JP2019514948A - 5−ヒドロキシアルキル置換1−フェニル−1,2,4−トリアゾール誘導体を生産する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1AおよびR1Bは水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される前記誘導体を調製するための新規の改良されたプロセス、その調製のための新規前駆体、ならびに式(I−A−1)の(5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶多形Iの調製および使用に関する。
ここで、合成スキーム3の化合物中、
R1AおよびR1Bは、水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される。
R1AおよびR1Bは水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して選択され、ここで置換基のうちの少なくとも1つは水素ではない。
R1Aは水素であり、および
R1Bは2位または3位の塩素である。
R1Aは水素であり、および
R1Bは3位の塩素である。
スキーム4:式(II)の化合物を調製するためのプロセス
式(II)の出発物質は、WO2010/105770(その中のスキーム4および5;例1A、2A、3A、4Aおよび158Aを参照されたい)およびWO2011/104322(その中のスキーム1;例1A、2A、3A、4Aおよび5Aを参照されたい)中に記載される。式(II)の化合物は、4−クロロベンゾヒドラジド(XV)をエチル 2−イソシアナトアセテート(XVI)と反応させることでエチル N−({2−[(4−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)グリシネート(XVI)を与えることによって得られる。後者を次いで塩基誘導性の環化反応により[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸(XVIII)に変換する。5−(4−クロロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(IX)を次いで、トリフルオロ酢酸無水物との反応およびその後の塩酸での処理により得る。ケトン(IX)を次いで、エナンチオ選択的ルテニウム(II)触媒を使った不斉移動水素添加により、キラルアルコール(II)に変換する。
[D]において、保護基PGの脱離により、一般式(I)
[C]において、連続的に、第一のステップ
[C−1]において、塩基の存在下で、一般式(XII)
PGは保護基、好ましくはアセチルである前記1,2,4−トリアゾリル化合物を与え、後者をその後のステップ
[D]において、保護基PGの脱離により反応させることで、一般式(I)
カップリング反応(XX)→(XXI)[アミド形成]は、塩基の存在下で縮合もしくは活性化剤を利用した直接的な経路により、または(XX)から得ることができる塩化カルボニル、カルボン酸エステルもしくはカルボニルイミダゾリドの中間体段階を介して、実行することができる。
[実施例]
方法1(LC/MS):MCW−SQ−HSST3
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm;溶出液A:1l 水+0.25ml 99%ギ酸、溶出液B:1l アセトニトリル+0.25ml 99%ギ酸;グラジエント:0.0分 90% A→1.2分 5% A→2.0分 5% A;オーブン:50℃;流速:0.40ml/分;UV検出:208−400nm.
方法2(LC/MS):MCW−FT−MS−M1
機器:Thermo Scientific FT−MS;機器 UHPLC+:Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;溶出液A:1l 水+0.01%ギ酸;溶出液B:1l アセトニトリル+0.01%ギ酸;グラジエント:0.0分 10% B→2.5分 95% B→3.5分 95% B;オーブン:50℃;流速:0.90ml/分;UV検出:210nm/最適積分経路(Optimum Integration Path)210−300nm
さらなる詳細:
後に続く例および試験の記載におけるパーセンテージは、特に指示がないかぎり、重量パーセンテージであり;部は重量部である。液体/溶液についての溶媒の比率、希釈率および濃度のデータは、各々の場合、体積に基づく。
実施例1
{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=3.81(dd,1H),3.98(dd,1H),4.23−4.34(m,1H),5.17(s,2H),6.91(d,1H),7.55(d,2H),7.78(d,2H).
実施例2
メチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI−a)
実施例3
(5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−1)
メチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI−a)(164g、433mmol)を、THF(1.0l)およびトルエン(0.5l)の混合物中に溶解した。混合物をN−エチルジイソプロピルアミン(97.8g、757mmol)と混合し、次いで20℃で15分間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)(78.2g、519mmol)を測り入れ、混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、0℃で、THF(0.5l)中の4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII−1)(85.2g、476mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(67.11g、519mmol)の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したN−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去し、次いで混合物を20℃で1時間、および還流温度(約75℃)でさらに2時間撹拌した。混合物を20℃まで冷却させて、0.75lの水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回0.5lの1N塩酸溶液で2回洗浄し、次いで混合物を減圧下、80℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回1.0lのメタノールと2回、共蒸留した。油性の残渣を次いで0.6lのメタノール中に溶解し、0.5lの1N水酸化ナトリウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。0.75lの水および0.75lのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回0.3lの半飽和の塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約0.3lに減るまで濃縮した。1.5lのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を再度80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約0.3lに減るまで濃縮し、生成物を析出させた。混合物を10℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、0.3lのジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を50℃、減圧下で乾燥させた。収量:200g(理論値の72%)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=1.47(d,3H),3.85(dd,1H),4.00(dd,1H),4.24−4.36(m,1H),4.81(quin,1H),5.07(s,2H),5.75(d,1H),6.89(d,1H),7.54−7.66(m,5H),7.72−7.79(m,3H).
プロセス変形C(メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエーテルからのその後の結晶化を伴うもの):
1.373kg(3.96mol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)を最初に6.9lのメタノール溶液として入れ、36g(0.198mol)のナトリウムメトキシド(メタノール中30%)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで50℃のジャケット温度で濃縮することで、なお撹拌可能なスラリー様の残渣を得た。3回、3.0lのトルエンを加え、混合物を各々の場合に容量が5lになるまで濃縮した。THF(9.5l)およびトルエン(2.5l)を残渣に加え、N−エチルジイソプロピルアミン(0.896kg、6.93mol)を20℃で加え、混合物を20℃でさらに15分間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)(0.715kg、4.752mol)を測り入れ、混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、0℃で、THF(4.5l)中の4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII−1)(0.78kg、4.356mol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.614kg、4.752mol)の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したN−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去し、次いで混合物を20℃で1時間、および還流温度(約75℃)でさらに2時間撹拌した。混合物を20℃まで冷却させて、7.0lの水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回3.5lの1N塩酸溶液で2回洗浄し、混合物を減圧下、80℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回13.5lのメタノールと2回、共蒸留した。油性の残渣を5.5lのメタノール中に溶解し、4.0lの1N水酸化ナトリウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。7.0lの水および7.0lのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回2.75lの半飽和の塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約3.0lに減るまで濃縮した。16.0lのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を再度80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約6.0lに減るまで濃縮し、生成物を析出させた。混合物を次いで10℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、各回1.0lのジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。生成物を50℃、減圧下で乾燥させた。収量:1.680kg(理論値の78%)。
プロセス変形C(メチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンからのその後の結晶化を伴うもの):
50g(144mmol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(X−a)を最初に250mlのメタノール溶液として入れ、1.58g(7.3mmol)のナトリウムメトキシド(メタノール中25%)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで50℃のジャケット温度で濃縮することで、なお撹拌可能なスラリー様の残渣を得た。3回、混合物を各回200mlのDMFと混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。325mlのTHFを残渣に加え、N−エチルジイソプロピルアミン(44ml、253mmol)を20℃で加え、混合物を20℃でさらに15分間撹拌した。その後、0℃で、(S)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)(26g、173mmol)を測り入れ、混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、0℃で、150mlのTHF中の4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII−1)(28.5g、159mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(30ml、172mmol)の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したN−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去した。その後、混合物を20℃で30分間、および還流温度(約75℃)でさらに2.5時間撹拌した。混合物を20℃まで冷却させて、125mlのMtBEおよび250mlの水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回125gの1N塩酸溶液で2回洗浄し、混合物を減圧下、60℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回500mlのメタノールと2回、共蒸留した。油性の残渣を200mlのメタノール中に溶解し、35mlの1N水酸化ナトリウム溶液を0℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。175mlの水および375mlのMtBEの添加後、有機相を除去し、各回62mlの半飽和の塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、80℃のジャケット温度で減圧下、油性の残渣になるまで濃縮した。300mlのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を再度80℃のジャケット温度で減圧下、容量が約150mlに減るまで濃縮し、生成物を析出させた。混合物を次いで10℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、各回100mlのジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。生成物を50℃、減圧下で乾燥させた。結晶を420mlのMtBE中に還流下で溶解した。900mlのn−ヘプタンを50℃で添加後、生成物を結晶化させた。混合物を次いで20℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過して除き、100mlのn−ヘプタンで洗浄し、70℃、減圧下で乾燥させた。収量:58g(理論値の74%)。
実施例4
a) (1R)−1−[1−(3−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−1)
氷で冷却しながら、87mg(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および262μl(1.5mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、104mg(0.58mmol)の3−クロロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、208mg(理論値の64%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.37(m,8H),6.89(d,1H),5.91(d,1H),5.09(s,2H),4.40−4.20(m,1H),4.09−3.71(m,2H),1.81(s,3H),1.56(d,3H)
b) 2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.98−7.48(m,8H),6.90(d,1H),5.76(d,1H),5.07(s,2H),4.81(t,1H),4.46−3.68(m,3H),1.47(d,3H).
実施例5
a) (1S)−1−[3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−2)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および262μl(1.51mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、124mg(0.58mmol)の2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を還流下で2時間加熱し、マイクロ波中で100℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗精製の生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、163mg(理論値の48%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.04−7.49(m,7H),6.89(d,1H),5.90−5.44(m,1H),5.10(d,2H),4.45−4.16(m,1H),4.11−3.73(m,2H),1.81(s,3H),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−2)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.92(d,1H),7.78−7.71(m,2H),7.68−7.58(m,4H),6.89(d,1H),5.52(d,1H),5.06(d,2H),4.64(s,1H),4.43−4.21(m,1H),4.08−3.72(m,2H),1.39(d,3H)
実施例6
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−3)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、76mg(0.44mmol)の2−ジフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、142mg(理論値の58%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−6.82(m,10H),5.69(d,1H),5.09(d,2H),4.30(d,1H),4.07−3.77(m,2H),1.77(s,3H),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−3)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.75(d,2H),7.67−7.54(m,4H),7.45−6.97(m,3H),6.89(d,1H),5.48(d,1H),5.19−4.94(m,2H),4.61(quin,1H),4.30(d,1H),4.09−3.76(m,2H),1.39(d,3H)
実施例7
a) (1R)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−B−3)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、101mg(0.58mmol)の2−ジフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、202mg(理論値の62%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.89−6.81(m,10H),5.79−5.59(m,1H),5.09(d,2H),4.35−4.22(m,1H),4.09−3.78(m,2H),1.76(s,3H),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−3)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.75(d,2H),7.68−7.53(m,4H),7.46−6.96(m,3H),6.91(d,1H),5.48(d,1H),5.06(s,2H),4.61(t,1H),4.30(d,1H),4.07−3.75(m,1H),1.39(d,1H)
実施例8
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−4)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、91mg(0.44mmol)の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(XIII)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、111mg(理論値の43%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.25(s,1H),8.06−7.87(m,2H),7.81−7.54(m,4H),6.89(d,1H),5.75(s,1H),5.12(d,2H),4.29(d,1H),4.07−3.77(m,2H),1.76(s,3H),1.55(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−4)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.18(s,1H),7.99−7.82(m,2H),7.75(d,2H),7.62(d,2H),6.89(d,1H),5.54(d,1H),5.08(d,2H),4.71(t,1H),4.29(d,1H),4.11−3.77(m,2H),1.41(d,3H)
実施例9
a) (1S)−1−[1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−5)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、70mg(0.44mmol)の(2−クロロ−6−フルオロフェニル)フェニルヒドラジン(XIII)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、139mg(理論値の58%)の標題の化合物をアトロプ異性体混合物として与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.82−7.50(m,7H),6.89(d,1H),5.73(d,1H),5.25−5.04(m,2H),4.43−4.19(m,1H),4.10−3.78(m,2H),1.79(s,3H),1.54(m,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−5)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.79−7.46(m,7H),6.89(d,1H),5.60(dd,1H),5.22−4.97(m,2H),4.84−4.55(m,1H),4.29(d,1H),4.08−3.73(m,2H),1.44−1.33(m,3H)
実施例10
a) (1R)−1−[1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−5)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−B)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、70mg(0.44mmol)の2−クロロ−6−フルオロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で1時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、162mg(理論値の68%)の標題の化合物をアトロプ異性体の混合物として与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.49(m,7H),6.96−6.84(m,1H),5.73(d,1H),5.13(d,2H),4.29(br.s.,1H),4.09−3.76(m,2H),1.79(d,3H),1.54(dd,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−5)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.43(m,7H),6.90(d,1H),5.60(dd,1H),5.26−4.92(m,2H),4.84−4.54(m,1H),4.29(d,1H),4.11−3.72(m,2H),1.44−1.33(m,3H)
実施例11
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−6)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、100mg(0.44mmol)の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、129mg(理論値の51%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.05−7.54(m,7H),6.88(d,1H),5.75(s,1H),5.09(d,2H),4.38−4.18(m,1H),4.08−3.74(m,2H),1.78(br.s.,3H),1.51(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−6)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.96−7.87(m,1H),7.83−7.55(m,6H),6.89(d,1H),5.50(d,1H),5.16−4.94(m,2H),4.69−4.50(m,1H),4.28(br.s.,1H),4.07−3.75(m,2H),1.37(d,3H)
実施例12
a) (1S)−1−[1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−7)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、85mg(0.44mmol)の2−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、157mg(理論値の66%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.33(m,7H),6.88(d,1H),5.96−5.47(m,1H),5.10(d,2H),4.29(d,1H),4.11−3.74(m,2H),1.82(br.s.,3H),1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−7)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.54(m,6H),7.42(td,1H),6.89(d,1H),5.51(d,1H),5.06(d,2H),4.72−4.51(m,1H),4.40−4.19(m,1H),4.10−3.74(m,2H),1.38(d,3H)
実施例13
a) (1R)−1−[1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−7)
氷で冷却しながら、109mg(0.73mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の250mg(0.66mmol)のメチル 5−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および345μl(1.98mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、143mg(0.73mmol)の2−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、177mg(理論値の44%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.96−7.31(m,7H),6.89(d,1H),5.75(s,1H),5.26−4.96(m,2H),4.29(br.s.,1H),4.10−3.76(m,2H),1.82(br.s.,3H),1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−7)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.89−7.54(m,6H),7.42(td,1H),6.90(d,1H),5.51(d,1H),5.06(s,2H),4.72−4.51(m,1H),4.30(d,1H),4.12−3.75(m,2H),1.38(d,3H)
実施例14
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−8)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、107mg(0.44mmol)の4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸塩(XIII)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、125mg(理論値の48%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.23−7.54(m,7H),6.88(d,1H),5.75(s,1H),5.22−4.96(m,2H),4.28(d,1H),4.08−3.72(m,2H),1.78(br.s.,3H),1.51(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−8)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.15−7.92(m,2H),7.82−7.56(m,5H),6.89(d,1H),5.51(d,1H),5.18−4.96(m,2H),4.64(t,1H),4.29(d,1H),4.10−3.73(m,2H),1.37(d,3H)
実施例15
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−9)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、1.5mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、107mg(0.44mmol)の2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、152mg(理論値の57%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.01−7.53(m,7H),6.89(d,1H),5.92−5.60(m,1H),5.11(d,2H),4.39−4.19(m,1H),4.09−3.77(m,2H),1.77(br.s.,3H),1.54(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−9)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.87(d,1H),7.82−7.71(m,4H),7.67−7.51(m,4H),6.89(d,1H),5.54(d,1H),5.07(d,2H),4.75−4.58(m,1H),4.39−4.17(m,1H),4.08−3.74(m,2H),1.40(d,3H)
実施例16
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2,6−ジクロロフェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−10)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1時間後、124mg(0.58mmol)の2,6−ジクロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、124mg(理論値の37%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.52(m,1H),6.89(d,1H),5.78(d,1H),5.13(d,2H),4.41−4.20(m,1H),4.11−3.70(m,2H),1.78(s,3H),1.55(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−10)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.81−7.54(m,7H),6.90(d,1H),5.55(d,1H),5.19−4.96(m,2H),4.63(t,1H),4.30(d,1H),4.08−3.77(m,2H),1.41(d,3H)
実施例17
a) (1R)−1−[3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−10)
氷で冷却しながら、73μl(0.58mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−B)を、2mlのTHF中の200mg(0.53mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および276μl(1.58mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、124mg(0.58mmol)の2,6−ジクロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、151mg(理論値の46%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.56(m,8H),6.90(d,1H),5.78(d,1H),5.13(d,2H),4.42−4.12(m,1H),4.06−3.74(m,2H),1.78(s,3H),1.55(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−10)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.78−7.57(m,7H),6.90(d,1H),5.55(d,1H),5.08(d,2H),4.63(t,1H),4.40−4.19(m,1H),4.12−3.76(m,2H),1.41(d,3H)
実施例18
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−11)
氷で冷却しながら、55μl(0.44mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、3mlのTHF中の150mg(0.40mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および207μl(1.19mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、143mg(0.73mmol)の2−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、141mg(理論値の56%)の標題の化合物を与えた。
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−11)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.77−7.51(m,8H),6.89(d,1H),5.54(d,1H),5.06(d,2H),4.63(t,1H),4.41−4.18(m,1H),4.07−3.77(m,2H),1.40(d,3H)
実施例19
a) (1R)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−B−11)
氷で冷却しながら、109mg(0.73mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−B)を、5mlのTHF中の250mg(0.66mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および345μl(1.98mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、166mg(0.73mmol)の2−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、167mg(理論値の39%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.83−7.48(m,8H),6.89(d,1H),5.75(d,1H),5.10(d,2H),4.41−4.20(m,1H),4.11−3.76(m,2H),1.75(s,3H),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−11)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.80−7.51(m,8H),6.90(d,1H),5.54(d,1H),5.06(s,2H),4.63(t,1H),4.39−4.21(m,1H),4.08−3.76(m,1H),1.40(d,1H)
実施例20
a) (1S)−1−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−12)
氷で冷却しながら、37μl(0.29mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の100mg(0.26mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および138μl(0.79mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、53mg(0.29mmol)の2,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(XIII)を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、130mg(理論値の83%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.91−7.31(m,7H),6.89(d,1H),5.74(d,1H),5.12(d,2H),4.40−4.18(m,1H),4.09−3.74(m,2H),1.80(s,3H),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−12)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.86−7.57(m,5H),7.38(s,2H),6.89(d,1H),5.63(d,1H),5.08(s,2H),4.74(t,1H),4.30(d,1H),4.11−3.71(m,2H),1.39(d,3H)
実施例21
a) (1S)−1−{3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}エチルアセテート(XIV−A−13)
氷で冷却しながら、37μl(0.29mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、2mlのTHF中の100mg(0.26mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および138μl(0.79mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で30分後、53mg(0.29mmol)の4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジンを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で120℃で3時間加熱し、クロマトグラフィー(分取HPLC、溶出液:アセトニトリル/水 グラジエント、0.1%ギ酸)により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、76mg(理論値の43%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.01−7.53(m,7H),6.88(d,1H),5.74(d,1H),5.10(d,2H),4.29(d,1H),4.10−3.75(m,2H),1.79(s,3H),1.53(d,3H)
b) 5−(4−クロロフェニル)−2−({1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−13)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.87−7.56(m,7H),6.92−6.85(m,1H),5.55(d,1H),5.20−4.96(m,2H),4.68(t,1H),4.29(d,1H),4.10−3.73(m,1H),1.40(d,1H)
実施例22
a) (1S)−1−[1−(2−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−A−14)
氷で冷却しながら、5.2ml(41.0mmol)の(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−A)を、303mlのTHF中の14.1g(37.3mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および32.5ml(41.0mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。0℃で1.5時間後、7.35mg(0.44mmol)の2−クロロフェニルヒドラジン(XIII)塩酸塩を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で100℃で10時間加熱した。反応混合物を次いで水および酢酸エチルと混合し、勢いよく撹拌した。相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント)により精製した。回転蒸発による生成物を含有する画分の濃縮は、10.4mg(理論値の47%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.84−7.49(m,8H),6.89(d,1H),5.75(br.s,1H),5.22−5.00(m,2H),4.4−3.70(m,3H),1.77(br s,3H),1.58−1.44(m,3H)
b) 2−({1−(2−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−A−14)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.94−7.35(m,8H),6.89(d,1H),5.50(d,1H),5.07(d,2H),4.69−3.70(m,4H),1.38(d,3H)
実施例23
a) (1R)−1−[1−(2−クロロフェニル)−3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]エチルアセテート(XIV−B−14)
1.09g(7.3mmol)の(R)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(XII−B)を、65mlのジオキサン中の2.5g(6.6mmol)のメチル 2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(XI)および4.6ml(26.4mmol)のDIPEAの混合物に滴下して加えた。室温で30分後、1.3g(7.3mmol)の2−クロロフェニルヒドラジン(XIII)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、還流下で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント)により精製した。回転蒸発による生成物を含有する画分の濃縮は、2.87g(理論値の74%)の標題の化合物を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.90−7.45(m,8H),6.89(d,1H),5.86−5.53(m,1H),5.11(d,2H),4.37−4.22(m,1H),4.11−3.78(m,2H),1.77(br s,3H),1.53(d,3H)
b) 2−({1−(2−クロロフェニル)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(I−B−14)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.93−7.42(m,8H),6.90(d,1H),5.50(br d,1H),5.07(s,2H),4.59(br s,1H),4.30(br d,1H),4.13−3.76(m,2H),1.38(d,3H)
多形Iの結晶形態である式(I)の化合物の分析のためのX線回折法の測定パラメータ:
走査軸 ゴニオ
開始位置[°2θ] 2.0066
収量位置[°2θ] 37.9906
測定温度[℃] 25
アノード材料 Cu
K−α1[Å] 1.54060
K−α2[Å] 1.54443
K−β[Å] 1.39225
K−α2/K−α1 0.50000
発生装置設定 40mA、40kV
入射ビームモノクロメータ X線集光ミラー
試料回転 あり
表1:2θ角のピーク最大値
Claims (15)
- ステップ[C]および[D]を含む方法であって、ここで
[C]一般式(XI)
[C−1]において、塩基の存在下で、一般式(XII)
[C−2]において、塩基の存在下で、一般式(XIII)
[D]において、保護基PGの脱離により反応させることで、一般式(I)
- 好適な溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ[C−1]から生じる中間体が次いで、その後のステップ[C−2]において、単離せずにすなわち溶液中で変換されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 好適な溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ[C−2]から得られる一般式(XIV)の1,2,4−トリアゾリル化合物が、その後のステップ[D]において、単離せずにすなわち溶液中で一般式(I)の化合物に変換されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の方法。
- R1AおよびR1Bが水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して選択され、ここで置換基のうちの少なくとも1つは水素ではないことを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 好適な溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ[B]から生じる一般式(XI)のイミノエステル化合物が次いで、その後のステップ[C]において、単離せずにすなわち溶液中で変換されることを特徴とする、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 請求項8に記載の化合物および、多くない割合の式(I−A−1)の化合物の任意の他の形態を含む、薬剤。
- 請求項8または9に記載の化合物を、存在する式(I−A−1)の化合物の総量を基にして90重量%より多く含む、薬剤。
- 心血管障害または腎障害の治療のための薬剤の生産のための、請求項8に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項8に記載の化合物を投与することによる、心血管障害または腎障害の治療の方法。
- 多形Iの結晶形態である式(I−A−1)の(5−(4−クロロフェニル)−2−({1−(3−クロロフェニル)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを調製する方法であって、1または複数の多形または溶媒和物形態で存在する式(I−A−1)の化合物を、メチル tert−ブチルエーテル/ジイソプロピルエーテルの混合物またはメチル tert−ブチルエーテル/n−ヘプタンの混合物中で20℃から80℃の温度で撹拌し、次いでろ過し、洗浄し、減圧下で乾燥させることを特徴とする、前記方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013520470A (ja) * | 2010-02-27 | 2013-06-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ビスアリール−結合アリールトリアゾロン及びその用途 |
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Patent Citations (4)
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JP2013520470A (ja) * | 2010-02-27 | 2013-06-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ビスアリール−結合アリールトリアゾロン及びその用途 |
JP6623220B2 (ja) * | 2014-11-03 | 2019-12-18 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒドロキシアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019514945A (ja) * | 2016-05-03 | 2019-06-06 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | アミド置換ピリジニルトリアゾール誘導体およびその用途 |
JP2019520318A (ja) * | 2016-05-03 | 2019-07-18 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | オキソアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用 |
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