HU220046B - Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU220046B
HU220046B HU9202267A HU9202267A HU220046B HU 220046 B HU220046 B HU 220046B HU 9202267 A HU9202267 A HU 9202267A HU 9202267 A HU9202267 A HU 9202267A HU 220046 B HU220046 B HU 220046B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
alkyl
optionally substituted
group
formula
Prior art date
Application number
HU9202267A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202267D0 (en
Inventor
Andrew Simon Bell
Nicholas Kenneth Terrett
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10698038&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU220046(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9202267D0 publication Critical patent/HU9202267D0/hu
Publication of HU220046B publication Critical patent/HU220046B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok előállítására a szerves kémiából jól ismertmódszerekkel, valamint az (I) általános képletű vegyületek és azazokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyátképezik. Az (I) általános képletben R1 jelentése alkilcsoport; R2jelentése alkilcsoport; R3 jelentése alkilcsoport; R4 jelentésehidroxil-, –NR5R6, –CONR5R6 vagy –CO2R7 csoporttal adott esetbenszubsztituált alkilcsoport; ciano-, – CONR5R6 vagy –CO2R7 csoporttaladott esetben szubsztituált alkenilcsoport; –NR5R6 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált alkanoilcsoport; –NR5R6 csoporttal adottesetben szubsztituált 1-hidroxi-alkil-csoport; hidroxil- vagy –NR5R6csoporttal adott esetben szubsztituált alkoxi-alkil-csoport; –CONR5R6csoport; –CO2R7 csoport; halogénatom; –NHSO2NR5R6 csoport; –NHSO2R8csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetbenszubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokban R5 és R6egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent vagyazzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-,morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy imidazolilcsoportot alkotnak, ésaz utóbbi adott esetben metilcsoporttal és a piperidinocsoport adottesetben hidroxilcsoporttal helyettesített lehet; R7 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport; R8 jelentése –NR5R6 csoporttal adottesetben szubsztituált alkilcsoport; és R9 jelentése hidrogénatom,fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport vagy alkanoil- csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha R1jelentése alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentésealkilcsoport, akkor R4 jelentése alkilcsoporttól vagy halogénatomtóleltérő. Az (I) általános képletű vegyületek szelektív cGMP PDEinhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek,például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedéskezelésére. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok előállítására a szerves kémiából jól ismert módszerekkel, valamint az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyát képezik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése alkilcsoport;
R2 jelentése alkilcsoport;
R3 jelentése alkilcsoport;
R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált alkenilcsoport; -NR5R6 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált alkanoilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált
1-hidroxi-alkil-csoport; hidroxil- vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált alkoxi-alkil-csoport; -CONR5R6 csoport; -CO2R7 csoport; halogénatom; -NHSO2NR5R6 csoport; -NHSO2R8 csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;
és ezekben a csoportokban
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfoA leírás terjedelme 26 oldal (ezen belül 4 lap ábra) linó-, 4-(NR9)-piperazino- vagy imidazolilcsoportot alkotnak, és az utóbbi adott esetben metilcsoporttal és a piperidinocsoport adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített lehet;
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R8 jelentése -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport vagy alkanoilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése alkilcsoport, akkor R4 jelentése alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek szelektív cGMP
PDE inhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedés kezelésére.
HU 220 046 B
HU 220 046 Β
A találmány olyan új pirazolo-pirimidinon-származékokra, közelebbről pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-származékokra vonatkozik, amelyek hatásos és szelektív inhibitorai a ciklusos guanozin-3’,5’-monofoszfát-foszfodiészteráznak (angolszász rövidítéssel: cGMP PDE). így a találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók különböző terápiás területeken, így például különböző kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedés kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek szelektív módon gátolják a cGMP PDE hatását, illetve erősebben gátolják, mint a ciklusos adenozin-3’,5’-monofoszfát-foszfodiészteráz (angolszász rövidítése: cAMP PDE) különböző típusainak hatását, és így e szelektív PDE-gátlás következtében a cGMP koncentrációja nő a szervezetben, aminek következtében viszont jótékony trombocitaromboló, antineutrofil, érgörcs elleni és értágító hatás jelentkezik, továbbá az endoteliumból származó relaxáns faktor (angolszász rövidítése: EDRF) hatásai és a nitrovazodilátorok hatása potenciálásra kerül. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók számos különböző megbetegedés, beleértve a stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség, érelmeszesedés, lecsökkent véredénynyitottság, például posztperkután transzluminális koszorúéri érplasztika (angolszász rövidítéssel : post-PTCA), perifériális vaszkuláris megbetegedés, agyvérzés, bronchitis, krónikus asztma, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az irritábilis bélszindróma (angolszász rövidítéssel : IBS) kezelésére.
A 201 188 számú európai közrebocsátási iratból olyan pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-származékok váltak ismertté, amelyek adenozinreceptor-antagonisták és PDE-inhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek, például szívelégtelenség vagy kardiális elégtelenség kezelésére. Ezek a vegyületek azonban a PDE vonatkozásában nem fejtenek ki komoly gátlóhatást, ugyanakkor a cGMP PDE vonatkozásában sincs szelektív gátlóhatásuk, hiszen vonatkozó IC50-értékük átlagosan két nagyságrenddel nagyobb a találmány szerinti vegyületekénél.
A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy
-CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált
2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxil- vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR5R6 csoport; -CO2R7 csoport; halogénatom; -NHSO2NR5R6 csoport;
-NHSO2R8 csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;
és ezekben a csoportokban
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-il-csoportot alkotnak;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R4 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
A fenti helyettesítő jelentéseknél - ha csak másképpen nem jelezzük - a 3 vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet. Ráadásul a 4 vagy több szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok, illetve a 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok lánca is egyenes vagy elágazó lehet. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak és így enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában lehetnek. Továbbá bizonyos, alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-izomerek formájában is lehetnek. Minden egyes esetben szakember számára érthető módon a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes szeparált izomereket, mind ezek keverékeit.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban is lehetnek, így a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük szakember számára érthető módon mind az egyes szeparált tautomereket, mind ezek keverékeit.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületeknek azon, radioaktív izotóppal jelzett származékait, amelyek biológiai kísérletekre alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a bázikus centrumot tartalmazók gyógyászatilag elfogadható sói gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sók. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, acetátokat, benzoátokat, szukcinátokat, fümarátokat, maleátokat, laktátokat, cifrátokat, tartarátokat, glükonáto2
HU 220 046 Β kát, metánszulfonátokat, benzolszulfonátokat és a p-toluolszulfonátokat. Egyes (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható fémsókat, különösen alkálifémsókat képezhetnek bázisokkal. Példaképpen megemlíthetjük a nátrium- és káliumsókat.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport; R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben helyettesített 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR5R6 csoporttal helyettesített hidroxi-etil-csoport, hidroxil- vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN; -CH=CHCONR5R6; -CH=CHCO2R7; -CO2H; -CONR5R6; brómatom; -NHSO2NR3R6; -NHSO2R8; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelentenek vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált imidazol-l-il-csoportot képeznek azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport; R8 jelentése metil- vagy -CH2CH2CH2NR5R6 csoport; és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport; R2 jelentése n-propilcsoport; R3 jelentése etil- vagy n-propilcsoport; R4 jelentése -CH2NR5R6; -CH2OCH2CH2NR5R6; -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OH; -CX)CH2NR5R6;
-CH(OH)CH2NR5R6; -CH=CHCON(CH3)2; -CH=CHCO2R7; -CO2H; -CONR5R6; brómatom; -NHSO2NR5R6, -NHSO2CH2CH2CH2NR5R6; 2-piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport; R5 és R6 piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-, 4(NR9)-piperazino-, vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport; és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxietil- vagy acetilcsoport.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következőkben felsoroltak:
5-[2-etoxi-5-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenil]-1 -metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;
5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[5-(4-acetil-piperazino)-acetil-2-etoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(morfolino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és
5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.
R4 jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek többféle módszerrel előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott. Ha R4 jelentése -NR5R6 csoporttal - a képletben R5 és R6 jelentése a korábban megadott - szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott először egy megfelelő halogén-ketonná, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynél R4 jelentése -CO-(l-3 szénatomos alkilén)-X általános képletű csoport és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, majd egy így kapott halogénketont egy megfelelő R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatunk legalább egy mólekvivalens mennyiségben vett bázis jelenlétében, az utóbbit a melléktermékként képződő sav (HX) megkötése céljából hasznosítva. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Bázisként használhatunk egy szervetlen sót, például vízmentes kálium-karbonátot, egy tercier amint, például trietil-amint, vagy pedig fölöslegben magát a reagáltatáshoz használt R5R6NH általános képletű amint. Azokban az esetekben, amikor R5 vagy R6 hidrogénatomot jelent, előnyös lehet R5NHP vagy R6NHP általános képletű védett amin - a képletben P jelentése kompatibilis védőcsoport, például benzilcsoport, mely a reagáltatás után katalitikus hidrogénezés útján eltávolítható - alkalmazása. Ha R5 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a megfelelő ekvivalens ammóniaszármazék, azaz P’2NH általános képletű vegyület - a képletben P’ védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil-csoport - előnyösen használható. Ilyen esetekben a nem bázikus jellegű aminálóreagens káliumsóját használjuk a halogén-ketonnal való reagáltatáshoz; a védőcsoport lehasítását acidolízis útján hajtjuk végre, például hidrogén-kloridot használva, amely lehetővé teszi az előállítani kívánt amino-keton egyszerű izolálását hidrokloridsója formájában. A köztitermékként felhasználásra kerülő halogén-ketonok előállíthatok a korábbiakban ismertetett módon Friedel-Crafts-reakcióban, ebben az esetben egy (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő X-(l-3 szénatomos alkilén)-COY általános képletű halogén-acil-halogeniddel - a képletben X és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatva.
Az (IA) általános képletű ketonok - a képletben R10 jelentése hidrogénatom vagy -NR5R6 csoport, míg R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott - a megfelelő (IB) általános képletű alkoholszármazékokká - a képletben R1, R2, R3 és R10 jelentése a korábban megadott - redukálhatok. Redukálószerként előnyösen nátrium-bór-hidridet használunk, továbbá a reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például etanolban, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az R4 helyén hidroxi-metil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2 és R3
HU 220 046 Β jelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet szokásos klór-metilezési módszerek valamelyikének vetjük alá, például paraformaldehid és tömény sósavoldat segítségével, szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleteken, majd egy így kapott (III) általános képletű klór-metil-származékot egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például etilénglikol és dimetil-szulfoxid elegyében szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken.
A (III) általános képletű klór-metil-származékok
- a képletben Rl, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - értékes köztitermékek további (I) általános képletű vegyületek előállítása során. így például ha valamely (III) általános képletű vegyületet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanollal reagáltatunk közel 1 mólekvivalens alkálifém, előnyösen fémnátrium jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, akkor a megfelelő, az alkoxirészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-metil-származékokat kapjuk. Hasonló módon, ha ennél a reagáltatásnál 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó dióit használunk, akkor az analóg hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos alkoxi)-metil-származékokat kapjuk. Az utóbbiak tovább alakíthatók úgy, hogy a terminális hidroxilcsoportot reakcióképessé tesszük, például hagyományos mezilezéssel, közel 10%-os fölöslegben mezilkloridot használva piridinben mint oldószerben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, majd a mezilátot például egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatva. Az utóbbi reagáltatást az amin legfeljebb ötszörös feleslegének jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Miként korábban említettük, ha R5 vagy R6 valamelyike vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, akkor célszerű lehet egy amin-védőcsoport bevitele, majd később a védőcsoport lehasítása. így előállíthatok olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-metil-csoport, míg R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott.
Az utóbbi vegyületek magasabb homológjai, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy NR5R6 általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-etil-csoport, előállíthatok hasonló módszerekkel a (III) általános képletű 2-klór-etil-, 2-bróm-etilvagy 2-mezil-oxi-etil-analógokból, amelyek viszont előállíthatok a megfelelő 2-hidroxi-etil-prekurzorokból a korábbiakban ismertetett szokásos módszerekkel. Ezek a prekurzorok előállíthatok tehát például R4 helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből
- a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott -, azaz a (IV) általános képletű vegyületekből úgy, hogy lítium-bróm cserét hajtunk végre n-butil-lítiumot használva, majd a köztitermékként képződött, a következőkben még ismertetésre kerülő aril-lítium-származékot etilén-oxiddal reagáltatjuk.
A (III) általános képletű klór-metil-köztitermékek felhasználhatók továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R4 jelentése -CH2NR5R6 általános képletű csoport, míg R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott, úgyhogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy R5R6NH általános képletű aminnal (vagy ennek védett származékával - lásd korábban) reagáltatunk. Előnyösen a reagáltatást az amin mintegy háromszoros fölöslege jelenlétében alkalmas oldószerben, például 2-butanonban 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A klór-metil-köztitermékek felhasználhatók továbbá a megfelelő metilszármazékok előállítására, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R4 jelentése metilcsoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott. Ez az előállítási módszer végrehajtható katalitikus hidrogénezéssel szénhordozós palládiumkatalizátoron, alkalmas oldószert, például etil-acetátot használva közel 3,45 bar nyomáson és szobahőmérsékleten. Analóg módon az R4 helyén etil-, npropil- vagy n-butilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő alkil-kloridokból, amelyek viszont a korábbiakban említett megfelelő alkoholokból állíthatók elő szokásos módon. Felhasználhatunk más alkoholszármazékokat, például a megfelelő bromidokat vagy mezilátokat is.
A Heck-módszer alkalmazásával a (IV) általános képletű brómköztitermékek átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknél R4 jelentése -CH = CHCN, -CH = CHCONR5R6 vagy -CH=CHCO2R7 csoport, míg Rl, R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott - akrilnitril vagy egy megfelelő akrilsavamid vagy akrilsav-észter alkalmazásával. A reagáltatást rendszerint az alkénreagens és a tercier amin, például trietil-amin 50-50%-os fölöslegével közel 0,1 mólekvivalens tercier aril-foszfin, előnyösen tri-o-tolil-foszfín és közel 0,05 mólekvivalens palládium(II)-acetát jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A képződött akrilsav-észtereket kívánt esetben hidrolizálhatjuk, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ko-oldószerként metanolt használva, amikor a megfelelő cinnaminsavszármazékokat kapjuk. Továbbá az összes így szintetizált alkeniltermék katalitikus hidrogénezésnek vethető alá, például 5 tömeg%-os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva alkalmas oldószerben 1,0 bar körüli nyomáson és szobahőmérsékleten, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R4 jelentése -CH2CH2CN, -CH2CH2CONR5R6 vagy -CH2CH2CO2R7 csoport, míg Rl, R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott. Egy alternatív redukciós módszer értelmében az akrilnitril-származékot (cinnamonitril-analógot) kimerítő hidrogénezésnek vetjük alá Raney-nikkel jelenlétében jégecetben, amikor egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R4 jelentése 3-amino-propil-csoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott.
HU 220 046 Β
A magasabb homológok, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos alkil- vagy ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy pedig 4-amino-butil-csoport, előállíthatok a korábbiakban említett alkenolokból, amelyeket Heck-reakcióban egy (IV) általános képletű brómszármazékból és allil-alkoholból vagy 3-butén-lol-ból kaptunk. Szakember számára jól ismert, hogy a terminális hidroxilcsoportok hagyományos módon átalakíthatok egy alkalmas reakcióképes származékon, például egy megfelelő kloridon, bromidon vagy meziláton át megfelelő funkciós csoportot hordozó származékokká, és így ekvivalens módon alkalmazhatók a korábbiakban említett 2-hidroxi-etil-analógok előállítására, ezáltal alternatívát biztosítva a Heck-féle módszerhez képest. Az R4 helyén -CH2CONR3R6, -CH2CO2R7 vagy -CH2CH2NH2 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű klór-metil-származékokból, az utóbbiakat először egy alkálifém-cianiddal, például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal reagáltatva, majd a képződött nitrilt szokásos transzformációk valamelyikének alávetve.
A korábbiakban említett Heck-módszer alternatív megoldásaként szolgál az, hogy az előállítani kívánt alkéneket (és az ezekből katalitikus hidrogénezés útján leszármaztatható alkánokat) Wittig-Homer-módszerrel állítjuk elő úgy, hogy egy (I) általános képletnek megfelelő aldehidet - a képletben R4 jelentése formilcsoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - egy alkalmas foszfóniumsóval vagy foszfonáttal reagáltatunk egy megfelelő bázis jelenlétében. Magát az aldehidet előállíthatjuk a korábbiakban ismertetett (IV) általános képletű vegyületből származtatható aril-lítium-származékok formilezése útján, például dimetil-formamidot használva, és az aldehid maga analóg módon alkalmas prekurzor olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott.
Ez az aril-lítium-köztitermék felhasználható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyeknél R4 jelentése -CONR5R6 vagy -CO2R7 általános képletű csoport, míg R1, R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott. így például egy (IV) általános képletű vegyületet lítiumozhatunk vízmentes tetrahidrofuránban -78 °C körüli hőmérsékleten, közel ötszörös fölöslegben n-butil-lítium hexánnal készült oldatát használva, majd az így képződött aril-lítium-származékot szén-dioxiddal kezelve -40 °C-on, végül a reakcióelegyet vizes feldolgozásnak vetve alá 0 °C körüli hőmérsékleten, beleértve a pH 3 értékre történő óvatos savanyítást is. így egy megfelelő benzoesavszármazékot kapunk. Az utóbbi azután reakcióképes származékká alakítható át enyhe reakciókörülmények között, például olyan körülmények között, amelyeket a peptidkötés kialakítására alkalmazunk aminosavak kapcsolása útján, majd ezt a reakcióképes származékot az előállítani kívánt észter- vagy amidszármazékká alakíthatjuk. így például a benzoesavszármazékot egy karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol keverékével reakcióképes származékká alakíthatjuk a reagáltatáshoz szükséges R5R6NH általános képletű amin vagy R7OH általános képletű alkohol jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, amikor a megfelelő amidot vagy észtert kapjuk.
A (IV) általános képletű brómköztitermékek felhasználhatók olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisénél is, amelyek képletében R4 jelentése piridilcsoport vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport, míg R1, R2, R3 jelentése a korábban megadott. Ezek a csoportok bevihetők tehát palládiummal katalizált kapcsolási reakcióban in situ megfelelő piridil-lítium- vagy imidazolil-lítium-származékból generált cinkátszármazékból, mely utóbb említett köztitermékek előállíthatok egy megfelelő heterociklusos vagy halogénnel szubsztituált heterociklusos vegyületből, kívánt esetben n-butil-lítiummal végzett kezelés után. így például egy piridil-lítium- vagy imidazolil-lítium-származékot (közel egy extra mólekvivalens n-butil-lítium jelenlétében, amelynek feladata a pirazolo-pirimidinonszubsztrát reakcióképes hidrogénatomjának kiegyenlítése) közel 2 mólekvivalens vízmentes cink-kloriddal kezelünk vízmentes tetrahidrofúránban -78 °C körüli hőmérsékleten, majd szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy (IV) általános képletű vegyülettel végzünk reagáltatást palládiumkatalizátor, előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegíthetjük, szükséges esetben további legfeljebb 2 mólekvivalens vízmentes cink-klorid adagolása mellett. Ha R4 jelentése imidazolilcsoport, akkor a reagáltatást legfeljebb ötszörös fölöslegben vett megfelelő heterociklusos vegyülettel hajthatjuk végre legfeljebb 10% fölöslegben vett bázis, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében a melléktermékként képződő hidrogén-bromid megkötése céljából. Ugyanakkor közel 10%-os fölöslegben rézbronzot és mintegy 0,25 mólekvivalens jódkatalizátort használunk a reagáltatáshoz egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezve.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése -NHSO2NR5R6 vagy -NHSO2R8 általános képletű csoport, továbbá R1, R2, R3, R5, R6 és R8 jelentése a korábban megadott, előállíthatok a megfelelő primer aminokból, amelyek viszont előállíthatok egy (II) általános képletű vegyület nitrálása útján, például hagyományos módon tömény salétromsav és tömény kénsav elegyét használva, majd az így kapott nitro-arén-származékot redukálva katalitikus hidrogénezéssel hagyományos módon. A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy ekvimoláris mennyiségekben valamely (I) általános képletű amint - a képletben R4 jelentése aminocsoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - és a megfelelő R5R6NSO2halogén általános képletű szulfamoil-halogenidet vagy R8SO2-halogén általános képletű alkil-szulfonil-haloge5
HU 220 046 Β nidet (előnyösen kloridokat) reagáltatunk fölöslegben vett tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében (ezeket abból a célból alkalmazzuk, hogy a melléktermékként képződő savat megkössék), alkalmas oldószerben, például diklór-metánban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken. A piridin hagyományos módon egyidejűleg szolgálhat bázisként és oldószerként, továbbá a reagáltatást adott esetben katalizálhatjuk mintegy 0,1-0,2 mólekvivalens mennyiségben egy 4-(terc-amino)-piridint, például 4-(dimetil-amino)piridint alkalmazva. Ha R5 és R6 egyaránt hidrogénatom, akkor a kívánt termék előállítható úgy is, hogy a primer amint szulfamiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például 1,4-dioxánban 100 °C körüli hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű vegyületekből - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - a pirimidinongyűrű kialakítására jól ismert ciklizációs módszerekkel, így például a ciklizálást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal kezeljük, adott esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, etanol és víz elegyében a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Ilyen körülmények között a rokon (VI) általános képletű nitrilszármazékokat - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - is alkalmazhatjuk, mint az (V) általános képletű vegyületek prekurzoqait.
Egy alternatív gyűrűzárási módszer értelmében a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet polifoszforsavval reagáltatunk 140 °C körüli hőmérsékleten.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyületekből - a képletekben R1 és R2 jelentése a korábban megadott - valamely (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és Y jelentése a korábban megadott végzett reagáltatás útján.
A reagáltatást általában a (IX) általános képletű vegyületek fölöslegének, illetve egy tercier aminnak, például trietil-aminnak a fölöslege (a reakcióban melléktermékként képződő HY általános képletű sav megkötése céljából) jelenlétében, továbbá adott esetben egy katalizátor, példái 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében közömbös oldószerben, például diklór-metánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek még közvetlenebb módon előállíthatok a (X) általános képletű vegyületekből - a képletben R3, R4 és Y jelentése a korábban megadott -, ha az ilyen acil-halogenidek könnyen hozzáférhetők, egy (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyülettel való reagáltatás, majd az így kapott köztiterméknek a korábbiakban ismertetett módon végrehajtott gyűrűzárása útján. Nyilvánvalóan ez az alternatív szintézismódszer csak abban az esetben alkalmas, ha R4 kompatibilis a mindkét lépésben szükséges reakciókörülményekkel, azaz például akkor, amikor R4 jelentése acetilcsoport, miként ezt a 17. példában bemutatjuk.
A (VII) és (VIII) általános képletű amino-pirazolszármazékok, a (IX) és (X) általános képletű acil-halogenidek, továbbá a (II) általános képletű vegyületekbe különböző R4 szubsztituensek bevitelére alkalmazott köztitermékek - ha kereskedelmi forgalomban nem kaphatók vagy nem kerültek ismertetésre - előállíthatok hagyományos szintézismódszerekkel, más könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, alkalmas reagenseket használva és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazva.
Különböző olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R9 jelentése a korábban megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, előállíthatok közvetlenül a megfelelő 4-(N-szubsztituálatlan)-piperazin-analógokból, azaz olyan prekurzorokból, amelyeknél R9 jelentése hidrogénatom. Ezek a módszerek szintén szokásos szintézismódszerek.
A fentiekben ismertetett összes reakció hagyományos reakció, így a végrehajtásukhoz szükséges összes reagens és reakciókörülmény megismerhető szakkönyvekből, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő kiviteli példákból.
A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását a következő kísérleti módszerekkel határozhatjuk meg.
Foszfodiészteráz-aktivitás
A cGMP és cAMP PDE vonatkozásában a találmány szerinti vegyületek által mutatott affinitást IC50értékük (az inhibitor azon koncentrációja, amely az enzimaktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges) meghatározása útján értékeljük ki. A PDE enzimeket nyúlvérlemezkékből és patkányveséből izoláljuk, lényegében a Thompson, W. J. és munkatársai által a Biochem., 10, 311 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A kalcium/calmodulin (Ca/CAM) independens cGMP PDE és cGMP-inhibitált cAMP PDE enzimeket nyúlvérlemezkékből kapjuk, míg a patkányvesében megtalálható 4 fő PDE enzim közül a Ca/CAM dependens cGMP PDE enzimet (I frakció) izoláljuk. A kiértékelési módszereket a Thompson, W. J. és Appleman, Μ. M. által a Biochem., 18, 5228 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett „Batch”-módszer modifikálásával hajtjuk végre. Az ezekben a kísérletekben kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékony és szelektív inhibitorok mindkétféle cGMP PDE enzim vonatkozásában.
Vérlemezke vonatkozásában kifejtett aggregáciögátló aktivitás
Ezt úgy értékeljük ki, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületnek a vérlemezke-aggregálódás in vitro gátlásában kifejtett aktivitását, mely aggregálódást vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) alkalmazásával váltjuk ki. Megállapítjuk továbbá a kísérleti vegyület azon képességét, hogy hogyan potenciálja in vitro a guanilátcikláz-csoporthoz tartozó aktivátorok, például nitroprusside és EDRF vérlemezke aggregálódását gátló aktivitását. Mustard, J. F. és munkatársai által a Methods in Enzymol., 169, 3 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel mosott vérlemezkéket készítünk, majd az aggregációt a Bőm, G. V. R. által a J. Physiol. (Lond), 162, 67 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett standard turbidimetriás módszerrel határozzuk meg.
HU 220 046 Β
Magas vérnyomást csökkentő aktivitás
Ezt azt követően határozzuk meg, hogy a kísérleti vegyületet intravénásán vagy orálisan beadtuk spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak. A vérnyomást egy kanülön át méljük, amelyet ébren lévő vagy elaltatott állatok karotid artériájában helyezünk el.
Angina, magas vérnyomás vagy kongesztív szívelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelése céljából embernek naponta általában a találmány szerinti vegyületekből 4-800 mg-ot adunk be orálisan egy átlagos felnőtt beteg (70 kg) esetében, így egy jellegzetes felnőtt betegnél 2-400 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A tabletták beadása történhet egyetlen vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. Intravénás, bukkális vagy szublingvális alkalmazás esetén a jellegzetes dózis naponta 1 -400 mg egyszer beadva. A mindennapi gyakorlatban a kezelőorvos határozza meg az aktuális dózist, amelyet az egyes betegek szükséglete szerint állapít meg, így a dózis változhat többek között az adott beteg korától, testtömegétől és a nála jelentkező hatástól. A fentiekben említett dózisok átlagos esetekre vonatkozó példaszerű dózisok, de szakember számára érthető, hogy egyes individuális esetekben kisebb vagy nagyobb dózisok is alkalmazhatók.
Humán alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban is, általában azonban a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban. Az ilyen gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan, bukkálisan vagy szublingválisan segédanyagokat, például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták, csak a hatóanyagot vagy segédanyagokat is tartalmazó kapszulák vagy pirulák, továbbá ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. A találmány szerinti vegyületek beadhatók továbbá parenterális, például intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy koszorúérbe történő injektálás útján. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket a leginkább célszerűen olyan steril vizes oldatok formájában használjuk, amelyek tartalmazhatnak egyéb anyagokat, például sókat vagy monoszacharidokat, így például mannitot vagy glükózt abból a célból, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyük.
így a találmány kiterjed olyan gyógyászati készítményekre is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.
Ezek a találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók többek között a következő kóros állapotok kezelésére: stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség, érelmeszesedés, lecsökkent véredénynyitottság, például posztperkután transzluminális koszorúéri érplasztika (angolszász rövidítéssel: postPTCA), perifériális vaszkuláris megbetegedés, agyvérzés, bronchitis, krónikus asztma, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az irritábilis bélszindróma (angolszász rövidítéssel: IBS) kezelésére.
A találmány egyik aspektusát jelentik az új (II), (III) és (IV) általános képletű köztitermékek is.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a vegyületek tisztaságát rendszerint vékonyréteg-kromatográfiásan (angolszász rövidítéssel: TLC) vizsgáljuk, a Merck amerikai cég által, ,Kieselgel 60 F254” márkanéven szállított lemezeket használva. Az 'H-magmágneses rezonanciaspektrumokat egy Nicolett QE-300 vagy egy Bruker AC-300 jelzésű spektrométerrel rögzítjük. Ezek a spektrumok összhangban vannak a várt szerkezettel.
1. példa
5-[2-Etoxi-5-(piperidino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0,95 g (0,0022 mól), a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(brómacetil)-2-etoxi-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,6 g (0,0044 mól) vízmentes kálium-karbonát 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,22 ml (0,0022 mól) piperidint, majd 18 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 0 térfogat% és 2 térfogat% közötti menynyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal gradienseluálást végezve. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,27 g (28%) menynyiségben 149-151 °C olvadáspontú szürkésfehér por alakjában.
Elemzési eredmények a C24H31N5O5 képlet alapján: számított: C%=65,88, H%=7,14, N%=16,01;
talált: C%=66,13, H%=6,90, N%=15,95.
2-8. példák
Az 1. példában ismertetett módon megfelelő aminokat mint kiindulási vegyületeket használva állíthatók elő a (IC) általános képletű vegyületek.
HU 220 046 Β
A példa sorszáma NR5R6 csoport Hozam (%) Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények % (számított zárójelben)
C H N
2. dietil-amino 4 120-121 65,21 (64,92) 7,31 (7,34) 16,37 (16,46)
3. 4-acetil-piperazino 23 183-185 62,48 (62,48) 6,62 (6,71) 17,32 (17,49)
4. morfolino 29 159-160 63,20 (62,85) 6,58 (6,65) 15,87 (15,94)
5. 2-metil-imidazolil 21 202-204 61,84 (62,28) 6,12 (6,14) 18,68 (18,95)a
6. piperazino 39 142-143 62,83 (63,00) 7,09 (6,90) 18,90 (19,16)
7. 4-(2-hidroxi-etil)-piperazino 36 135-136 62,46 (62,22) 6,91 (7,10) 17,36 (17,41)
8. 4-hidroxi-piperidino 40 151-152 63,44 (63,56 6,80 6,89 15,63 15,44)
a=0,50 H2O.
9. példa
5-{2-Etoxi-5-[l-hidroxi-2-piperazino-etil]-fenil}-l-me- 25 til-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0,12 g (0,0027 mól) 5-[2-etoxi-5(piperazino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml etanollal ké- 30 szült szuszpenziójához hozzáadunk 0,01 g (0,0027 mól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpen- 35 dáljuk. A szuszpenziót 20-20 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban olajjá bepároljuk. Az utóbbi dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor fehér csapadékot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, így 0,050 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 139-140 °C olvadáspontú fehér por alakjában.
Elemzési eredmények a C23H32N6O3 képlet alapján: számított: C%=62,71, H%=7,32, N%= 19,08;
talált: C%=62,55, H%=7,44, N%= 18,79.
10-13. példák
A 9. példában ismertetett módon megfelelő ketonokból (a 3., 4., 5., illetve 1. példák szerinti ketonokból) állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek (ID) általános képletű vegyületek.
A példa sorszáma NR5R6 csoport Hozam (%) Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények % (számított zárójelben)
C H N
10. 4-acetil-piperazino 37 139-141 61,92 (62,22) 7,01 (7,10) 17,08 (17,42)
11. morfolino 69 125-127 62,23 (62,56) 7,10 (7,08) 15,53 (15,86)
12. 2-metil-imidazolil 77 221-222 63,68 (63,29) 6,39 (6,47) 19,17 (19,25)
13. piperidino 97 117-118 65,51 (65,58) 7,57 (7,57) 15,84 (15,93)
14. példa
-Metil-5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon morfolinból és a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(bróm-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 47%-os hozammal 128-129 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C24H31N5O4 képlet alapján: számított: C%=63,56, H%=6,89, N%= 15,44;
talált: C%=63,62, H%=7,07, N%=15,53.
HU 220 046 Β
15. példa
1- Metil-5-[5-(4-metil-piperazino-acetil)-2-(n-propoxi)fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon 4-metil-piperazinból és a 11. referencipéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(bróm-acetil)2- (n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 27%-os hozammal 124-125 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C25H34N6O3 képlet alapján: számított: C%=64,36, H%=7,34, N%=18,01;
talált: C%=63,96, H%=7,19, N%=17,80.
16. példa
5-[5-(l-Hidroxi-2-morfolino-etil)-2-n-propoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti vegyület a 9. példában ismertetett módon állítható elő l-metil-5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 28%-os hozammal 104-105 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C24H33N5O4 képlet alapján: számított: C%=63,28, H%=7,30, N% = 15,37;
talált: C%=62,90, H%=7,50, N%= 15,48.
17. példa
5-(5-Acetil-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
A cím szerinti vegyület a 7. referenciapéldában ismertetett módszerrel állítható elő a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(5-acetil-2-etoxibenzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidból 77%-os hozammal 196-198 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C19H22N4O3 képlet alapján: számított: C%=64,39, H%=6,26, N%=15,81;
talált: C%=64,35, H%=6,16, N%= 15,85.
18. példa
5-[5-Bróm-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
4,0 g (0,010 mól), a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[2-(n-propoxi)-fenil)-l-metil-3(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 2,6 g (0,016 mól) N-bróm-szukcinimid 40 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd 7 óra elteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítást végzünk. így 3,39 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 117-118 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C18H21BrN4O2 képlet alapján:
számított: C%=53,34, H%=5,22, N%= 13,82;
talált: C%=53,15, H%=5,03, N%= 13,82.
19. példa (E)-3-[1 -Metil- 7-oxo-3-n-(propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-(n-propoxi)-fahéjsav-tercbutil-észter
1,0 g (0,0025 mól) 5-[5-bróm-2-(n-propoxi)-fenil]1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,38 g (0,0038 mól) trietil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,03 g (0,00013 mól) palládium(II)-acetátot, 0,076 g (0,00025 mól) tri-o-tolil-foszfint és 0,48 g (0,0038 mól) terc-butil-akrilátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárgászöld csapadékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítást végzünk, amikor 0,65 g (58%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 167-168 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C25H32N4O4 képlet alapján: számított: C%=66,35, H%=7,13, N%= 12,38;
talált: C%=66,47, H%=7,00, N%=12,31.
20. példa (E)-3-[l-Metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-(n-propoxi)-fahéjsav
0,40 g (0,00088 mól) (E)-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4(n-propoxi)-fahéjsav-terc-butil-észter 2,3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 2,28 ml (0,0046 mól) 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 25 ml vízben feloldjuk. Az így kapott vizes oldatot 15-15 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, pH-értékét sósavval 1-re beállítjuk, és ezt követően metanol és etil-acetát 3:9 térfogatarányú elegyéből 20-20 ml-rel négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 0,27 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 229-230 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C21H25N4O4 képlet alapján: számított: C%=63,46, H%=6,34, N%=14,10;
talált: C%=63,64, H%=5,98, N%= 14,14.
21. példa
5-(5-Bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
HU 220 046 Β
Keverés közben 1,1 g (0,00352 mól), a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-(2-etoxi-fenil)- l-metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-on 20 ml jégecettel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,93 g (0,0058 mól) elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 6,5 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk diklórmetán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50 miben. Az így kapott oldatot 50 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így acetonitrilből végzett átkristályosítás után 0,62 g (45%) mennyiségben a 157-159 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H19BrN4O2 képlet alapján: számított: C%=52,18, H%=4,89, N%=14,32;
talált: C%=52,41, H%=5,25, N%=14,01.
22. példa (E)-4-Etoxi-3-[1 -metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l, 6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-terc-butilészter
A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból állítható elő 31%-os hozammal 179-180 °C olvadáspontú, fehér színű kristályos csapadékként.
Elemzési eredmények a C24H30N4O4 képlet alapján: számított: C%=65,89, H%=6,68, N%=12,81;
talált: C%=65,83, H%=6,90, N%=12,75.
23. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l ,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav
A cím szerinti vegyület a 20. példában ismertetett módon (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-terc-butil-észterből állítható elő 66%-os hozammal 234-236 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C20H22N4O4 képlet alapján: számított: C%=62,82, H%=5,80, N%=14,65;
talált: C%=63,01, H%=5,59, N%=14,62.
24. példa
3-[4-Etoxi-3-(l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-fenil]-propionsav
0,426 g (0,0011 mól) (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin5-il]-fahéjsav 28,5 ml metanol, 100 ml etil-acetát és 1,5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,05 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéngázatmoszférában 3 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk
0,23 g (54%) mennyiségben 165-167 °C olvadáspontú bézs színű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C20H24N4O4 képlet alapján: számított: C%=62,39, H%=6,33, N%= 14,41;
talált: C%=62,24, H%=6,17, N%=14,09.
25. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-dimetilamid
A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható elő Ν,Ν-dimetil-akrilamidból és 5-(5bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 38%-os hozammal 219-221 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C22H27N5O3 képlet alapján: számított: C%=64,53, H%=6,65, N%=17,10;
talált: C%=64,15, H%=6,46, N%= 16,96.
26. példa
3-{4-Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fenil}-propionsavdimetilamid
A cím szerinti vegyület a 24. példában ismertetett módon (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-dimetilamidból állítható elő. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 74%-os hozammal 155-157 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C22H29N5O3 képlet alapján: számított: C%=64,21, H%=7,10, N%=17,02;
talált: C%=64,09, H%=7,04, N%= 16,71.
27. példa (E)-4-Etoxi-3-[1 -metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l, 6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsavnitril
A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható el akrilnitrilből és 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. így 33%-os hozammal szürkésfehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H21N5O2 képlet alapján: számított: C%=66,10, H%=5,82, N%= 19,27;
talált: C%=65,99, H%=5,52, N%=19,07.
28. példa
5-[5-(3-Amino-propil)-2-etoxi-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,25 g (0,00064 mól) (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5ilj-fahéjsavnitril 25 ml jégecettel készült oldatát 25 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogéngázatmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 105 Pa nyomáson 3 órán át keverjük, majd szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat és 30 ml diklór-metán között, majd a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist pe10
HU 220 046 Β dig 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, amikor 96 mg (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-117 °C olvadáspontú őzbama színű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C20H27N5O2 képlet alapján: számított: C%=65,02, H%=7,37, N%=18,96;
talált: C%=65,29, H%=7,35, N%=18,66.
29. példa
4- Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-benzoesav
Száraz nitrogéngáz-atmoszférában -78 °C-on keverés közben 0,60 g (0,00074 mól) 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,53 ml (0,0038 mól), hexánnal készült 2,5 mólos n-butil-lítiumoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet -78 °C-on tartjuk 0,3 órán át, ezt követően pedig -40 °C-ra felmelegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyen gáz alakú szén-dioxidot buborékoltatunk át, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és vízbe öntjük. A vizes elegy pH-értékét 2 N sósavoldattal 3-ra beállítjuk, majd diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50-50 ml-rel négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen csapadékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 2 térfogat% és 5 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az eluátum bepárlásakor kapott csapadékot feloldjuk diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50 ml-ben, majd az így kapott oldatot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,144 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 285-288 °C olvadáspontú fehér porként.
Elemzési eredmények a C2gH20N4O4 képlet alapján: számított: C%=60,66, H%=5,66, N%=15,72;
talált: C%=60,74, H%=5,72, N%=15,61.
30. példa
5- [2-Etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,095 g (0,00027 mól) 4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5ilj-benzoesav, 0,265 g (0,00265 mól) 1-metil-piperazin, 0,077 g (0,0004 mól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,054 g (0,0004 mól) 1-hidroxi-benztriazol 25 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor 0,03 g (25%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 196-197 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C23H30N6O3 képlet alapján:
számított: C%=62,99, H%=6,90, N%=19,16;
talált: C%=63,12, H%=6,81, N%=18,96.
31. példa
5-[2-Etoxi-5-(l-imidazolil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Nitrogéngáz-atmoszférában 0,20 g (0,00051 mól) 5(5-bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,172 g (0,0025 mól) imidazol, 0,077 g (0,00056 mól) vízmentes káliumkarbonát, 0,036 g (0,00057 mól) rézbronz és 0,015 g (0,00012 mól) elemi jód 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 50 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50-50 ml-rel hatszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott, halványbama színű olajat 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán, metanol és trietil-amin 97,8:2:0,2 térfogatarányú elegyével eluálva. A kapott sárga színű csapadékot végül etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,073 g (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193-194 °C olvadáspontú krémszínű csapadékként. Elemzési eredmények a C20H22N6O2 képlet alapján: számított: C%=63,61, H%=5,97, N%=22,03;
talált: C%=63,48, H%=5,86, N%=22,21.
32. példa
5-[2-Etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenilJ-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
-78 °C-on keverés közben 0,628 g (0,0077 mól) 1metil-imidazol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9,6 ml (0,0153 mól), hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott elegyet 0,25 órán át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 2,08 g (0,0153 mól) vízmentes cink-klorid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, ezt követően pedig hozzáadunk 1,0 g (0,0026 mól) 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont és 0,036 g (0,031 mmol) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palIádium(0)-katalizátort. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd még 2,08 g (0,0153 mól) vízmentes cink-kloridot adunk hozzá. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával további 60 órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 2 ml metanolt adunk hozzá és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 23,0 g (0,0618 mól) dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsavdihidrát 100 ml vízzel készült oldatával 100 °C-on 0,2 órán át hevítjük, majd a kapott oldat pH-értékét telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk, ezt követően pedig 100-100 ml diklór-metánnal hatszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes
HU 220 046 Β nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga csapadékot 13 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül etil-acetátból végzett kristályosítás után 0,542 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 199-202 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadékként. Elemzési eredmények a C2iH24N6O2 képlet alapján: számított: C%=64,27, H%=6,16, N%=21,42;
talált: C%=64,45, H%=6,27, N%=21,56.
33. példa
5-[2-Etoxi-5-(2-piridil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
A cím szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő 2-bróm-piridinből és 5-(5-bróm-2etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. így 33%-os hozammal 216-218 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C22H23N5O2 képlet alapján: számított: C%=67,85, H%=5,95, N%=17,98;
talált: C%=67,61, H%=5,81, N%=17,63.
34. példa l-Metil-5-[5-(morfolino-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0 °C-on 0,42 g (0,0048 mól) morfolin 40 ml 2-butanonnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,60 g (0,0016 mól), a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[5-(klórmetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml 2-butanonnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 20-20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az így kapott olaj hexánnal végzett eldörzsöléskor megszilárdul. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 0,36 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 106-107 °C olvadáspontú színtelen csapadékként. Elemzési eredmények a C23H3iN5O3 képlet alapján: számított: C%=64,92, H%=7,34, N%=16,46;
talált: C%=64,76, H%=7,34, N%= 16,36.
35. példa l-Metil-5-[5-(4-metil-piperazino-metil)-2-(n-pmpoxi)fenil]-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti vegyület 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és 1-metil-piperazinból állítható elő a 34. példában ismertetett módon. így 36%-os hozammal 149-150 °C olvadáspontú színtelen csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C24H34N6O2 képlet alapján: számított: C%=65,73, H%=7,81, N%= 19,16;
talált: C%=65,68, H%=7,83, N%= 19,10.
36. példa l-Metil-5-[5-metil-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)fenil] -1 -metil-3 -(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 · 105 Pa nyomáson hidrogénezést végzünk egy órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott halványzöld csapadékot 4 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metanol és diklór-metán elegyével gradienseluálást végezve. Az ekkor kapott fehér színű csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, így 0,12 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-116 °C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C19H24N4O2 képlet alapján: számított: C%=67,04, H%=7,11, N%= 16,46;
talált: C%=66,66, H%=7,12, N%= 16,55.
37. példa
5-[5-(Hidroxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,26 g (0,0065 mól) nátrium-hidroxidot és 0,41 g (0,0065 mól) etilénglikolt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartjuk 6 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szűrjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A szilárd terméket végül hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 2%-os hozammal 174-175 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a Ct9H24N4O3 képlet alapján: számított: C%=64,03, H%=6,79, N%= 15,72;
talált: C%=63,97, H%=6,66, N%=15,57.
38. példa
5-[5-(Etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on ml etanolhoz 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 0,15 g (0,0013 mól) fémnátriumot, majd az
HU 220 046 Β így kapott oldathoz 0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klórmetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott zöld színű csapadékot 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metanol és diklór-metán elegyével gradienseluálást végezve. Végül a kívánt terméket hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,2 g (39%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 89-90 °C olvadáspontú fehér csapadékként. Elemzési eredmények a C21H28N4O3 képlet alapján: számított: C%=65,60, H%=7,34, N%=14,57;
talált: C%=65,87, H%=7,57, N%=14,66.
39. példa
5-[5-(2-Hidroxi-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A 38. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és etilénglikolból 45%-os hozammal 101-102 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C21H2gN4O4 képlet alapján: számított: C%=62,98, H%=7,05, N%=13,99;
talált: C%=63,13, H%=6,88, N%= 13,98.
40. példa l-Metil-5-[5-(2-morfolino-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (a) 0 °C-on keverés közben 1,8 g (0,0045 mól) 5[5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on 25 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,56 g (0,0049 mól) metánszulfonil-kloridot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk 30 ml 2 N sósavoldat és 30 ml diklór-metán között. A vizes fázist elválasztjuk, majd 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott barna színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az ekkor kapott olajat végül hexánnal eldörzsöljük, majd a kapott csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, így az előállítani kívánt mezilátot kapjuk 0,19 g (9%) mennyiségben 74-76 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C22H30N4O6 képlet alapján: számított: C%=55,21, H%=6,32, N%=11,71;
talált: C%=55,71, H%=6,25, N% = 11,69.
(b) 0,20 g (0,00042 mól), az előző bekezdés szerinti mezilát, azaz 5-[5-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi-metil)2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 25 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,19 g (0,0021 mól) morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldatban feloldjuk. A kapott oldatot 20-20 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 4 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A terméket tartalmazó frakciók vákuumban történő bepárlása után a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 0,098 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 65-66 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C25H35N5O5 képlet alapján: számított: C%=63,94, H%=7,51, N%=14,91;
talált: C%=64,17, H%=7,69, N%=14,96.
41. példa
5-[2-Etoxi-5-metánszulfonamido-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on °C-on keverés közben 0,45 g (0,00137 mól) 5-(5amino-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3 -(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 30 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,157 g (0,00137 mól) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használva. Végül a kívánt terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,32 g (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205-206 °C olvadáspontú fehér por alakjában.
Elemzési eredmények a Ci8H23N5O4 képlet alapján: számított: C%=53,32, H%=5,72, N%= 17,27;
talált: C%=53,63, H%=5,66, N%=17,24.
42. példa
5-[2-Etoxi-5-(3-morfolino-propánszulfonamido)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A 41. példában ismertetett módon 5-(5-amino-2etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és 3-morfolino-propánszulfonil-kloridból a cím szerinti vegyület állítható elő
HU 220 046 Β
14%-os hozammal 157-159 °C olvadáspontú barna kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C24H34N6O5 képlet alapján: számított: C%=55,58, H%=6,61, N%=16,21;
talált: C%=55,42, H%=6,53, N%= 16,01.
43. példa
5-[2-Etoxi-5-(4-metil-piperazino-szulfonamido)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A 41. példában ismertetett módon 4-metil-l-piperazinil-szulfonil-kloridból és 5-(5-amino-2-etoxi-fenil)-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból a cím szerinti vegyület állítható elő 13%-os hozammal 152-153 °C olvadáspontú, narancsszínű porként.
Elemzési eredmények a C22H31N7O4 képlet alapján: számított: C%=53,97, H%=6,38, N%=20,03;
talált: C%=54,32, H%=6,38, N%= 19,88.
44. példa
5-[5-(4-Benzil-piperazino-szulfonamido-fenil)-2-etoxi]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0,94 g (0,0029 mól) 5-(5-amino-2etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,050 g (0,00041 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,09 g (0,0108 mól) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,9 g (0,0029 mól), a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-benzil-piperazino-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot egymás után 20-20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 4 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. Végül a terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,185 g (11%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürkésfehér porként. Elemzési eredmények a C28H35N7O4 képlet alapján: számított: C%=58,52, H%=6,31, N%=17,06;
talált: C%=58,30, H%=6,20, N%=16,80.
1. referenciapélda l-Metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav-etil-észter
24,1 g (0,132 mól), a Chem. Pharm. Bull., 32, 1568 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav-etil-észter és 16,8 g (0,133 mól) dimetil-szulfát keverékét 90 °C-on tartjuk 2,5 órán át, majd diklór-metánban feloldjuk és a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot 300 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva, így 20,4 g (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olajként, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke 0,8 szilikagéllemezen, futtatószerként diklór-metán, metanol és ecetsav 80:20:1 térfogatarányú elegyét használva.
2. referenciapélda l-Metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav ml (0,30 mól) 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban 20,2 g (0,10 mól) l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 80 °C-on tartjuk 2 órán át. 50 ml vízzel végzett hígítás, majd 25 ml tömény sósavoldattal végzett megsavanyítás után szűrést végzünk, amikor 12,3 g (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 150-154 °C olvadáspontú, halványbama színű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C8H12N2O2 képlet alapján: számított: C%=57,13, H%=7,19, N%= 16,66;
talált: C%=56,99, H%=7,25, N%=16,90.
3. referenciapélda l-Metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav ml óleum és 11 ml füstölgő salétromsav keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 12,1 g (0,072 mól) 1metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsavat úgy, hogy a hőmérséklet 60 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk egy éjszakán át, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és jégre öntjük. Az ekkor végzett szűréskor 11,5 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el 124-127 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C8H,,N3O4 képlet alapján: számított: C%=45,57, H%=5,20, N%= 19,71;
talált: C%=45,43, H%=5,22, N%= 19,42.
4. referenciapélda l-Metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid 50 ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 11,3 g (0,053 mól) l-metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 50 ml acetonban feloldjuk, majd az így kapott oldatot óvatosan hozzáadjuk 50 g jég és 50 ml telített vizes ammónium-hidroxid-oldat keverékéhez. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 8,77 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 141-143 °C olvadáspontú halványsárga csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C8H12N4O3 képlet alapján: számított: C%=45,28, H%=5,70, N%=26,40;
talált: C%=45,22, H%=5,71, N%=26,12.
5. referenciapélda
4-Amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid
HU 220 046 Β
3,45 g (16,2 mmol) l-metil-4-nitro-3-(n-propil)pirazol-5-karboxamid és 18,4 g (81 mmol) ón(II)-klorid-dihidrát keverékét etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, pH-értékét 2 N vizes nátriumhidroxid-oldat adagolásával 9-re beállítjuk, ezután pedig 150-150 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 2,77 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-101 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékként. Elemzési eredmények a C8H14N4O képlet alapján: számított: C%=52,73, H%=7,74, N%=30,75;
talált: C%=52,84, H%=7,81, N%=30,38.
6. referenciapélda
4- (2-Etoxi-benzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5karboxamid
Keverés közben 0 °C-on 3,0 g (16,4 mmol) 4-amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid, 0,02 g (0,164 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 3,34 g (33,0 mmol) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 6,1 g (33,0 mmol) 2-etoxi-benzoil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és további 2 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk diklór-metán és metanol 19:1 térfogatarányú elegyében 250 ml-ben. Az így kapott oldatot 100 ml 1 N sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ezután 200 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor kapott rózsaszínű csapadékot végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 2,2 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 153-155 °C olvadáspontú, halvány rózsaszínű csapadékként.
Elemzési eredmények a C17H22N4O3 képlet alapján: számított: C%=61,80, H%=6,71, N%=16,96;
talált: C%=61,66, H%=6,77, N%=16,95.
7. referenciapélda
5- (2-Etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7Hpirazolo]4,3-d]pirimidin-7-on g (1,35 mól) nátrium-hidroxid és 224 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat 2000 ml vízzel készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 223 g (0,676 mól) 4-(2-etoxibenzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidot, ezt követően pedig 700 ml etanolt adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával
2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 380 ml 2 N sósavoldattal kezeljük külső hűtés közben, majd egyszer 700 ml, ezt követően pedig háromszor 200-200 ml diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot egymás után 400-400 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor, ezt követően pedig 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1000 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. A nyersterméket végül 300 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Ekkor 152,2 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 143-146 °C olvadáspontú színtelen csapadékként.
Elemzési eredmények a C17H20N4O2 képlet alapján: számított: C%=65,36, H%=6,45, N%= 17,94;
talált: C%=65,56, H%=6,44, N%=18,14.
8. referenciapélda
5-[5-(Bróm-acetil)-2-etoxi-fenil]-l-metil-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0 °C-on 10,0 g (0,032 mól) 5-(2etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 150 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 12,8 g (0,096 mól) alumínium-trikloridot és
5,6 ml (0,064 mól) bróm-acetil-bromid 150 ml diklórmetánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk és ezután jég és 400 g víz elegyébe öntjük. A kapott keveréket intenzív keverésnek vetjük alá, majd a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szürkésfehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 10,87 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 159-160 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C19H21N4O3 képlet alapján: számított: C%=52,67, H%=4,88, N%=12,93;
talált: C%=52,54, H%=4,88, N%=12,78.
9. referenciapélda l-Metil-4-[2-(n-propoxi)-benzamido]-3-(n-propil)pirazol-5-karboxamid
A cím szerinti amid a 6. referenciapétdában ismertetett módon 2-(n-propoxi)-benzoil-kloridból állítható elő. így 63%-os hozammal 148-149 °C olvadáspontú rózsaszín csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C18H24N4O3 képlet alapján: számított: C%=62,77, H%=7,02, N%= 16,27;
talált: C%=62,97, H%=7,00, N%=16,29.
10. referenciapélda l-Metil-5-[2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 1,0 ml 30%-os hidrogén-peroxidoldat, 0,54 g (3,92 mmol) kálium-karbonát, 10 ml víz és 5 ml etanol keverékéhez hozzáadunk 0,34 g (0,99 mmol) l-metil-4-[2-(n-propoxi)-benzamido]-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 38 órán át forraljuk és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 2 N sósavoldat15
HU 220 046 Β tál megsavanyítjuk és ezután 20-20 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az így kapott olajat végül dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,19 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 111 -114 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a ClgH22N4O2 képlet alapján: számított: C%=66,23, H%=6,80, N%=17,17;
talált: C%=66,26, H%=6,92, N%=17,15.
11. referenciapélda
5-[5-(Bróm-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 5,0 g (0,0153 mól) l-metil-5-[2-(npropoxi)-fenil]-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 2,5 ml (0,0303 mól) 2-brómacetil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 6,0 g (0,045 mól) alumínium-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, 18 órán át keveijük, visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, végül jég és víz keverékéből 100 g-hoz óvatosan hozzáadjuk. Az ekkor kapott vizes elegyet 1 órán át keverjük, majd 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 4,1 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Egy ebből vett kisebb mintát etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, amikor a 136-137 °C olvadáspontú tiszta terméket kapjuk.
Elemzési eredmények a C20H23BrN4O3 képlet alapján: számított: C%=53,70, H%=5,18, N%= 12,52;
talált: C%=53,82, H%=5,24, N%=12,57.
12. referenciapélda
5-Acetil-2-etoxi-benzoesav-metil-észter g (51,5 millimól) 5-acetil-2-hidroxi-benzoesavmetil-észter és 14,4 g (0,104 mól) vízmentes káliumkarbonát 200 ml 2-butanonnal készült keverékéhez keverés közben hozzáadunk 16,4 g (0,105 mól) jód-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, míg a maradékot 100 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 10,15 g (89%) mennyiségben 50-55 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C,2HI4O4 képlet alapján:
számított: C%=64,85, H%=6,35;
talált: C%=64,88, H%=6,38.
13. referenciapélda 5-Acetil-2-etoxi-benzoesav
9,6 g (0,043 mól) 5-acetil-2-etoxi-benzoesav-metil-észter, 44 ml (0,217 mól) 5 mólos vizes nátriumhidroxid-oldat, 80 ml víz és 80 ml 1,4-dioxán keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldat pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re beállítjuk. A vizes elegyet ezután 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot etil-acetátból kristályosítjuk, amikor 5,4 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122-125 °C olvadáspontú színtelen csapadékként.
Elemzési eredmények a CnH12O4 képlet alapján: számított: C%=63,45, H%=5,81;
talált: C%=63,20, H%=5,81.
14. referenciapélda 5-Acetil-2-etoxi-benzoil-klorid
3,0 g (0,014 mól) 5-acetil-2-etoxi-benzoesav 15 ml diklór-metán és 0,1 ml dimetil-formamid elegyével készült, kevert oldatához cseppenként hozzáadunk 3,66 g (0,029 mól) oxalil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 30-30 ml hexánnal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet felhasználunk továbbtisztítás nélkül.
15. referenciapélda
4- (5-Acetil-2-etoxi-benzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid
A cím szerinti vegyület a 6. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 5-acetil-2-etoxi-benzoilkloridból és 4-amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-karboxamidból 60%-os hozammal 225-227 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C19H24N4O4 képlet alapján:
számított: C%=61,28, H%=6,50, N%= 15,04;
talált: C%=61,35, H%=6,25, N%= 15,07.
16. referenciapélda
5- [5-(Klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 10 ml tömény sósavoldathoz szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0,80 g (0,00246 mól) l-metil-5-[2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7ont, majd ezt követően 0,20 g (0,00246 mól) paraformaldehidet adagolunk. Az így kapott oldatot 120 °C-on 22 órán át keveijük, majd lehűtjük, ezután pedig jég és víz keverékéből 50 g-ba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd
HU 220 046 Β az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,65 g (70%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 102-104 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a CjgH^ClN,^ képlet alapján: számított: C%=60,88, H%=6,18, N%=14,95;
talált: C%=60,91, H%=6,14, N%=14,94.
17. referenciapélda
5-(2-Etoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0 °C-on 2,0 g (0,0064 mól) 5-(2etoxi-5-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml tömény kénsavval készült oldatához hozzáadunk cseppenként 0,5 ml tömény salétromsavat, majd a képződött narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk keverés közben jég és víz keverékéből 200 g-hoz, majd a képződött csapadékot kiszűijük. A csapadékot ezután 50 ml diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot egymás után 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer, majd 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot acetonitrilből kristályosítjuk, amikor 1,40 g (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 214-216 °C olvadáspontú, sárga színű tűkristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C17H|9N5O4 képlet alapján: számított: C%=57,13, H%=5,36, N%=19,60;
talált: C%=57,36, H%=5,21, N%= 19,49.
18. referenciapélda
5-(5-Amino-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
0,64 g (0,0018 mól) 5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etanollal készült oldatát 0,050 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 χ 105 Pa nyomáson 4 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 0,56 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 147-148 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C17H21N5O2 képlet alapján: számított: C%=62,36, H%=6,47, N%=21,39;
talált: C%=62,63, H%=6,60, N%=21,57.
19. referenciapélda
4-Benzil-piperazino-szulfonil-klorid ml (0,346 mól) szulfuril-klorid 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 20,0 g (0,114 mól)
1-benzil-piperazin 45 ml acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 50-50 ml dietil-éterrel hússzor eldörzsöljük. így 27,8 g (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek közül néhány in vitro kifejtett biológiai aktivitását mutatjuk be.
Táblázat
In vitro PDE-gátlási adatokat tartalmaz, éspedig a kalcium/kalmodulin (Ca/CAM) independens cGMP PDE és a cGMP-inhibitált cAMP PDE közötti szelektivitást mutatjuk be
A példa sorszáma IC50(nM) Szelektivitási arány
cGMP cAMP
3. 2,2 86 000 39 090
4. 1,8 63 000 35 000
11. 4,9 57 000 11 632
14. 1,0 57 000 57 000
15. 3,4 75 000 22 058
16. 3,7 53 000 14 324
20. 3,7 59 000 15 945
25. 3,4 84 000 24 705
29. 5,5 84 000 24 705
30. 1,4 58 000 41428
31. 3,4 56 000 16 470
32. 1,4 38 000 27 142
39. 5,3 54 000 10188
Néhány találmány szerinti vegyületet vizsgálatnak vetettünk alá alkalmazásuk biztonságosságának megállapítása céljából. Legfeljebb 1 mg/testtömeg-kg intravénás és legfeljebb 3 mg/kg perorális terápiás dózisok esetében patkányoknál hátrányos akut toxicitás semmiféle jelét nem tudtuk megfigyelni. Egereknél legfeljebb 100 mg/testtömeg-kg intravénás dózisokban nem következett be elhullás.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (I) általános képletben R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy
    -CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxilvagy -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR5R6 csoport; -CO2R7
    HU 220 046 Β csoport; halogénatom; -NHSO2NR5R6 csoport;
    -NHSO2R8 csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokban
    R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-1-ilcsoportot alkotnak;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R8 jelentése -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1 -3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R4 jelentése (A) 2-4 szénatomos alkanoil- vagy l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport, mimellett mindkét csoport -NR5R6 általános képletű csoporttal - a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - szubsztituált, egy X-(l-3 szénatomos)-alkilén-COY általános képletű halogén-acil-halogeniddel - a képletben X és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében, majd egy így kapott halogén-ketont vagy egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatunk, és ezt követően adott esetben a kapott amino-ketont redukálásnak vetjük alá, vagy pedig egy R5NHP vagy R6NHP vagy P’2NH általános képletű védett aminnal - ezekben a képletekben P és P’ jelentése amino-védőcsoport - reagáltatunk, majd ezt követően adott esetben egy így kapott amino-ketont redukálásnak vetünk alá a P vagy P’ védőcsoport eltávolítását megelőzően vagy ezt követően;
    (B) brómatom vagy olyan metilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 általános képletű csoporttal - ebben a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott (i) klór-metilezésnek vetünk alá, majd az így kapott klór-metil- köztiterméket (a) redukáljuk, vagy (b) egy alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk, vagy (c) egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatjuk; vagy (ii) aromás brómozásnak vetjük alá;
    (C) olyan 2-4 szénatomos alkenilcsoport, amely a 2helyzetben ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely a 2-helyzetben -CONR5R6, -CO2R7 vagy -CH2NH2 csoporttal szubsztituált, mimellett R5, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy, a fenti (B) (ii) lépésben ismertetett módon előállított brómszármazékot egy megfelelő telítetlen nitrillel, amiddal vagy észténél reagáltatunk, ezt követően adott esetben a képződött észtert hidrolizáljuk, a képződött alkenilcsoportot redukáljuk, és - ha nitril képződött - a nitrilcsoportot egyidejűleg vagy egy következő lépésben a megfelelő primer aminocsoporttá redukáljuk;
    (D) olyan (2-3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 általános képletű csoporttal szubsztituált, mimellett R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, a fenti (B) (i) lépés szerinti klór-metil-származékon vagy klór-etil-származékon át vagy (a) 2 vagy 3 szénatomos alkanollal, vagy (b) 2 vagy 3 szénatomos diollal reagáltatunk, ezt követően adott esetben a kapott köztitermék hidroxilcsoportját reakcióképessé tesszük, célszerűen a megfelelő mezilát előállítása útján, majd a kapott mezilátot egy R5R6NH általános képletű aminnal vagy egy R5NHP, R6NHP vagy P’2NH általános képletű aminnal
    - ezekben a képletekben P és P’ jelentése az igénypontban korábban megadott - reagáltatunk, és a védőcsoportot lehasítjuk;
    (E) -CONR5R6 vagy -CO2R7 általános képletű csoport, mimellett R5, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, a fenti (B) (ii) lépés szerinti brómszármazékot lítiumbróm kicserélési reakcióba viszünk, majd a kapott arillítium-származékot szén-dioxiddal reagáltatjuk, ezt követően adott esetben az így kapott karbonsavat megfelelő reakcióképes formájába, majd ezt egy amid- vagy észterszármazékká alakítjuk át;
    (F) -NHSO2NR5R6 vagy -NHSO2R8 általános képletű csoport, míg R5, R6 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott aromatikus nitrálásnak vetünk alá, majd a kapott nitrovegyületet egy megfelelő primer aminná redukáljuk, és ezt követően a kapott amint valamely R5R6NSO2halogén általános képletű szulfamoil-halogeniddel vagy R8SO2-halogén általános képletű szulfonil-halogeniddel
    - a képletekben a halogénatom előnyösen klóratom vagy szulfamiddal - ha R5 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent - reagáltatunk;
    (G) piridilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoport, a fenti (B) (ii) lépés szerinti brómszármazékot (i) ha R4 jelentése piridil- vagy adott esetben helyettesített, szénatomon át kapcsolódó imidazolilcsoport, egy megfelelő, piridil- vagy adott esetben helyettesített imidazolil-cink-származékkal reagáltatunk palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy (ii) ha R4 jelentése nitrogénatomon át kapcsolódó adott esetben helyettesített imidazolilcsoport, akkor imidazollal reagáltatunk rézbronz, elemi jód és egy bázis jelenlétében; vagy
    b) valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése klór- vagy brómatom, míg R3 és
    HU 220 046 Β
    R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VII) vagy (VIII) általános képletű amino-pirazol-származékkal - a képletekben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd a képződött amidok valamelyikét ciklizálásnak vetjük alá bázissal végzett kezelés útján, adott esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) esetében X és Y jelentése klór- vagy brómatom, P jelentése benzilcsoport és katalitikus hidrogénezés útján kerül eltávolításra, és P’ jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és hidrogén-klorid alkalmazásával kerül eltávolításra;
    (B) esetében (i) a klór-metilezést paraformaldehidet és tömény sósavoldatot használva hajtjuk végre, és (a) a redukálást palládiumkatalizált hidrogénezéssel hajtjuk végre, (b) alkálifém-hidroxidként nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk, (c) az R5R6NH általános képletű aminnal végzett reagáltatást az amin fölöslegének jelenlétében hajtjuk végre, (ii) az aromatikus brómozást N-bróm-szukcinimidet használva hajtjuk végre;
    (C) esetében a megfelelő telítetlen nitrillel, amiddal vagy észterrel való reagáltatást a Heck-reakció körülményei között tri-o-tolil-foszfínt, palládium(II)-acetátot és trietil-amint használva hajtjuk végre, az észter adott esetben végrehajtott hidrolíziséhez vizes nátrium-hidroxid-oldatot használunk metanolban, az alkenilcsoport adott esetben végzett redukálását palládiumkatalizált hidrogénezéssel hajtjuk végre, és a nitrilcsoport adott esetben végzett további vagy egyidejű redukálását Raney-nikkellel jégecetben hajtjuk végre, (D) esetben (a) a 2 vagy 3 szénatomos alkanollal végzett reagáltatást egy ekvivalens fémnátrium jelenlétében hajtjuk végre, vagy (b) a 2 vagy 3 szénatomos diollal végzett reagáltatást egy ekvivalens fémnátrium jelenlétében hajtjuk végre, a hidroxilcsoportot meziláttá mezil-kloridot használva piridinben mint oldószerben hajtjuk végre, és az R5R6NH általános képletű aminnal végzett reagáltatást az amin fölöslegének jelenlétében hajtjuk végre, (E) esetében a lítium-bróm cserét n-butil-lítiumot használva hajtjuk végre, a karbonsavat egy karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol elegyének felhasználásával alakítjuk át reakcióképes származékká;
    (F) esetében a nitrálást tömény salétromsav és tömény kénsav elegyével hajtjuk végre, a nitrovegyületet katalitikus hidrogénezés útján redukáljuk, egy szulfamoil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal való reagáltatást fölös mennyiségű piridin vagy trietil-amin és adott esetben 4(dimetil-amino)-piridin jelenlétében hajtjuk végre, és a szulfamiddal való reagáltatást 100 °C körül végezzük, (G) esetében (i) palládiumkatalizátorként tetrakisz(trifenil-foszfm)palládium(0)-katalizátort használunk, és a piridil- vagy adott esetben szubsztituált imidazolil-cink-származékot egy megfelelő, piridil- vagy adott esetben szubsztituált imidazolil-lítium-származékból és vízmentes cink-kloridból állítjuk elő, és (ii) az imidazolt fölöslegben használjuk, és bázisként vízmentes kálium-karbonátot használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben helyettesített, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR5R6 csoporttal helyettesített 1-hidroxi-etil-csoport; hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN csoport; -CH=CHCONR5R6 csoport; -CH=CHCO2R7 csoport; karboxilcsoport; -CONR5R6 csoport; brómatom; -NHSO2NR5R6 csoport; -NHSO2R8; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazolilcsoport; R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-1-ilcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, R8 jelentése metilcsoport vagy -CH2CH2CH2NR5R6 csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, akkor R4 jelentése metil- vagy etilcsoporttól vagy brómatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése n-propilcsoport, R3 jelentése etilvagy n-propilcsoport, R4 jelentése -CH2NR5R6, -CH2OCH2CH2NR5R6, -CH2OCH2CH3,
    -CH2OCH2CH2OH, -COCH2NR5R6,
    -CH(OH)CH2NR5R6, -CH=CHCON(CH3)2, -CH=CHCO2R7, karboxilcsoport, -CONR5R6, brómatom, -NHSO2NR5R6, -NHSO2(CH2)2CH2NR5R6, 2piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport, R5 és R6 piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-l-piperazinil- vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
    HU 220 046 Β
    5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;
    5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
    5-[5-(4-acetil-piperazino-acetil)-2-etoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
    5-[2-etoxi-5-(morfolino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és
    5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékot vagy gyógyászatilag lefogadható sóját - a képletben R>, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeveijük, és a keveréket ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  7. 7. Az (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    R1 jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy
    -CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxilvagy -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR5R6 csoport; -CO2R7 csoport; halogénatom; -NHSO2NR5R6 csoport; -NHSO2R8 csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokban
    R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-ilcsoportot alkotnak;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    R8 jelentése -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben helyettesített, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR5R6 csoporttal helyettesített 1-hidroxietil-csoport; hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN csoport; -CH=CHCONR3R6 csoport; -CH=CHCO2R7 csoport; karboxilcsoport; -CONR5R6 csoport; brómatom; -NHSO2NR5R5 csoport; -NHSO2R8; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazolilcsoport; R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-il-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, R8 jelentése metilcsoport vagy -CH2CH2CH2NR5R6 csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etilvagy acetilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, akkor R4 jelentése metil- vagy etilcsoporttól vagy brómatomtól eltérő.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése n-propilcsoport, R3 jelentése etil vagy n-propilcsoport, R4 jelentése -CH2NR5R6, CH2OCH2CH2NR5R6, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OH, -COCH2NR5R6, -CH(OH)CH2NR5R6, -CH=CHCON(CH3)2, -CH=CHCO2R7, karboxilcsoport, -CONR5R6, brómatom, -NHSO2NR5R6, -NHSO2(CH2)2CH2NR5R6, 2piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport, R5 és R6 piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-,
    4-(NR9)-piperazino- vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-,
    2- hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
    5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil]-l-metil3- (n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;
HU9202267A 1991-07-09 1992-07-08 Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU220046B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919114760A GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-07-09 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202267D0 HU9202267D0 (en) 1992-10-28
HU220046B true HU220046B (hu) 2001-10-28

Family

ID=10698038

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202267A HU220046B (hu) 1991-07-09 1992-07-08 Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU95P/P00119P HU210870A9 (en) 1991-07-09 1995-05-03 Pyrazolopyrimidinone antianginal agents

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00119P HU210870A9 (en) 1991-07-09 1995-05-03 Pyrazolopyrimidinone antianginal agents

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5272147A (hu)
EP (1) EP0526004B1 (hu)
JP (1) JP2554824B2 (hu)
KR (1) KR950011739B1 (hu)
CN (1) CN1034503C (hu)
AT (1) ATE159019T1 (hu)
AU (1) AU636816B2 (hu)
BR (2) BR9202525A (hu)
CA (1) CA2073226C (hu)
CZ (1) CZ281316B6 (hu)
DE (1) DE69222595T2 (hu)
DK (1) DK0526004T3 (hu)
EG (1) EG19978A (hu)
ES (1) ES2107506T3 (hu)
FI (1) FI103509B (hu)
GB (1) GB9114760D0 (hu)
GR (1) GR3025424T3 (hu)
HU (2) HU220046B (hu)
IE (1) IE922222A1 (hu)
IL (1) IL102368A (hu)
MX (1) MX9204021A (hu)
NO (1) NO180750C (hu)
NZ (1) NZ243472A (hu)
PL (2) PL170615B1 (hu)
RU (1) RU2114113C1 (hu)
TW (1) TW358096B (hu)
ZA (1) ZA925084B (hu)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9315017D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US6200980B1 (en) * 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
TR199802282T2 (xx) * 1996-05-10 1999-03-22 Icos Corporation Karbolin t�revleri.
CA2256889A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridocarbazole derivatives having cgmp-pde inhibitory effect
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
HRP970348A2 (en) * 1996-07-17 1998-04-30 Bayer Ag New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
EP0941086A4 (en) * 1996-11-01 2000-07-12 Nitromed Inc NITROSIZED AND NITROSYLATED PHOSPHODIESTERASE INHIBITING COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USE
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
DE19701277A1 (de) * 1997-01-16 1998-07-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
NZ338075A (en) * 1997-04-25 2000-10-27 Pfizer Ltd Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PED5) for the treatment of sexual dysfunction
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
AU734734B2 (en) * 1997-10-28 2001-06-21 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US5919474A (en) * 1997-10-28 1999-07-06 Vivus, Inc. Transurethral administration of vasoactive agents to treat peripheral vascular disease, related vascular diseases, and vascular impotence associated therewith
US6037346A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6127363A (en) * 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6156753A (en) * 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
CU23063A3 (es) * 1997-11-12 2005-07-19 Bayer Ag Imidazotriazinonas 2-fenil sustituidas como inhibidores de fosfodiesterasas
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US20030040514A1 (en) * 1999-11-12 2003-02-27 Wyllie Michael G. Combination effective for the treatment of impotence
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
TW542719B (en) * 1998-02-23 2003-07-21 Pfizer Res & Dev Method of treating impotence due to spinal cord injury
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
TR200003039T2 (tr) * 1998-04-20 2001-01-22 Pfizer Inc. Seksüel fonksiyon bozukluklarının tedavisi için pirazolopirimidinon cGMP PDE5 inhibitörleri
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19829616A1 (de) 1998-07-02 2000-01-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
DE19837067A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
IL132406A0 (en) * 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
CA2349330C (en) * 1998-12-23 2009-09-29 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
IL137429A0 (en) * 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
DZ3218A1 (fr) * 1999-10-11 2001-04-19 Pfizer Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
ATE298238T1 (de) * 2001-03-16 2005-07-15 Pfizer Pyrazolo(4,3-d)pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren
US6784185B2 (en) 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
US6794387B2 (en) 2001-03-28 2004-09-21 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
GB0107751D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
IL158738A0 (en) * 2001-05-09 2004-05-12 Bayer Healthcare Ag Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
HUP0202719A3 (en) * 2001-08-21 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
JP2005509038A (ja) 2001-11-09 2005-04-07 シェーリング　コーポレイション 多環式グアニン誘導体ホスホジエステラーゼｖ阻害剤
BRPI0207215B8 (pt) 2001-12-13 2022-11-01 Daiichi Suntory Biomedical Res Limited Derivados de pirazolopirimidinona tendo ação de inibição de pde7
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
BR0316487A (pt) * 2002-11-26 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Método todo de tratamento da rejeição de transplantes
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
US20040242457A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Ashby Charles R. Use of anti-glaucoma drugs to treat visual defects associated with the use of a GABAergic agent
EP2526958B1 (en) * 2003-06-13 2017-10-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
US7618972B2 (en) 2005-03-21 2009-11-17 Pfizer Inc Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
EP1917257A1 (en) * 2005-08-10 2008-05-07 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP2009509984A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 泌尿器系障害の処置用のｐｄｅ阻害剤およびそれらの組合せ
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2010532319A (ja) * 2007-06-13 2010-10-07 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 聴覚障害の処置用のｐｄｅ阻害剤
EP2222639A1 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
WO2009067600A2 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
KR100963644B1 (ko) * 2007-11-23 2010-06-15 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH367510A (de) * 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
NL6914072A (hu) * 1969-09-17 1971-03-19
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
GB1561345A (en) * 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
GB8809481D0 (en) * 1988-04-21 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE68908786T2 (de) * 1988-06-16 1994-03-17 Smith Kline French Lab Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
GB8814352D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) * 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
AU626575B2 (en) * 1988-08-23 1992-08-06 Rembrandt, Astrid Diana The holoscopic trioptical transceiver
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL295199A1 (en) 1993-06-14
IE922222A1 (en) 1993-01-13
NO180750B (no) 1997-03-03
RU2114113C1 (ru) 1998-06-27
EP0526004A1 (en) 1993-02-03
FI103509B1 (fi) 1999-07-15
FI923157A0 (fi) 1992-07-08
DK0526004T3 (da) 1997-11-03
CA2073226A1 (en) 1993-01-10
ES2107506T3 (es) 1997-12-01
BR1100029A (pt) 2000-06-06
US5272147A (en) 1993-12-21
CZ281316B6 (cs) 1996-08-14
HU210870A9 (en) 1995-08-28
CN1034503C (zh) 1997-04-09
AU1954592A (en) 1993-03-11
NO922685L (no) 1993-01-11
ZA925084B (en) 1994-01-10
GB9114760D0 (en) 1991-08-28
BR9202525A (pt) 1993-03-16
CN1068329A (zh) 1993-01-27
KR930002351A (ko) 1993-02-23
GR3025424T3 (en) 1998-02-27
AU636816B2 (en) 1993-05-06
DE69222595T2 (de) 1998-02-12
TW358096B (en) 1999-05-11
US5426107A (en) 1995-06-20
PL170615B1 (pl) 1997-01-31
JP2554824B2 (ja) 1996-11-20
EP0526004B1 (en) 1997-10-08
NO180750C (no) 1997-06-11
HU9202267D0 (en) 1992-10-28
IL102368A (en) 1996-07-23
FI923157A (fi) 1993-01-10
IL102368A0 (en) 1993-01-14
NZ243472A (en) 1993-12-23
CA2073226C (en) 1999-03-16
DE69222595D1 (de) 1997-11-13
NO922685D0 (no) 1992-07-08
EG19978A (en) 1996-10-31
KR950011739B1 (ko) 1995-10-09
MX9204021A (es) 1993-07-01
PL170893B1 (pl) 1997-02-28
ATE159019T1 (de) 1997-10-15
CZ210992A3 (en) 1993-10-13
FI103509B (fi) 1999-07-15
JPH05202050A (ja) 1993-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220046B (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5482941A (en) Quinazolinone antianginal agents
US5719283A (en) Intermediates useful in the synthesis of pyrazolopyrimidinone antianginal agents
FI95132C (fi) Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita
FI112484B (fi) Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi
RU2053230C1 (ru) Способ получения производных арил- или гетероарилпиперазинилбутилазолов
WO1993007149A1 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
IE56127B1 (en) Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazines and processes for their preparation
WO1996026940A1 (fr) Derives d'imidazoquinazoline
EP0549886B1 (en) Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
Sainas et al. Hydroxyazoles as acid isosteres and their drug design applications—Part 1: Monocyclic systems
CZ2003238A3 (cs) Způsob přípravy arylacetylaminothiazolů
Morzherin et al. Synthesis and Properties of 1-Arylsulfonyl-1, 2, 3-triazol-5-olates
KR100393744B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
JPH09328484A (ja) トリアゾロキノキサリン誘導体の製造方法
HU211646A9 (hu) Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees