FI95132C - Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents

Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita Download PDF

Info

Publication number
FI95132C
FI95132C FI913017A FI913017A FI95132C FI 95132 C FI95132 C FI 95132C FI 913017 A FI913017 A FI 913017A FI 913017 A FI913017 A FI 913017A FI 95132 C FI95132 C FI 95132C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
pyrazolo
dihydro
methyl
propyl
Prior art date
Application number
FI913017A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913017A0 (fi
FI95132B (fi
FI913017A (fi
Inventor
David Brown
Andrew Simon Bell
Nicholas Kenneth Terrett
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10677918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI95132(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI913017A0 publication Critical patent/FI913017A0/fi
Publication of FI913017A publication Critical patent/FI913017A/fi
Publication of FI95132B publication Critical patent/FI95132B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95132C publication Critical patent/FI95132C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G05—CONTROLLING; REGULATING
    • G05B—CONTROL OR REGULATING SYSTEMS IN GENERAL; FUNCTIONAL ELEMENTS OF SUCH SYSTEMS; MONITORING OR TESTING ARRANGEMENTS FOR SUCH SYSTEMS OR ELEMENTS
    • G05B2219/00—Program-control systems
    • G05B2219/30—Nc systems
    • G05B2219/36—Nc in input of data, input key till input tape
    • G05B2219/36395—Load local computer program from host, data transfer ram to rom, BTR

Description

95132
Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli-ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-l,6-dihydro-7H-py-rat-solo[4,3-d]pyrimidin-7-onien valimistamiseksi ja välituotteita 5
Keksintö kohdistuu pyratsolo[4,3-d]-pyrimidiini-7-onijohdannaisten valmistukseen, jotka ovat tehokkaita ja selektiivisiä syklisen guanosiini-3',5’-monofosfaattifos-fodiesteraasin (cGMP PDE) inhibiittoreita, ja ne ovat 10 käyttökelpoisia useilla terapeuttisilla alueilla, kuten hoidettaessa kardiovaskulaarisia (sydämeen ja verisuoniin liittyviä) häiriöitä, kuten sydänkouristusta, kohonnutta verenpainetta, sydämen vajaatoimintaa ja ateroskleroosia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selektiivisyyt-15 tä pikemminkin cGMP PDE:n inhiboinnissa kuin syklisten adenosiini-3',5'-monofosfaatti-fosfodiesteraasien (cAMP
PDE) inhiboinnissa ja tämän selektiivisen PDE-inhibition seurauksena cGMP-tasot kohoavat, jotka toisaalta voivat , kohottaa hyödyllistä verihiutaleiden antiaggregatorista, 20 antivasospastista ja vasodilatorista aktiivisuutta samoin kuin endoteelista johdetun relaksoivan tekijän (EDRF) ja nitrovasodilatoijien vaikutusten potentiaatiota. Siten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa useita häiriöitä, kuten stabiilia, epästabiilia ja varianttia 25 (Prinzmetal) sydänkouristusta, kohonnutta verenpainetta, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, ateroskleroosia, supistuneiden verisuonten tiloja, esimerkiksi postperku-taanista transluminaalista sydänangioplastiaa (post-PCTA), perifeeristä vaskulaarista tautia, sydänkohtausta, bron-30 kiittia, kroonista astmaa, allergista astmaa, allergista nuhaa, glaukoomaa ja suolen liikkuvuuden häiriöihin liittyviä tauteja, kuten ärtyvän suolen oireyhtymää (IBS).
Hakemusjulkaisussa EP-A-0 201 188 kuvataan tiettyjä pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oneja adenosiiniresepto-35 riantagonisteina ja PDE-inhibiittoreina, jotka ovat käyt- 2 95132 tökelpoisia hoidettaessa kardiovaskulaarisia häiriöitä, kuten sydämen vajaatoimintaa. Nämä yhdisteet eivät kuitenkaan ole yhtä tehokkaita PDE-inhibiittoreita kuin keksinnön mukaiset yhdisteet eivätkä ne ole yhtä selektiivisiä 5 cGMP PDE:n inhibiittoreita kuin keksinnön mukaiset yhdisteet.
FI-kuulutusjulkaisussa 92202 kuvataan pyratsolo-[3,4-d]pyrimidiinejä, kun taas kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oneja. FI-julkaisun 10 mukaiset yhdisteet eivät myöskään sisällä kaavan (I) mukaisille yhdisteille tärkeää 5-(2,5-disubstituoitu)fenyy-li-substituenttia, sen sijaan ne sisältävät pidennetyn diaryylimetyylipiperatsinyylialkyylitioryhmän pikemminkin kun amidikarbonyyliryhmän 7-asemaa vastaavassa paikassa.
15 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten, antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-pieridinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1/6-dihydro-7H-pyrat-solo[4,3-d]pyrimidin-7-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi • « 20 I /-Λ 4 S09N . R* 1 \A/ Λ5 30 .. jossa : R1 on H tai Ci-Ca-alkyyli'* R2 on Ci-Ce-alkyyli, joka on valinnaisesti substitu- oitu OH- tai Ci-Ca-alkoksiryhmäUä/* 35 R3 on Ca-Cj-alkyyli tai C3-C6-alkenyyli; 11 3 95132 R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa piperidino- tai 4-N-(R6)-piperatsinyyliryh-män; R5 on H silloin kun R4 yhdessä typpiatomin kanssa 5 muodostaa piperatsinyyliryhmän tai R5 on NR7R8 tai CONR7R® silloin kun R4 yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa piperi-dinoryhmän; R6 on H, Cj-Ce-alkyyli, hydroksi-C2-C6-alkyyli, CONR7R8, CSNR7R® tai C(NH)NR7R8; 10 R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta H tai Ci-C^-al- kyyli.
Yllä esitetyssä määrittelyssä, jollei toisin ole mainittu, alkyyliryhmä, jossa on kolme tai useampia hiili-atomeja, voi olla suora tai haarautunut ketju. Lisäksi 15 alkenyyliryhmä, jossa on neljä tai useampia hiiliatomeja, tai alkoksiryhmä, jossa on kolme hiiliatomia, voi olla suora tai haarautunut ketju.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen keskuksen ja siten ne voivat < · « 20 esiintyä enantiomeereinä tai diastereoisomeereinä. Keksintö käsittää sekä isomeerien seokset että erilliset yksittäiset isomeerit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tau-tomeerisissä muodoissa, ja keksintö käsittää sekä tauto-25 meerien seokset että erilliset yksittäiset tautomeerit.
Esillä oleva keksintö käsittää myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden radioleimatut johdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia biologisissa tutkimuksissa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävät suolat, jotka sisältävät emäksisen ytimen, :· ovat happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu farmaseut- tisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat kloorivety-bromi vety-, sulfaatti- tai bisulfaattisuolat, fosfaatti-, 35 tai vetyfosfaattisuolat, asetaatti-, sitraatti-, fumaraat- 4 . 95132 ti-, glukonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuoloja, erityisesti alkalimetallisuoloja, emästen kanssa. Esimerk-5 kejä ovat natrium- ja kaliumsuolat.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 on H, metyyli tai etyyli; R2 on Cj^-Cj alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu OH-ryhmällä tai nietoksilla; R3 on C2-C3 alkyyli tai allyyli; R4 yhdessä 10 typpiatomin kanssa, johon se on sitoutunut, muodostaa pi-peridino- tai 4-N-(R6) piperatsinyyliryhmän; R5 on H, NR7R8 tai CONR7R8; R6 on H, ¢^-03 alkyyli, hydroksi C2-C3-alkyyli, C0NR7R8, CSNR7R8 tai C(NH)NR7R8; ja R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta H tai metyyli.
15 Erityisen edullinen kaavan (I) mukaisten yhdistei den ryhmä on sellainen, jossa R1 on metyyli; R2 on n-pro-pyyli; R3 on etyyli, n-propyyli tai allyyli; R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa 4-N-(R6) piperatsinyyliryhmän; R5 on H; ja R6 on H, 03-03 alkyy-* 20 li tai 2-hydroksietyyli.
Erittäin edullisia esillä olevan keksinnön mukaisia yksittäisiä yhdisteitä ovat; 5-[2-allyylioksi-5-( 4-metyylipiperatsinyylisulfo-nyyli)fenyyli]-l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-py-25 ratso[4,3-d]pyrimidin-7-oni; 5-[2-etoksi-5-(piperatsinyylisulfonyyli) fenyyli] - 1-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]py-rimidin-7-oni; 5-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli)-30 fenyyli]-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo- :· [4,3-d]pyrimidin-7-oni; 5-{2-etoksi-5-[4-(2-propyyli )piperatsinyylisulfo-nyyli] fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-py-ratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni; tt 5 95132 5-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsinyyli-sulfonyyli]fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni; 1-metyyli-5- [ 5-piperatsinyylisulfonyyli )-2-n-pro-5 poksifenyyli] -3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3- d]pyrimidin-7-oni; ja 5-{5- [4-( 2-hydroksietyyli) piperatsinyylisulf onyyli] fenyyli}-2-n-propoksifenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni.
10 Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen, 15 j? R1 (II)
20 T
S02Y
jossa R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja Y on kloori, bromi tai fluori, reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen 25 kanssa HN^R4 O/ (III) R5 30 / jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai (b) O-alkyloidaan kaavan (I') mukainen yhdiste, 35 6 95132 X I1 φΑ I 4 SO,N . R4
RS
jossa R1, R2, R4 ja Rs merkitsevät samaa kuin edellä, jol-10 loin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on C1-C6-alkyyli ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, tai (i) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 yhdessä siihen kiinnittyneen 15 typpiatomin kanssa muodostaa 4-N- (R6) -piperatsinyyliryhmän, jossa R6 on -C(NH)NR7R® ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), S-metyloidaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 yhdessä siihen kiinnittyneen typpiatomin kanssa muodostaa 4-N-(R6)-piperatsinyyliryhmän, 20 jossa R6 on CSNH2 ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), minkä jälkeen näin saatu S-metyyli-isotio-uroniumsuola aminoidaan yhdisteellä R7ReNH, tai (ii) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
25 Reaktio (a) suoritetaan yleensä huoneenlämmössä, edullisesti liuottimen, esimerkiksi 1-3 hiiliatomia sisältävän alkanolin kanssa käyttäen ylimäärin yhdistettä (III) happosivutuotteen (HY) puhdistamiseksi.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan val-30 mistaa yleisen kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä R1 0 , OR3 A ' <IV>
UR HN \--N
φΑ il 7 95132 (joissa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty) käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä S02Y-ryhmän (jossa Y on kuten edellä on kuvattu) muuttamiseksi aromaattiseksi renkaaksi, esimerkiksi kun Y on klooriatomi, kloorisulfo-5 nihapon avulla lähellä 0 °C.
Kun R3 on altis poistumaan käsiteltäessä sitä kloo-risulfonyyliolosuhteissa, esimerkiksi allyyli, mainittu ryhmä voidaan ottaa mukaan synteesin loppuvaiheessa. Täten yleisen kaavan (IV) mukaista fenolia, jossa R3 on H ja R1 10 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu, joka saadaan O-allyyli-analogin Pd°-välitteisellä suojauksen purkamisella kuten esimerkissä 25 on kuvattu, käsitellään kloorisulfonyylil-lä, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Y on Cl, R3 on H ja R1 ja R2 ovat kuten aikaisemmin on 15 kuvattu. Sitten jälkimmäisen annetaan reagoida sopivan amiinin (III) kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on H ja R1, R2, R4 ja R5 ovat kuten edellä on kuvattu, joka lopuksi O-alkyloidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1, 20 R2, R3, R4 ja R5 ovat kuten kaavan (I) yhteydessä on kuvat tu. Alkylointiin voidaan vaikuttaa tavanomaisissa olosuhteissa käyttämällä sopivaa alkyylihalidia, esimerkiksi allyylibromidia, emäksen, kuten kaliumkarbonatin, läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi 2-butanonissa, 25 reaktioseoksen refluksointilämpötilassa. Vaihtoehtoisesti alkylaatio voidaan saavuttaa tavanomaisissa Mitsunobu-reaktion olosuhteissa.
Muiden kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, jolloin yhdiste voi olla yhteensopimaton kloo-30 risulfonyylin reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi ne yhdis- :· teet, joissa R2 on hydroksi C1-C6 alkyyli, hydroksiryhmä voidaan suojata asyyliryhmällä, kuten asetyylillä tai bentsoyylillä. Mainittu suojaryhmä poistetaan myöhemmin synteesin loppuvaiheessa tavanomaisissa emäshydrolyysiolo-35 suhteissa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia 8 95132 yhdisteitä, joissa R2 on hydroksi Cj-C6 alkyyli ja R1, R3, R* ja R5 ovat kuten kaavan (I) kohdalla on kuvattu. Näitä jälkimmäisiä yhdisteitä voidaan saada sattumalta sivutuotteina, kun käsitellään vastaavia alkoksianalogeja kloorisul-5 fonyylillä, esimerkiksi yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alkoksiK^-C^ alkyyli, ja tä män jälkeen annetaan raa'an tuotteen reagoida sopivan amiinin (III) kanssa, kuten esimerkissä 48 on kuvattu.
Yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan 10 valmistaa yleisen kaavan (V) mukaisista yhdisteistä:
o Γ K
Il I l ?' Il \ 0R3 Λ \ 15 / <-'0N Jl CON ' ----------- U · > Qf l " ' 'm (VI) 20 (joissa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu) käyttämällä tunnettuja syklisointimenetelmiä pyrimidinoni-ren-kaan muodostamiseksi. Täten, esimerkiksi, syklisointiin 25 voidaan vaikuttaa käsittelemällä yhdistettä (V) emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai kaliumkarbonaatilla, valinnaisesti vetyperoksidin läsnäollessa, etanoli-vesi alustassa refluksilämpötilassa 2-40 tunnin ajan. Näissä olosuhteissa yleisen kaavan (VI) mukaista nitriiliä, jossa R1, 30 R2 ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu, voidaan käyttää yh-* disteen (IV) prekursorina.
Vaihtoehtoisessa syklisaatiomenetelmässä voidaan saada yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä käsittelemällä yhdistettä (V) polyfosforihapolla lämpötilassa noin 35 140 eC 6-18 tunnin ajan.
n 95132 9
Yleisten kaavojen (V) ja (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yleisten kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisista yhdisteistä vastaavasti 5 o j*1 H2N^SfNvsN ncy\
HjN'I h2n 10 R R2 (VII) (VIII) (joissa R1 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu) antamalla 15 niiden reagoida yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa 0R3 ir 20 (IX) (jossa R3 ja Y ovat kuten edellä on kuvattu).
Reaktio suoritetaan yleensä käyttäen ylimäärin yhdistettä (IX), kun läsnä on ylimäärä ali£aattista tertiää-25 ristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, joka toimii happo-sivutuotteen (HY) puhdistajana, valinnaisesti katalyytin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, 0-25 °C:ssa 2 -6 tunnin ajan.
30 Kaavan (III) mukaisia amiineja, kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisia aminopyratsoleja ja kaavan (IX) mukaisia asyylihalideja, mikäli niitä ei saada kaupallisesti, voidaan saada tavanomaisilla synteettisillä menetelmillä, kirjallisuuden mukaan, valmiina saatavista lähtöaineista 35 käyttäen tavanomaisia reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
10 95132
Tiettyjä yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa 4-N-(R6)-piperatsinyyli-ryhmän ja R6 on kuten edellä on kuvattu paitsi se ei ole vety, voidaan val-5 mistaa suoraan vastaavasta 4-N-substituoimattomasta pipe-ratsiini-analogista, joka on yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on vety, käyttämällä sopivia tavanomaisia synteettisiä menetelmiä.
Kaikki edellä kuvatut reaktiot ovat täysin tavan-10 omaisia ja sopivia reagensseja ja olosuhteita niiden valmistamiseksi on esitetty alan kirjallisuudessa ja käsillä olevan hakemuksen esimerkeissä. Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaihtoehdot ja variaatiot ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä ja täten kaikki kaavan (I) mää-15 rittelemät yhdisteet voidaan valmistaa.
Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden biologiset aktiivisuudet määritettiin seuraavilla testimenetelmillä.
Fosfodiesteraasiaktiivisuus 20 Yhdisteen affiniteetit cGMP- ja cAMP-fosfodieste- raaseihin määrätään määrittämällä niiden ICS0-arvot (se inhibiittorin pitoisuus, joka tarvitaan entsyymiaktiivisuuden 50-%:iseen inhiboimiseen). PDE-entsyymit eristetään kanin verihiutaleista ja rotan munuaisesta, olennaisesti 25 menetelmällä, jonka ovat kuvanneet W.J. Thompson et ai. (Biochem., 10 (1971) 311). Kalsium/kalmoduliinista (Ca/CAM) riippumaton cGMP PDE ja cGMP-inhiboidut cAMP PDE-entsyymit saadaan kanin verihiutaleista, kun taas rotan munuaisen neljästä tärkeimmästä PDE-entsyymistä eristetään 30 Ca/CAM riippuva cGMP PDE (fraktio I). Määrityksiä suoritetaan käyttämällä W.J. Thompsonin ja M.M. Applemanin (Biochem. 18 (1979) 5228) kuvaamaa "panos” menetelmän modifikaatiota. Näiden testien tulokset osoittavat, että käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja 35 selektiivisiä molempien cGMP-fosfodiesteraasien inhibiit-toreita.
il 11 95132
Taulukko
In vitro PDE-inhibitiotiedot:
Selektiivisyys kalsium/kalmodulinista (Ca/CAM) riippumattoman cGMP PDE;n ja cGMP-inhiboidun cAMPPDE:n välillä
Esi- IC»(nH) tai %_aktiivi“ 10“* M: ssa Selektiivi- merkki --^uus- syyssuhde
cGMP cAMP
9 2,1 34,000 16,190 10 5;7 46Z 0 10-¾ >17,544 11 1,9 62,000 32,632 12 3,6 65,000 18,056 13 11 37Z £ 10-¾ >9,091 14 1,9 41Z 0 10-¾ >52,632 15 1,1 19,000 17,273 16 11 49,000 4,455 . 17 92 43Z 0 10¾ >1,087 ** 21 2,5 32Z 0 10¾ >40,000 22 0,51 41,000 80,392
28 1,0 NT
32 62 44 0 10-¾ >1,613 33 130 41Z 0 10¾ >769 34 17 46Z @ 10¾ >13,333 41 7,5 100,000 13,333 48 55 16Z 0 10¾ >1,818 48a# 300 14Z @ 10¾ >333 57 4 23,000 5,750 58 2,2 25,000 11,364 • 1* 4,700 98,700 21 14* 4,000 72,000 18 21* >10,000 >10,000 NT = ei testattu * Julkaisun EP-A-0201188 esimerkkejä
Esimerkki 48 on esimerkin 48 sivutuote.
12 95132
Edellisessä taulukossa on esitetty tulokset edellä kuvatusta kokeesta kaavan (I) mukaisille yhdisteille ja julkaisun EP-A 201 188 mukaisille yhdisteille. Tuloksista havaitaan, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet eivät ole 5 ainoastaan erittäin selektiivisiä, vaan myös hyvin tehokkaita cGMP DPE -inhibiittoreita EP-julkaisusta tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.
Verihiutaleiden kasautumisen vastainen aktiivisuus
Otsikon mukainen aktiivisuus määrätään määrittä-10 mällä yhdisteen kyky inhiboida verihiutaleiden kasautumista in vitro, jonka on saanut aikaan verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF), ja tehostaa verihiutaleiden kasautumisen vastaista guanylaattisyklaasin aktivaattoreiden, kuten nitroprussidin ja EDRF:n, toimintaa in vitro. Pestyt veri-15 hiutaleet valmistetaan olennaisesti menetelmällä, jonka ovat kuvanneet J.F. Mustard et ai. (Methods in Enzymol.
169 (1989) 3) ja kasautuminen määritetään käyttämällä tavanomaisia sameusmittaria käyttäviä menetelmiä, kuten G. V.R. Born on kuvannut julkaisussa J.Physiol. (Lond) 162 20 (1962) 67P.
Korkeaa verenpainetta alentava aktiivisuus
Otsikon mukainen aktiivisuus määrätään seuraamalla yhdisteen intravenoosista (suonen sisäinen) tai oraalista antoa spontaanisti hypertensiivisille rotille. Verenpaine 25 merkitään muistiin kanyylin kautta, joka on implantoitu tajuissaan olevien tai nukutettujen eläinten päänvaltimo-on.
Kun käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan ihmisille hoidettaessa tai ehkäistäessä anginaa, 30 korkeaa verenpainetta tai sydämen vajaatoimintaa, ovat yhdisteiden oraaliset annokset yleensä noin 4 - 800 mg päivässä keskikokoisella aikuisella potilaalla (70 kg). Täten tyypillisen aikuisen potilaan yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät 2 - 400 mg aktiivista yhdistettä 35 sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä vehikkelissä tai kantajassa annettavaksi yksittäisinä tai moninkertai sina annoksina, kerran tai useita kertoja päivässä. Intra-venoosisen, bukkaalisen (poski-) tai sublingvaalisen (kieli 13 95132 lenalainen) annon annostus on tyypillisesti välillä 1 -400 mg per yksittäinen annos. Käytännössä hoitava lääkäri päättää todellisen annostarpeen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle ja tämän annoksen suuruus vaihtelee iän, 5 painon ja kyseisen potilaan vasteen suhteen. Yllä esitetyt annokset ovat esimerkkinä keskimääräisestä tapauksesta, mutta voi olla yksilöllisiä tapauksia, joissa korkeammat tai matalammat annosvaihtelut voivat olla hyväksi, ja nämä kuuluvat myös käsillä olevan keksinnön piiriin.
10 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoi dettaessa stabiilia, epästabiilia ja varianttia (Prinzmetal) sydänkouristusta, kohonnutta verenpainetta, konges-tiivista sydämen vajaatoimintaa, ateroskleroosia, kohtausta, supistuneiden verisuonten tiloja, esimerkiksi post-15 PCTA:a, bronkiittia, kroonista astmaa, allergista astmaa, allergista nuhaa, glaukoomaa tai suolen liikkuvuuden häiriöihin liittyviä tauteja, esimerkiksi IBS.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista kuvataan nyt tarkemmin seuraavien kokeellisten 20 esimerkkien avulla. Yhdisteiden puhtautta tarkasteltiin ohutlevykromatografisesti (TLC) käyttämällä Merck Kiesel-gel 60 F254 levyjä. 1H-ydinmagneettiset resonanssispektrit merkittiin muistiin käyttäen Nicolet QE - 300 spektrometriä ja saadut tulokset olivat kaikissa tapauksissa yhden-25 mukaisia ehdotettujen rakenteiden kanssa.
Esimerkki 1 1-metyy1i-3-n-propyy1ipyratsoli-5-karboksyy1ihapon etyy1iesteri
Seosta, jossa oli 3-n-propyylipyratsoli-5-karbok-30 syylihapon etyyliesteriä (24,1 g, 0,132 mol) (valmistettu .< julkaisussa Chem.Pharm.Bull. 32 (1984) 1 568 kuvatulla me netelmällä) ja dimetyylisulfaattia (16,8 g, 0,133 mol), lämmitettiin 90 °C:een 2,5 tunniksi. Seos liuotettiin di-kloorimetaaniin ja liuos pestiin natriumkarbonaattiliuok-35 sella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä kiinteän aineen saamiseksi. Silika-geelillä (300 g) suoritetun kromatografoinnin ja dikloori-metaanilla eluoimisen jälkeen saatiin tuote värittömänä 14 95132 öljynä (20,4 g, 79 %). Rf 0,8 (silika; dikloorimetaani, metanoll, etikkahappo; 80:20:1).
Esimerkki 2 1-metyyli-3-n-propyy1ipyratsoli-5-karboksyy1ihappo 5 l-metyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihapon etyyliesteriä (20,2 g, 0,10 mol) suspendoitiin 6N vesipitoisessa natriumhydroksidiliuoksessa (50 ml, 0,30 mol). Seosta lämmitettiin 80°C:een 2 tunniksi, sitten sitä laimennettiin vedellä (50 ml) ja se tehtiin happamaksi kon-10 sentroidulla suolahapolla (25 ml). Suodatuksen jälkeen saatiin karboksyylihappoa vaalean ruskeina kiteinä (12,3 g, 71 %), s.p. 150 - 154 °C. Havaittu: C 56,99 %, H 7,25 %, N 16,90 %. Yhdisteeseen C8H12N202 tarvitaan C 57,13 %, H 7,19 %, N 16,66 %.
15 Esimerkki 3 l-metyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karbok-syylihappo 1 - metyyl i - 3 - n- pr opyy 1 ipyrat soi i - 5 -karboksyy 1 ihappoa (12,1 g, 0,072 mol) lisättiin vähän kerrallaan seokseen, « · ‘ 20 jossa oli sumuavaa rikkihappoa (13 ml) ja höyryävää typpihappoa (11 ml), pitäen lämpötilan alle 60 eC. Lisäyksen jälkeen seosta lämmitettiin 60 °C:ssa yön yli ja sitten se jäähdytettiin huoneenlämpöön ennen jäähän kaatamista. Sakan suodattamisen jälkeen saatiin nitropyratsolia valkoi-25 sena kiinteänä aineena (11,5 g, 75 %), s.p. 124 - 127 °C. Havaittu: C 45,43 %, H 5,22 %, N 19,42 %. Yhdisteeseen C8HnN304 tarvitaan C 45,57 %, H 5,20 %, N 19,71 %.
Esimerkki 4 l-metyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karbok- 30 siamidi • l-metyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karbok- syylihappoa (11,3 g, 0,053 mol) lisättiin tionyyliklori-diin (50 ml) ja tuloksena saatua seosta lämmitettiin ref-1uksilämpötilassa 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jääh-35 dytettiin ja tionyylikloridin ylimäärä poistettiin haih duttamalla vakuumissa. öljyinen sakka liuotettiin asetoniin (50 ml) ja liuos lisättiin varovasti seokseen, jossa oli jäätä (50 g) ja konsentroitua vesipitoista ammoniumhy- il 15 95132 droksidiliuosta (50 ml). Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin pyratsolikardoksiamidia vaalean keltaisena kiinteänä aineena (8,77 g, 78 %), s.p. 141 -143 °C. Havaittu: C 45,22 %, H 5,71 %, N 26,12 %. Yhdis-5 teeseen C8H12N403 tarvitaan C 45,28 %, H 5,70 %, N 26,40 %.
Esimerkki 5 4 - amino -1 -metyyli - 3-n-propyyl ipyr a t sol 1 - 5 - karbok - siamidi l-metyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karbok-10 siamidia (3,45 g, 16,2 mol) ja tina(2)klorididihydraattia (18,4 g, 81 mmol) suspendoitiin etanolissa ja seosta lämmitettiin refluksilämpötilassa 2 tunnin ajan. Tuloksena saatu liuos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi, se tehtiin emäksiseksi (pH 9) lisäämällä 2N vesipitoista natriumhyd-15 roksidiliuosta ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla (3 150 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Sen jälkeen, kun sakkaa oli trituroitu eetterillä, saatiin aminopyratsolia valkea-> na kiinteäriä aineena (2,77 g, 94 %), s.p. 98 - 101 *C. Ha-*’* 20 vaittu: C 52,84 %, H 7,81 %, N 30,38 %. Yhdisteeseen C8H14N40 tarvitaan C 52,73 %, H 7,74 %, N 30,75 %.
Esimerkki 6 4- (2-etoksibentsamido) -1 -me tyy 1 i - 3-n-propyyl ipyr at -soli-5-karboksiamidi 25 Liuosta, jossa oli 2-etoksibentsoyylikloridia (6,1 g, 33,0 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-amino-1-metyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidia (3,0 g, 16,4 nunol), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,02 g, 0,164 mmol) ja tri-30 etyyliamiinia (3,34 g, 33,0 mmol) dikloorimetaanissa ·. (50 ml) 0 eC:ssa. Näin saadun seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi ja sitä sekoitettiin vielä 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, sakka liuotettiin dikloo-rimetaanin ja metanolin 19:1 seokseen (250 ml) ja sitten 35 liuos pestiin IN suolahapolla (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka-aine kromatografoitiin silikageelillä (200 g), eluoitiin dikloorimetaanin ja metanolin 97:3 seoksella, jonka jälkeen saatiin vaaleanpu- 16 95132 naista kiinteää ainetta; etyyliasetaatti-heksaani kiteytyksen jälkeen saatiin pyratsoli-5-karboksiamidia vaaleanpunaisena kiinteänä aineena (2,2 g, 40%), s.p. 153 -155 eC. Havaittu: C 61,66 %, H 6,77 %, N 16,95 %. Yhdis-5 teeseen C17H22N403 tarvitaan C 61,80 %, H 6,71 %, N 16,96 %.
Esimerkki 7 5-(2-etoksifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-di-hydro-7H-pyratsolo-[4,3-d]pyrimidin-7-oni 4- (2-etoksibentsamido«-l-metyyli-3-n-propyylipyrat-10 soli-5-karboksiamidia (223 g, 0,676 mol) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (54 g, 1,35 mol) ja 30 % vetyperoksidiliuosta (224 ml) vedessä (2000 ml). Etanolia (700 ml) lisättiin ja näin saatua seosta lämmitettiin re£luksilämpötilassa 2,5 tunnin ajan, 15 jonka jälkeen se jäähdytettiin ja sitten haihdutettiin tyhjössä. Tuloksena saatu kiinteää ainetta käsiteltiin 2N suolahapolla (380 ml) ulkopuolisella jäähdytyksellä ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla (1 x 700 ml, 3 x200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin perät-*’ 20 täin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaattiliuok- sella (3 x 400 ml) ja suolavedellä (300 ml), sitten kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä.
Sen jälkeen, kun sakka oli kromatografoitu silika-geelillä (1000 g) käyttäen dikloorimetaania eluutiogra-25 dienttina (0 - 1 %) ja raaka tuote trituroitu eetterillä (300 ml), saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (152,2 g, 72 %), s.p. 143 - 146 °C. Havaittu: C 65,56 %, H 6,44 %, N 18,14 %. Yhdisteeseen
Ci7H20N402 tarvitaan C 65,36 %, H 6,45 %, N 17,94 %.
30 Esimerkki 8 5- (5-kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli) -1-metyyli- 3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 5-(2-etoksifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-di-35 hydro-7H-pyratsolo-[4,3-d]pyrimidin-7-onia (10,0 g, ii 17 95132 32,1 mmol) lisättiin vähitellen kloorlsulfonlhappoon (20 ml) 0 ®C:ssa typen Ilmakehässä. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu yön yli, reaktioliuosta lisättiin varovasti jääveteen (150 ml) ja vesipitoista seosta uutettiin 5 dikloorimetaanin ja metanolin 9:1 seoksella (4 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttua sulfonyylikloridia valkoisena kiinteänä aineena (12,8 g, 97 %), s.p. 179 -181 eC. Havaittu: C 50,07 %, H 4,71 %, N 13,29 %. Yhdis-10 tee- seen C17H19C1N404S tarvitaan C 49,70%, H 4,66%, N 13,64 %.
Esimerkki 9 5-[2-etoksi-5-(4-karbamoyy1ipiperidinyy1isulfonyy-li) fenyyli]-l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6 - dihydro-7H-pyrat so-15 lo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 4-karbamoyylipiperidiiniä (703 mg, 5,50 mmol) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5-(5-kloori-sulfonyyli-2-etoksifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (750 mg, ** 20 1,80 mmol) etanolissa (50 ml) huoneenlämmössä. Näin saatua seosta sekoitettiin 4 päivää ennenkuin liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Sakka liuotettiin dikloorimetaanin ja metanolin 9:1 seokseen (100 ml) ja liuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella 25 (100 ml). Vesifaasia uutettiin vielä dikloorimetaani-me- tanoliseoksilla (3 x 100 ml) ja kaikki orgaaniset fraktiot yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Sen jälkeen, kun seos oli kiteytetty metanolidimetyyliformamidiseoksesta, saa-30 tiin otsikon mukaista sulfonamidia maalarinvalkoisena < kiinteänä aineena (446 mg, 49 %), s.p. 274 - 276 °C. Ha- vait tu: C 55,36%, H 6,01%, N 16,65%. Yhdisteeseen C23H29N6°5S tarvitaan C 55,08 %, H 5,83 %, N 16,75 %.
18 95132
Esimerkit 10 - 14
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen sopivaa amiinia.
o 5 Ä Me
EtO I I \
Lj Ί 10 Me SO N R 4 15 Esi- saanto s.p. Analyysi (%) merkki 4 (%) (¾) (teoreettinen suluissa)
N R
C H N
i 20 10 // 51 161-162 54.82 6.13 17.95 N Nti ' · ' N-^ (54;77 6,13 18,25) 25 11 / ^ 79 194-196 54.63 6.47 16.50 N N' 1 f ^-/ (54,75 6,39 16,65) 30----- 12 / \M0 88 187-189 55,61 6,23 17,74 N-^ (55,68 6,37 17,71) 35_______
II
19 95132 13 / \ 21 187-188 57.48 6.74 16,47 5 N y-NM' ' N-' (57,35 6,82 16,72) 14 /-Λ! 74 209-212 57,64 6.66 16,81 10 N N Pc tit N-/ (57,35 6,82 16,72) /-\ 15 15 N NCSNH2 18 229-230 51,25 5,56 18,92 (50,85 5,63 18,87)
Esimerkki 16 20 5-{2-etoksi-5-[4- (metyylitioimidoyyli)piperatsinyy- lisulfonyyll]fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onihydroj odldl
Seosta, jossa oli 5-[2-etoksi-5-(4-tiokarbamoyyli-piperatslnyylisulfonyyli Jfenyyli]-1-metyyli-3-n-propyyli-25 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (0,78 g, 1,5 mmol), metyylijodidia (426 mg, 3,0 mmol) ja metanolia (20 ml), sekoitettiin refluksilämpötilassa 2 tuntia, sitten sen annettiin jäähtyä. Tuloksena saatu valkoinen kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja se kiteytettiin 30 etyyliasetaatti-metanolista, jolloin saatiin otsikon mu kainen yhdiste värittöminä kiteinä (0,70 g, 71 %), s.p. 227 - 228 *C. Havaittu: C 41,43 %, H 4,79 %, N 14,42 %. Yhdisteeseen C23H31N704S2;HI tarvitaan C 41,75 %, H 4,88 %, N 14,82 %.
20 95132
Esimerkki 17 5-{2-etoksi-5- [4- (metyyliamidino)piperatsinyylisul-f onyyli]fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onihydrojodidi 5 5-{2-etoksi-5-[4-(metyylitioimidoyyli)piperatsinyy- lisulfonyyli]fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onihydrojodidia (0,5 g, 0,75 mmol) lisättiin 33 % metyyliamiiniliuokseen etanolissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tun-10 tia. Liuos haihdutettiin tyhjössä ja sakkaa trituroitiin eetterillä. Näin saatua kiinteää ainetta kromatografoitiin silikageelillä (10 g) käyttäen metanolia dikloorimetaanis-sa eluutiogradienttina (0 - 4 %), sen jälkeen raakaa tuotetta trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin vaalean 15 ruskeaa jauhetta. Etyyliasetaatti-metanolista kiteyttämi-sen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä (112 mg, 23 %), s.p. 253 - 255 *C. Havaittu: C 42,90 %, H 5,09 %, N 17,41 %. Yhdisteeseen C23H32N804S;HI tarvitaan C 42,86 %, H 5,16 %, N 17,39 %.
20 Esimerkki 18 l-metyyli-4-(2-n-propoksibentsamido)-3-n-propyyli-pyrat so1i-5-karboksiamidi Tämä amidi valmistettiin 2-n-propoksibentsoyyliklo-ridista esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä ja otsikon 25 mukainen yhdiste saatiin vaaleanpunaisena kiinteänä ainee-
« I
na (63 %), s.p. 148 - 149 eC. Havaittu: C 62,97 %, H 7,00 %, N 16,29 %. Yhdisteeseen C18H24N403 tarvitaan C 62,77 %, H 7,02 %, N 16,27 %.
Esimerkki 19 30 l-metyyli-5 - (2-n-propoksifenyyli)-3-n-propyyli-l,6- dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni l-metyyli-4-(2-n-propoksibentsamido)-3-n-propyyli-pyratsoli-5-karboksiamidia (0,34 g, 0,99 mmol) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 30 % vetyperoksidiliuosta 35 (1,0 ml), kaliumkarbonaattia (0,54 g, 3,92 mmol), vettä 21 95132 (10 ml) ja etanolia (5 ml). Seosta lämmitettiin refluksi-lämpötilassa 38 tuntia ja sitten se haihdutettiin tyhjössä. Sakka suspendoitiin veteen (20 ml), sitten seos tehtiin happamaksi 2N suolahapolla ja sitä uutettiin dikloo-5 rimetaanilla (3 x 20 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Tuloksena saatu sakka kromatografoltiin silikageelillä (6 g) käyttäen metanolia dikloorimetaanissa eluutiogradienttina (0,0 - 1,0 %), jolloin saatiin öljyä, jonka eetterillä trituroinnin jälkeen 10 saatiin haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena (0,19 g, 59 %), s.p. 111 - 114 °C. Havaittu: C 45,22 %, H 5,71 %, N 26,12 %. Yhdisteeseen C8H12N403 tarvitaan C 45,28 %, H 5,70 %, N 26,40 %.
Esimerkki 20 15 5- (5-kloorisulf onyyli-2-n-propoksifenyyli) -1-metyy- li-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin- 7-oni Tämä sulfonyylikloridi valmistettiin 5-( 2-n-propok-. sifenyyli J^l-metyyli-S-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratso-20 lo[4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 8 kuvatulla mene telmällä ja saatiin valkoisena kiinteänä aineena (92 %). Havaittu: C 51,26 %, H 5,02 %, N 12,90 %. Yhdisteeseen C18H21C1N404S tarvitaan C 50,88 %, H 4,98 %, N 13,19 %.
Esimerkki 21 25 l-metyyli-5-[5-(piperatsinyylisulfonyyli)-2-n-pro- poksifenyyli] -3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3- d]pyrimidin-7-oni Tätä sulfonamidia valmistettiin piperatsiinista ja 5-(5-kloorisulfonyyli-2-n-propoksifenyyli)-l-metyyli-3-n-30 propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista ·’ esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin « valkoisena kiinteänä aineena (70 %), s.p. 185 - 186 °C. Havaittu: C 56,17 %, H 6,38 %, N 17,65 %. Yhdisteeseen C22H30N6 04S tarvitaan C 55,67 %, H 6,37 %, N 17,71 %.
22 95132
Esimerkki 22 5-{5- [4- (2 -hydroks ie tyy 1 i ) pipera t s inyy 1 i sulfonyy-li)]-2-n-propoksifenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-di-hydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 5 Tämä sulfonamidi valmistettiin N-(2-hydroksietyy- li)-piperatsiinista ja 5-(5-kloorisulfonyyli-2-n-propoksi-fenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratso-lo[4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä ja yhdiste saatiin värittöminä neulasina (66 %), 10 s.p. 158 - 159 eC. Havaittu: C 55,83 %, H 6,58 %, N 16,13 %. Yhdisteeseen C24H34N605S tarvitaan C 55,58 %, H 6,61 %, N 16,20 %.
Esimerkki 23 4- (2-allyylioksibentsamido) -l-metyyli-3-n-propyyli-15 pyratsoli-5-karboksiamidi
Liuosta, jossa oli 2-allyylioksibentsoyylikloridia (3,93 g, 0,02 mol) dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun osaliuokseen, jossa oli 4-amino-l-metyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidia (3,64 g, 20 0,02 mol) pyridiinissä (50 ml), ja näin saatua seosta se koitettiin huoneenlämmössä yön yli kuivassa ilmakehässä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja sakka jaettiin dikloori-metaanin (50 ml) ja kyllästetyn vesipitoisen natriumkar-bonaattiliuoksen (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotet-25 tiin ja vesikerros uutettiin täydellisesti dikloorimetaa- «tl nilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 2M suolahapolla (3 x 30 ml), sitten suolavedellä (1 x 30 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Suodoksen suodattamisen ja tyhjössä haihduttamisen jälkeen raaka tuote kiteytettiin etyyliasetaa-30 tista, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote (4,525 g, 66%), s.p. 132 - 134 eC. Havaittu: C 63,49 %, H 6,42 %, N 16,33 %. Yhdisteeseen CieH22N403 tarvitaan C 63,14 %, H 6,48 %, N 16,36 %.
23 95132
Esimerkki 24 5-(2-allyylioksifenyyli)-1-metyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Seosta, jossa oli 4-(2-allyylioksibentsamido)-l-5 metyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidia (1,2 g, 0,0035 mol), natriumhydroksidia (0,70 g, 0,018 mol), vettä (34 ml) ja etanolia (8 ml), refluksoitiin 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos uutettiin täydellisesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä 10 (30 ml), kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka tuote, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta (0,476 g, 37 %), s.p. 116 -119 eC. Havaittu: C 67,00 %, H 6,21 %, N 17,23 %. Yhdis-15 teeseen C18H20N4O2 tarvitaan C 66,65 %, H 6,21 %, N 17,27 %.
Esimerkki 25 5 - (2-hydroksi f enyy 1 i) -1-metyy li - 3-n-propyy 1 i -1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Seosta, jossa oli 5-(2-allyylioksifenyyli)-l-metyy-20 li-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin- 7-onia (0,25 g, 0,0008 mol), fenolia (0,145 g, 0,0015 mol), piperidiiniä (0,131 g, 0,0015 mol) ja tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumia(0) (0,046 g, 0,00004 mol) absoluuttisessa etanolissa (5 ml), refluksoi-• 25 tiin yön yli typen alla. Seoksen annettiin jäähtyä, liuo tin haihdutettiin tyhjössä ja sakka liuotettiin etyyliasetaattiin (40 ml). Tämä liuos pestiin vedellä (3 x 10 ml), IM suolahapolla (3 x 10 ml) ja suolavedellä (1 x 10 ml). Kuivaamisen (Na2S04) ja suodattamisen jälkeen suodos haih-30 dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka tuote. Otsikon .* mukainen fenoli (0,021 g, 10 %) saatiin dietyylieetterillä trituroinnin ja etyyliasetaatti/pentaanista kiteyttämisen jälkeen, s.p. 233 - 238 eC. Havaittu: C 63,17 %, H 5,65 %, N 19,52 %. Yhdisteeseen C15H16N402 tarvitaan C 63,36 %, 35 H 5,67 %, N 19,71 %.
24 95132
Esimerkki 26 5-(5-kloorisulf onyyli-2-hydroksif enyyli) -1-metyy-1i-3-n-propyy1i -1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin- 7-oni 5 5-(2-hydroksifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6- dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (0,239 g, 0,0-0084 mol) lisättiin vähitellen sekoitettuun 0 eC:een jäähdytettyyn kloorisulfonihappoon (3 ml) typen ilmakehässä ja näin saatua syvän punaista liuosta sekoitettiin huoneen-10 lämmössä 18 tuntia. Sitten reaktioseosta lisättiin tipoit-tain varoen sekoitettuun jääveteen, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta. Jälkimmäistä seosta uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 30 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä, 15 jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta (0,24 g, 75 %) käytettäväksi seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuh- dis-tusta; Rf 0,3 (silika; dikloorimetaani, metanoli; 95:5).
Esimerkki 27 5-[2-hydroksi-5-(4-,metyylipiperatsinyylisulfonyy-20 li) f enyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratso- lo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Liuosta, jossa oli 5-(5-kloorisulfonyyli-2-hydrok-sifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratso-lo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (0,235 g, 0,0006 mol) ja N-me-25 tyylipiperatsiinia (0,5 ml, 0,0045 mol) etanolissa (40 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Liuos haihdutettiin tyhjössä ja sakka jaettiin etyyliasetaatin (40 ml) ja veden (40 ml) kesken. Hieno sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja sitten etyyliasetaatilla ja ki-30 teytettiin etyyliasetaatti/DMF:sta, jolloin saatiin otsi-·’ koitua yhdistettä maalarinvalkoisena jauheena (0,260 g, 49 %), s.p. 283 - 284 °C. Havaittu: C 53,53 %, H 5,89 %, N 18,40 %. Yhdisteeseen C20H26N6O4S tarvitaan C 53,80 %, H 5,87 %, N 18,82 %.
25 95132
Esimerkki 28 5 - [ 2 - ai lyy 1 ioksi - 5 - (4-metyy 1 ipipera t s inyy 1 i sul f o-nyyli) fenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-py-ratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 5 Allyylibromidia (0,02 ml, 0,00023 mol) lisättiin sekoitettuuni suspensioon, jossa oli 5-[2-hydroksi-5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli)fenyyli]-1-metyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (0,103 g, 0,00023 mol) ja kaliumkarbonaattia (0,032 g, 10 0,00023 mol) 2-butanonissa (10 ml), ja seosta lämmitettiin refluksilämpötilassa 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja sakka suspendoitiin veteen (20 ml). Vesipitoista suspensiota uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin 15 (Na2S04) ja suodattamisen jälkeen tämä haihdutettiin tyh jössä, jolloin saatiin öljyä. Silikageelillä (2 g) suoritetun pylväskromatografoinnin jälkeen käyttäen metanolia dikloorimetaanissa eluutiogradienttina (0 - 3 %) sopivat fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin puoli-20 kiinteää ainetta, joka liuotettiin asetoniin; liuoksen tyhjössä haihduttamisen jälkeen saatiin otsikoitua yhdistettä (0,011 g, 10 %), s.p. 151 - 153 °C, Rf 0,5 (silika; dikloorimetaani, metanoli; 95:5), m/e 487 (M*+l).
Esimerkki 29 25 4-(2-etoksibentsamido)-1,3-dimetyylipyratsoli-5- • · karboksiamidi Tämä amidi valmistettiin 4-amino-l,3-dimetyylipy-ratsoli-5-karboksiamidista (valmistettu julkaisussa J.Med. Chem. 30 (1987) 91 kuvatulla menetelmällä) esimerkissä 6 30 kuvatulla tavalla ja amidi saatiin valkoisena kiinteänä aineena (81 %), s.p. 178 -181 °C. Havaittu: C 59,89 %, « H 6,05 %, N 18,44 %. Yhdisteeseen C15H18N403 tarvitaan C 59,59 %, H 6,00 %, N 18,53 %.
τ~ 26 95132
Esiaerklci 30 5-(2-etoksifenyyli) -1,3-dimetyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 4- (2-etoksibentsamido)-l,3-dimetyylipyratsoli-5-5 karboksiamidia (1,6 g, 5,29 mmol) lisättiin polyfosfori- happoon (50 g) ja seosta kuumennettiin 140 °C:ssa 6 tuntia. Liuos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen (100 ml) ja sitten seos tehtiin emäksiseksi 10 % vesipitoisella nat-riumhydroksidiliuoksella ja sitä uutettiin dikloorimetaa-10 nilla (3 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Sakka kromatog-rafoltiin silikageelillä eluoiden dikloorimetaanin ja me-tanolin 97:3 seoksella. Sen jälkeen, kun raaka tuote oli kiteytetty vesipitoisesta etanolista, saatiin yhdiste vä-15 rittömänä kiinteänä aineena, s.p. 201 -204 eC. Havaittu: C 63,43 %, H 5,57 %, N 19,35 %. Yhdisteeseen C15H16N402 tarvitaan C 63,36 %, H 5,67 %, N 19,71 %.
Esimerkki 31 5- (5-kloorisulf onyyli-2-etoksif enyyli) -1,3-dimetyy- 20 li-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni Tämä sulfonyylikloridi valmistettiin 5-(2-etoksi-f enyyli )-l, 3-dimetyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyr-imidin-7-onista esimerkissä 8 kuvatulla tavalla ja se saatiin kvantitatiivisessa saannossa valkoisena kiinteänä 25 aineena. Rf 0,3 (silika:eetteri). Sitä käytettiin ilman • · lisäpuhdistusta.
Esimerkit 32 - 34
Seuraavat yhdisteet valmistettiin 5-(5-kloorisul-fonyyli-2-etoksifenyyli)-l,3-dimetyyli-l,6-dihydro-7H-py-30 ratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista ja sopivasta amiinista .* esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti.
< » 95132 0 1 Me
ErO K
I «N jl \ X k ! /
fVNV
I —4 S02O
Esi- Saanto s.p. Analyysi (%) msrkki (%) (QC) (Teoreettinen suluissa)
^ ^ 4 N R
N ^ C H N
32 / 68 225-226 53,88 5;81 18,42 N ^ (53,79 5,87 18,82) 33 (T~\1U 68 240-242 53.07 5.77 19,27 'S-^ (52,76 5,59 19,43) 34 / X nu 62 228-229 53.23 5,87 17,72 N N /N/oh ' ' ' N-7 (52,93 5,92 17,63) 28 9 5 1 32
Esimerkki 35 4-nitro-3-n-propyy1ipyratsoli-5-karboksyylihappo 3- n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihappo (valmistettu julkaisussa Chem.Pharm.Bull. 32 (1984) 1 568 luvatun 5 menetelmän mukaisesti) nitrattiin esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (75 %), s.p. 169 - 173 eC. Havaittu: C 42,35 %, H 4,56 %, N 21,07 %. Yhdistee seen C7H9N304 tarvitaan C 42,21 %, H 4,55 %, 10 N 21,1 0%.
Esimerkki 36 4- nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidi
Seosta, jossa oli 4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihappoa (7,8 g, 39,2 mmol) ja tionyylikloridia 15 (35 ml), lämmitettiin refluksilämpötilassa 3 tuntia. Liuo tin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja kiinteää sakkaa lisättiin vähitellen vesipitoiseen ammoniumhydroksidi-liuokseen (40 ml) 0 °C:ssa. Sitten seos laimennettiin vedellä (60 ml) ja sitä uutettiin dikloorimetaanin ja meta-20 nolin 9:1 seoksella (3 x 100 ml). Orgaaniset fraktiot yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, ja karboksiamidia saatiin, kun sakka oli kiteytetty etanolista, värittömänä kiinteänä aineena (1,0 g, 13 %), s.p. 202 - 206 eC. Havaittu: C 42,35 %, H 5,01 %, N 28,38 %.
25 Yhdisteeseen C7H10N4O3 tarvitaan C 42,42%, H 5,09%, N
28,27 %.
Esimerkki 37 4-amino-3-n-propyy1ipyratsoii-5-karboksiamidi
Liuosta, jossa oli 4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-30 5-karboksiamidia (198 mg, 1,0 mmol) metanolissa (5 ml), ·’ lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli natriumboorihyd- ridiä (113 mg, 2,97 mmol), 10 % palladiumia hiilellä (5 mg) ja vettä (3 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia, suodatettiin ja liuotin poistettiin haihdut-35 tamalla tyhjössä. Sakka kiteytettiin etyyliasetaatti/meta- il.
29 95132 nolista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä maa-larinvalkoisena kiinteänä aineena (61 mg, 36 %), s.p. 196 - 201 *C. Rf 0,4 (silika; dikloorimetaani, metanoli, ammoniumhydroksidi; 90:10:1). Havaittu: C 48,96 %, 5 H 6,98 %, N 32,08 %. Yhdisteeseen tarvitaan C 49,98 %, H 7,19 %, N 33,31 %.
Esimerkki 38 4- (2-etoksibentsamido) -3-n-propyylipyratsoli-5-kar-boksiamidi 10 Otsikon mukainen amidi valmistettiin 4-amino-3-n- propyylipyratsoli-5-karboksiamidista esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (64 %), s.p. 209 - 211 °C. Havaittu: C 60,73 %, H 6,41 %, N 17,80 %. Yhdisteeseen C16H20N4O3 tarvitaan C 15 60,74 %, H 6,37 %, N 17,71 %.
Esimerkki 39 5- (2-etoksifenyyli)-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni * Otsikon mukainen amidi valmistettiin 4-(2-etoksi- 20 bentsamido)-3-n-propyyli-pyratsoli-5-karboksiamidistaesi-merkissä 30 kuvatulla menetelmällä ja sitä saatiin valkoisena kiinteänä aineena (16 %), s.p. 199 - 201 °C. Havaittu: C 64,44 %, H 6,19 %, N 18,44 %. Yhdisteeseen C16H18N402 tarvitaan C 64,41 %, H 6,08 %, N 18,78 %.
25 Esimerkki 40 ·· 5-(5-kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli)-3-n-propyy-li-1,6-dihydro-7H-pyratsolo(4,3-d]pyrimidin-7-oni
Otsikoitu sulfonyylikloridi valmistettiin 5-(2-etoksifenyyli ) -3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo-30 [4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (78 %). Rf 0,25 (silika; eetteri). Sitä käytettiin edelleen ilman lisäpuhdistusta.
30 95132
Esimerkki 41 5-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsinyyli)sulfonyyli-fenyyll] -3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]py-rimidin-7-oni 5 Otsikon mukainen sulfonamidi valmistettiin 5-(5- kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli)-3-n-propyyli-l,6-dihyd-ro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (70 %), s.p. 236 - 239 *C. Havaittu: 10 C 54,84 %, H 6,27 %, N 18,10 %. Yhdisteeseen C21H28N604S tarvitaan C 54,76 %, H 6,13 %, N 18,25 %.
Esimerkki 42 3-bromimetyy1i-5-kloori-1-metyyli-4-nitropyratsoli N-bromisukkiini-imidiä (10,7 g, 60,0 mmol) lisät-15 tiin liuokseen, jossa oli 5-kloori-l,3-dimetyyli-4-nitro-pyratsolia (8,78 g, 50,0 mmol) hiilitetrakloridissa (100 ml), ja liuosta lämmitettiin refluksilämpötilassa samalla kun sitä säteilytettiin näkyvällä valolla (150 W wolframilamppu) 3 päivää. Aika ajoin reaktion läpi lisät-20 tiin bentsoyyliperoksidia (6 x 50 mg). Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja sakka kromatografoitiin silika-geelillä eluoimalla dikloorimetaanin ja heksaanin 1:1 seoksella, jolloin saatiin bromidia maalarinvalkoisena kiinteänä aineena (8,0 g, 63 %), s.p. 80 - 82 °C. Havait-25 tu: C 23,95 %, H 2,05 %, N 16,31 %. Yhdisteeseen C5H5BrClN302 tarvitaan C 23,60 %, H 1,98 %, N 16,51 %.
Esimerkki 43 5 -kl oor i - 3 -met oks ime tyyli -1 -metyyli -4 -ni tropyrat soli 30 Liuosta, jossa oli 3-bromimetyyli-5-kloori-l-metyy- . li-4-nitropyratsolia (5,0 g, 19,6 mmol) metanolissa (50 ml), käsiteltiin hopeanitraatilla (5,75 g, 33,8 mmol) ja seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 2 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutet-35 tiin tyhjössä. Sakka jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja il 31 95132 veden (50 ml) kesken ja vesifaasia uutettiin lisämäärällä etyyliasetaattia (50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Sen jälkeen, kun seos oli kromatografoitu silikageelillä, eluoitu di-5 kloorimetaanin ja metanolin 97:3 seoksella, saatiin otsikon mukaista pyratsolia valkoisena kiinteänä aineena (1,6 g, 40 %), s.p. 59 - 63 eC. Havaittu: C 34,65 %, H 3,83 %, N 20,05 %. Yhdisteeseen C6H8C1N303 tarvitaan C 35,05 %, H 3,92 %, N 20,44 %.
10 Esimerkki 44 5 - syano-3 -met oks ime tyyl i -1 -metyyl i -4-ni tropyrat soi i
Liuosta, jossa oli 5-kloori-3-metoksimetyyli-l-me-tyyli-4-nitropyratsolia (205 mg, 1,0 mmol), kaliumsyanidia (130 mg, 2,0 mmol) ja 18-crown-6 (10 mg) asetonitriilissä 15 (2 ml), lämmitettiin refluksilämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja sakka jaettiin etyyliasetaatin (20 ml) ja veden (20 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten sakka kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla etyyli-20 asetaatin ja pentaanin 1:1 seoksella. Raakaa tuotetta tri-turoitiin eetterillä, jonka jälkeen saatiin keltaista kiinteää ainetta (38 mg, 19 %), s.p. 48 - 50 °C. Havaittu: C 42,89 %, H 4,15 %, N 28,78 %. Yhdisteeseen C7HBN403 tarvitaan C 42,86 %, H 4,11 %, N 28,56 %.
25 Esimerkki 45 • · · 4 - amino - 5 - syano - 3 -me toksimetyyl i -1 -metyylipyrat soi i
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 5-syano-3-metoksimetyyli-l-metyyli-4-nitropyratsolista esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin maalarinval-30 koisena kiinteänä aineena (68 %), s.p. 82 -84 °C. Havait-.* tu: C 50,81 %, H 6,13 %, N 33,94 %. Yhdisteeseen C7H10N40 tarvitaan C 50,59 %, H 6,07 %, N 33,72 %.
32 95132
Esiaerkki 46 5-syano-4-(2-etoksibentsamido)-3-metoksimetyyli-l-metyy1ipyratsoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 4-amino-5-5 syano-3-metoksimetyyli-l-metyylipyratsolista esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin maalarinval-koisena kiinteänä aineena (61 %), s.p. 103 - 105 °C. Havaittu: C 61,21 %, H 5,98 %, N 17,80 %. Yhdisteeseen ci6Hi8N4°3 tarvitaan C 61,13 %, H 5,77 %, N 17,83 %.
10 Esimerkki 47 5- (2-etoksif enyyli) -3-metoksimetyyli-l-metyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 5-syano-4-(2-etoksibentsamido )-3-metoksimetyyli-l-metyylipyratsolis-15 ta esimerkissä 7 kuvatun menetelmän mukaisesti reaktiossa tapahtuvan 5-primaarisen amidijohdannaisen tuottamisen kautta, ja näin saatiin valkoista kiinteää ainetta (38%), s.p. 160 - 161 ®C. Havaittu: C 61,35 %, H 5,75 %, N 17,98 %. Yhdisteeseen CI6H18N403 tarvitaan C 61,13%, 20 H 5,77 %, N 17,83 %.
Esimerkki 48 3-metoksimetyyli-l-metyyli-5-[5-(4-metyylipiperat-sinyylisulfonyyli)-2-etoksifenyyli]-1,6-dihydro-7H-pyrat-solo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 25 5-(2-etoksif enyyli )-3-metoksimetyyli-l-metyyli-l, 6- dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (470 mg, 1,50 mmol) liuotettiin kloorisulfonihappoon (3 ml) 0 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia, sitten se lisättiin varovasti jääveteen (50 ml). Tuloksena 30 saatu liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumkarbonaat-tiliuoksella, jonka jälkeen sitä uutettiin dikloorimetaa-nin ja metanolin 20:1 seoksella (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä ja sakka liuotettiin etanoliin (5 ml) ja liuosta käsiteltiin N-metyyli-35 piperatsiinilla (450 mg, 4,5 mmol). Sen jälkeen, kun liuos li „ 95132 oli ollut huonnenlämmössä tunnin ajan, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja sakka kromatografoitiin silikageelillä, eluoimalla dikloorimetaanin, metanolin ja vesipitoisen ammoniumhydroksidiliuoksen (90:10:1 tilav.) seoksella. Sen 5 jälkeen, kun raakaa tuotetta oli trituroitu etyyliasetaatilla, saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (49 mg, 7 %), s.p. 198 - 199 eC. Havaittu: C 52,93 %, H 6,04 %, N 17,67 %. Yhdisteeseen C21H2eN605S tarvitaan C 52,93 %, H 5,92 %, N 17,64 %.
10 Kromatografoinnin ja kiteyksen jälkeen etyyliase taatin ja metanolin seoksesta eristettiin myös 3-hydroksi-metyyli-l-metyyli-5-[5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyy-li )-2-etoksifenyyli] -1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyr-imidin-7-oni valkoisena kiinteänä aineena (51 mg, 7 %), 15 s.p. 209 - 210 eC. Havaittu: C 51,94 %, H 5,77 %, N 18,05 %. Yhdisteeseen C20H26N605S tarvitaan C 51,94 %, H 5,67 %, N 18,17 %.
Esimerkki 49 l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihapon 20 etyyliesteri Tämä pyratsoli valmistettiin 3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihapon etyyliesteristä ja dietyylisulfaatista esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin värittömänä öljynä (72 %). Rf 0,5 (silika; etyyliasetaat-25 ti, heksaani; 1:1).
Esimerkki 50 1-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihappo Tämä karboksyylihappo valmistettiin l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihapon etyyliesteristä esi-30 merkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin vaaleanruskeana kiinteänä aineena (89 %), s.p. 73 -77 eC.
Havaittu: C 58,62 %, H 7,69 I, N 15,23 %. Yhdisteeseen C9H14N202 tarvitaan C 59,32 %, H 7,74 %, N 15,37 %.
34 95132
Esimerkki 51 1-etyyl i - 4 -nitro - 3-n-propyyl ipyrat soli - 5 -karboksyy- lihappo
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin l-etyyli-3-5 n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihaposta esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena (96 %), s.p. 120 -123 °C. Havaittu: C 47,61 %, H 5,81 %, N 18,54 %. Yhdisteeseen C9H13N304 tarvitaan C 47,57 %, H 5,77 %, N 18,49 %.
10 Esimerkki 52 l-etyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksi- amidi
Otsikon mukainen amidi valmistettiin l-etyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihaposta esimer-15 kissä 4 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin maala-rinvalkoisena kiinteänä aineena (86 %), s.p. 119 -120 °C. Havaittu: C 47,38 %, H 6,18 %, N 24,34 %. Yhdisteeseen C9H14N403 tarvitaan C 47,78 %, H 6,24 %, N 24,77 %.
Esimerkki 53 20 4-amino-l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksi- amidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin l-etyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidistaesimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin maalarinval-25 koisena kiinteänä aineena (100 %), s.p. 93 -97 eC. Havaittu: C 55,17 %, H 8,34 %, N 28,93 %. Yhdisteeseen C9H16N40 tarvitaan C 55,08 %, H 8,22 %, N 28,55 %.
Esimerkki 54 4-(2-etoksibentsamido)-1-etyyli-3-n-propyylipyrat-30 soli-5-karboksiamidi
Otsikon mukainen amidi valmistettiin 4-amino-l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidista ja 2-etok-sibentsoyylikloridistä esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena 35 (73 %), s.p. 139 - 141 eC. Havaittu: C 63,03 %, H 7,15 %,
K
35 95132 N 16,50 %. Yhdisteeseen C18H24N403 tarvitaan C 62,77 %, H 7,02 %, N 16,27 %.
Esimerkki 55 5- (2-etoksif enyyli] -l-etyyli-3-n-propyyli-l, 6-di-5 hydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 4-(2-etoksi-bentsamido)-l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiami-dista esimerkissä 7 kuvatulla tavalla ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena (46 %), s.p. 112 -114 °C. Havait-10 tu: C 66,59 %, H 6,85 %, N 17,26 %. Yhdisteeseen C18H22N402 tarvitaan C 66,23 %, H 6,79 %, N 17,17 %.
Esimerkki 56 5-(5-kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli)-l-etyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 15 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 5-(2-etoksi- fenyyli] -1-etyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo-[4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin metyleenikloridisolvaattina (86 %), s.p. 170 - 172 eC. Havaittu: C 49,82 %, H 4,84 %, 20 N 12,77 %. Yhdisteeseen C18H21C1N404S; 1/6 CH2C12 tarvitaan C 49,70 %, H 4,90 %, N 12,77 %.
Esimerkki 57 5-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli)-fenyyli] -l-etyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo-25 [4,3-d]pyrimidin-7-oni > ·«
Otsikon mukainen sulfonamidi valmistettiin 5— (5— kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli ) -1-etyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista ja N-metyylipiperatsiinista esimerkissä 9 kuvatun menetelmän 30 mukaisesti ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena / (43 %), s.p. 160 -162 eC. Havaittu: C 57,24 %, H 6,17 %, N 16,83 %. Yhdisteeseen C23H32N604S tarvitaan C 56,54 %, H 6,60 %, N 17,20 %. Rf 0,35 (silika; dikloorimetaani, me-tanoli; 9:1).
36 95132
Esimerkki 58 5-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsinyyli-sulfonyyli]fenyyli}-l-etyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 5 Otsikon mukainen sulfonamidi valmistettiin 5-(5- kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli )-l-etyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista ja N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin värittömänä kiinteänä 10 aineena (88 %), s.p. 191 - 193 °C. Havaittu: C 55,74 %, H 6,55 %, N 15,78 %. Yhdisteeseen C24H34N605S tarvitaan C 55,58 %, H 6,61 %, N 16,20 %.

Claims (15)

  1. 37 9 5 1 32
  2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, antianginaalis-ten 5-(2-alkoksi-5-pieridinyyli- ja -piperatsinyylisulfo-5 nyylifenyyli)-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi (A-X'-V I 4
  3. 15 SO?N , R4 jossa R1 on H tai C1-C3-alkyyli;
  4. 20 R2 on C^-C^-alkyyli, joka on valinnaisesti substitu- oitu OH- tai C1-C3-alkoksiryhmällä; R3 on C^-C^-alkyyli tai C3-C6-alkenyyli; R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa piperidino- tai 4-N-(R6)-piperatsinyyliryh-25 män; R5 on H silloin kun R4 yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa piperatsinyyliryhmän tai R5 on NR7R® tai CONR7R8 silloin kun R4 yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa piperi-dinoryhmän;
  5. 30 R6 on H, ^-Cj-alkyyli, hydroksi-C2-C6-alkyyli, C0NR7R®, CSNR7R® tai C(NH)NR7R®; R7 ja R® ovat toisistaan riippumatta H tai C^-C^-al- kyyli, tunnettu siitä, että 35 (a) annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen, 95132 O R1 OR3 hn'TT^^ 5 (ID y S°2Y 10 jossa R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja Y on kloori, bromi tai fluori, reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa
  6. 15 HN R4 (III) R*5 jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai (b) O-alkyloidaan kaavan (I') mukainen yhdiste, 20 R1 f? T A / Nv X II > , 25 0^nV I /Λ 4 SOoN . R4 A rd 30 jossa R1, R2, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on C^-Cj-alkyyli ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, tai il 39 95132 Ci-Cg-alkyyli ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, tai (i) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 yhdessä siihen kiinnittyneen 5 typpiatomin kanssa muodostaa 4-N-(R6)-piperatsinyyliryhmän, jossa R6 on -C(NH)NR7R8 ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), S-metyloidaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 yhdessä siihen kiinnittyneen typpiatomin kanssa muodostaa 4-N-(R6)-piperatsinyyliryhmän, 10 jossa R6 on CSNH2 ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), minkä jälkeen näin saatu S-metyyli-isotio-uroniumsuola aminoidaan yhdisteellä R7R8NH, tai (ii) saatu kaavan (1) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
  7. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 5-[2-allyylioksi-5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli )fenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  8. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[2-etoksi-5- (piperatsinyylisulfonyyli )fenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • 25 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[2-etoksi-5- (4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli )fenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  9. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-{2-etoksi-5- [4-( 2-propyyli )piperatsinyylisulfo-nyyli] fenyyli}-l-metyy-li-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin- 7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 40 95132
  10. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsinyylisulfonyyli]fenyyli}-l-metyyli-S-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrim- 5 idin-7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  11. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-5-[5-piperatsinyylisulfonyyli-2-n-propoksifenyyli]-3-n-propyy-li-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni tai sen 10 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  12. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-{5-[4-(2-hyd-roksietyyli )piperatsinyylisulfonyyli]-2-n-propoksife-nyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo- 15 [4,3-d]pyrimidin-7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyt tävä suola.
  13. 9. Kaavan (II) mukainen yhdiste,
  14. 20 J? (II) OR3 hnjY^n\ 6^
  15. 25 S02Y jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Y on kloori, bromi tai fluori. II 41 95132
FI913017A 1990-06-20 1991-06-19 Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita FI95132C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909013750A GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-06-20 Therapeutic agents
GB9013750 1990-06-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI913017A0 FI913017A0 (fi) 1991-06-19
FI913017A FI913017A (fi) 1991-12-21
FI95132B FI95132B (fi) 1995-09-15
FI95132C true FI95132C (fi) 1995-12-27

Family

ID=10677918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913017A FI95132C (fi) 1990-06-20 1991-06-19 Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0463756B1 (fi)
JP (1) JPH07121945B2 (fi)
KR (1) KR940006628B1 (fi)
CN (1) CN1028758C (fi)
AT (1) ATE121403T1 (fi)
AU (1) AU626757B2 (fi)
BR (1) BR9102560A (fi)
CA (1) CA2044748C (fi)
CY (1) CY1971A (fi)
CZ (1) CZ279289B6 (fi)
DE (2) DE69108991T2 (fi)
DK (1) DK0463756T3 (fi)
EG (1) EG19651A (fi)
ES (1) ES2071919T4 (fi)
FI (1) FI95132C (fi)
GB (1) GB9013750D0 (fi)
HK (1) HK219496A (fi)
HU (1) HU218945B (fi)
IE (1) IE66040B1 (fi)
IL (1) IL98482A (fi)
LU (1) LU90360I2 (fi)
MY (1) MY107176A (fi)
NL (1) NL990005I2 (fi)
NO (2) NO178029C (fi)
NZ (1) NZ238586A (fi)
PL (1) PL166490B1 (fi)
PT (1) PT98011B (fi)
RU (2) RU2114114C1 (fi)
TW (1) TW222633B (fi)
YU (1) YU47962B (fi)
ZA (1) ZA914707B (fi)

Families Citing this family (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0193801A (ja) * 1987-10-05 1989-04-12 Fanuc Ltd コントロールプログラムのローディング装置
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) * 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
DE4211239C2 (de) * 1992-04-03 1995-11-16 Max Planck Gesellschaft Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
JP3726306B2 (ja) * 1994-04-27 2005-12-14 日産化学工業株式会社 ピラゾールカルボン酸誘導体および植物病害防除剤
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0813534A4 (en) * 1995-03-10 1998-06-10 Sanofi Winthrop Inc 6-ARYL PYRAZOLO 3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
AU711885B2 (en) * 1996-05-10 1999-10-21 Icos Corporation Carboline derivatives
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
HRP970348A2 (en) * 1996-07-17 1998-04-30 Bayer Ag New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
JP2001504457A (ja) * 1996-11-01 2001-04-03 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
DE19701277A1 (de) * 1997-01-16 1998-07-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
EA002057B1 (ru) * 1997-04-25 2001-12-24 Пфайзер Инк. ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОНЫ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ ЦИКЛИЧЕСКИЙ ГУАНОЗИН-3',5'-МОНОФОСФАТ-ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ ТИПА 5 (cGMP PDE5), ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US20020025969A1 (en) * 1997-07-09 2002-02-28 Wolf-Georg Forssmann Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
DE19881732D2 (de) 1997-11-12 2000-08-24 Bayer Ag 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
SK15532000A3 (sk) 1998-04-20 2001-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidínové inhibítory cgmp pde5 na použitie na liečbu sexuálnych dysfunkcií, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6200591B1 (en) * 1998-06-25 2001-03-13 Anwar A. Hussain Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction
DE19829616A1 (de) 1998-07-02 2000-01-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
DE19834506A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Hexal Ag Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil
DE19834507A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Hexal Ag Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
WO2000024745A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
EP1002798A1 (en) * 1998-11-20 2000-05-24 Orchid Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
WO2000044363A2 (en) * 1999-01-28 2000-08-03 Sepracor Inc. Desmethylsildenafil compositions and uses for treating angina and erectile dysfunctions
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
EP1165084A4 (en) * 1999-03-03 2002-05-15 Merck & Co Inc PRENYL PROTEIN TRANSFERASES INHIBITORS
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
IL130968A (en) * 1999-07-15 2002-12-01 Shmuel Simon Pharmaceutical composition comprising sildenafil or its analogs, useful for the treatment of tinnitus and hearing loss
ES2166270B1 (es) * 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
EP1077214A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-21 Orchid Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a pyrazolopyrimidinone derivative
WO2001019827A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
CN1378547A (zh) * 1999-10-11 2002-11-06 辉瑞大药厂 用作磷酸二酯酶抑制剂的5－(2－取代的－5－杂环基磺酰基吡啶－3－基)－二氢吡唑并[4,3－d]嘧啶－7－酮类化合物
AU781028B2 (en) 1999-12-24 2005-04-28 Bayer Aktiengesellschaft Imidazo (1,3,5) triazinones and the use thereof
US6683081B2 (en) 1999-12-24 2004-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinones and the use thereof
CA2395418A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Isoxazolo pyrimidinones and the use thereof
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
WO2001087888A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) * 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
CZ20024130A3 (cs) * 2000-06-22 2004-01-14 Pfizer Inc. Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů
KR100377782B1 (ko) * 2000-06-23 2003-03-29 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6809200B2 (en) 2000-07-28 2004-10-26 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
KR20030023747A (ko) * 2000-08-11 2003-03-19 화이자 인코포레이티드 인슐린 저항성 증후군의 치료
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
WO2002016364A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
US6828473B2 (en) 2000-11-01 2004-12-07 Pfizer Inc. Modulation of PDE11A activity
EP1211313A3 (en) * 2000-11-01 2003-04-23 Pfizer Limited Modulation of PDE11A activity
SE0004780D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
DE10118306A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
CN1127506C (zh) 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
CN1781920A (zh) 2001-08-28 2006-06-07 先灵公司 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂
DE10155018A1 (de) * 2001-11-07 2003-07-10 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte Pyrazolopyrimidinone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
MXPA04004370A (es) 2001-11-09 2004-08-11 Schering Corp Derivados policiclicos de guanina inhibidores de fosfodiesterasa v.
CA2439784C (en) 2001-12-13 2010-11-02 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7 inhibiting action
ES2337887T3 (es) 2001-12-20 2010-04-30 Merck Serono Sa Derivados de pirrolidina en calidad de moduladores de prostaglandina.
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
KR100435514B1 (ko) * 2002-03-22 2004-06-10 한미약품 주식회사 실데나필 젖산염의 속효제형
DK1348707T3 (da) * 2002-03-28 2010-12-13 Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
KR20050004195A (ko) * 2002-05-23 2005-01-12 화이자 인코포레이티드 신규 조합 제제
GB0214784D0 (en) * 2002-06-26 2002-08-07 Pfizer Ltd Novel combination
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
NZ567457A (en) 2002-12-13 2009-08-28 Warner Lambert Co Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004072079A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Pfizer Limited Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound
EA012279B1 (ru) 2003-05-22 2009-08-28 Никомед Гмбх Композиция, включающая ингибитор pde4 и ингибитор pde5
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
WO2005028480A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
US7618976B2 (en) 2004-01-05 2009-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Methods for the production of sildenafil base and citrate salt
EP1786428B1 (en) * 2004-08-17 2012-05-16 The Johns Hopkins University Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
UA84688C2 (uk) * 2005-04-15 2008-11-25 Виктор Павлович Кутняк Засіб для лікування еректильної дисфункції
AU2006237300B2 (en) 2005-04-19 2011-10-13 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2008074194A1 (fr) * 2006-12-21 2008-06-26 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
US8067423B2 (en) 2007-10-23 2011-11-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib isopropyl alcohol and process for preparation thereof
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
BRPI0823356A2 (pt) 2008-12-12 2015-06-16 Rhein Siegfried Sa De Cv Composição de liberação pulsátil de sildenafil e processo para prepará-la
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2010074783A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
RS57790B1 (sr) 2009-11-27 2018-12-31 Adverio Pharma Gmbh Postupak za proizvodnju metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamata za njegovu upotrebu kao farmaceutskog aktivnog agensa
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
CN101870699B (zh) * 2010-04-06 2013-11-20 漆又毛 苯磺酰基哌嗪衍生物
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
WO2012000634A1 (de) 2010-06-29 2012-01-05 Georg Bambach Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von erektiler dysfunktion
CN101891747B (zh) * 2010-07-02 2012-04-25 张南 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
WO2013067309A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Xion Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
UA120278C2 (uk) 2011-11-25 2019-11-11 Адверіо Фарма Гмбх Заміщені 5-фтор-1н-піразолопіридини в кристалічній формі
JPWO2014030716A1 (ja) * 2012-08-23 2016-08-08 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
BR112015019571A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Adverio Pharma Gmbh formas de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridino-3-il]pirimidino-5-il}metilcarbamato de metila
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3884935B1 (en) 2013-08-09 2023-06-14 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN103755709B (zh) * 2014-01-15 2016-05-25 广东药学院 西地那非衍生物的微波辅助制备方法
CN105017255A (zh) * 2014-04-25 2015-11-04 浙江泰康药业集团有限公司 西地那非制备工艺
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática
CN107827895A (zh) * 2015-07-23 2018-03-23 青岛华之草医药科技有限公司 一种制备治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物的方法
HRP20220475T1 (hr) 2015-11-16 2022-05-27 Topadur Pharma Ag Derivati 2-fenil-3,4-dihidropirolo[2,1-f] [1,2,4]triazinona kao inhibitori fosfodiesteraze i njihova upotreba
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US20190328869A1 (en) 2016-10-10 2019-10-31 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
US20200138923A1 (en) 2017-06-21 2020-05-07 Transgene Personalized vaccine
MX2020009262A (es) 2018-03-07 2021-01-08 Transgene Vectores de parapoxvirus.
CN112566670A (zh) 2018-08-06 2021-03-26 尼科斯股份有限公司 一氧化氮释放第5型磷酸二酯酶抑制剂
SE542968C2 (en) 2018-10-26 2020-09-22 Lindahl Anders Treatment of osteoarthritis
CN113166157A (zh) 2018-11-28 2021-07-23 托帕杜制药公司 新型双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途
KR20210110838A (ko) 2018-12-28 2021-09-09 트랜스진 에스.에이. M2 결함성 폭스바이러스
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
EP0463756B1 (en) 1995-04-19
KR920000761A (ko) 1992-01-29
FI913017A0 (fi) 1991-06-19
IL98482A (en) 1995-11-27
FI95132B (fi) 1995-09-15
TW222633B (fi) 1994-04-21
EP0463756A1 (en) 1992-01-02
NL990005I1 (nl) 1999-05-03
HU218945B (hu) 2001-01-29
CY1971A (en) 1997-09-05
EG19651A (en) 1995-10-31
AU7915591A (en) 1992-03-19
HUT61312A (en) 1992-12-28
NO178029B (no) 1995-10-02
RU2047617C1 (ru) 1995-11-10
CN1028758C (zh) 1995-06-07
BR9102560A (pt) 1992-01-21
YU47962B (sh) 1996-07-24
JPH0641133A (ja) 1994-02-15
DE19975015I2 (de) 2006-03-16
FI913017A (fi) 1991-12-21
DE69108991D1 (de) 1995-05-24
PL290721A1 (en) 1992-03-23
CN1057464A (zh) 1992-01-01
NO1999004I2 (no) 2012-06-04
NL990005I2 (nl) 1999-06-01
YU108791A (sh) 1994-01-20
IL98482A0 (en) 1992-07-15
GB9013750D0 (en) 1990-08-08
ATE121403T1 (de) 1995-05-15
DE69108991T2 (de) 1995-08-31
PT98011A (pt) 1992-03-31
PT98011B (pt) 1997-04-30
JPH07121945B2 (ja) 1995-12-25
LU90360I2 (fr) 1999-05-03
NO912366L (no) 1991-12-23
IE66040B1 (en) 1995-12-13
CA2044748C (en) 1998-02-03
NO178029C (no) 1996-01-10
HU912061D0 (en) 1991-12-30
PL166490B1 (pl) 1995-05-31
IE912094A1 (en) 1992-01-01
DK0463756T3 (da) 1995-09-25
NO912366D0 (no) 1991-06-18
ES2071919T4 (es) 2011-08-30
HK219496A (en) 1997-01-03
CZ279289B6 (cs) 1995-04-12
RU2114114C1 (ru) 1998-06-27
ES2071919T3 (es) 1995-07-01
ZA914707B (en) 1993-02-24
NZ238586A (en) 1993-08-26
CA2044748A1 (en) 1991-12-21
CS187691A3 (en) 1992-04-15
AU626757B2 (en) 1992-08-06
KR940006628B1 (ko) 1994-07-23
MY107176A (en) 1995-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95132C (fi) Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita
US5719283A (en) Intermediates useful in the synthesis of pyrazolopyrimidinone antianginal agents
AU636816B2 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
FI112484B (fi) Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi
US5482941A (en) Quinazolinone antianginal agents
CA2287552C (en) Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
ES2294189T3 (es) Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7.
WO1993007149A1 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
KR20050086931A (ko) 1,5-디아릴-피롤-3-카르복사미드 유도체 및 이의카나비노이드 수용체 조절제로서의 용도
FI71151B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla trisubstituerade pyrimido/5,4-d/pyrimidiner
JPH08253484A (ja) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
HU211646A9 (hu) Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: PFIZER, INC.

BB Publication of examined application
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L154

Extension date: 20130913

SPCX Supplementary protection certificate: correction

Spc suppl protection certif: 154

Extension date: 20130622

MA Patent expired