KR20190003536A

KR20190003536A - 5-히드록시알킬-치환된 1-페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20190003536A
Application number: KR1020187031568A
Authority: KR
Inventors: 하이코 쉬르머; 필리프 루벤바우어; 한스-크리스티안 밀리처; 마리에-피에르 콜린-크뢰펠린; 프랑크 쥐스마이어; 커스텐 마티아스 게릭; 토마스 노이바우어; 샹탈 휘르스트너
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2016-05-03
Filing date: 2017-05-02
Publication date: 2019-01-09
Also published as: UY37222A; CA3022789A1; IL262534B; TWI755393B; CN109071500A; CO2018011948A2; JP2019514948A; US20200299271A1; CN109071500B; RU2018142264A3; AU2017259872A1; IL262534A; WO2017191104A1; US10703742B2; JP6921863B2; EP3452467A1; BR112018072528A2; MX2018013336A; PE20190202A1; AU2017259872B2

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 5-(히드록시알킬)-1-페닐-1,2,4-트리아졸-유도체

(여기서 R^1A 및 R^1B는 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시를 포함하는 군으로부터 서로 독립적으로 선택됨)의 신규하고 개선된 제조 방법, 그의 제조를 위한 신규한 전구체, 및 화학식 (I-A-1)의 (5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정질 다형체 I의 제조 및 용도에 관한 것이다.

Description

5-히드록시알킬-치환된 1-페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 제조 방법

본 출원은 화학식 (I)의 5-(히드록시알킬)-1-페닐-1,2,4-트리아졸 유도체

(여기서 R^1A 및 R^1B는 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)의 신규하고 개선된 제조 방법, 그의 제조를 위한 신규한 전구체, 및 화학식 (I-A-1)의 (5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정질 다형체 I의 제조 및 용도에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 강력한 이중 V1a/V2 수용체 길항제로서 작용하고, WO 2016/071212에 개시된 바와 같이 심혈관 장애 및 신장 장애, 예를 들어 급성 및 (악화되는) 만성 심부전, 심장신장 증후군, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경화증, 복수, 부종, 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.

5-페닐-치환된 1,2,4-트리아졸 유도체의 일반적인 제조 공정은 WO 2011/104322에 기재되어 있다 (상기 문헌의 반응식 8, 실시예 21, 25, 54, 56-61 및 68-70 참고). 그러나, 상기 문헌에 기재된 공정을 이용하면, 1,2,4-트리아졸 고리의 1,3,5 치환, 특히 1,2,4-트리아졸 고리의 1-페닐 치환을 하나의 공정 단계에서 달성할 수 없다.

하기 반응식 1은 WO 2011/104322에 따른 5-페닐-치환된 1,2,4-트리아졸 유도체의 제조 공정을 제시한다.

반응식 1: WO 2011/104322에 따른 1,2,4-트리아졸 유도체의 합성.

[WO 2011/104322: 반응식 8, 제32면; L² = 특히 결합; Ar² = 특히 치환된 페닐; Alk = 알킬].

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조는 WO 2016/071212에 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재된 연구 합성법은 가장 근접한 선행 기술로 간주된다. 5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (II)로부터 출발하여, 화학식 (I)의 목표 화합물을 이론치의 ~12% 이하의 전체 수율로 4 단계로 제조한다. 화학식 (I-A) 및 (I-B)의 부분입체이성질체는 키랄 부분입체이성질체 분리를 통해 부분입체이성질체 혼합물 (I)로부터 추가의 단계에서 실험실 규모로 수득된다. WO 2016/071212에서 화학식 (I)의 화합물이 고체 형태로 수득되지만, 제약상 이용가능한 결정 형태의 제조를 위한 마지막 단계의 정의된 결정화 공정은 아직까지 기재되지 않았다.

하기 반응식 2는 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정을 제시한다.

반응식 2: WO 2016/071212에 따른 화학식 (I)의 화합물의 합성.

[R^1A, R^1B = 수소, 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시].

단계 (V)에서 (VII)로 및 해당 단계를 포함하여, WO 2016/071212에 기재된 합성법이 WO 2011/104322에 개시된 공정과 유사하다.

화학식 (IV)의 화합물의 제조의 경우, 5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (II)를 메틸 브로모아세테이트 (III)과 반응시켜, 메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 (IV)를 수득한다. 후속적으로, (IV)를 히드라진 수화물에 의해 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토히드라지드 (V)로 전환시킨다. 이어서, (V)를 이미드 화합물 (VI)과 반응시켜, 부분입체이성질체 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1RS)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (VII)의 혼합물을 수득한다. (VII)과 치환된 페닐보론산 (VIII)의 구리-촉매된 아릴 커플링 ("찬-람(Chan-Lam) 커플링")에 의해 치환된 5-(1-히드록시에틸)-1-아릴-1,2,4-트리아졸 유도체 (I)을 수득한다. 키랄 크로마토그래피의 분리에 의해 개별 부분입체이성질체 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1-(R^1A,R^1B)-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A) 및 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-(R^1A,R^1B)-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-B)를 수득한다.

상기 나타낸 반응식은 WO 2016/071212에서 다음과 같이 기재된다: 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (IV), (V) 및 (VII)의 화합물을 통해 화학식 (I)의 화합물까지의 반응 순서 및 부분입체이성질체 (I-A) 및 (I-B)로의 분리; 상기 문헌의 반응식 2 및 실시예 1A, 2A, 4A 및 10 내지 83 참고.

그러나, WO 2016/071212로부터 공지된 이 공정은 화학식 (I)의 화합물을 산업적 규모로 제조하는데 특히 바람직하지 않은 효과를 갖는, 반응 방식에서의 다양한 불리한 점을 갖는다. (II)에서 (I)까지의 4 단계에 걸친 전체 수율은 이론치의 15% 미만 (약 1.3% 내지 13.1%)으로 매우 낮다. 여러 단계가 매우 높은 희석으로 진행되고, 매우 높은 과잉량의 시약이 사용된다.

WO 2016/071212에 기재된 합성법의 특히 불리한 측면은 (VII)에서 (I)로의 합성 단계 (구리-매개된 아릴 커플링, "찬-람 커플링")에서 발견되는데, 이 단계는 30%의 최대 단리 수율 (3.0% 내지 30.1%)로만 진행되어, 원자 경제적 관점에서 불리하다. 또 다른 불리한 점은 상기 반응이 또 다른 고리 질소 원자와의 커플링 반응을 통해 레지오 이성질체 페닐트리아졸 유도체를 생성할 수 있다는 점이다 (1,2,4-트리아졸 유도체 (VII)의 고리 호변이성질체화). 마찬가지로, 이는 이 단계의 수율에 역효과를 가지며, 추가로 레지오 이성질체 생성물은 추가의 정제 단계에서 복잡한 방식으로 제거되어야 한다. 추가로, 이 반응에서 화학량론적 양의 아세트산구리가 사용되기 때문에, 이 반응 단계는 산업적 규모로 합성하는데 특히 불리하다. 이는 규제상의 이유로 구리 염의 잔량을 생성물에서 허용가능한 최대 한계보다 낮게 제거해야 하기 때문에 불리하며, 이는 추가의 비용 및 불편을 의미한다. 더욱이, 상기 시약은 간단하고 저렴한 방식으로 수득될 수 있어야 한다.

WO 2016/071212에 따른 합성법에서는, 화학식 (I)의 입체 이성질체 혼합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 실험실 규모로 부분입체이성질체로 분리하였다. 이러한 크로마토그래피 분리는 매우 고가이고 시간 소모적이며, 따라서 산업적 규모의 합성에는 불리하다. 추가로, 이 추가의 단계는 전체 수율을 추가로 감소시킨다. 추가의 불리한 점은 목표 화합물이 WO 2016/071212에 기재된 방법에 의해서는 제약상 이용가능한 정의된 결정 형태로는 수득되지 않는다는 것이다.

따라서, 화학식 (I)의 화합물을 높은 전체 수율, 낮은 제조 비용 및 높은 순도로 재현가능하게 수득하는 산업적 규모로 실시가능한 합성이 요구되었다. 추가로, 산업적 규모로 실시가능하고, 임상 시험에서 활성 성분의 사용을 위해 준수되어야 하고 이후의 규제 신청에서 이용될 수 있는 모든 규제 요구를 충족시키는 합성이 요구되었다.

놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물의 가장 효율적인 제조 공정이 본 발명에 이르러 발견되었으며, 이는 상기 언급한 요구를 충족시킨다. 신규한 공정은 5-히드록시알킬-치환된 1-페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 효율적인 합성을 가능하게 한다.

본 발명에 따른 공정의 중요한 이점은 모든 단계에 걸쳐 수율의 뚜렷한 증가이다. 본 발명에 따른 신규한 공정은 공정 변형예 (A)에 따라 네 단계에서 이론치의 20% 초과 (23.8% 내지 53.2%)의 전체 수율로 목표 화합물 (I)을 제공한다. 중간체의 크로마토그래피 정제는 불필요하다. 따라서, 대안적인 공정 변형예 (B)에서 마지막 두 단계 및 심지어 추가의 대안적인 공정 변형예 (C)에서 마지막 세 단계를 원-포트 방법으로 수행할 수 있다. 이러한 방식으로, 네 단계에 걸쳐 전체 수율을 (63.2%까지) 추가로 증가시킬 수 있다.

이후 기재되는 반응식 및 공정 단계는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에 대한 합성 경로이며, 이는 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 3 및 4에서 예시적으로 제시된 변환 순서가 다양한 방식으로 변형될 수 있고, 따라서 제시된 순서가 제한적인 것으로 간주되지 않아야 함을 잘 알 것이다. 추가로, 상기 공정에 의해 수득되는 화학식 (I)의 다른 화합물 또는 그의 전구체로부터 시작하여 개별 라디칼 및 치환기의 관능기, 특히 R¹ 및 R²하에 열거된 것들을 예시적으로 기재된 변환 이전 및/또는 이후에 전환시킬 수 있다. 이들 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 관례적인 방법에 의해 수행되고, 이들 변환에는 예를 들어 친핵성 또는 친전자성 치환 반응, 전이 금속-매개된 커플링 반응, 금속 오르가닐 (예를 들어, 그리냐르(Grignard) 화합물 또는 리튬 오르가닐)의 제조 및 부가 반응, 산화 및 환원 반응, 수소화, 할로겐화 (예를 들어, 플루오린화, 브로민화), 탈할로겐화, 아미노화, 알킬화 및 아실화, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드 및 술폰아미드의 형성, 에스테르 절단 및 가수분해, 및 일시적인 보호기의 도입 및 제거 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응이 포함된다. 이들 전환에는 또한 관능성이 도입되어 치환기의 추가의 전환을 가능하게 하는 것이 포함된다. 적합한 보호기 및 시약, 및 그의 도입 및 탈리를 위한 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wuts; "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, Wiley 1999 참고). 구체적인 예는 하기 문단에서 인용된다.

하기 반응식 3은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 신규한 공정을 설명한다.

반응식 3: 화학식 (I)의 화합물의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 공정.

[R^1A, R^1B = 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시; a) Na₂CO₃, 메틸 이소부틸 케톤; b) 나트륨 메톡시드, MeOH, c) 1. (XII-A), DIPEA, 톨루엔/THF, 2. (XIII), DIPEA, THF; d) NaOH, MeOH].

여기서, 합성 반응식 3의 화합물에서,

R^1A 및 R^1B는 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

여기서, 바람직하게는, 합성 반응식 3의 화합물에서,

R^1A 및 R^1B는 수소, 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 치환기 중 적어도 1개는 수소가 아니다.

여기서, 더욱 바람직하게는, 합성 반응식 3의 화합물에서,

R^1A는 수소이고,

R^1B는 2 위치 또는 3 위치에 있는 염소이다.

여기서, 가장 바람직하게는, 합성 반응식 3의 화합물에서,

R^1A는 수소이고,

R^1B는 3 위치에 있는 염소이다.

이후, 반응식 3에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 공정의 개별 단계에 대해 논의된다. 마찬가지로, 화학식 (XI) 및 (XIV)의 화합물의 비-단리를 특징으로 하는 대안이 논의된다.

5-(1-히드록시에틸)-1-아릴-1,2,4-트리아졸 유도체 (I)의 제조를 위해, 5-(4-클로로페닐)-4-((2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (II)를 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토니트릴 (X)으로 전환시킨다 (단계 1). 후속적으로, 니트릴 화합물 (X)을 나트륨 메톡시드와의 반응에 의해 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI)로 전환시킨다 (단계 2). 이어서, 3-성분 고리화 반응을 통해 1,2,4-트리아졸 고리를 형성하는데, 여기서 이미노 에스테르 화합물 (XI)을 2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII) 및 치환된 페닐히드라진 화합물 (XIII)과 반응시켜, 1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[(R^1A,R^1B)-페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV)를 수득한다 (단계 3). 아세틸 기의 후속적인 탈리는 화학식 (I)의 목표 화합물을 제공한다 (단계 4). 하나의 변형예 (B)에서, 보호된 아세테이트 (XIV)를 단리하지 않고, 추가로 용액 중에서 직접 전환시키는 방식으로 공정을 수행할 수 있다 (단계 3 + 4). 추가의 변형예 (C)에서, 단계 (X)→(XI)→(XIV)→(I)을 통해 원-포트 방법으로 공정을 수행할 수 있으며 (단계 2 + 3 + 4), 이 경우에, 전체 공정이 선행 기술에서는 네 단계인 것에 비해 2개의 구분된 단계만으로 이루어진다.

특히 유리한 성질은 1,2,4-트리아졸 고리의 형성을 위한 본 발명에 따른 3-성분 고리화 반응 (단계 3)이며, 이는 1 및 5 위치에서 2개의 고리 치환기를 하나의 공정 단계에서 도입하는 것을 가능하게 하여, 이 단계에서 높은 수율이 달성된다 (단계 3의 경우 37.0% 내지 83.0%; 보호기 부착 이후: 단계 3 + 4에 대한 두 단계에 걸쳐 36.7% 내지 82.2%). 선행 기술에 기재된 합성 (반응식 2)은 유사한 순서 (V)→(VII)→(I)을 통해 두 단계에 걸쳐 2.9% 내지 28.9%의 상당히 낮은 수율을 제공한다.

추가의 유리한 성질은 또한 본 발명에 따른 공정의 확고함이며, 따라서 상기 기재된 바와 같이 상기 순서를 원-포트 방법으로도 실행할 수 있으며 (공정 변형예 B 및 C), 따라서 중간체를 단리할 필요가 없고, 크로마토그래피에 의해 정제하지 않고, 중간체를 동일한 용기 및/또는 반응 매질에서 후속적인 단계에 바로 적용한다. 이러한 원-포트 방법은 추가의 후처리 단계를 피하는 것을 가능하게 하고, 공정의 높은 전체 수율을 달성하기 때문에, 산업적 규모의 합성에 특히 유리하다.

합성 반응식 3에 기재된 화학식 (II)의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 출발 화합물로부터 시작하여 하기 합성 반응식 4에 따라 제조할 수 있다:

반응식 4: 화학식 (II)의 화합물의 제조 공정

[e) THF; f) aq. NaOH, Δ g) 1. (CF₃CO)₂O/피리딘, 2. aq. HCl, Δ h) 키랄 Ru(II) 촉매, HCOOH/Et₃N.]

화학식 (II)의 출발 물질은 WO 2010/105770 (상기 문헌의 반응식 4 및 5; 실시예 1A, 2A, 3A, 4A 및 158A 참고) 및 WO 2011/104322 (상기 문헌의 반응식 1; 실시예 1A, 2A, 3A, 4A 및 5A 참고)에 기재되어 있다. 화학식 (II)의 화합물은 4-클로로벤조히드라지드 (XV)와 에틸 2-이소시아네이토아세테이트 (XVI)을 반응시켜 에틸 N-({2-[(4-클로로페닐)카르보닐]히드라지닐}카르보닐)글리시네이트 (XVI)을 제공함으로써 수득된다. 이어서, 후자를 염기-유도된 고리화 반응에 의해 [3-(4-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산 (XVIII)로 전환시킨다. 이어서, 5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (IX)는 트리플루오로아세트산 무수물과의 반응 및 염산으로의 후속적인 처리에 의해 수득된다. 이어서, 케톤 (IX)를 입체 선택성 루테늄(II) 촉매를 사용하여 비대칭적인 전이 수소화에 의해 키랄 알콜 (II)로 전환시킨다.

본 발명의 신규한 합성법에서, 목표 화합물 (I)을 매우 효율적인 방식으로 제조하는 것이 가능하다. 상기 공정은 규모 확장성 및 산업적 실행과 관련하여 선행 기술에 비해 상당한 이점을 제공한다. 전체 수율은 공개된 데이터에 비해 상당히 높으며, 더욱이, 전반적으로 활성 성분의 매우 높은 순도가 달성된다. 신규 공정의 한 실시양태는 선행 기술에서 이전에 기재된 적이 없는 정의된 결정 형태의 재현가능하고 경제적인 제조를 가능하게 한다. 본원에 제시된 본 발명의 공정에 의해, 수 kg의 임상 시험용 물질이 이미 성공적으로 제조되었다.

본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용가능한 염이다 (예를 들어, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 참고). 그러나, 본 발명은 또한 그 자체로는 제약학적 적용에 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염을 포괄한다.

본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용가능한 염에는 광물산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 포함된다.

본 발명의 화합물의 생리학상 허용가능한 염에는 또한 통상적인 염기의 염이 포함되며, 바람직한 예는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민 (바람직한 예는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘 및 콜린임)으로부터 유래된 암모늄 염이다.

본 발명의 문맥에서 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 용매화물이 기재되고, 이는 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 복합체를 형성한다. 수화물은 물과 배위된 용매화물의 특정한 형태이다.

화학식 (I-A), (XII-A), (XIV-A) 및 (I-B), (XII-B), (XIV-B)의 화합물은 각각 화학식 (I), (XII) 및 (XIV)의 화합물의 하위 집합이고, 각각 1,2,4-트리아졸 고리 또는 그의 보호된 형태의 5 위치에 있는 알콜 기의 입체 중심과 관련된 에난티오머 또는 부분입체이성질체이다. 여기서 화학식 (I-A), (XII-A) 및 (XIV-A)의 화합물은 상기 입체 중심의 (S) 형태로 배정되고, 화학식 (I-B), (XII-B) 및 (XIV-A)의 화합물은 상기 입체 중심의 (R) 형태로 배정된다.

본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태를 가질 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.

트리아졸 유도체의 하기 3종의 호변이성질체 대표예 (a), (b) 및 (c)는 서로 등가물이고 동의적인 것이며, 모든 경우에 1,4-이치환된 트리아졸 유도체를 나타낸다.

이는 특히 하기 구조 요소에 적용된다: 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 4H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 4H-1,2,4-트리아졸-5-일. 여기서, Y¹ 및 Y²는 상이한 치환기이다.

본 발명은 하기 단계 [C] 및 [D]:

[C] 화학식 (XI)의 화합물을

(여기서 R²는 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸임)

연속적인 방식으로, 제1 단계에서

[C-1] 염기의 존재 하에 화학식 (XII)의 산 클로라이드와 반응시키고

(여기서 PG는 보호기, 바람직하게는 아세틸임),

이어서, 생성된 중간체를 후속적인 단계에서

[C-2] 염기의 존재 하에 화학식 (XIII)의 페닐히드라진 화합물과 반응시켜

(여기서 R^1A 및 R^1B는 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),

화학식 (XIV)의 1,2,4-트리아졸릴 화합물을 수득하는 단계

(여기서 PG, R^1A 및 R^1B는 상기 주어진 정의를 가짐),

후속적인 단계에서 후자를

[D] 보호기 PG의 탈리에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계

(여기서 R^1A 및 R^1B는 상기 주어진 정의를 가짐)

를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.

선행 기술 (WO 2016/071212)과 대조적으로, (I)의 제조 ((XI) + (XII) + (XIII) → (XIV) → (I)을 통해, 반응식 3 참고: 단계 3 + 4: 두 단계에 걸쳐 36.7% 내지 82.2%)는 선행 기술과 유사한 단계 (반응식 2 참고: (V) → (VII) → (I), 두 단계에 걸쳐 2.9% 내지 28.9%)에 비해 훨씬 높은 수율로 진행된다.

유리한 실시양태에서, 본 발명에 따른 공정은 원-포트 반응으로서 화학 메카니즘에 적합화된 다단계 작업 방식으로 수행된다.

이러한 문맥에서, 상기 공정은 적합한 용매의 존재 하에 수행되며, 이어서 단계 [C-1]로부터 생성된 중간체는 후속적인 단계 [C-2]에서 단리하지 않고, 즉 용액 중에서 전환된다.

추가의 유리한 실시양태에서, 단계 [C-2]로부터 수득된 화학식 (XIV)의 1,2,4-트리아졸릴 화합물은 후속적인 단계 [D]에서 단리하지 않고, 즉 용액 중에서 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 공정은 단계 [C] 이전에, 하기 추가의 단계 [B]를 포함한다:

[B] 화학식 (X)의 화합물을

염기성 (C₁-C₄)-알콕실레이트, 바람직하게는 나트륨 메톡시드와 반응시켜, 화학식 (XI)의 이미노 에스테르 화합물을 수득하는 단계

(여기서 R²는 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸임).

이러한 문맥에서, 상기 반응은 적합한 용매의 존재 하에 수행되며, 단계 [B]로부터 생성된 화학식 (XI)의 이미노 에스테르 화합물은 후속적인 단계 [C]에서 단리하지 않고, 즉 용액 중에서 전환된다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 공정은 단계 [C] 이전에 단계 [B], 및 단계 [B] 이전에 하기 추가의 단계 [A]를 포함한다:

[A] 화학식 (II)의 화합물을

니트릴 화합물 (IX)와 반응시켜

(여기서 X는 이탈기, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드임),

화학식 (X)의 화합물을 수득하는 단계.

본 발명에 따른 공정의 추가의 실시양태에서, 이 공정은 하기 단계 [A], [B], [C] 및 [D]를 포함한다:

[A] 화학식 (II)의 화합물을

니트릴 화합물 (IX)와 반응시켜

화학식 (X)의 화합물을 수득하는 단계,

후속적인 단계에서 후자를

[B] 염기성 (C₁-C₄)-알콕실레이트, 바람직하게는 나트륨 메톡시드와 반응시켜, 화학식 (XI)의 이미노 에스테르 화합물을 수득하는 단계

(여기서 R²는 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸임),

후속적인 단계에서 후자를

[C] 연속적인 방식으로, 제1 단계에서

(여기서 PG는 보호기, 바람직하게는 아세틸임),

이어서, 생성된 중간체를 후속적인 단계에서

화학식 (XIV)의 1,2,4-트리아졸릴 화합물을 수득하는 단계

(여기서 R^1A 및 R^1B는 상기 주어진 정의를 갖고,

PG는 보호기, 바람직하게는 아세틸임),

후속적인 단계에서 후자를

[D] 보호기 PG의 탈리에 의해 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계

(여기서 R^1A 및 R^1B는 상기 주어진 정의를 가짐).

R^1A 및 R^1B가 수소, 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 치환기 중 적어도 1개는 수소가 아닌 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 바람직하다.

R^1A가 수소이고, R^1B가 2 위치 또는 3 위치에 있는 염소인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 특히 바람직하다.

R^1A가 수소이고, R^1B가 3 위치에 있는 염소인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 매우 특히 바람직하다.

하기 화학식 (I-A-1)의 화합물의 제조 방법이 매우 특히 바람직하다.

본 발명은 하기 단계 [A]:

[A] 화학식 (II)의 화합물을

니트릴 화합물 (IX)와 반응시켜

화학식 (X)의 화합물 수득하는 단계

를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 하기 단계 [B]:

[B] 화학식 (X)의 화합물을

(여기서 R²는 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸임)

를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 화학식 (X)의 화합물을 추가로 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토니트릴 (X-a)이다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (X)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 추가로 제공한다.

(여기서 R²는 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸임).

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI-a)이다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (XI)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (XIV)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

단계 1: 공정 단계 [A]: (II) + (IX) → (X)을 위한 적합한 염기는 표준 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 유기 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 트리에틸아민이다. 사용되는 용매는 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드 또는 술폴란일 수 있다. 메틸 이소부틸 케톤 또는 아세토니트릴 중의 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.

적절한 경우, 이들 공정 단계는 유리하게는 알킬화 촉매, 예를 들어 브로민화리튬, 아이오딘화나트륨, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 첨가하여 수행될 수 있다. 추가로, 장기간에 걸쳐 클로로아세토니트릴 또는 브로모아세토니트릴 알킬화제를 계량 첨가하는 것이 유리한 것으로 확인될 수 있다. 반응은 일반적으로 +40℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +60℃ 내지 +80℃의 온도 범위 내에서 수행된다.

반응은 표준압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에 수행될 수 있고, 일반적으로 표준압을 이용한다.

화학식 (X)의 화합물은 또한 대안적으로 문헌으로부터 공지된 화학식 (XX)의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 5 참고):

반응식 5:

[PvCl = 피발로일 클로라이드, TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물].

커플링 반응 (XX) → (XXI) [아미드 형성]은 염기의 존재 하에 축합제 또는 활성화제의 도움을 이용하여 직접적인 경로에 의해 수행될 수 있거나, 또는 (XX)로부터 수득가능한 카르보닐 클로라이드, 카르복실산 에스테르 또는 카르보닐 이미다졸리드의 중간 단계를 거쳐서 수행될 수 있다.

이러한 종류의 적합한 축합제 또는 활성화제는 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 이소프로필 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, α-클로로엔아민, 예컨대 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민, 1,3,5-트리아진 유도체, 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 인 화합물, 예컨대 n-프로판포스폰산 무수물 (T3P, PPACA), 디에틸 시아노포스포네이트, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 우로늄 화합물, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU)이고, 임의적으로 추가의 보조제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu)와 조합되고, 적합한 염기는 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피페리딘 (NMP), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 전형적으로, 산 클로라이드는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 제조된다. 마찬가지로, 열거된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.

니트릴로의 축합 (XXI) → (X)은 탈수제의 존재 하에 수행될 수 있다. 전형적인 탈수제는 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA), 인 펜톡시드 (P₄O₁₀), 포스포릴 클로라이드 (POCl₃), 인 펜타클로라이드 (PCl₅), CCl₄-PPh₃ (아펠(Appel) 시약), 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA); 메틸 N-(트리에틸암모늄술포닐)카르바메이트 (버제스(Burgess) 시약), (클로로메틸렌)디메틸이미늄 클로라이드 (빌스마이어(Vilsmeier) 시약), 옥살릴 클로라이드/DMSO 및 티오닐 클로라이드 (SOCl₂)이다.

두 공정 단계 (XX) → (XXI) 및 (XXI) → (X)에 대한 전형적인 용매는 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 할로 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 피리딘이다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.

전형적으로 바람직하게는, 카르복실산 (XX)을 제1 단계에서 피리딘의 존재 하에 피발로일 클로라이드와 반응시켜, 중간체를 수득하고, 이를 후속적인 단계에서 암모니아와 반응시킨다. 전형적으로, 형성된 중간체를 단리하지 않고, 반응은 두 단계에 걸쳐 원-포트 반응으로서 수행한다. 제1 단계에 적합한 염기는 바람직하게는 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이다. 이어서, 카르복스아미드 (XX)에서 니트릴 (X)으로의 전환은 전형적으로 트리플루오로아세트산 무수물과의 반응을 통해 수행된다. 두 반응은 불활성 유기 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.

화학식 (XX)의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있다 (WO 2010/105770, 반응식 2, 실시예 8A 및 9A; 및 WO 2011/104322, 반응식 11 참고).

단계 2: 공정 단계 [B]에서 이미노 에스테르 (XI)의 제조를 위해 사용될 수 있는 염기는 염기성 (C₁-C₄)-알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 프로폭시드, 나트륨 이소프로폭시드, 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드이다. 적합한 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알콜이다. 메탄올 중의 나트륨 메톡시드를 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 일반적으로 +20 내지 +80℃, 바람직하게는 +40 내지 +60℃의 온도 범위 내에서 수행된다. 이미노 에스테르 (XI)을 중간에 단리할 필요가 없고, 메탄올을 증류 제거하고, 용매를 톨루엔 또는 테트라히드로푸란으로 교체함으로써 후속적인 단계에서 바로 사용할 수 있다.

단계 3: 공정 단계 [C]에서 다성분 고리화 반응은 2-단계 공정으로 수행된다. 무엇보다 먼저, 공정 단계 [C-1]에서 이미노 에스테르 (XI)을 염기의 존재 하에 산 클로라이드 (XII)와 반응시킨 다음, 공정 단계 [C-2]에서 생성된 중간체를 염기의 존재 하에 페닐히드라진 화합물 (XIII)과 반응시킨다. 전형적으로, 형성된 중간체를 단리하지 않고, 2-단계 공정을 원-포트 반응으로서 수행한다.

유리하게는, 산 클로라이드 (XII)는 단계 [C-1]에서 화학식 (XI)의 화합물 1 mol을 기준으로 1.1 내지 1.5 mol의 양으로, 바람직하게는 1.2 mol의 양으로 사용된다. 염기는 전형적으로 단계 [C-1]에서 화학식 (XII)의 화합물 1 mol을 기준으로 1 내지 2.5 mol의 양으로, 바람직하게는 1.05 내지 2.0 mol의 양으로, 더욱 바람직하게는 1.05 내지 1.5 mol의 양으로 사용된다.

단계 [C-2]에서 히드라진 (XIII)은 또한 염 형태로, 예를 들어 히드로클로라이드로서 또는 p-톨루엔술폰산 염 (토실레이트)으로서 사용될 수 있다. 이어서, 염기성 반응 조건 하에, 염 형태를 유리 히드라진으로 전환시킨다. 이 경우에 염기의 양은 상응하게 조정될 수 있다. 추가의 유리한 실시양태에서, 별도의 반응 용기에 첨가하기 전에 히드라진 염을 중화시킨 다음, 임의적으로 형성된 염을 여과에 의해 제거한 후에, 생성된 용액을 용액으로서 반응 혼합물에 첨가한다.

염기는 전형적으로 단계 [C-2]에서 화학식 (XIII)의 화합물 1 mol을 기준으로 1.05 내지 1.5 mol의 양으로, 바람직하게는 1.2 내지 1.5 mol의 양으로 사용된다.

두 단계에 대한 적합한 염기는 전형적으로 3급 아민 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 피리딘 및 4-(디메틸아미노)피리딘이다. 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직하다. 디이소프로필에틸아민이 특히 바람직하다.

적합한 용매는 불활성 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시메탄, 톨루엔, 피리딘, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들 용매의 혼합물이다.

테트라히드로푸란 (THF), 또는 테트라히드로푸란 및 톨루엔의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 [C-1]에서 산 클로라이드 (XII)와의 반응 및 단계 [C-2]에서 히드라진 (XIII)과의 반응은 -20℃ 내지 +30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +10℃의 온도 범위 내에서 수행된다. 단계 [C-2]에서 물의 제거에 의한 트리아졸 형성 (고리화)의 경우, 반응 혼합물을 후속적으로 +20 내지 +150℃의 온도로 만든다. 바람직하게는, 반응을 +70 내지 +80℃의 온도에서 수행한다.

단계 4: 공정 단계 [D]에서 보호기 PG의 도입 및 탈리는 표준 문헌 방법에 의해 수행된다 [예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. 예를 들어, 아세틸 기는 바람직하게는 염기, 예를 들어 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 제거된다.

공정 단계 [D]에서 보호기 탈리를 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 수행할 때, 후처리는 예를 들어 적합한 용매를 추출한 후, 반복 세척하고 건조시킴으로써 수행한다. 메틸 tert-부틸 에테르 (MtBE)를 사용하여 추출하는 것이 바람직하다.

화학식 (II), (IX), (XII), (XIII) 및 (XX)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 것과 같거나, 또는 이들은 문헌에 공개된 방법과 유사하게 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질의 제조를 위한 수많은 상세한 방법 및 문헌 정보는 실험 부분에서 확인할 수 있다.

화학식 (I-A-1)의 화합물은 정제의 형태로 개발되고 있기 때문에, 재현가능한 생체이용률이 보장될 수 있도록, 정의된 결정질 형태로 단리된 화학식 (I-A-1)의 화합물을 재현가능하게 단리하는 것이 크게 요구되고 있다.

놀랍게도, 결정질 다형체 I의 재현가능한 형성을 위해, 화학식 (I-A-1)의 화합물 (5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 메틸 tert-부틸 에테르/디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 또는 메틸 tert-부틸 에테르/n-헵탄의 혼합물로부터 결정화할 수 있음을 발견하였다 (단계 5).

단계 5: 5배 내지 10배 과량의 메틸 tert-부틸 에테르 (MtBE) 중 화학식 (I-A-1)의 화합물의 용액을 20 내지 80℃에서, 바람직하게는 50 내지 60℃에서, 더욱 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르의 환류 온도에서 (약 54℃) 교반하고, 이 온도에서 디이소프로필 에테르와 혼합한다. 디이소프로필 에테르를 계속 첨가하면서, MtBE를 증류 제거한다. 이 과정에서, 화학식 (I-A-1)의 화합물이 결정화된다. 시스템을 0 내지 30℃, 바람직하게는 10 내지 20℃의 온도로 냉각시키고, 결정을 단리하고, 감압 하에 40 내지 60℃에서, 바람직하게는 40 내지 50℃에서 건조시킨다.

대안적으로, 메틸 tert-부틸 에테르/n-헵탄의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 여기서, 5배 내지 10배 과량의 메틸 tert-부틸 에테르 (MtBE) 중 화학식 (I-A-1)의 화합물의 용액을 20 내지 80℃에서, 바람직하게는 50 내지 60℃에서, 더욱 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르의 환류 온도에서 (약 54℃) 교반하고, 이 온도에서 1.5 내지 2.5배 부피의 n-헵탄과 혼합하고, 화학식 (I-A-1)의 화합물이 결정화된다. 시스템을 0 내지 30℃, 바람직하게는 10 내지 20℃의 온도로 냉각시키고, 결정을 단리하고, 감압 하에 40 내지 80℃에서, 바람직하게는 40 내지 50℃에서 건조시킨다.

GMP-관련 이유로, 가열하기 전에 MtBE 중 생성물 용액을 먼저 입자 여과에 적용하는 것이 권고될 수 있다.

후처리는 일반적으로 여과, 디이소프로필 에테르 또는 n-헵탄에 의한 반복 세척, 및 후속적인 건조에 의해 수행된다.

> 99%의 달성된 화학 순도 및 약 100%의 함량은 ICH 지침에 따른 상업용 제품에 대한 기준을 충족시킨다. 광학 순도는 >> 99% e.e.이다.

결정화 공정은 매우 확고하고, 원하는 결정 형태를 재현가능한 방식으로 전달한다. 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 미분화되고, 정제로 제약학적으로 제형화된다. 결정 형태가 (심지어 높은 습도에서도) 매우 양호한 안정성을 갖고, 수개월에 걸쳐 안정성의 손실없이 보관될 수 있는 것으로 확인되었다.

본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물 (5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 다형체 I의 결정질 형태로 추가로 제공한다.

본 발명은 화합물의 x-선 회절도가 7.0, 8.9, 16.8, 17.7, 17.9, 18.1, 21.6, 21.8, 22.4 및 24.6에서 2 세타 각의 피크 최대값을 갖는 것을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물을 제공한다.

본 발명은 1종 이상의 다형체로 또는 용매화물 형태로 존재하는 화학식 (I-A-1)의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르/디이소프로필 에테르의 혼합물 또는 메틸 tert-부틸 에테르/n-헵탄의 혼합물 중에서 20℃ 내지 80℃의 온도에서 교반한 다음, 여과하고, 세척하고, 감압 하에 건조시키는 것을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.

다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물을 제조하는 방법을 위한 바람직한 용매는 메틸 tert-부틸 에테르/디이소프로필 에테르의 혼합물 또는 메틸 tert-부틸 에테르/n-헵탄의 혼합물이다.

다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물을 제조하는 방법을 위한 바람직한 온도 범위는 메틸 tert-부틸 에테르의 환류 온도 (약 54℃)이다.

본 발명은 장애의 치료를 위해 상기 기재된 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물을 추가로 제공한다.

본 발명은 상기 기재된 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물을 포함하고 상기 기재된 다형체 I의 결정질 형태가 아닌 화학식 (I-A-1)의 화합물의 임의의 다른 형태는 큰 비율로 포함하지 않는 의약을 추가로 제공한다. 본 발명은 상기 기재된 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물을 존재하는 화학식 (I-A-1)의 화합물의 총량을 기준으로 90 중량% 초과로 포함하는 의약을 추가로 제공한다.

본 발명은 심혈관 장애 및 신장 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 기재된 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 상기 기재된 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물의 유효량을 투여함으로써 심혈관 장애 및 신장 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 화학식 (I-A-1)의 화합물은 강력한 이중 V1a/V2 수용체 길항제로서 작용하고, 예측 불허의 가치있는 범위의 약리학적 작용을 나타낸다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 또는 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 다양한 장애, 예를 들어 심혈관계 장애 (심혈관 장애)의 예방 및/또는 치료, 심장 손상 이후 심장 보호, 및 대사 장애 및 신장 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 또는 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 다양한 장애, 예를 들어 심혈관계 장애 (심혈관 장애) 및 신장 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 가치있는 약리학적 성질을 가지며, 인간 및 동물에서 다양한 장애 및 질환-관련 상태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

가능한 표적 징후는 WO 2016/071212의 제16면 내지 제19면에 예시적으로 바람직하게 열거되어 있다.

적합한 조합 활성 성분 및 투여 형태는 WO 2016/071212의 제19면 내지 제27면에 예시적으로 바람직하게 열거되어 있다.

하기 작업 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.

달리 명시되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서 백분율은 중량%이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각각의 경우에 부피를 기준으로 한다.

A. 실시예

약어:

LC/MS 및 HPLC 방법:

방법 1 (LC/MS): MCW-SQ-HSST3

장비: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) SQD UPLC 시스템; 컬럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0 분 90% A → 1.2 분 5% A → 2.0 분 5% A; 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/분; UV 검출: 208-400 nm.

방법 2 (LC/MS) : MCW-FT-MS-M1

장비: 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) FT-MS; 장비 UHPLC+: 써모 사이언티픽 울티메이트(UltiMate) 3000; 컬럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0 분 10% B → 2.5 분 95% B → 3.5 분 95% B; 오븐: 50℃; 유속: 0.90 ml/분; UV 검출: 210 nm/ 최적 통합 경로 210-300 nm

추가 상세사항:

하기 실시예 및 시험 설명에서 백분율은 달리 나타내지 않는 한 중량%이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각각의 경우에 부피를 기준으로 한다.

용리액이 첨가제, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아를 함유하는 것인 상기 기재된 방법으로 정제용 HPLC에 의해 본 발명의 화합물을 정제하는 경우에는, 본 발명의 화합물이 염 형태, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 포르메이트 또는 암모늄 염으로서 수득될 수 있다 (본 발명의 화합물이 충분히 염기성 또는 산성인 관능기를 함유하는 경우). 이러한 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 상응하는 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다.

순도 값은 일반적으로 LC/MS 크로마토그램에서 상응하는 피크 통합을 기준으로 하지만, ¹H NMR 스펙트럼의 도움으로 추가로 측정될 수도 있었다. 순도가 표시되지 않은 경우에는, 순도가 일반적으로 LC/MS 크로마토그램에서 자동화된 피크 통합에 따라 100%이거나, 또는 순도가 명확하게 측정되지 않았다.

이론치의 %로 명시된 수율은 일반적으로 < 100%의 순도가 기재된 경우에는 순도에 대해 보정된 것이다. 용매-함유 또는 오염된 배치에서, 공식적 수율이 ">100%"일 수 있고, 이 경우에는 수율이 용매 또는 순도에 대해 보정되지 않은 것이다.

하기 ¹H NMR 신호의 커플링 패턴의 설명은 일부 경우에 에이씨디 스펙매니저(ACD SpecManager, ACD/Labs 출시 12.00, 제품 버전 12.5)의 제안에 따라 직접 취해졌지만, 엄격하게 철저히 조사될 필요는 없었다. 일부 경우에, 스펙매니저의 제안은 수동으로 조정되었다. 수동으로 조정된 또는 배정된 설명은 일반적으로 해당 신호의 광학적 외형을 기준으로 하고, 엄격하고 물리적으로 정확한 해석에 반드시 상응할 필요는 없다. 일반적으로, 명시된 화학적 이동은 해당 신호의 중심을 나타낸다. 넓은 다중선의 경우에는, 간격이 주어진다. 용매 또는 물에 의해 가려진 신호는 모호하게 배정되거나 또는 열거되지 않았다. 상당히 넓은 신호 (예를 들어, 분자 모이어티의 급속한 회전에 의해 초래되거나 또는 양성자 교환 때문임)는 마찬가지로 모호하게 배정되었거나 (종종 넓은 다중선 또는 넓은 단일선으로 나타냄) 또는 열거되지 않는다.

선택된 실시예의 ¹H NMR 데이터는 ¹H NMR 피크 리스트의 형태로 제시된다. 각각의 신호 피크에 대해, 먼저 δ 값 (ppm), 이어서 둥근 괄호 안에 신호 강도가 열거된다. 상이한 신호 피크에 대한 δ 값/신호 강도 수치 쌍은 쉼표에 의해 서로 분리되어 열거된다. 따라서, 실시예에 대한 피크 리스트는 하기 형태를 갖는다: δ₁ (강도₁), δ₂ (강도₂), ... , δ_i (강도_i), ... , δ_n (강도_n).

뽀족한 신호의 강도는 NMR 스펙트럼의 인쇄된 예에서 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있고, 다른 신호와 비교하여 신호 강도의 실제 비를 제시한다. 넓은 신호의 경우에는, 여러 피크 또는 신호의 중심 및 그의 상대적인 강도를 스펙트럼에서 가장 강한 신호와 비교하여 제시될 수 있다. ¹H NMR 피크의 리스트는 통상적인 ¹H NMR 인쇄물과 유사하고, 따라서 보통 통상적인 NMR 해석에서 열거된 모든 피크를 함유한다. 추가로, 통상적인 ¹H NMR 인쇄물과 마찬가지로, 이들은 용매 신호, 본 발명에 의해 마찬가지로 제공되는 목표 화합물의 입체 이성질체의 신호, 및/또는 불순물의 피크를 제시할 수 있다. 목표 화합물의 입체 이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 보통 목표 화합물의 피크보다 평균적으로 더 낮은 강도를 갖는다 (예를 들어, > 90%의 순도). 이러한 입체 이성질체 및/또는 불순물은 특별한 제조 공정에서 전형적일 수 있다. 따라서, 이들의 피크는 "부산물 지문"과 관련하여 본 발명자들의 제조 공정의 재현을 확인하는데 도움이 될 수 있다. 공지된 방법 (메스터씨(MestreC), 에이씨디 시뮬레이션, 또는 실험적으로 평가된 예상값을 사용함)에 의해 목표 화합물의 피크를 계산하는 전문가들은 필요에 따라 임의적으로 추가의 강도 필터를 이용하여 목표 화합물의 피크를 분리할 수 있다. 이러한 분리는 통상적인 ¹H NMR 해석에서 해당 피크를 선별하는 것과 유사할 것이다. 피크 리스트 형태의 NMR 데이터의 제시에 대한 상세한 설명은 공보 "특허 출원 내의 NMR 피크 리스트 데이터의 인용("Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications", 연구 개시물 데이터베이스 번호 605005, 2014, 2014년 8월 1일 또는 http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures 참고)에서 확인할 수 있다. 연구 개시물 데이터베이스 번호 605005에 기재된 피크 선별 방식에서, 파라미터 "최소 높이(MinimumHeight)"는 1% 내지 4%로 설정될 수 있다. 화학 구조의 유형에 따라 및/또는 분석될 화합물의 농도에 따라, 파라미터 "최소 높이"를 < 1%의 값으로 설정하는 것이 권고될 수 있다.

융점 및 융점 범위는 명시되는 경우 보정되지 않은 것이다.

이후 제조법이 명확하게 기재되지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 이용가능한 공급처로부터 상업적으로 구입하였다. 마찬가지로 이후 제조법이 기재되지 않았으며 상업적으로 입수가능하지 않거나 또는 일반적으로 이용가능하지 않은 공급처로부터 입수된 모든 다른 반응물 또는 시약의 경우에는, 그의 제조법이 기재된 공개된 문헌이 참고로 제공된다.

작업 실시예

실시예 1

{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토니트릴 (X-a)

1.0 l의 메틸 이소부틸 케톤 중의 용액으로서 100 g (0.325 mol)의 5-(4-클로로페닐)-4-((2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (II-A) (합성은 WO 2010/105770 A1의 실시예 5A에서 기재됨)를 초기에 135 g (0.975 mol)의 탄산나트륨과 함께 충전한 다음, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 후속적으로, 이 온도에서, 270 ml의 메틸 이소부틸 케톤 (IX)에 용해된 27 g (0.358 mol)의 클로로아세토니트릴을 균일하게 6 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 추가 15 시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시키고, 500 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 다시 500 ml의 물로 1회 세척한 다음, 감압 하에 60℃의 자켓 온도에서 약 250 ml의 부피로 농축시켰다. 후속적으로, 250 ml의 n-헵탄을 첨가하였고, 생성물이 결정화되었다. 결정화를 완료하기 위해, 60℃의 자켓 온도에서 500 ml의 n-헵탄을 동시에 첨가하면서, 약 500 ml의 용매 혼합물을 감압 하에 증류 제거하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, n-헵탄 (2 x 150 ml)으로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 81 g (이론치의 72%)의 고체.

MS (EIpos): m/z = 347.1 [M+H]+

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.23-4.34 (m, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 6.91 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).

실시예 2

메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI-a)

200 g (576.9 mmol)의 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토니트릴 (X-a)를 초기에 1.6 l의 메탄올 중 용액으로서 충전하고, 5.2 g (28 mmol)의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50℃의 자켓 온도에서 농축시켜, 유성 잔류물을 수득하였다. 2 l의 MtBE를 첨가하고, 혼합물을 약 0.8 l의 부피로 농축시켰다. 이어서, 용액을 4 l의 n-헥산에 교반하면서 조금씩 계량 첨가하였다. 이 과정에서, 생성물이 진한 결정 현탁액으로서 결정화되었다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, n-헥산 (2 x 0.25 l)으로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 175 g (이론치의 80%)의 고체.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.67 (s, 3 H), 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 6.93 (br. s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.01 (s, 1H).

실시예 3

(5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-1)

공정 변형예 B:

메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI-a) (164 g, 433 mmol)를 THF (1.0 l) 및 톨루엔 (0.5 l)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 N-에틸디이소프로필아민 (97.8 g, 757 mmol)과 혼합한 다음, 20℃에서 15 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 0℃에서, (S)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A) (78.2 g, 519 mmol)를 계량 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 0℃에서, THF (0.5 l) 중 4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (XIII-1) (85.2 g, 476 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (67.11 g, 519 mmol)의 용액을 계량 첨가하였고, 계량 첨가하기 전에 침전된 N-에틸디이소프로필아민 히드로클로라이드를 제거하였고, 이어서 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 및 환류 온도에서 (약 75℃) 추가 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 0.75 l의 물을 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 이후, 유기 상을 매회 0.5 l의 1 N 염산 용액으로 2회 세척한 다음, 혼합물을 감압 하에 80℃의 자켓 온도에서 유성 잔류물로 농축시키고, 매회 1.0 l의 메탄올로 2회 공동 증류시켰다. 이어서, 유성 잔류물을 0.6 l의 메탄올에 용해시키고, 0.5 l의 1 N 수산화나트륨 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.75 l의 물 및 0.75 l의 MtBE를 첨가한 후, 유기 상을 제거하고, 매회 0.3 l의 반-포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척한 다음, 80℃의 자켓 온도에서 감압 하에 약 0.3 l의 부피로 농축시켰다. 1.5 l의 디이소프로필 에테르를 첨가한 후, 혼합물을 80℃의 자켓 온도에서 감압 하에 약 0.3 l의 부피로 다시 농축시켰고, 생성물이 침전되었다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 0.3 l의 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 생성물을 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 200 g (이론치의 72%).

MS (ESIpos): m/z (%) = 543.1 (100) [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (d, 3 H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1 H), 4.81 (quin, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 5.75 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 3H).

공정 변형예 C (메틸 tert-부틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 후속적인 결정화를 이용함):

1.373 kg (3.96 mol)의 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토니트릴 (X-a)를 초기에 6.9 l의 메탄올 중의 용액으로서 충전하고, 36 g (0.198 mol)의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 50℃의 자켓 온도에서 농축시켜, 여전히 교반가능한 슬러리 같은 잔류물을 수득하였다. 3.0 l의 톨루엔을 3회 첨가하고, 혼합물을 각각의 경우에 5 l의 부피로 농축시켰다. THF (9.5 l) 및 톨루엔 (2.5 l)을 잔류물에 첨가하고, N-에틸디이소프로필아민 (0.896 kg, 6.93 mol)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 추가 15 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 0℃에서, (S)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A) (0.715 kg, 4.752 mol)를 계량 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 0℃에서, THF (4.5 l) 중 4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (XIII-1) (0.78 kg, 4.356 mol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.614 kg, 4.752 mol)의 용액을 계량 첨가하였고, 계량 첨가하기 전에 침전된 N-에틸디이소프로필아민 히드로클로라이드를 제거하였고, 이어서, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 및 환류 온도에서 (약 75℃) 추가 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 7.0 l의 물을 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 이후, 유기 상을 매회 3.5 l의 1 N 염산 용액으로 2회 세척하고, 혼합물을 감압 하에 80℃의 자켓 온도에서 유성 잔류물로 농축시키고, 매회 13.5 l의 메탄올로 2회 공동 증류시켰다. 유성 잔류물을 5.5 l의 메탄올에 용해시키고, 4.0 l의 1 N 수산화나트륨 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 7.0 l의 물 및 7.0 l의 MtBE를 첨거한 후, 유기 상을 제거하고, 매회 2.75 l의 반-포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 80℃의 자켓 온도에서 감압 하에 약 3.0 l의 부피로 농축시켰다. 16.0 l의 디이소프로필 에테르를 첨가한 후, 혼합물을 80℃의 자켓 온도에서 감압 하에 약 6.0 l의 부피로 다시 농축시켰고, 생성물이 침전되었다. 이어서, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 매회 1.0 l의 디이소프로필 에테르로 2회 세척하였다. 생성물을 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 1.680 kg (이론치의 78%).

> 99%의 순도; 광학 순도 >> 99% e.e.

공정 변형예 C (메틸 tert-부틸 에테르/n-헵탄으로부터 후속적인 결정화를 이용함):

50 g (144 mmol)의 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세토니트릴 (X-a)를 초기에 250 ml의 메탄올 중의 용액으로서 충전하고, 1.58 g (7.3 mmol)의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 50℃의 자켓 온도에서 농축시켜, 여전히 교반가능한 슬러리 같은 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 매회 200 ml의 DMF와 3회 혼합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 325 ml의 THF를 잔류물에 첨가하고, N-에틸디이소프로필아민 (44 ml, 253 mmol)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 추가 15 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 0℃에서, (S)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A) (26 g, 173 mmol)를 계량 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 0℃에서, 150 ml의 THF 중 4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (XIII-1) (28.5 g, 159 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (30 ml, 172 mmol)의 용액을 계량 첨가하였고, 계량 첨가하기 전에 침전된 N-에틸디이소프로필아민 히드로클로라이드를 제거하였다. 후속적으로, 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 및 환류 온도에서 (약 75℃) 추가 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 125 ml의 MtBE 및 250 ml의 물을 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 이후, 유기 상을 매회 125 g의 1 N 염산 용액으로 2회 세척하고, 혼합물을 감압 하에 60℃의 자켓 온도에서 유성 잔류물로 농축시키고, 매회 500 ml의 메탄올로 2회 공동 증류시켰다. 유성 잔류물을 200 ml의 메탄올에 용해시키고, 35 ml의 1 N 수산화나트륨 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 175 ml의 물 및 375 ml의 MtBE를 첨가한 후, 유기 상을 제거하고, 매회 62 ml의 반-포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 80℃의 자켓 온도에서 감압 하에 유성 잔류물로 농축시켰다. 300 ml의 디이소프로필 에테르를 첨가한 후, 혼합물을 80℃의 자켓 온도에서 감압 하에 약 150 ml의 부피로 다시 농축시켰고, 생성물이 침전되었다. 이어서, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 매회 100 ml의 디이소프로필 에테르로 2회 세척하였다. 생성물을 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 결정을 환류 하에 420 ml의 MtBE에 용해시켰다. 900 ml의 n-헵탄을 50℃에서 첨가한 후, 생성물이 결정화되었다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 100 ml의 n-헵탄으로 세척하고, 70℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 58 g (이론치의 74%).

> 99%의 순도; 광학 순도 >> 99% e.e.

실시예 4

a) (1R)-1-[1-(3-클로로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-B-1)

얼음으로 냉각시키면서, 87 mg (0.58 mmol)의 (R)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-B)를 2 ml의 THF 중 200 mg (0.53 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 262 μl (1.5 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 104 mg (0.58 mmol)의 3-클로로페닐히드라진 (XIII)을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 208 mg (이론치의 64%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): R_t = 2.04 분; MS(ESIpos): m/z = 585.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.90-7.37 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.40-4.20 (m, 1H), 4.09-3.71 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.56 (d, 3H)

b) 2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-B-1)

2.6 ml의 메탄올 중 200 mg (0.34 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 341 μl (0.34 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 1 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스(Dowex) 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 이로써 168 mg (이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): R_t = 1.85 분; MS(ESIpos): m/z = 543.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.98-7.48 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.81 (t, 1H), 4.46-3.68 (m, 3H), 1.47 (d, 3H).

실시예 5

a) (1S)-1-[3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-A-2)

얼음으로 냉각시키면서, 73 μl (0.58 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 2 ml의 THF 중 200 mg (0.53 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 262 μl (1.51 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 124 mg (0.58 mmol)의 2,4-디클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (XIII)을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하고, 100℃의 마이크로웨이브에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 163 mg (이론치의 48%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.13 분; MS(ESIpos): m/z = 619.0 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.04-7.49 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.90-5.44 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.45-4.16 (m, 1H), 4.11-3.73 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2,4-디클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-2)

2 ml의 메탄올 중 160 mg (0.26 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 258 μl (0.26 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 1 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 148 mg (quant.)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.02 분; MS(ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.92 (d, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.43-4.21 (m, 1H), 4.08-3.72 (m, 2H), 1.39 (d, 3H)

실시예 6

a) (1S)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-A-3)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 1.5 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 76 mg (0.44 mmol)의 2-디플루오로메톡시페닐히드라진 (XIII)을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 142 mg (이론치의 58%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.09 분; MS(ESIpos): m/z = 617.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.83-6.82 (m, 10H), 5.69 (d, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.30 (d, 1H), 4.07-3.77 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-3)

1.3 ml의 메탄올 중 132 mg (0.21 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 214 μl (0.21 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 117 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 0.99 분; MS(ESIpos): m/z = 575.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.75 (d, 2H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.45-6.97 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.19-4.94 (m, 2H), 4.61 (quin, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.09-3.76 (m, 2H), 1.39 (d, 3H)

실시예 7

a) (1R)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-B-3)

얼음으로 냉각시키면서, 73 μl (0.58 mmol)의 (R)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-B)를 2 ml의 THF 중 200 mg (0.53 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 276 μl (1.58 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 101 mg (0.58 mmol)의 2-디플루오로메톡시페닐히드라진 (XIII)을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 202 mg (이론치의 62%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.09 분; MS(ESIpos): m/z = 617.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.89-6.81 (m, 10H), 5.79-5.59 (m, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.09-3.78 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-B-3)

1.9 ml의 메탄올 중 192 mg (0.31 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 310 μl (0.31 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 172 mg (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 0.99 분; MS(ESIpos): m/z = 575.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.75 (d, 2H), 7.68-7.53 (m, 4H), 7.46-6.96 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07-3.75 (m, 1H), 1.39 (d, 1H)

실시예 8

a) (1S)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-A-4)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 1.5 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 91 mg (0.44 mmol)의 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐히드라진 (XIII)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 111 mg (이론치의 43%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.21 분; MS(ESIpos): m/z = 653.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.25 (s, 1H), 8.06-7.87 (m, 2H), 7.81-7.54 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.07-3.77 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-4)

1 ml의 메탄올 중 104 mg (0.16 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 160 μl (0.16 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 94 mg (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.06 분; MS(ESIpos): m/z = 611.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.18 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.77 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)

실시예 9

a) (1S)-1-[1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-A-5)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 1.5 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 70 mg (0.44 mmol)의 (2-클로로-6-플루오로페닐)페닐히드라진 (XIII)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 139 mg (이론치의 58%)의 표제 화합물을 회전장애 이성질체 혼합물로서 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.10 분; MS(ESIpos): m/z = 603.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.82-7.50 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.25-5.04 (m, 2H), 4.43-4.19 (m, 1H), 4.10-3.78 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.54 (m, 3H)

b) 2-({1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-5)

1.3 ml의 메탄올 중 129 mg (0.21 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 214 μl (0.21 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 114 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 회전장애 이성질체 혼합물로서 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 0.99 분; MS(ESIpos): m/z = 561.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.79-7.46 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.22-4.97 (m, 2H), 4.84-4.55 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.08-3.73 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H)

실시예 10

a) (1R)-1-[1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-B-5)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (R)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-B)를 1.5 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 70 mg (0.44 mmol)의 2-클로로-6-플루오로페닐히드라진 (XIII)을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 1 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 162 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 회전장애 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.10 분; MS(ESIpos): m/z = 603.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.83-7.49 (m, 7H), 6.96-6.84 (m, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 4.09-3.76 (m, 2H), 1.79 (d, 3H), 1.54 (dd, 3H)

b) 2-({1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-B-5)

1.5 ml의 메탄올 중 152 mg (0.25 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 250 μl (0.25 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 137 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 회전장애 이성질체 혼합물로서 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 0.99 분; MS(ESIpos): m/z = 561.2 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.83-7.43 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.26-4.92 (m, 2H), 4.84-4.54 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.72 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H)

실시예 11

a) (1S)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-A-6)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 1.5 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 100 mg (0.44 mmol)의 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐히드라진 (XIII) 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 129 mg (이론치의 51%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.14 분; MS(ESIpos): m/z = 637.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.05-7.54 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.38-4.18 (m, 1H), 4.08-3.74 (m, 2H), 1.78 (br. s., 3H), 1.51 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-6)

1.1 ml의 메탄올 중 119 mg (0.19 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 187 μl (0.19 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 110 mg (quant.)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.03 분; MS(ESIpos): m/z = 595.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.96-7.87 (m, 1H), 7.83-7.55 (m, 6H), 6.89 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.16-4.94 (m, 2H), 4.69-4.50 (m, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 4.07-3.75 (m, 2H), 1.37 (d, 3H)

실시예 12

a) (1S)-1-[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-A-7)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 1.5 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 85 mg (0.44 mmol)의 2-클로로-4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (XIII)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 157 mg (이론치의 66%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.07 분; MS(ESIpos): m/z = 603.0 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.90-7.33 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.96-5.47 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.74 (m, 2H), 1.82 (br. s., 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 2-({1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-7)

1.5 ml의 메탄올 중 152 mg (0.25 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 252 μl (0.25 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 140 mg (quant.)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.00 분; MS(ESIpos): m/z = 561.2 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.84-7.54 (m, 6H), 7.42 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.72-4.51 (m, 1H), 4.40-4.19 (m, 1H), 4.10-3.74 (m, 2H), 1.38 (d, 3H)

실시예 13

a) (1R)-1-[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-B-7)

얼음으로 냉각시키면서, 109 mg (0.73 mmol)의 (R)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-B)를 2 ml의 THF 중 250 mg (0.66 mmol)의 메틸 5-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 345 μl (1.98 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 143 mg (0.73 mmol)의 2-클로로-4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (XIII)을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 120℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 177 mg (이론치의 44%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.10 분; MS(ESIpos): m/z = 603.2 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.96-7.31 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.26-4.96 (m, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 4.10-3.76 (m, 2H), 1.82 (br. s., 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 2-({1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-B-7)

3.3 ml의 메탄올 중 165 mg (0.27 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 275 μl (0.27 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 몇 방울의 50% 수성 포름산을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 144 mg (이론치의 93%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 0.96 분; MS(ESIpos): m/z = 561.00 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.89-7.54 (m, 6H), 7.42 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.72-4.51 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.12-3.75 (m, 2H), 1.38 (d, 3H)

실시예 14

a) (1S)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-A-8)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 1.5 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 107 mg (0.44 mmol)의 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐히드라진 히드로클로라이드 (XIII)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 125 mg (이론치의 48%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.19 분; MS(ESIpos): m/z = 653.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.23-7.54 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.22-4.96 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.08-3.72 (m, 2H), 1.78 (br. s., 3H), 1.51 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-8)

1.2 ml의 메탄올 중 129 mg (0.2 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 200 μl (0.2 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 109 mg (이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.08 분; MS(ESIpos): m/z = 611.0 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.15-7.92 (m, 2H), 7.82-7.56 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.73 (m, 2H), 1.37 (d, 3H)

실시예 15

a) (1S)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-A-9)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 1.5 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 107 mg (0.44 mmol)의 2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐히드라진 (XIII)을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 152 mg (이론치의 57%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.23 분; MS(ESIpos): m/z = 669.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.01-7.53 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.92-5.60 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.39-4.19 (m, 1H), 4.09-3.77 (m, 2H), 1.77 (br. s., 3H), 1.54 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-9)

1.3 ml의 메탄올 중 141 mg (0.21 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 210 μl (0.21 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 125 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.11 분; MS(ESIpos): m/z = 627.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.87 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 4H), 7.67-7.51 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.75-4.58 (m, 1H), 4.39-4.17 (m, 1H), 4.08-3.74 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)

실시예 16

a) (1S)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[2,6-디클로로페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-A-10)

얼음으로 냉각시키면서, 73 μl (0.58 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 2 ml의 THF 중 200 mg (0.53 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 276 μl (1.58 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 124 mg (0.58 mmol)의 2,6-디클로로페닐히드라진 (XIII) 히드로클로라이드를 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 124 mg (이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.08 분; MS(ESIpos): m/z = 619.0 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.84-7.52 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.41-4.20 (m, 1H), 4.11-3.70 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2,6-디클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-10)

2 ml의 메탄올 중 119 mg (0.19 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 190 μl (0.19 mmol)의 1 M 수성 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 110 mg (quant.)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.00 분; MS(ESIpos): m/z = 576.9 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.81-7.54 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.19-4.96 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.08-3.77 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)

실시예 17

a) (1R)-1-[3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-B-10)

얼음으로 냉각시키면서, 73 μl (0.58 mmol)의 (R)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-B)를 2 ml의 THF 중 200 mg (0.53 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 276 μl (1.58 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 124 mg (0.58 mmol)의 2,6-디클로로페닐히드라진 (XIII) 히드로클로라이드를 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 151 mg (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.12 분; MS(ESIpos): m/z = 619.2 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.83-7.56 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.42-4.12 (m, 1H), 4.06-3.74 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2,6-디클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-B-10)

2.4 ml의 메탄올 중 141 mg (0.23 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 230 μl (0.23 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 0.5 g의 활성화된 이온 교환체 (두웩스 50WX8, 200-400 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체를 여과해 내고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이로써 128 mg (이론치의 97%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.01 분; MS(ESIpos): m/z = 577.2 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.78-7.57 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.40-4.19 (m, 1H), 4.12-3.76 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)

실시예 18

a) (1S)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-A-11)

얼음으로 냉각시키면서, 55 μl (0.44 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 3 ml의 THF 중 150 mg (0.40 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 207 μl (1.19 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 143 mg (0.73 mmol)의 2-트리플루오로메톡시페닐히드라진 (XIII) 히드로클로라이드를 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 120℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 141 mg (이론치의 56%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.14 분; MS(ESIpos): m/z = 635.3 [M+H]⁺

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-11)

2 ml의 메탄올 중 140 mg (0.22 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 220 μl (0.22 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 RT에서 60 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 17 μl의 50% 포름산을 첨가하고, 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 123 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.04 분; MS(ESIpos): m/z = 593.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.77-7.51 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.41-4.18 (m, 1H), 4.07-3.77 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)

실시예 19

a) (1R)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-B-11)

얼음으로 냉각시키면서, 109 mg (0.73 mmol)의 (R)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-B)를 5 ml의 THF 중 250 mg (0.66 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 345 μl (1.98 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 166 mg (0.73 mmol)의 2-트리플루오로메톡시페닐히드라진 (XIII) 히드로클로라이드를 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 120℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 167 mg (이론치의 39%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.13 분; MS(ESIpos): m/z = 635.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.83-7.48 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.41-4.20 (m, 1H), 4.11-3.76 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-B-11)

3 ml의 메탄올 중 158 mg (0.25 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 250 μl (0.25 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 19 μl의 50% 포름산을 첨가하고, 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 139 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.00 분; MS(ESIpos): m/z = 593.00 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.80-7.51 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.08-3.76 (m, 1H), 1.40 (d, 1H)

실시예 20

a) (1S)-1-[1-(2,6-디루오로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-A-12)

얼음으로 냉각시키면서, 37 μl (0.29 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 2 ml의 THF 중 100 mg (0.26 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 138 μl (0.79 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 53 mg (0.29 mmol)의 2,6-디플루오로페닐히드라진 (XIII)을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 120℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 130 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.07 분; MS(ESIpos): m/z = 587.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.91-7.31 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.12 (d, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.09-3.74 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-12)

2 ml의 메탄올 중 120 mg (0.20 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 200 μl (0.20 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 RT에서 60 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 16 μl의 50% 포름산을 첨가하고, 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 110 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 0.97 분; MS(ESIpos): m/z = 545.2 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.86-7.57 (m, 5H), 7.38 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.74 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.11-3.71 (m, 2H), 1.39 (d, 3H)

실시예 21

a) (1S)-1-{3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1-[4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}에틸 아세테이트 (XIV-A-13)

얼음으로 냉각시키면서, 37 μl (0.29 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 2 ml의 THF 중 100 mg (0.26 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 138 μl (0.79 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 53 mg (0.29 mmol)의 4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐히드라진을 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 120℃의 마이크로웨이브에서 3 시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 76 mg (이론치의 43%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.17 분; MS(ESIpos): m/z = 669.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.01-7.53 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.75 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-클로로페닐)-2-({1-[4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-13)

1 ml의 메탄올 중 70 mg (0.10 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 105 μl (0.10 mmol)의 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 8 μl의 50% 포름산을 첨가하고, 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (정제용 HPLC, 용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 포름산). 생성물-함유 분획을 동결건조하여, 59 mg (이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.12 분; MS(ESIpos): m/z = 627.3 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.87-7.56 (m, 7H), 6.92-6.85 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.20-4.96 (m, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.73 (m, 1H), 1.40 (d, 1H)

실시예 22

a) (1S)-1-[1-(2-클로로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-A-14)

얼음으로 냉각시키면서, 5.2 ml (41.0 mmol)의 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-A)를 303 ml의 THF 중 14.1 g (37.3 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 32.5 ml (41.0 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1.5 시간 후, 7.35 mg (0.44 mmol)의 2-클로로페닐히드라진 (XIII) 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 10 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 강력하게 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배). 생성물-함유 분획을 회전식 증발에 의해 농축시켜, 10.4 mg (이론치의 47%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.09 분; MS(ESIpos): m/z = 585.2 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.84-7.49 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 5.22-5.00 (m, 2H), 4.4-3.70 (m, 3H), 1.77 (br s, 3H), 1.58-1.44 (m, 3H)

b) 2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-A-14)

110 ml의 메탄올/물 혼합물 (10:1) 중 10.4 g (17.7 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 2.84 g (35.5 mmol)의 50% 수성 수산화나트륨 용액의 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 및 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 1 N 염산 용액에 의해 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 MTBE로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 10.6 g (quant.)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): R_t = 1.75 분; MS(ESIpos): m/z = 543.1 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.94-7.35 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.69-3.70 (m, 4H), 1.38 (d, 3H)

실시예 23

a) (1R)-1-[1-(2-클로로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에틸 아세테이트 (XIV-B-14)

1.09 g (7.3 mmol)의 (R)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (XII-B)를 65 ml의 디옥산 중 2.5 g (6.6 mmol)의 메틸 2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄이미데이트 (XI) 및 4.6 ml (26.4 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 적가하였다. RT에서 30 분 후에, 1.3 g (7.3 mmol)의 2-클로로페닐히드라진 (XIII)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배). 생성물-함유 분획을 회전식 증발에 의해 농축시켜, 2.87 g (이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 A): R_t = 1.12 분; MS(ESIpos): m/z = 585.2 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.90-7.45 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.86-5.53 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.11-3.78 (m, 2H), 1.77 (br s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 2-({1-(2-클로로페닐)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (I-B-14)

52 ml의 메탄올 중 2.94 g (5.0 mmol)의 단계 a)로부터의 화합물 및 30 mg (0.27 mmol)의 탄산세슘의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 용해시키고, 1 N 염산 용액에 이어 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 2.63 g (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): R_t = 0.94 분; MS(ESIpos): m/z = 543.0 [M+H]⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7.93-7.42 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.50 (br d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (br s, 1H), 4.30 (br d, 1H), 4.13-3.76 (m, 2H), 1.38 (d, 3H)

다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물의 분석을 위한 x-선 회절분석의 측정 파라미터:

스캔 축 고니오

시작 위치 [°2θ] 2.0066

종료 위치 [°2θ] 37.9906

측정 온도 [℃] 25

애노드 물질 Cu

K-알파1 [Å] 1.54060

K-알파2 [Å] 1.54443

K-베타 [Å] 1.39225

K-알파 2 / K-베타 1 0.50000

발전기 설정 40 mA, 40 kV

입사 빔 단색화 장치 x-선 미러 초점조절

샘플 회전 예

표 1: 2 세타 각의 피크 최대값

도면의 설명:

도 1: 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 화합물의 X-선 회절도

Claims

하기 단계 [C] 및 [D]를 포함하는 방법:
[C] 화학식 (XI)의 화합물을

(여기서 R²는 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸임)
연속적인 방식으로, 제1 단계에서
[C-1] 염기의 존재 하에 화학식 (XII)의 산 클로라이드와 반응시키고

(여기서 PG는 보호기, 바람직하게는 아세틸임),
이어서, 생성된 중간체를 후속적인 단계에서
[C-2] 염기의 존재 하에 화학식 (XIII)의 페닐히드라진 화합물과 반응시켜

(여기서 R^1A 및 R^1B는 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),
화학식 (XIV)의 1,2,4-트리아졸릴 화합물을 수득하는 단계

(여기서 PG, R^1A 및 R^1B는 상기 주어진 정의를 가짐),
후속적인 단계에서 후자를
[D] 보호기 PG의 탈리에 의해 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계

(여기서 R^1A 및 R^1B는 상기 주어진 정의를 가짐).
제1항에 있어서, 방법을 원-포트 반응으로서 적합한 용매의 존재 하에 수행하며, 단계 [C-1]로부터 생성된 중간체를 후속적인 단계 [C-2]에서 단리하지 않고, 즉 용액 중에서 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 방법을 원-포트 반응으로서 적합한 용매의 존재 하에 수행하며, 단계 [C-2]로부터 수득한 화학식 (XIV)의 1,2,4-트리아졸릴 화합물을 후속적인 단계 [D]에서 단리하지 않고, 즉 용액 중에서 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R^1A 및 R^1B가 수소, 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 치환기 중 적어도 1개는 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 [C] 이전에, 하기 추가의 단계 [B]:
[B] 화학식 (X)의 화합물을

염기성 (C₁-C₄)-알콕실레이트, 바람직하게는 나트륨 메톡시드와 반응시켜, 화학식 (XI)의 이미노 에스테르 화합물을 수득하는 단계

(여기서 R²는 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸임)
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 방법을 원-포트 반응으로서 적합한 용매의 존재 하에 수행하며, 단계 [B]로부터 생성된 화학식 (XI)의 이미노 에스테르 화합물을 후속적인 단계 [C]에서 단리하지 않고, 즉 용액 중에서 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 [B] 이전에, 하기 추가의 단계 [A]:
[A] 화학식 (II)의 화합물을

니트릴 화합물 (IX)와 반응시켜

(여기서 X는 이탈기, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드임),
화학식 (X)의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
화합물의 x-선 회절도가 7.0, 8.9, 16.8, 17.7, 17.9, 18.1, 21.6, 21.8, 22.4 및 24.6에서 2 세타 각의 피크 최대값을 나타내는 것을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 (5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온.
제8항에 따른 화합물을 포함하고, 화학식 (I-A-1)의 화합물의 임의의 다른 형태는 큰 비율로 포함하지 않는 의약.
제8항 또는 제9항에 따른 화합물을 존재하는 화학식 (I-A-1)의 화합물의 총량을 기준으로 90 중량% 초과로 포함하는 의약.
심혈관 장애 또는 신장 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제8항에 따른 화합물의 용도.
제8항에 따른 화합물의 유효량을 투여함으로써 심혈관 장애 또는 신장 장애를 치료하는 방법.
다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I-A-1)의 (5-(4-클로로페닐)-2-({1-(3-클로로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조 방법이며, 1종 이상의 다형체로 또는 용매화물 형태로 존재하는 화학식 (I-A-1)의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르/디이소프로필 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르/n-헵탄의 혼합물 중에서 20℃ 내지 80℃의 온도에서 교반한 다음, 여과하고, 세척하고, 감압 하에 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 (X)의 화합물.
화학식 (XI)의 화합물.

여기서 R²는 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸이다.