体混合物として与えた。
合物および250μl(0.25mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、137mg(理論値の95%)の標題の化合物をアトロプ異性
体混合物として与えた。
LC−MS(方法A):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=561.2
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.43(m,7H)
,6.90(d,1H),5.60(dd,1H),5.26−4.92(m,2H),
4.84−4.54(m,1H),4.29(d,1H),4.11−3.72(m,2
H),1.44−1.33(m,3H)
実施例11
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−フルオロ−2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテ
ート(XIV−A−6)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、100mg(
0.44mmol)の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(
XIII)塩酸塩を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ
波中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフ
ィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)によ
り精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、129mg(理論値の51%)の標題
の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.43(m,7H)
,6.90(d,1H),5.60(dd,1H),5.26−4.92(m,2H),
4.84−4.54(m,1H),4.29(d,1H),4.11−3.72(m,2
H),1.44−1.33(m,3H)
実施例11
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−フルオロ−2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテ
ート(XIV−A−6)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、100mg(
0.44mmol)の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(
XIII)塩酸塩を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ
波中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフ
ィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)によ
り精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、129mg(理論値の51%)の標題
の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=637.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.05−7.54(m,7H)
,6.88(d,1H),5.75(s,1H),5.09(d,2H),4.38−4
.18(m,1H),4.08−3.74(m,2H),1.78(br.s.,3H)
,1.51(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロ
メチル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(
I−A−6)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.05−7.54(m,7H)
,6.88(d,1H),5.75(s,1H),5.09(d,2H),4.38−4
.18(m,1H),4.08−3.74(m,2H),1.78(br.s.,3H)
,1.51(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロ
メチル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(
I−A−6)
1.1mlのメタノール中の119mg(0.19mmol)のステップa)からの化
合物および187μl(0.19mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、110mg(定量的)の標題の化合物を与えた。
合物および187μl(0.19mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、110mg(定量的)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=595.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.96−7.87(m,1H)
,7.83−7.55(m,6H),6.89(d,1H),5.50(d,1H),5
.16−4.94(m,2H),4.69−4.50(m,1H),4.28(br.s
.,1H),4.07−3.75(m,2H),1.37(d,3H)
実施例12
a) (1S)−1−[1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−({3−(4
−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}
メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A
−7)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、85mg(0
.44mmol)の2−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を
加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3
時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC
、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物
を含有する画分の凍結乾燥は、157mg(理論値の66%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.96−7.87(m,1H)
,7.83−7.55(m,6H),6.89(d,1H),5.50(d,1H),5
.16−4.94(m,2H),4.69−4.50(m,1H),4.28(br.s
.,1H),4.07−3.75(m,2H),1.37(d,3H)
実施例12
a) (1S)−1−[1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−({3−(4
−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}
メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A
−7)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、85mg(0
.44mmol)の2−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を
加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3
時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC
、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物
を含有する画分の凍結乾燥は、157mg(理論値の66%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=603.0
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.33(m,7H)
,6.88(d,1H),5.96−5.47(m,1H),5.10(d,2H),4
.29(d,1H),4.11−3.74(m,2H),1.82(br.s.,3H)
,1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒド
ロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−ク
ロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル
]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−7)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.33(m,7H)
,6.88(d,1H),5.96−5.47(m,1H),5.10(d,2H),4
.29(d,1H),4.11−3.74(m,2H),1.82(br.s.,3H)
,1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒド
ロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−ク
ロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル
]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−7)
1.5mlのメタノール中の152mg(0.25mmol)のステップA)からの化
合物および252μl(0.25mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、140mg(定量的)の標題の化合物を与えた。
合物および252μl(0.25mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、140mg(定量的)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=561.2
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.54(m,6H)
,7.42(td,1H),6.89(d,1H),5.51(d,1H),5.06(
d,2H),4.72−4.51(m,1H),4.40−4.19(m,1H),4.
10−3.74(m,2H),1.38(d,3H)
実施例13
a) (1R)−1−[1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−({3−(4
−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}
メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B
−7)
氷で冷却しながら、109mg(0.73mmol)の(R)−(−)−2−アセトキ
シプロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の250mg(0.66m
mol)のメチル 5−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および345μl(1.9
8mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、143mg(0
.73mmol)の2−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を
加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120
℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水
グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、1
77mg(理論値の44%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.54(m,6H)
,7.42(td,1H),6.89(d,1H),5.51(d,1H),5.06(
d,2H),4.72−4.51(m,1H),4.40−4.19(m,1H),4.
10−3.74(m,2H),1.38(d,3H)
実施例13
a) (1R)−1−[1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−({3−(4
−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}
メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B
−7)
氷で冷却しながら、109mg(0.73mmol)の(R)−(−)−2−アセトキ
シプロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の250mg(0.66m
mol)のメチル 5−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および345μl(1.9
8mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、143mg(0
.73mmol)の2−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を
加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120
℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水
グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、1
77mg(理論値の44%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=603.2
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.96−7.31(m,7H)
,6.89(d,1H),5.75(s,1H),5.26−4.96(m,2H),4
.29(br.s.,1H),4.10−3.76(m,2H),1.82(br.s.
,3H),1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−ク
ロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル
]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−7)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.96−7.31(m,7H)
,6.89(d,1H),5.75(s,1H),5.26−4.96(m,2H),4
.29(br.s.,1H),4.10−3.76(m,2H),1.82(br.s.
,3H),1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−ク
ロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル
]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−7)
3.3mlのメタノール中の165mg(0.27mmol)のステップa)からの化
合物および275μl(0.27mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室
温で30分間撹拌した。数滴の50%ギ酸水溶液を反応混合物に加え、これを分取HPL
C(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)を使っ
て精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、144mg(理論値の93%)の標題
の化合物を与えた。
合物および275μl(0.27mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室
温で30分間撹拌した。数滴の50%ギ酸水溶液を反応混合物に加え、これを分取HPL
C(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)を使っ
て精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、144mg(理論値の93%)の標題
の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=561.0
0[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.89−7.54(m,6H)
,7.42(td,1H),6.90(d,1H),5.51(d,1H),5.06(
s,2H),4.72−4.51(m,1H),4.30(d,1H),4.12−3.
75(m,2H),1.38(d,3H)
実施例14
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−クロロ−2−(トリフル
オロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテー
ト(XIV−A−8)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、107mg(
0.44mmol)の4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸
塩(XIII)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波
中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィ
ー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により
精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、125mg(理論値の48%)の標題の
化合物を与えた。
0[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.89−7.54(m,6H)
,7.42(td,1H),6.90(d,1H),5.51(d,1H),5.06(
s,2H),4.72−4.51(m,1H),4.30(d,1H),4.12−3.
75(m,2H),1.38(d,3H)
実施例14
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−クロロ−2−(トリフル
オロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテー
ト(XIV−A−8)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、107mg(
0.44mmol)の4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸
塩(XIII)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波
中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィ
ー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により
精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、125mg(理論値の48%)の標題の
化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=653.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.23−7.54(m,7H)
,6.88(d,1H),5.75(s,1H),5.22−4.96(m,2H),4
.28(d,1H),4.08−3.72(m,2H),1.78(br.s.,3H)
,1.51(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメ
チル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリ
アゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒド
ロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I
−A−8)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.23−7.54(m,7H)
,6.88(d,1H),5.75(s,1H),5.22−4.96(m,2H),4
.28(d,1H),4.08−3.72(m,2H),1.78(br.s.,3H)
,1.51(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメ
チル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリ
アゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒド
ロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I
−A−8)
1.2mlのメタノール中の129mg(0.2mmol)のステップa)からの化合
物および200μl(0.2mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0℃で
2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowex
50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。イオ
ン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で
乾燥させた。これは、109mg(理論値の90%)の標題の化合物を与えた。
物および200μl(0.2mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0℃で
2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowex
50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。イオ
ン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で
乾燥させた。これは、109mg(理論値の90%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=611.0
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.15−7.92(m,2H)
,7.82−7.56(m,5H),6.89(d,1H),5.51(d,1H),5
.18−4.96(m,2H),4.64(t,1H),4.29(d,1H),4.1
0−3.73(m,2H),1.37(d,3H)
実施例15
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−クロロ−4−(トリフル
オロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテ
ート(XIV−A−9)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、107mg(
0.44mmol)の2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジン(
XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波
中で100℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィ
ー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により
精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、152mg(理論値の57%)の標題の
化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.15−7.92(m,2H)
,7.82−7.56(m,5H),6.89(d,1H),5.51(d,1H),5
.18−4.96(m,2H),4.64(t,1H),4.29(d,1H),4.1
0−3.73(m,2H),1.37(d,3H)
実施例15
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−クロロ−4−(トリフル
オロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテ
ート(XIV−A−9)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40
mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)
−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.
19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、107mg(
0.44mmol)の2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジン(
XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波
中で100℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィ
ー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により
精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、152mg(理論値の57%)の標題の
化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=669.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.01−7.53(m,7H)
,6.89(d,1H),5.92−5.60(m,1H),5.11(d,2H),4
.39−4.19(m,1H),4.09−3.77(m,2H),1.77(br.s
.,3H),1.54(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメ
トキシ)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(
I−A−9)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.01−7.53(m,7H)
,6.89(d,1H),5.92−5.60(m,1H),5.11(d,2H),4
.39−4.19(m,1H),4.09−3.77(m,2H),1.77(br.s
.,3H),1.54(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメ
トキシ)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(
I−A−9)
1.3mlのメタノール中の141mg(0.21mmol)のステップa)からの化
合物および210μl(0.21mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、125mg(理論値の94%)の標題の化合物を与えた。
合物および210μl(0.21mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、125mg(理論値の94%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=627.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.87(d,1H),7.82
−7.71(m,4H),7.67−7.51(m,4H),6.89(d,1H),5
.54(d,1H),5.07(d,2H),4.75−4.58(m,1H),4.3
9−4.17(m,1H),4.08−3.74(m,2H),1.40(d,3H)
実施例16
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2,6−ジクロロフェニル]
−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−10)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、124mg(0.
58mmol)の2,6−ジクロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、次い
で混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間加
熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出
液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有
する画分の凍結乾燥は、124mg(理論値の37%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.87(d,1H),7.82
−7.71(m,4H),7.67−7.51(m,4H),6.89(d,1H),5
.54(d,1H),5.07(d,2H),4.75−4.58(m,1H),4.3
9−4.17(m,1H),4.08−3.74(m,2H),1.40(d,3H)
実施例16
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2,6−ジクロロフェニル]
−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−10)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、124mg(0.
58mmol)の2,6−ジクロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、次い
で混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間加
熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出
液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有
する画分の凍結乾燥は、124mg(理論値の37%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=619.0
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.52(m,1H)
,6.89(d,1H),5.78(d,1H),5.13(d,2H),4.41−4
.20(m,1H),4.11−3.70(m,2H),1.78(s,3H),1.5
5(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−
[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メ
チル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−10)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.52(m,1H)
,6.89(d,1H),5.78(d,1H),5.13(d,2H),4.41−4
.20(m,1H),4.11−3.70(m,2H),1.78(s,3H),1.5
5(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−
[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メ
チル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−10)
2mlのメタノール中の119mg(0.19mmol)のステップa)からの化合物
および190μl(0.19mmol)の1M水酸化ナトリウム水溶液の混合物を、0℃
で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowex
50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。イ
オン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下
で乾燥させた。これは、110mg(定量的)の標題の化合物を与えた。
および190μl(0.19mmol)の1M水酸化ナトリウム水溶液の混合物を、0℃
で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowex
50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。イ
オン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下
で乾燥させた。これは、110mg(定量的)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=576.9
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.81−7.54(m,7H)
,6.90(d,1H),5.55(d,1H),5.19−4.96(m,2H),4
.63(t,1H),4.30(d,1H),4.08−3.77(m,2H),1.4
1(d,3H)
実施例17
a) (1R)−1−[3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)
−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−10)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、124mg(0.
58mmol)の2,6−ジクロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、次い
で混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加
熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出
液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有
する画分の凍結乾燥は、151mg(理論値の46%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.81−7.54(m,7H)
,6.90(d,1H),5.55(d,1H),5.19−4.96(m,2H),4
.63(t,1H),4.30(d,1H),4.08−3.77(m,2H),1.4
1(d,3H)
実施例17
a) (1R)−1−[3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)
−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−10)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、124mg(0.
58mmol)の2,6−ジクロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、次い
で混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加
熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出
液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有
する画分の凍結乾燥は、151mg(理論値の46%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=619.2
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.56(m,8H)
,6.90(d,1H),5.78(d,1H),5.13(d,2H),4.42−4
.12(m,1H),4.06−3.74(m,2H),1.78(s,3H),1.5
5(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メ
チル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−10)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.56(m,8H)
,6.90(d,1H),5.78(d,1H),5.13(d,2H),4.42−4
.12(m,1H),4.06−3.74(m,2H),1.78(s,3H),1.5
5(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メ
チル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−10)
2.4mlのメタノール中の141mg(0.23mmol)のステップa)からの化
合物および230μl(0.23mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、128mg(理論値の97%)の標題の化合物を与えた。
合物および230μl(0.23mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0
℃で2分間、および室温で90分間撹拌した。0.5gの活性化イオン交換体(Dowe
x 50WX8、200−400メッシュ)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。
イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧
下で乾燥させた。これは、128mg(理論値の97%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=577.2
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.78−7.57(m,7H)
,6.90(d,1H),5.55(d,1H),5.08(d,2H),4.63(t
,1H),4.40−4.19(m,1H),4.12−3.76(m,2H),1.4
1(d,3H)
実施例18
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ
)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV
−A−11)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、3mlのTHF中の150mg(0.40mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、143mg(0.
73mmol)の2−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加
え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃
で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グ
ラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、14
1mg(理論値の56%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.78−7.57(m,7H)
,6.90(d,1H),5.55(d,1H),5.08(d,2H),4.63(t
,1H),4.40−4.19(m,1H),4.12−3.76(m,2H),1.4
1(d,3H)
実施例18
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ
)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV
−A−11)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、3mlのTHF中の150mg(0.40mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、143mg(0.
73mmol)の2−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加
え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃
で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グ
ラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、14
1mg(理論値の56%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=635.3
[M+H]+
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]
−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−
3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロ
ピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−11
)
[M+H]+
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]
−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−
3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロ
ピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−11
)
2mlのメタノール中の140mg(0.22mmol)のステップa)からの化合物
および220μl(0.22mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で
60分間撹拌した。その後、17μlの50%ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー
(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精
製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、123mg(理論値の94%)の標題の化
合物を与えた。
および220μl(0.22mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で
60分間撹拌した。その後、17μlの50%ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー
(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精
製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、123mg(理論値の94%)の標題の化
合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=593.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.77−7.51(m,8H)
,6.89(d,1H),5.54(d,1H),5.06(d,2H),4.63(t
,1H),4.41−4.18(m,1H),4.07−3.77(m,2H),1.4
0(d,3H)
実施例19
a) (1R)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ
)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV
−B−11)
氷で冷却しながら、109mg(0.73mmol)の(R)−(−)−2−アセトキ
シプロピオニルクロリド(XII−B)を、5mlのTHF中の250mg(0.66m
mol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および345μl(1.9
8mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、166mg(0
.73mmol)の2−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を
加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120
℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水
グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、1
67mg(理論値の39%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.77−7.51(m,8H)
,6.89(d,1H),5.54(d,1H),5.06(d,2H),4.63(t
,1H),4.41−4.18(m,1H),4.07−3.77(m,2H),1.4
0(d,3H)
実施例19
a) (1R)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ
)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV
−B−11)
氷で冷却しながら、109mg(0.73mmol)の(R)−(−)−2−アセトキ
シプロピオニルクロリド(XII−B)を、5mlのTHF中の250mg(0.66m
mol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および345μl(1.9
8mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、166mg(0
.73mmol)の2−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を
加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120
℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水
グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、1
67mg(理論値の39%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=635.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.48(m,8H)
,6.89(d,1H),5.75(d,1H),5.10(d,2H),4.41−4
.20(m,1H),4.11−3.76(m,2H),1.75(s,3H),1.5
3(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−
3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロ
ピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−11
)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.48(m,8H)
,6.89(d,1H),5.75(d,1H),5.10(d,2H),4.41−4
.20(m,1H),4.11−3.76(m,2H),1.75(s,3H),1.5
3(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−
3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロ
ピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−11
)
3mlのメタノール中の158mg(0.25mmol)のステップa)からの化合物
および250μl(0.25mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0℃で
2分間、および室温で90分間撹拌した。その後、19μlの50%ギ酸を加え、混合物
をクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0
.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、139mg(理論値
の94%)の標題の化合物を与えた。
および250μl(0.25mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、0℃で
2分間、および室温で90分間撹拌した。その後、19μlの50%ギ酸を加え、混合物
をクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0
.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、139mg(理論値
の94%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=593.0
0[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.80−7.51(m,8H)
,6.90(d,1H),5.54(d,1H),5.06(s,2H),4.63(t
,1H),4.39−4.21(m,1H),4.08−3.76(m,1H),1.4
0(d,1H)
実施例20
a) (1S)−1−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−({3−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキ
シプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル
)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−12
)
氷で冷却しながら、37μl(0.29mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の100mg(0.26mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および138μl(0.79
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、53mg(0.2
9mmol)の2,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合
物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3時間加熱し
、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0
.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、130mg(理論値
の83%)の標題の化合物を与えた。
0[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.80−7.51(m,8H)
,6.90(d,1H),5.54(d,1H),5.06(s,2H),4.63(t
,1H),4.39−4.21(m,1H),4.08−3.76(m,1H),1.4
0(d,1H)
実施例20
a) (1S)−1−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−({3−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキ
シプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル
)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−12
)
氷で冷却しながら、37μl(0.29mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の100mg(0.26mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および138μl(0.79
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、53mg(0.2
9mmol)の2,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合
物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3時間加熱し
、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0
.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、130mg(理論値
の83%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=587.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.91−7.31(m,7H)
,6.89(d,1H),5.74(d,1H),5.12(d,2H),4.40−4
.18(m,1H),4.09−3.74(m,2H),1.80(s,3H),1.5
3(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5
−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}
メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2
,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−12)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.91−7.31(m,7H)
,6.89(d,1H),5.74(d,1H),5.12(d,2H),4.40−4
.18(m,1H),4.09−3.74(m,2H),1.80(s,3H),1.5
3(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5
−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}
メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2
,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−12)
2mlのメタノール中の120mg(0.20mmol)のステップa)からの化合物
および200μl(0.20mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で
60分間撹拌した。その後、16μlの50%ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー
(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精
製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、110mg(理論値の99%)の標題の化
合物を与えた。
および200μl(0.20mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で
60分間撹拌した。その後、16μlの50%ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー
(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精
製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、110mg(理論値の99%)の標題の化
合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=545.2
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.86−7.57(m,5H)
,7.38(s,2H),6.89(d,1H),5.63(d,1H),5.08(s
,2H),4.74(t,1H),4.30(d,1H),4.11−3.71(m,2
H),1.39(d,3H)
実施例21
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−クロロ−2−(トリフル
オロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテ
ート(XIV−A−13)
氷で冷却しながら、37μl(0.29mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の100mg(0.26mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および138μl(0.79
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、53mg(0.2
9mmol)の4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジンを加え、
次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3
時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジ
エント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、76mg
(理論値の43%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.86−7.57(m,5H)
,7.38(s,2H),6.89(d,1H),5.63(d,1H),5.08(s
,2H),4.74(t,1H),4.30(d,1H),4.11−3.71(m,2
H),1.39(d,3H)
実施例21
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2
S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−クロロ−2−(トリフル
オロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテ
ート(XIV−A−13)
氷で冷却しながら、37μl(0.29mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシ
プロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の100mg(0.26mm
ol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3
,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および138μl(0.79
mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、53mg(0.2
9mmol)の4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジンを加え、
次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3
時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジ
エント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、76mg
(理論値の43%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=669.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.01−7.53(m,7H)
,6.88(d,1H),5.74(d,1H),5.10(d,2H),4.29(d
,1H),4.10−3.75(m,2H),1.79(s,3H),1.53(d,3
H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメ
トキシ)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(
I−A−13)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.01−7.53(m,7H)
,6.88(d,1H),5.74(d,1H),5.10(d,2H),4.29(d
,1H),4.10−3.75(m,2H),1.79(s,3H),1.53(d,3
H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメ
トキシ)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒ
ドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(
I−A−13)
1mlのメタノール中の70mg(0.10mmol)のステップa)からの化合物お
よび105μl(0.10mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で3
0分間撹拌した。その後、8μlの50%ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー(分
取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製し
た。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、59mg(理論値の90%)の標題の化合物を
与えた。
よび105μl(0.10mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で3
0分間撹拌した。その後、8μlの50%ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー(分
取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製し
た。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、59mg(理論値の90%)の標題の化合物を
与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=627.3
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.87−7.56(m,7H)
,6.92−6.85(m,1H),5.55(d,1H),5.20−4.96(m,
2H),4.68(t,1H),4.29(d,1H),4.10−3.73(m,1H
),1.40(d,1H)
実施例22
a) (1S)−1−[1−(2−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニ
ル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H
−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−14)
氷で冷却しながら、5.2ml(41.0mmol)の(S)−(−)−2−アセトキ
シプロピオニルクロリド(XII−A)を、303mlのTHF中の14.1g(37.
3mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S
)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および32.5ml(
41.0mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1.5時間後、7.
35mg(0.44mmol)の2−クロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加
え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で
10時間加熱した。反応混合物を次いで水および酢酸エチルと混合し、勢いよく撹拌した
。相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント)により精製した。回
転蒸発による生成物を含有する画分の濃縮は、10.4mg(理論値の47%)の標題の
化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.87−7.56(m,7H)
,6.92−6.85(m,1H),5.55(d,1H),5.20−4.96(m,
2H),4.68(t,1H),4.29(d,1H),4.10−3.73(m,1H
),1.40(d,1H)
実施例22
a) (1S)−1−[1−(2−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニ
ル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H
−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−14)
氷で冷却しながら、5.2ml(41.0mmol)の(S)−(−)−2−アセトキ
シプロピオニルクロリド(XII−A)を、303mlのTHF中の14.1g(37.
3mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S
)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および32.5ml(
41.0mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1.5時間後、7.
35mg(0.44mmol)の2−クロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加
え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で
10時間加熱した。反応混合物を次いで水および酢酸エチルと混合し、勢いよく撹拌した
。相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント)により精製した。回
転蒸発による生成物を含有する画分の濃縮は、10.4mg(理論値の47%)の標題の
化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=585.2
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.49(m,8H)
,6.89(d,1H),5.75(br.s,1H),5.22−5.00(m,2H
),4.4−3.70(m,3H),1.77(br s,3H),1.58−1.44
(m,3H)
b) 2−({1−(2−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)
−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−14)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.49(m,8H)
,6.89(d,1H),5.75(br.s,1H),5.22−5.00(m,2H
),4.4−3.70(m,3H),1.77(br s,3H),1.58−1.44
(m,3H)
b) 2−({1−(2−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)
−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−14)
110mlのメタノール/水の混合物(10:1)中の10.4g(17.7mmol
)のステップa)からの化合物および2.84g(35.5mmol)の50%水酸化ナ
トリウム水溶液の混合物を、0℃で2分間、および室温で1時間撹拌した。混合物を水に
加え、1N塩酸溶液でpH 7に調整した。水相をMTBEで抽出した。有機相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これは
、10.6g(定量的)の標題の化合物を与えた。
)のステップa)からの化合物および2.84g(35.5mmol)の50%水酸化ナ
トリウム水溶液の混合物を、0℃で2分間、および室温で1時間撹拌した。混合物を水に
加え、1N塩酸溶液でpH 7に調整した。水相をMTBEで抽出した。有機相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これは
、10.6g(定量的)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法2):Rt=1.75分;MS(ESIpos):m/z=543.1
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.94−7.35(m,8H)
,6.89(d,1H),5.50(d,1H),5.07(d,2H),4.69−3
.70(m,4H),1.38(d,3H)
実施例23
a) (1R)−1−[1−(2−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニ
ル)−5−オキソ−4−[(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H
−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−14)
1.09g(7.3mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリ
ド(XII−B)を、65mlのジオキサン中の2.5g(6.6mmol)のメチル
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフ
ルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル}エタンイミデート(XI)および4.6ml(26.4mmol)のDI
PEAの混合物に滴下して加えた。室温で30分後、1.3g(7.3mmol)の2−
クロロフェニルヒドラジン(XIII)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、還
流下で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:
シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント)により精製した。回転蒸発による生成物を
含有する画分の濃縮は、2.87g(理論値の74%)の標題の化合物を与えた。
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.94−7.35(m,8H)
,6.89(d,1H),5.50(d,1H),5.07(d,2H),4.69−3
.70(m,4H),1.38(d,3H)
実施例23
a) (1R)−1−[1−(2−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニ
ル)−5−オキソ−4−[(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピ
ル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H
−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−14)
1.09g(7.3mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリ
ド(XII−B)を、65mlのジオキサン中の2.5g(6.6mmol)のメチル
2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフ
ルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル}エタンイミデート(XI)および4.6ml(26.4mmol)のDI
PEAの混合物に滴下して加えた。室温で30分後、1.3g(7.3mmol)の2−
クロロフェニルヒドラジン(XIII)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、還
流下で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:
シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント)により精製した。回転蒸発による生成物を
含有する画分の濃縮は、2.87g(理論値の74%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法A):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=585.2
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.45(m,8H)
,6.89(d,1H),5.86−5.53(m,1H),5.11(d,2H),4
.37−4.22(m,1H),4.11−3.78(m,2H),1.77(br s
,3H),1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)
−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−14)
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.45(m,8H)
,6.89(d,1H),5.86−5.53(m,1H),5.11(d,2H),4
.37−4.22(m,1H),4.11−3.78(m,2H),1.77(br s
,3H),1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)
−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−14)
52mlのメタノール中の2.94g(5.0mmol)のステップa)からの化合物
および30mg(0.27mmol)の炭酸セシウムの混合物を、室温で一晩撹拌した。
反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、1N塩酸溶液で、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
これは、2.63g(理論値の96%)の標題の化合物を与えた。
および30mg(0.27mmol)の炭酸セシウムの混合物を、室温で一晩撹拌した。
反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、1N塩酸溶液で、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
これは、2.63g(理論値の96%)の標題の化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=543.0
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.93−7.42(m,8H)
,6.90(d,1H),5.50(br d,1H),5.07(s,2H),4.5
9(br s,1H),4.30(br d,1H),4.13−3.76(m,2H)
,1.38(d,3H)
多形Iの結晶形態である式(I)の化合物の分析のためのX線回折法の測定パラメータ:
走査軸 ゴニオ
開始位置[°2θ] 2.0066
収量位置[°2θ] 37.9906
測定温度[℃] 25
アノード材料 Cu
K−α1[Å] 1.54060
K−α2[Å] 1.54443
K−β[Å] 1.39225
K−α2/K−α1 0.50000
発生装置設定 40mA、40kV
入射ビームモノクロメータ X線集光ミラー
試料回転 あり
表1:2θ角のピーク最大値
[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.93−7.42(m,8H)
,6.90(d,1H),5.50(br d,1H),5.07(s,2H),4.5
9(br s,1H),4.30(br d,1H),4.13−3.76(m,2H)
,1.38(d,3H)
多形Iの結晶形態である式(I)の化合物の分析のためのX線回折法の測定パラメータ:
走査軸 ゴニオ
開始位置[°2θ] 2.0066
収量位置[°2θ] 37.9906
測定温度[℃] 25
アノード材料 Cu
K−α1[Å] 1.54060
K−α2[Å] 1.54443
K−β[Å] 1.39225
K−α2/K−α1 0.50000
発生装置設定 40mA、40kV
入射ビームモノクロメータ X線集光ミラー
試料回転 あり
表1:2θ角のピーク最大値
Claims (15)
- ステップ[C]および[D]を含む方法であって、ここで
[C]一般式(XI)
記化合物を、連続的に、第一のステップ
[C−1]において、塩基の存在下で、一般式(XII)
応させ、結果として生じる中間体を次いで、その後のステップ
[C−2]において、塩基の存在下で、一般式(XIII)
、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メト
キシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択され
る前記フェニルヒドラジン化合物と反応させることで、一般式(XIV)
えられる定義を持つ前記1,2,4−トリアゾリル化合物を与え、後者をその後のステッ
プ
[D]において、保護基PGの脱離により反応させることで、一般式(I)
与える、前記方法。 - 好適な溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ[C−1]から生じる
中間体が次いで、その後のステップ[C−2]において、単離せずにすなわち溶液中で変
換されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 好適な溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ[C−2]から得られ
る一般式(XIV)の1,2,4−トリアゾリル化合物が、その後のステップ[D]にお
いて、単離せずにすなわち溶液中で一般式(I)の化合物に変換されることを特徴とする
、請求項1および2のいずれかに記載の方法。 - R1AおよびR1Bが水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して選択され、ここ
で置換基のうちの少なくとも1つは水素ではないことを特徴とする、請求項1から3のい
ずれかに記載の方法。 - 好適な溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ[B]から生じる一般
式(XI)のイミノエステル化合物が次いで、その後のステップ[C]において、単離せ
ずにすなわち溶液中で変換されることを特徴とする、請求項1から5のいずれかに記載の
方法。 - 請求項8に記載の化合物および、多くない割合の式(I−A−1)の化合物の任意の他
の形態を含む、薬剤。 - 請求項8または9に記載の化合物を、存在する式(I−A−1)の化合物の総量を基に
して90重量%より多く含む、薬剤。 - 心血管障害または腎障害の治療のための薬剤の生産のための、請求項8に記載の化合物
の使用。 - 有効量の請求項8に記載の化合物を投与することによる、心血管障害または腎障害の治
療の方法。 - 多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の(5−(4−クロロフェニル)−2−({
1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2
,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ
−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オンを調製する方法であって、1または複数の多形または溶媒和物形態で存在する式(
I−A−1)の化合物を、メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエーテル
の混合物またはメチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンの混合物中で20℃か
ら80℃の温度で撹拌し、次いでろ過し、洗浄し、減圧下で乾燥させることを特徴とする
、前記方法。
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EP16168169 | 2016-05-03 | ||
EP16168163.0 | 2016-05-03 | ||
EP16168169.7 | 2016-05-03 | ||
EP16168163 | 2016-05-03 | ||
EP16168166 | 2016-05-03 | ||
EP16168172 | 2016-05-03 | ||
EP17160086.9 | 2017-03-09 | ||
EP17160086 | 2017-03-09 | ||
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