WO2014030716A1 - ピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents

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WO2014030716A1
WO2014030716A1 PCT/JP2013/072461 JP2013072461W WO2014030716A1 WO 2014030716 A1 WO2014030716 A1 WO 2014030716A1 JP 2013072461 W JP2013072461 W JP 2013072461W WO 2014030716 A1 WO2014030716 A1 WO 2014030716A1
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pyrazolo
pyrimidin
pyrazole
hydroxy
carboxylic acid
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PCT/JP2013/072461
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辰雄 中島
敬志 五井
篤志 川田
正克 菅原
修平 山腰
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田辺三菱製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61P7/06—Antianaemics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazolopyrimidine compound having an excellent HIF-PHD inhibitory action and useful as a medicine.
  • Anemia refers to a state in which the amount of red blood cells and hemoglobin in the blood has decreased, and often exhibits symptoms such as fatigue, shortness of breath, palpitation, dizziness, and facial pallor.
  • the cause is decreased production of red blood cells (ineffective hematopoiesis that hematopoietic cells cannot produce normal red blood cells, decrease in hematopoietic cells, decrease in hematopoietic factors (such as erythropoietin)), increased destruction (hemolysis), increased loss (bleeding) It is divided roughly.
  • Erythropoietin is a hematopoietic factor that is secreted from the kidney and acts on erythroid stem cells of the bone marrow to promote erythrocyte production. It is known that in patients with impaired renal function such as chronic renal failure, production of erythrocytes is reduced due to a decrease in EPO production from the kidney, resulting in anemia (renal anemia).
  • a treatment method for renal anemia replacement therapy with recombinant human EPO can be mentioned.
  • the treatment method has greatly contributed to improvement of QOL (Quality of life) such as improvement of symptoms associated with anemia and avoidance of regular blood transfusion.
  • QOL Quality of life
  • the recombinant human EPO is a biologic and expensive medical care, is inconvenient because it is an injection, and has antigenicity.
  • hypoxia-inducible factor As a typical factor that promotes the transcription of EPO, hypoxia-inducible factor (HIF) can be mentioned.
  • HIF is a major factor involved in gene expression induction by low oxygen concentration, and is a heterodimer composed of ⁇ and ⁇ subunits. Under normal oxygen concentration, HIF is hydrated with von Hippel-Lindau (VHL) protein by hydroxylating the ⁇ subunit proline by hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase (HIF-PHD). Combined and ubiquitinated.
  • VHL von Hippel-Lindau
  • HIF-PHD hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase
  • HIF-PHD hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase
  • HIF-PHD has three isoforms, HIF-PHD1, HIF-PHD2, and HIF-PHD3. Under normal oxygen concentration, HIF-PHD2 is responsible for HIF proline hydroxylation. On the other hand, HIF-PHD1 and HIF-PHD3 are also involved in proline hydroxylation of HIF depending on cell types and tissues. That is, the production of EPO can be increased by inhibiting the proline hydroxylation activity of HIF-PHD and preventing and stabilizing the ubiquitination of HIF. Therefore, it is considered that an inhibitor of HIF-PHD can be a therapeutic drug for anemia.
  • HIF-PHD HIF-PHD
  • Other diseases that can be expected to be improved by inhibiting HIF-PHD and stabilizing HIF include ischemic heart disease (angina, myocardial infarction, etc.), ischemic cerebrovascular disorders (cerebral infarction, cerebral embolism, Transient cerebral ischemic attack), chronic renal failure (ischemic nephropathy, tubulointerstitial disorder, etc.), diabetic complications (diabetic wound, etc.), cognitive impairment (dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease etc.).
  • ischemic heart disease angina, myocardial infarction, etc.
  • ischemic cerebrovascular disorders Cerebral infarction, cerebral embolism, Transient cerebral ischemic attack
  • chronic renal failure ischemic nephropathy, tubulointerstitial disorder, etc.
  • diabetic complications diabetic wound, etc.
  • cognitive impairment disementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington
  • Patent Document 1 (WO2010 / 093727) describes that a compound having the following structure has a prolyl hydroxylase inhibitory action, and thus can be used for treatment of a disease caused by prolyl hydroxylase activity.
  • the present invention relates to a novel pyrazolopyrimidine compound having a hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase (hereinafter, also referred to as HIF-PHD) inhibitory method, a method for producing the compound, use thereof, and the aforementioned compound It aims at providing the pharmaceutical composition etc. containing this.
  • HIF-PHD hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase
  • the present invention relates to a compound of formula (I) [Where: Represents optionally substituted 7-hydroxypyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl, X represents a single bond or optionally substituted linear alkylene, and Z represents hydrogen An atom, or the following formula (i), formula (ii), or formula (iii): Ring A and Ring A ′ are each independently an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon, or a substituted A good non-aromatic heterocycle. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to various compounds involving HIF-PHD comprising administering to a patient an effective amount of a compound of formula (I) (hereinafter also referred to as compound (I)) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a disease eg, renal anemia
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a use for the production thereof.
  • the present invention relates to a method for producing the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient exhibit excellent HIF-PHD inhibitory action, various diseases involving HIF-PHD (for example, It is useful for the prevention and treatment of renal anemia).
  • alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 ), such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t -Butyl, isobutyl, and various branched chain isomers thereof.
  • alkenyl means a C 2-6 (C 2 -C 6 ) linear or branched unsaturated hydrocarbon chain having one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl means a C 2-6 (C 2 -C 6 ) linear or branched unsaturated hydrocarbon chain having one carbon-carbon double bond.
  • alkylene means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 ), such as methylene, ethylene, propylene, trimethylene, Examples include butylene, tetramethylene, pentamethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene, and various branched isomers thereof.
  • linear alkylene means a linear divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 ), for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentane. Methylene.
  • cycloalkyl means a monocyclic alicyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms (C 3 to C 8 ), for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo Examples include heptyl and cyclooctyl.
  • cycloalkenyl refers to a monocyclic alicyclic unsaturated hydrocarbon group having 3 to 8 membered carbon atoms (C 3 to C 8 ) having one carbon-carbon double bond. Meaning, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl.
  • alicyclic hydrocarbon means a monocyclic, bicyclic or tricyclic alicyclic hydrocarbon having 3 to 14 (C 3 to C 14 ) ring carbon atoms, for example, Cycloalkyl having 3 to 8 ring carbon atoms (C 3 to C 8 ) such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; Bicyclo having 8 to 12 ring carbon atoms (C 8 to C 12 ) Alkyl (for example, bicyclooctyl, bicyclononyl, bicyclodecyl), C8-C12 (C 8 -C 12 ) spiroalkyl (for example, spirooctyl, spirononyl, spirodecyl, spiroundecyl) and the like. include tricyclic alicyclic hydrocarbon ring structure having 10 to 14 carbon atom
  • halogen and “halogeno” mean a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, respectively.
  • alkoxy means a group in which an oxygen atom is bonded to a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (C 1 to C 6 ), such as methoxy, ethoxy, propoxy, Examples include isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy, and various branched chain isomers thereof.
  • halogenoalkyl and “halogenoalkoxy” mean the above alkyl and alkoxy substituted with 1 to 7 halogen atoms, respectively.
  • fluoroalkyl and “fluoroalkoxy” mean the above alkyl and alkoxy substituted with 1 to 7 fluorine atoms, respectively.
  • aryl means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 11 ring carbon atoms (C 6 to C 11 ), for example, monocyclic aryl such as phenyl; Bicyclic aryl having 9 to 11 ring carbon atoms (C 9 to C 11 ) which may be partially saturated such as naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl and the like can be mentioned.
  • heteroaryl refers to a 5- to 11-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms such as pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, etc.
  • non-aromatic heterocycle means a 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms
  • heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms
  • nitrogen-containing non-aromatic heterocycle means the non-aromatic heterocycle containing at least one nitrogen atom, and examples thereof include pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl.
  • aryloxy means a group in which an oxygen atom is bonded to the aryl, and examples thereof include phenoxy, naphthyloxy, and tetrahydronaphthyloxy.
  • halogenophenyl means phenyl substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms, said aryloxy and phenoxy, respectively.
  • substituents in the “optionally substituted 7-hydroxypyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl” represented by Such substituents are preferably alkyl, cycloalkylalkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, halogen, or cyano, with alkyl, cycloalkyl, or halogen being particularly preferred.
  • the linear alkylene in the “optionally substituted linear alkylene” represented by X is preferably C 1 -C 6 linear alkylene, more preferably methylene, ethylene or trimethylene, and particularly preferably methylene. .
  • the single bond or linear alkylene in the “single bond or optionally substituted linear alkylene” represented by X is preferably a single bond or C 1 -C 6 linear alkylene, , Methylene, ethylene, or trimethylene is more preferable, and a single bond or methylene is particularly preferable.
  • the substituent in the “optionally substituted linear alkylene” represented by X may be 1 or plural (for example, 1, 2 or 3).
  • Such substituents are preferably alkyl, halogenoalkyl, cycloalkyl, halogen, or optionally substituted phenyl (eg, phenyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens), especially alkyl. preferable.
  • Z is preferably formula (i), formula (ii), or formula (iii), and particularly preferably formula (i).
  • aryl in the “optionally substituted aryl” represented by ring A or ring A ′ include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, or indanyl, and phenyl or naphthyl is more preferable. Is particularly preferred.
  • heteroaryl in the “optionally substituted heteroaryl” represented by ring A or ring A ′ include thienyl, pyridyl, indolyl, or quinolyl, and thienyl or pyridyl is more preferable.
  • alicyclic hydrocarbon in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon” represented by ring A or ring A ′ include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, spiro [5.2] octyl, spiro [5.3] nonyl, or adamantyl are mentioned, and monocyclic or bicyclic alicyclic hydrocarbons are preferable, and specifically, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. Or spiro [5.2] octyl.
  • non-aromatic heterocycle in the “optionally substituted non-aromatic heterocycle” represented by ring A or ring A ′ include pyrrolidinyl, piperidinyl, or tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl or piperidinyl is more preferable.
  • aryl, heteroaryl, alicyclic hydrocarbon, or non-aromatic heterocycle in the “terocycle” includes monocyclic or bicyclic aryl, monocyclic or bicyclic heteroaryl, monocyclic, bicyclic Cyclic or tricyclic alicyclic hydrocarbons or monocyclic non-aromatic heterocycles are preferred.
  • Optionally substituted aryl “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted alicyclic hydrocarbon”, and “substituted” represented by ring A or ring A ′
  • the substituents in the “optional non-aromatic heterocycle” may each independently be one or more (for example, 1 to 5, preferably 1, 2 or 3).
  • Such substituents include optionally substituted alkyl (eg, halogen, halogenoaryl (preferably halogenophenyl), aryloxy (preferably tetrahydronaphthyloxy), and halogenoaryloxy (preferably halogenophenoxy).
  • 1 to 7 optionally substituted alkyl selected from: alkenyl optionally substituted (eg 1 to 7 (preferably 1, 2 or 3)) Or 3) alkenyl optionally substituted with halogen); optionally substituted cycloalkyl (for example, alkyl, halogenoalkyl, halogen, 1 to 7 (preferably 1, 2 or 3) Optionally substituted cycloalkyl); optionally substituted alkoxy (eg, A reel (preferably phenyl), and an alkoxy having 1 to 7 (preferably 1, 2 or 3) substituents selected from halogen; halogen; cyano; optionally substituted Phenyl (eg, phenyl optionally having 1, 2 or 3 substituents selected from alkyl, halogenoalkyl, cycloalkyl, alkoxy, halogenoalkoxy, cyano, and halogen); optionally substituted phenoxy (Eg, phenoxy optionally having 1, 2 or 3 substituents selected from: alkenyl
  • X is bonded to the 1-position or 2-position of “optionally substituted 7-hydroxypyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl”.
  • the compounds of the invention have the following formula (IA): [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, halogen, or cyano, and other symbols are as defined above. ].
  • the compounds of the invention have the following formula (IB): [Wherein the symbols are as defined above. ].
  • R 1 is a hydrogen atom, alkyl (preferably methyl, ethyl, isopropyl, methyl is particularly preferred), fluoroalkyl (preferably trifluoromethyl). , Cycloalkyl (preferably cyclopropyl), or halogen (preferably a fluorine atom or a chlorine atom).
  • a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, or halogen is more preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • the linear alkylene in the “optionally substituted linear alkylene” represented by X is preferably C 1 -C 6 linear alkylene, more preferably methylene, ethylene or trimethylene, and particularly preferably methylene. .
  • the single bond or linear alkylene in the “single bond or optionally substituted linear alkylene” represented by X is preferably a single bond or C 1 -C 6 linear alkylene, , Methylene, ethylene, or trimethylene is more preferable, and a single bond or methylene is particularly preferable.
  • the substituent in the “optionally substituted linear alkylene” represented by X may be 1 or plural (for example, 1, 2 or 3).
  • Such substituents are preferably alkyl, halogenoalkyl, cycloalkyl, halogen, or optionally substituted phenyl (eg, phenyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens), especially alkyl. preferable.
  • Z is preferably formula (i), formula (ii), or formula (iii), and particularly preferably formula (i).
  • aryl in the “optionally substituted aryl” represented by ring A or ring A ′ include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, or indanyl, and phenyl or naphthyl is more preferable. Is particularly preferred.
  • heteroaryl in the “optionally substituted heteroaryl” represented by ring A or ring A ′ include thienyl, pyridyl, indolyl, or quinolyl, and thienyl or pyridyl is more preferable.
  • alicyclic hydrocarbon in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon” represented by ring A or ring A ′ include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, spiro [5.2] octyl, spiro [5.3] nonyl, or adamantyl are mentioned, and monocyclic or bicyclic alicyclic hydrocarbons are preferable, and specifically, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. Or spiro [5.2] octyl.
  • non-aromatic heterocycle in the “optionally substituted non-aromatic heterocycle” represented by ring A or ring A ′ include pyrrolidinyl, piperidinyl, or tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl or piperidinyl is more preferable.
  • aryl, heteroaryl, alicyclic hydrocarbon, or non-aromatic heterocycle in the “terocycle” includes monocyclic or bicyclic aryl, monocyclic or bicyclic heteroaryl, monocyclic, bicyclic Cyclic or tricyclic alicyclic hydrocarbons or monocyclic non-aromatic heterocycles are preferred.
  • Optionally substituted aryl “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted alicyclic hydrocarbon”, and “substituted” represented by ring A or ring A ′
  • the substituents in the “optional non-aromatic heterocycle” may each independently be one or more (for example, 1 to 5, preferably 1, 2 or 3).
  • Such substituents include optionally substituted alkyl (eg, halogen, halogenoaryl (preferably halogenophenyl), aryloxy (preferably tetrahydronaphthyloxy), and halogenoaryloxy (preferably halogenophenoxy).
  • 1 to 7 optionally substituted alkyl selected from: alkenyl optionally substituted (eg 1 to 7 (preferably 1, 2 or 3)) Or 3) alkenyl optionally substituted with halogen); optionally substituted cycloalkyl (for example, alkyl, halogenoalkyl, halogen, 1 to 7 (preferably 1, 2 or 3) Optionally substituted cycloalkyl); optionally substituted alkoxy (eg, A reel (preferably phenyl), and an alkoxy having 1 to 7 (preferably 1, 2 or 3) substituents selected from halogen; halogen; cyano; optionally substituted Phenyl (eg, phenyl optionally having 1, 2 or 3 substituents selected from alkyl, halogenoalkyl, cycloalkyl, alkoxy, halogenoalkoxy, cyano, and halogen); optionally substituted phenoxy (Eg, phenoxy optionally having 1, 2 or 3 substituents selected from: alkenyl
  • the compounds of the invention preferably have the following formula (IC): [Wherein ring A-1 represents aryl, heteroaryl, alicyclic hydrocarbon, or non-aromatic heterocycle, and R 2 represents a hydrogen atom, alkyl, halogenoalkyl, cycloalkyl, phenyl, or halogeno R 3 , R 3 ′ and R 4 each independently represent a hydrogen atom, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted cycloalkyl, or substituted R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted cycloalkyl, or an optionally substituted alkoxy, halogen, or cyano.
  • IC formula
  • ring A-1 is a C 6 -C 11 mono- or bicyclic aryl (more preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, or indanyl, and phenyl or naphthyl Is particularly preferred), a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms (more preferably, thienyl or pyridyl) ), C 3 -C 14 monocyclic, bicyclic or tricyclic alicyclic hydrocarbons (more preferably cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, spiro [5.2] octyl) , Spiro [5.3] nonyl, or adamantyl), or an oxygen atom, a sulfur atom and Including 1 to 4 hetero atom
  • R 3 'and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen, a halogenophenyl, tetrahydronaphthyl oxy, and halogeno C 1 -C 6 alkyl optionally having 1 to 7 (more preferably 1, 2 or 3) substituents selected from phenoxy; C 3 -C 8 cycloalkyl; 1-7 (more Preferably 1, 2 or 3) C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with halogen; or halogen and R 5 is a hydrogen atom; halogen, halogenophenyl, tetrahydronaphthyloxy, and halogenophenoxy one to seven (more preferably 1, 2 or 3) optionally C 1 ⁇ C 6 Al may have a substituent group selected Le; C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl; one to seven (more
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 halogenoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1- C 6 alkoxy, C 1 -C 6 halogenoalkoxy, or halogen
  • R 5 is a hydrogen atom; C 1 -C 6 alkyl; C 1 -C 6 halogenoalkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl; C 1- C 6 alkoxy; C 1 -C 6 halogenoalkoxy; halogen; C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 halogenoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 halogeno alkoxy, cyano, and phenyl optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from halogen; or, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 -C
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom or alkyl
  • ring A-1 is phenyl, naphthyl or cycloalkyl (preferably cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl) and R 5 is a hydrogen atom.
  • ring A-1 is phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, thienyl, pyridyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, spiro [5.2] octyl, Spiro [5.3] nonyl, adamantyl, pyrrolidinyl, or piperidinyl
  • R 1 is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl (more preferably, methyl, ethyl, or isopropyl, with methyl being particularly preferred), C 1 -C 6 fluoroalkyl (more preferably trifluoromethyl), C 3 -C 8 cycloalkyl (more preferably cyclopropyl), or halogen (more preferably a fluorine atom or a chlorine atom) a
  • ring A-1 is phenyl, naphthyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, or spiro [5.2] octyl
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is ,
  • R 3 , R 3 ′ and R 4 are each independently a hydrogen atom, 1 C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 7 to 7 (more preferably 1, 2 or 3) halogen, 1 to 7 (more preferably 1, 2 or 3) halogen substituted which may be C 1 ⁇ C 6 alkoxy, or halogen
  • R 5 is a hydrogen atom, one to seven (more preferably 1, 2 or 3) may be substituted with halogen 1 ⁇ C 6 alkyl, substituted with one to seven (more preferably 1, 2 or 3) hal
  • ring A-1 is phenyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl
  • R 3 , R 3 ′ and R 4 are each independently a hydrogen atom, 1-7 C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 1 (more preferably 1, 2 or 3) halogen, or halogen
  • R 5 is a hydrogen atom, 1 to 7 (more preferably 1, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 2 or 3 halogens, halogen, or phenyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens.
  • ring A-1 is a C 3 to C 14 monocyclic, bicyclic or tricyclic alicyclic hydrocarbon (more preferably cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, or C 1- C 6 alkyl (preferably methyl)
  • R 3 , R 3 ′ and R 4 are each independently a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 halogenoalkyl, or halogen
  • R 5 is a hydrogen atom; C 1 ⁇ C 6 alkyl; C 1 ⁇ C 6 halogenoalkyl, halogen, optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen phenyl Or a C 1 ⁇
  • ring A-1 is a C 3 to C 12 monocyclic or bicyclic alicyclic hydrocarbon (more preferably cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, or spiro [ 5.2] octyl),
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 , R 3 ′ , R 4 , and R 5 are each independently a hydrogen atom, Or C 1 -C 6 alkyl
  • p is 1 and q is 0 or 1.
  • the compounds of the invention have the following formula (ID): [Wherein R 2a represents a hydrogen atom or alkyl, and R 3a , R 4a , R 6 and R 7 each independently represents a hydrogen atom, alkyl, alkoxy or halogen].
  • R 2a is a hydrogen atom or methyl
  • R 3a and R 6 are each independently a hydrogen atom, methyl, methoxy, or a fluorine atom
  • R 4a and R 7 Are each a hydrogen atom.
  • the compounds of the invention have the following formula (IE): [Wherein, R 2b represents a hydrogen atom, alkyl, or cycloalkyl, and R 3b , R 4b , and R 5b each independently represent a hydrogen atom, alkyl, halogenoalkyl, cycloalkyl, alkoxy, halogenoalkoxy. Or halogen. ].
  • R 2b is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl (preferably methyl, ethyl or isopropyl, especially methyl is preferred), or C 3 -C 8 cycloalkyl (preferably Is cyclopropyl) and R 3b , R 4b and R 5b are each independently a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 halogenoalkyl (preferably C 1- C 6 fluoroalkyl), C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 halogenoalkoxy (preferably C 1 -C 6 fluoroalkoxy), or halogen.
  • C 1 -C 6 alkyl preferably methyl, ethyl or isopropyl, especially methyl is preferred
  • C 3 -C 8 cycloalkyl preferably Is cyclopropyl
  • R 3b , R 4b and R 5b are each independently
  • Examples of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include the compounds described in the examples or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably 1- (7-Hydroxy-1- ⁇ 1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ; 1- ⁇ 1- [1- (4-chlorophenyl) ethyl] -7-hydroxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid; 1- ⁇ 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -7-hydroxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid; 1- [7-hydroxy-1
  • the compound (I) of the present invention may exist in the form of a tautomer or a mixture thereof.
  • Compound (I) of the present invention may exist in the form of stereoisomers such as enantiomers and diastereomers, or a mixture thereof.
  • Compound (I) of the present invention includes tautomers, mixtures of stereoisomers, or pure or substantially pure isomers, respectively.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium; Group 2 metal salts such as magnesium and calcium; salts with aluminum or zinc; ammonia, choline, diethanolamine, Salts with amines such as lysine, ethylenediamine, t-butylamine, t-octylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N-methyl-glucosamine, triethanolamine, dehydroabiethylamine; hydrogen chloride, hydrogen bromide, iodide Salts with inorganic acids such as hydrogen, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfone Acids, salts with organic acids such as ethanesulfonic acid,
  • pharmacologically acceptable salts of Compound (I) include their inner salts, hydrates and solvates.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can also be administered into tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition, but is usually 0.001 to 500 mg / kg, especially 0. It is preferably 1 to 100 mg / kg.
  • the compound of the present invention has a HIF-PHD inhibitory action and is suitable for treating or preventing diseases associated with HIF-PHD.
  • anemia renal anemia (those associated with renal failure), by hematopoietic abnormalities bone marrow, as iron, due to deficiency of vitamin B 12 or folate, by bleeding accident or surgery, chronic Those associated with inflammation (autoimmune diseases, malignant tumors, chronic infections, plasma cell abnormalities, etc.), those associated with endocrine diseases (hypothyroidism, multigland autoimmune syndrome, type IA diabetes, irregular uterine bleeding, etc.) , Associated with chronic heart failure, associated with ulcer, associated with liver disease, senile anemia, drug-induced anemia, associated with chemotherapy], ischemic heart disease (angina, myocardial infarction, etc.), ischemic Cerebrovascular disorder (cerebral infarction, cerebral embolism, transient ischemic attack, etc.), chronic renal failure (ischemic nephropathy, tubulointerstitial disorder, etc.), diabetic complications (diabetic wound, etc.), cognition Disability (dement
  • a therapeutic or prophylactic method in which an effective amount of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a patient (individual subject to treatment or prevention) is also applied to the above purpose, and is applied to the present invention. included.
  • the use of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament having an HIF-PHD inhibitory action is also applied to the above purpose and is included in the present invention.
  • compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • Formula (I) of the present invention [Wherein the symbols are as defined above. ]
  • Examples of the protecting group represented by PG 1 include alkyl. Examples of the protecting group represented by PG 2 include alkyl.
  • Hydrolysis of the compound of formula (1) wherein PG 1 is alkyl and PG 2 is alkyl can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide and sodium methoxide. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, and t-butanol; Water or a mixed solvent thereof can be used. This reaction can be preferably carried out at 20 to 100 ° C., particularly 40 to 80 ° C.
  • the intermediate compound (1) in the present invention can be produced, for example, according to the following schemes A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, and L.
  • Scheme A [Wherein LG 1 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ] Examples of the leaving group represented by LG 1 include halogens such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Compound (2) is reacted with compound (3) to obtain compound (4). This is reacted with the compound (5) to obtain the compound (6).
  • the p-methoxybenzyl of compound (6) is removed to obtain compound (7).
  • the desired intermediate compound (1) can be produced by reacting this with the compound (8).
  • the reaction of compound (2) and compound (3) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride; lithium salt of compound (3), sodium salt of compound (3) And alkali metal salts of compound (3) such as potassium salt of compound (3).
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane; a solvent amount of the compound (3), or a mixed solvent thereof. It is done. This reaction suitably proceeds at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., particularly 0 ° C. to 50 ° C.
  • reaction of the compound (4) and the compound (5) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst and a base with or without a ligand.
  • the palladium catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) dichloropalladium. (II), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), bis (di-t-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II).
  • Examples of the base include alkali metal phosphates such as trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate and tripotassium phosphate; and alkali metal fluorides such as potassium fluoride and cesium fluoride.
  • Examples of the ligand include 2-di-t-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexyl-phosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-di- and phosphine ligands such as t-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; alcohols such as t-butanol; aromatic carbonization such as toluene and xylene. Hydrogen or a mixed solvent thereof can be used.
  • This reaction suitably proceeds at 20 ° C. to 180 ° C., particularly 60 ° C. to 150 ° C.
  • a high temperature eg, 100 ° C. to 180 ° C.
  • it can be suitably carried out by microwave irradiation.
  • the removal reaction of the p-methoxybenzyl group of the compound (6) can be carried out by a conventional de-p-methoxybenzyl reaction.
  • reaction suitably proceeds at 20 ° C. to 80 ° C., particularly 40 ° C. to 70 ° C.
  • reaction of compound (7) and compound (8) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal phosphates such as trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate and tripotassium phosphate; hydrogenation Examples thereof include alkali metal hydrides such as sodium. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof. Can be mentioned. This reaction suitably proceeds at 0 ° C. to 100 ° C., particularly 20 ° C. to 80 ° C.
  • the target intermediate compound (1) can be produced by reacting the compound (7) with the compound (9).
  • the reaction of compound (7) and compound (9) can be carried out in an appropriate solvent in the presence of an azodicarboxylic acid derivative and a phosphine derivative.
  • the azodicarboxylic acid derivative include azodicarboxylic acid dialkyl esters such as diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate; and azodicarboxamides such as N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide.
  • phosphine derivative examples include triarylphosphine such as triphenylphosphine and trialkylphosphine such as tributylphosphine.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof. This reaction suitably proceeds at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., particularly 0 ° C. to 80 ° C.
  • LG 2 is a leaving group
  • R a and R b each independently represents a hydrogen atom or an alkyl, or both combine together to form an alkylene group, and other symbols are as described above It is synonymous.
  • Examples of the leaving group represented by LG 2 include halogens such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Compound (7) is reacted with compound (10) or compound (11) to give compound (12). This can be reacted with the compound (13) to produce the desired intermediate compound (1-a).
  • the reaction between the compound (7) and the compound (10) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (7) and the compound (8) in the scheme A.
  • reaction between compound (7) and compound (11) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (7) and compound (9) in Scheme B.
  • the reaction between the compound (12) and the compound (13) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (4) and the compound (5) in Scheme A.
  • the compound represented by the formula (1-b): [Wherein the symbols are as defined above. ] can be produced, for example, according to the following scheme D.
  • Scheme D [Wherein, PG 3 represents a hydroxy protecting group, and other symbols are as defined above. ] Examples of the hydroxy protecting group represented by PG 3 include trialkylsilyl such as t-butyldimethylsilyl.
  • Compound (7) is reacted with compound (14) to obtain compound (15).
  • PG 3 of compound (15) is removed to obtain compound (16).
  • the desired intermediate compound (1-b) can be produced by reacting this with the compound (17).
  • the reaction between the compound (7) and the compound (14) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (7) and the compound (9) in the scheme B.
  • Removal of the PG 3 protecting group of compound (15) can be carried out by a conventional method such as acid treatment or fluoride treatment depending on the kind of the protecting group.
  • the reaction between the compound (16) and the compound (17) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (7) and the compound (9) in the scheme B.
  • PG 4 means a protecting group for hydroxy, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the hydroxy protecting group represented by PG 4 include trialkylsilyl such as t-butyldimethylsilyl.
  • Compound (7) is reacted with compound (18) to obtain compound (19).
  • PG 4 of compound (19) is removed to obtain compound (20).
  • This can be reacted with the compound (21) to produce the desired intermediate compound (1-c).
  • the reaction between the compound (7) and the compound (18) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (7) and the compound (9) in the scheme B.
  • Removal of the PG 4 protecting group of compound (19) can be carried out by a conventional method such as acid treatment or fluoride treatment depending on the kind of the protecting group.
  • the reaction between the compound (20) and the compound (21) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (7) and the compound (9) in the scheme B.
  • Scheme F [Wherein, PG 5 means an amino-protecting group, and other symbols are as defined above.] ]
  • Examples of the amino protecting group represented by PG 5 include alkoxycarbonyl such as t-butoxycarbonyl.
  • Compound (7) is reacted with compound (22) to give compound (23).
  • PG 5 of compound (23) is removed to obtain compound (24).
  • the desired intermediate compound (1-d) can be produced by reacting it with the compound (25).
  • the reaction between the compound (7) and the compound (22) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (7) and the compound (9) in the scheme B.
  • Removal of the PG 5 protecting group of compound (23) can be carried out by a conventional method such as acid treatment or base treatment depending on the kind of the protecting group.
  • the reaction of compound (24) and compound (25) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent.
  • the reducing agent examples include alkali metal borohydrides such as sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include halogenohydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; Or these mixed solvents are mentioned. This reaction suitably proceeds at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., particularly 0 ° C. to 60 ° C.
  • Compound (26) is obtained by reacting compound (7-a) with a halogenating agent.
  • the desired intermediate compound (1-e) can be produced by reacting this with the compound (8) or the compound (9).
  • the reaction of compound (7-a) with a halogenating agent can be carried out in a suitable solvent by using a corresponding halogenating agent depending on the type of R 1a to be introduced.
  • Examples of the compound having a fluorine atom as R 1a include a fluorinating agent such as 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane bis (tetrafluoroborate). It can be synthesized by acting. Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; alkyl carboxylic acids such as acetic acid, and mixed solvents thereof. This reaction suitably proceeds at 20 ° C. to 120 ° C., particularly 50 ° C. to 100 ° C.
  • a compound having a chlorine atom as R 1a can be synthesized, for example, by acting a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide.
  • a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide.
  • Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile. This reaction suitably proceeds at 20 ° C. to 120 ° C., particularly 50 ° C. to 100 ° C.
  • a compound having a bromine atom as R 1a can be synthesized, for example, by acting a brominating agent such as N-bromosuccinimide.
  • a brominating agent such as N-bromosuccinimide.
  • Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile. This reaction suitably proceeds at 20 ° C. to 120 ° C., particularly 50 ° C. to 100 ° C.
  • a compound having an iodine atom as R 1a can be synthesized, for example, by acting an iodinating agent such as N-iodosuccinimide.
  • an iodinating agent such as N-iodosuccinimide.
  • Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile. This reaction suitably proceeds at 20 ° C. to 120 ° C., particularly 50 ° C. to 100 ° C.
  • reaction of the compound (26) and the compound (8) can be carried out in the same manner as the reaction of the compound (7) and the compound (8) in the above scheme A.
  • reaction between compound (26) and compound (9) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (7) and compound (9) in Scheme B.
  • the target intermediate compound (1-f) can be produced by alkylating, fluoroalkylating, or cycloalkylating the compound (1-e).
  • Compound (27) is obtained by alkenylating compound (1-e). This can be hydrogenated to produce the desired intermediate compound (1-f) in which R 1b is C 2 -C 6 alkyl.
  • the alkylation reaction of the compound (1-e) is carried out by reacting the compound (1-e) with the corresponding alkylboric acid or a derivative thereof in the same manner as the reaction of the compound (4) and the compound (5) in the scheme A. Can be implemented.
  • the cycloalkylation reaction of the compound (1-e) is carried out by reacting the compound (1-e) with the corresponding cycloalkylboric acid or its derivative in the same manner as the reaction between the compound (4) and the compound (5) in the above scheme A. Can be implemented.
  • the fluoroalkylation reaction of compound (1-e) is carried out by subjecting compound (1-e) wherein R 1a is an iodine atom and the corresponding methyl fluorosulfonyldifluoroacetate, potassium fluoroalkylcarboxylate or fluoroalkyltrimethylsilane to an appropriate solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of a copper complex.
  • Examples of the copper complex include cuprous iodide. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. This reaction suitably proceeds at 50 ° C. to 150 ° C., particularly 80 ° C. to 120 ° C.
  • the compound (1-e) is reacted with the corresponding alkenylboric acid or a derivative thereof in the same manner as the reaction of the compound (4) and the compound (5) in Scheme A. Can be implemented.
  • the hydrogenation reaction of compound (27) can be carried out in a suitable atmosphere in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst examples include palladium carbon and palladium hydroxide. Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol. This reaction suitably proceeds at 0 ° C. to 60 ° C., particularly 10 ° C. to 40 ° C.
  • the compound represented by the formula (1-g): [Where: Represents an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocycle, and other symbols are as defined above. ] Can be produced, for example, according to Scheme J below.
  • the target intermediate compound (1-g) can be produced by reacting the compound (12) with the compound (28).
  • the reaction of compound (12) and compound (28) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst, a ligand, and a base.
  • Examples of the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium acetate (II), and palladium (II) chloride.
  • Examples of the ligand include 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene (xantphos).
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane. This reaction suitably proceeds at 20 ° C. to 120 ° C., particularly 50 ° C. to 100 ° C.
  • the compound represented by the formula (1-h): [Where: Represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted cycloalkyl, and other symbols are as defined above. ] Can be produced, for example, according to the following scheme K.
  • Scheme K [Wherein LG 3 means a leaving group, Represents an optionally substituted aryl, Represents cycloalkenyl which may be substituted, and other symbols are as defined above. ] Examples of the leaving group represented by LG 3 include halogens such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the reaction of the compound (29) and the compound (30) can be carried out in the same manner as the reaction of the compound (4) and the compound (5) in the scheme A.
  • the reaction between the compound (29) and the compound (31) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (4) and the compound (5) in the scheme A.
  • the hydrogenation reaction of the compound (32) can be carried out in the same manner as the reaction of the compound (27) in the scheme H.
  • the compound represented by the formula (1-i): [Where: Represents an optionally substituted aryl, and other symbols are as defined above. ] Can be produced, for example, according to the following scheme L.
  • Scheme L [Wherein, Me represents methyl, LG 4 represents a leaving group, and other symbols are as defined above]. ] Examples of the leaving group represented by LG 4 include halogens such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Compound (33) is obtained by methylating compound (26). This is halogenated to obtain the compound (34). This can be reacted with the compound (35) to produce the desired intermediate compound (1-i).
  • the methylation reaction of the compound (26) can be carried out by reacting the compound (26) with methylboric acid or a derivative thereof in the same manner as in the reaction of the compound (4) and the compound (5) in the scheme A.
  • the halogenation reaction of compound (33) is carried out in the presence of a corresponding halogenating agent (eg, corresponding N-halogenosuccinimide) and an azo compound (eg, azobisisobutyronitrile) in a solvent (eg, carbon tetrachloride).
  • a corresponding halogenating agent eg, corresponding N-halogenosuccinimide
  • an azo compound eg, azobisisobutyronitrile
  • solvent eg, carbon tetrachloride
  • Compound (I) having an optionally substituted alkyl as a substituent in ring A or ring A ′ and an intermediate compound thereof are each substituted as a substituent in ring A or ring A ′. It can be synthesized by hydrogenating compound (I) having a good alkenyl and its intermediate compound.
  • an optically active form can be obtained by resolving a racemic mixture by chiral high-performance liquid chromatography (chiral HPLC) or chiral supercritical fluid chromatography (chiral SFC) (as a chiral HPLC column, for example, CHIRALPAK IA, CHIRALPAK IC, CHIRALPAK ID, CHIRALPAK IF (manufactured by Daicel), and examples of chiral SFC columns include CHIRALPAK IA / SFC (manufactured by Daicel).
  • a compound represented by (+), (+)-trans, or (+)-cis means a compound having a specific rotation of plus (+), and (-), (-)-trans, or The compound described as ( ⁇ )-cis means a compound having a specific rotation of minus ( ⁇ ).
  • Example 1 Preparation of 1- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -7-hydroxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • Ethyl 1- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylate prepared in Reference Example 3 237 mg of a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) were stirred at 60 ° C. for 1.5 hours.
  • Example 2 1- (1- ⁇ [1- (4-Fluorobenzyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -7-hydroxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -1H-pyrazole-4 -Manufacture of carboxylic acid and hydrochloride 1- (1- ⁇ [1- (4-Fluorobenzyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) prepared in Reference Example 458 A 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.6 mL), tetrahydrofuran (0.6 mL), and ethanol (0.6 mL) in 49 mg of ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate were stirred at 60 ° C.
  • Examples 3 to 506 Corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 1 or 2 to obtain the compounds shown in Table 1 below.
  • a free body or its salt can be mutually converted by carrying out a conventional salt-forming process or a desalting process, respectively.
  • Reference Examples 42 to 355 Corresponding raw material compounds were reacted in the same manner as in Reference Examples 40 and 41 to obtain the compounds shown in Table 3 below.
  • the compounds of Reference Examples 83, 84, 195 to 220, 223, 224, 226 to 239, 241 to 246, 250 to 255, 258 to 281, 302 to 305, and 311 to 322 were obtained by using a chiral HPLC (chiral HPLC Column: CHIRALPAK IA, CHIRALPAK IC, CHIRALPAK ID, or CHIRALPAK IF; mobile phase: 3 or 4 liquids selected from the group consisting of hexane, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, and diethylamine Or a chiral SFC (chiral HPLC column: CHIRALPAK IA / SFC; mobile phase: mixture of carbon dioxide, tetrahydrofuran, ethanol, and dieth
  • Reference Example 357 1- ⁇ 1-[(3-Fluorobiphenyl-4-yl) methyl] -7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate Manufacturing 1- [1- (4-Bromo-2-fluorobenzyl) -7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid prepared in Reference Example 119 A suspension of ethyl 356 mg, phenylboronic acid 183 mg, palladium (II) acetate 8.4 mg, tripotassium phosphate 477 mg and 2-dicyclohexyl-phosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl 30.8 mg in toluene 7 mL And stirred for 19.5 hours.
  • Reference example 422 Preparation of ethyl 1- [1- (3-hydroxypropyl) -7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (1) 1.01 g of ethyl 1- (7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate prepared in Reference Example 1 or Reference Example 2, After adding 3.69 mL of diisopropyl azodicarboxylate (1.9 mol / L toluene solution) to a suspension of 1.12 mL of 3- (t-butyldimethylsiloxy) propanol and 1.84 g of triphenylphosphine in 10 mL of tetrahydrofuran, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight.
  • diisopropyl azodicarboxylate 1.9 mol / L tol
  • Reference Example 448 1- (7-methoxy-1- ⁇ [trans-4- (4-methylphenoxy) cyclohexyl] methyl ⁇ -1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Production of ethyl acid 1- ⁇ 1-[(cis-4-hydroxycyclohexyl) methyl] -7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ -1H-pyrazole-4-prepared in Reference Example 444 After adding 271 ⁇ L of diisopropyl azodicarboxylate (1.9 mol / L toluene solution) to a suspension of 103 mL of ethyl carboxylate, 42 mg of 4-methylphenol and 135 mg of triphenylphosphine in tetrahydrofuran, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.7 hours.
  • Reference Example 461 Preparation of ethyl 1- (3-bromo-7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate A suspension of ethyl 1- (7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate prepared in Reference Example 1 or Reference Example 2 in 40 mL of acetonitrile. After adding 3.7 g of N-bromosuccinimide, the reaction mixture was stirred for 3 hours under heating to reflux.
  • Reference Example 556 Production of 2- (5,6-dimethyl-2-naphthyl) ethanol (1) 1.5 g of tin (IV) chloride was added to a solution of 1 g of methyl (6-methyl-2-naphthyl) acetate in 10 mL of dichloromethane under ice-cooling, and the reaction mixture was stirred at 5 ° C. for 10 minutes. A solution of 654 mg of dichloromethyl methyl ether in 1 mL of dichloromethane was added dropwise to the reaction mixture, and then the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 10% hydrochloric acid and extracted with chloroform.
  • Reference Example 558 Production of 2- (6-ethyl-2-naphthyl) ethanol (6-Ethyl-2-naphthyl) acetic acid was reacted in the same manner as in Reference Example 556- (4) to give the title compound.
  • Reference Example 559 Production of 2- (trans-4-phenylcyclohexyl) ethanol (1) After adding 424 mg of 10% palladium carbon (containing 50% water) to a solution of 700 mg of methyl [trans-4- (4- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ phenyl) cyclohexyl] acetate in 10 mL of methanol, the reaction The mixture was stirred at room temperature for 8 hours under hydrogen atmosphere. The insoluble matter in the reaction mixture was removed with a membrane filter, the filtrate was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted three times with hexane.
  • Reference Example 560 Production of (4-bromo-2-fluoro-5-methylphenyl) methanol To a solution of 3.26 g of 4-bromo-2-fluoro-5-methylbenzaldehyde in 35 mL of ethanol was added 1.14 g of sodium borohydride under ice cooling, and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture and stirred, and then the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 569 Preparation of ethyl 1- [3- (bromomethyl) -7-methoxy-1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylate 165 mg of carbon tetrachloride, ethyl 1- (7-methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate prepared in Reference Example 568 After adding 89 mg of N-bromosuccinimide and 25 mg of azobisisobutyronitrile to 3 mL suspension, the reaction mixture was stirred with heating under reflux for 8 hours.
  • Reference Example 585 Production of ⁇ 4-[(2S) -2- (trifluoromethyl) pyrrolidin-1-yl] phenyl ⁇ methanol
  • (2S) -1- [4-( ⁇ [t-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] -2- (trifluoromethyl) pyrrolidine prepared in Reference Example 584 in 20 mL of tetrahydrofuran, 6.1 mL of tetrabutylammonium fluoride (1 mol / L tetrahydrofuran solution) was added dropwise at room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Reference Example 586 Preparation of 1- [4-( ⁇ [t-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] -4- (trifluoromethyl) piperidine [(4-Bromobenzyl) oxy] (t-butyl) dimethylsilane 558 mg, 4- (trifluoromethyl) piperidine hydrochloride 527 mg, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) 170 mg, 2-dicyclohexyl-phosphino- A suspension of 173 mg of 2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl and 623 mg of sodium-t-butoxide in 11 mL of 1,2-dimethoxyethane was stirred at 90 ° C.
  • Reference Example 587 Production of ⁇ 4- [4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ methanol
  • tetrabutylammonium fluoride 3.4 mL of 1 mol / L tetrahydrofuran solution
  • Test Compound for HIF-PHD Inhibition Test The compounds described in the above examples were used for the HIF-PHD inhibition test. Test Method The inhibitory action of the test compound on human HIF-PHD2 and human HIF-PHD3 was determined by the following method.
  • the enzyme activity value was obtained by subtracting the fluorescence polarization value before enzyme addition from the fluorescence polarization value (mP value) after enzyme addition.
  • the activity value in the well containing only the enzyme is 100%, the activity value in the well not containing the enzyme is 0%, and the activity value in each well is converted to a percentage to obtain the inhibition rate of the enzyme activity by the sample.
  • the IC 50 value was calculated by regression to an S-shaped curve with Prism (Graph Pad Software).
  • FAM 5'-fluorescein amide ACA: aminocaproic acid
  • Test Compound for EPO Production Test The compounds described in the above examples were used for the EPO production test. Test Method Using Hep3B cells, the EPO production promoting action of the compound was determined as follows. Cells were seeded in a 96-well plate at 40,000 cells / well and cultured overnight in MEM medium containing 10% fetal bovine serum (FBS) at 37 ° C. and 5% CO 2 . On the next day, the medium was changed to MEM containing 0.5% FBS, and a test compound was added. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide and added to the cells so that the final concentration of dimethyl sulfoxide was 0.1%.
  • FBS fetal bovine serum
  • EPO production induction rate (times) (EPO production when test compound is added) / (Control EPO production)
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an HIF-PHD inhibitory action. Therefore, the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for the prevention / treatment of various diseases (eg, renal anemia) in which HIF-PHD is involved.
  • various diseases eg, renal anemia

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Abstract

　本発明は、ＨＩＦ－ＰＨＤ阻害作用を有する、式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬理的に許容される塩を提供する。［式中、 ＡＡは、置換されていてもよい７－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イルを示し、Ｘは単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレンを示し、Ｚは水素原子、または下式（ｉ）、式（ｉｉ）、もしくは式（ｉｉｉ）：を示し、環Ａおよび環Ａ'は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルを示す。］

Description

ピラゾロピリミジン化合物
　本発明は、優れたＨＩＦ－ＰＨＤ阻害作用を有し医薬として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物に関する。
　貧血とは、血液中の赤血球やヘモグロビン量が少なくなった状態をいい、倦怠感、息切れ、動悸、めまい、顔面蒼白などの症状を呈する場合が多く見られる。その原因は、赤血球の産生低下（造血細胞が正常な赤血球を十分に作れない無効造血、造血細胞の減少、造血因子（エリスロポエチンなど）の減少など）、破壊亢進（溶血）、喪失亢進（出血）などに大別される。
　エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、腎臓より分泌され骨髄の赤血球系幹細胞に作用して赤血球産生を促進させる造血因子である。慢性腎不全など腎機能の低下した患者では、腎臓からのＥＰＯ産生の低下により赤血球の産生低下が起こり貧血状態（腎性貧血）になることが知られている。
　腎性貧血の治療法として、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が挙げられる。当該治療法は、貧血に伴う症状の改善、定期的な輸血の回避などＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ）の改善に大きく貢献してきた。しかし、遺伝子組換えヒトＥＰＯは、生物製剤であり高額医療になること、注射剤であるために利便性が悪いこと、抗原性があることなどが指摘されている。
　ＥＰＯの転写を促進する代表的な因子として、低酸素誘導因子（Ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ、ＨＩＦ）があげられる。ＨＩＦは、低酸素濃度による遺伝子発現誘導に関わる主要な因子であり、α及びβサブユニットからなるヘテロダイマーである。正常酸素濃度下では、ＨＩＦは、低酸素誘導因子－プロリル水酸化酵素（Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase、ＨＩＦ－ＰＨＤ）によってαサブユニットのプロリンが水酸化されｖｏｎ　Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）蛋白と結合してユビキチン化される。一方、低酸素濃度下では、ＨＩＦは、ＨＩＦ－ＰＨＤによる水酸化を受けないためにユビキチン化されず、核内の低酸素反応エレメント（Ｈｙｐｏｘｉａ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ、ＨＲＥ）と結合してその下流に位置するＥＰＯの転写を促進する。
　ＨＩＦ－ＰＨＤには、ＨＩＦ－ＰＨＤ１，ＨＩＦ－ＰＨＤ２，ＨＩＦ－ＰＨＤ３の３つのアイソフォームがあり、正常酸素濃度下ではＨＩＦ－ＰＨＤ２がＨＩＦのプロリン水酸化を担う。一方、ＨＩＦ－ＰＨＤ１，ＨＩＦ－ＰＨＤ３も細胞種や組織によってはＨＩＦのプロリン水酸化に関与している。すなわち、ＨＩＦ－ＰＨＤのプロリン水酸化活性を阻害し、ＨＩＦのユビキチン化を防ぎ安定化させることにより、ＥＰＯの産生を増加することができる。よって、ＨＩＦ－ＰＨＤの阻害剤は、貧血治療薬となり得ると考えられる。
　ＨＩＦ－ＰＨＤを阻害しＨＩＦを安定化させることにより改善が期待できる他の疾病としては、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）、虚血性脳血管障害（脳梗塞、脳塞栓症、一過性脳虚血発作等）、慢性腎不全（虚血性腎症、尿細管間質性障害等）、糖尿病合併症（糖尿病性創傷等）、認知障害（認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）等が挙げられる。
　特許文献１（ＷＯ２０１０／０９３７２７）には、下記構造の化合物がプロリル水酸化酵素阻害作用を有するため、当該化合物をプロリル水酸化酵素活性による疾患の治療に利用し得ることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
国際公開第２０１０／０９３７２７号パンフレット
エクスペリメンタル・セル・リサーチ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、３１８巻、１０６８－１０７３ページ（２０１２年） ジ・エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ　ＥＭＢＯ　Ｊｏｕｒｎａｌ）、２２巻、４０８２－４０９０ページ（２００３年） モレキュラー・セル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｅｌｌ）、３０巻、３９３－４０２ページ（２００８年）
　本発明は、低酸素誘導因子－プロリル水酸化酵素（Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase、以下、HIF-PHDとも記す)阻害作用を有する新規ピラゾロピリミジン化合物、その製造方法、その使用、ならびに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供することを目的とする。
　本発明は、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 は、置換されていてもよい７－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イルを示し、Ｘは単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレンを示し、Ｚは水素原子、または下式（ｉ）、式（ｉｉ）、もしくは式（ｉｉｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 を示し、環Ａおよび環Ａ’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルを示す。］
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
　また、本発明は前記式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）とも記す）、またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することからなるＨＩＦ－ＰＨＤが関与する各種疾患（例えば、腎性貧血）の治療または予防方法に関する。
　また、本発明は前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物ならびにその製造のための使用に関する。
　さらに、本発明は前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
　式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容し得る塩、およびこれを有効成分として含有する医薬組成物は、優れたＨＩＦ－ＰＨＤ阻害作用を奏するため、ＨＩＦ－ＰＨＤが関与する各種疾患（例えば、腎性貧血）の予防・治療のために有用である。
　本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
　用語「アルキル」とは、炭素数１～６（Ｃ１～Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「アルケニル」とは、１つの炭素－炭素二重結合を有している炭素数２～６（Ｃ２～Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「アルキレン」とは、炭素数１～６（Ｃ１～Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「直鎖状アルキレン」とは、炭素数１～６（Ｃ１～Ｃ６）の直鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンが挙げられる。
　用語「シクロアルキル」とは、環構成炭素数３～８（Ｃ３～Ｃ８）の単環式の脂環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　用語「シクロアルケニル」とは、１つの炭素－炭素二重結合を有している環構成炭素数３～８員（Ｃ３～Ｃ８）の単環式の脂環式不飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　用語「脂環式炭化水素」とは、環構成炭素数３～１４（Ｃ３～Ｃ１４）の単環式、二環式、または三環式の脂環式炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の環構成炭素数３～８（Ｃ３～Ｃ８）のシクロアルキル；環構成炭素数８～１２（Ｃ８～Ｃ１２）のビシクロアルキル（例えば、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル）、環構成炭素数８～１２（Ｃ８～Ｃ１２）のスピロアルキル（例えば、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル）等の環構成炭素数８～１２の二環式の脂環式炭化水素基；アダマンチル等の環構成炭素数１０～１４（Ｃ１０～Ｃ１４）の三環式の脂環式炭化水素が挙げられる。
　用語「ハロゲン」および「ハロゲノ」とは、それぞれ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
　用語「アルコキシ」とは、上記炭素数１～６（Ｃ１～Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、イソブトキシ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「ハロゲノアルキル」および「ハロゲノアルコキシ」とは、それぞれ、１～７個のハロゲン原子で置換された上記アルキルおよびアルコキシを意味する。
　用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」とは、それぞれ、１～７個のフッ素原子で置換された上記アルキルおよびアルコキシを意味する。
　用語「アリール」とは、環構成炭素数６～１１（Ｃ６～Ｃ１１）の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル等の単環式のアリール；ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９～１１（Ｃ９～Ｃ１１）の二環式のアリールが挙げられる。
　用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～６員の単環式のヘテロアリール；インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、キナゾリニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む８～１１員の二環式のヘテロアリールが挙げられる。
　用語「非芳香族へテロサイクル」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の単環式の非芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニルが挙げられる。
　用語「含窒素非芳香族へテロサイクル」とは、少なくとも１個の窒素原子を含む上記非芳香族へテロサイクルを意味し、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルが挙げられる。
　用語「アリールオキシ」とは、上記アリールに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシが挙げられる。
　用語「ハロゲノフェニル」、「ハロゲノアリールオキシ」および「ハロゲノフェノキシ」とは、それぞれ、１、２または３個のハロゲン原子で置換されたフェニル、上記アリールオキシおよびフェノキシを意味する。
　以下に、式（Ｉ）の化合物中の各記号の定義について詳述する。
　式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で示される「置換されていてもよい７－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル」における置換基は、１個あってよい。かかる置換基としては、アルキル、シクロアルキルアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、またはシアノが好ましく、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンがとりわけ好ましい。
　Ｘで示される「置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における直鎖状アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ６直鎖状アルキレンが好ましく、メチレン、エチレン、またはトリメチレンがより好ましく、メチレンがとりわけ好ましい。
　Ｘで示される「単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における単結合、または直鎖状アルキレンとしては、単結合、またはＣ１～Ｃ６直鎖状アルキレンが好ましく、単結合、メチレン、エチレン、またはトリメチレンがより好ましく、単結合、またはメチレンがとりわけ好ましい。
　Ｘで示される「置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における置換基は、１または複数（例えば、１、２または３個）あってよい。かかる置換基としては、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいフェニル（例えば、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル）が好ましく、アルキルがとりわけ好ましい。
　Ｚとしては、式（ｉ）、式（ｉｉ）、または式（ｉｉｉ）が好ましく、式（ｉ）がとりわけ好ましい。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール」におけるアリールとしては、具体的には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはインダニルが挙げられ、フェニル、またはナフチルがより好ましく、フェニルがとりわけ好ましい。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいヘテロアリール」におけるヘテロアリールとしては、具体的には、チエニル、ピリジル、インドリル、またはキノリルが挙げられ、チエニル、またはピリジルがより好ましい。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよい脂環式炭化水素」における脂環式炭化水素としては、具体的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、またはアダマンチルが挙げられ、単環式、または二環式の脂環式炭化水素が好ましく、具体的には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルが挙げられる。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」における非芳香族へテロサイクルとしては、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられ、ピロリジニル、またはピペリジニルがより好ましい。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」におけるアリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素、または非芳香族ヘテロサイクルとしては、単環式もしくは二環式のアリール、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、単環式、二環式、もしくは三環式の脂環式炭化水素、または単環式の非芳香族へテロサイクルが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、インドリル、キノリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられる。より好ましくは、単環式のアリール、または、単環式もしくは二環式の脂環式炭化水素である。具体的には、フェニル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルが挙げられる。
　環Ａもしくは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素」、および「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」における置換基は、それぞれ独立して、１または複数（例えば、１～５個、好ましくは１、２または３個）あってよい。かかる置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロゲン、ハロゲノアリール（好ましくは、ハロゲノフェニル）、アリールオキシ（好ましくは、テトラヒドロナフチルオキシ）、およびハロゲノアリールオキシ（好ましくは、ハロゲノフェノキシ）から選ばれる１～７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいアルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、１～７個（好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいアルケニル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲンから選ばれる１～７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいシクロアルキル）；置換されていてもよいアルコキシ（例えば、アリール（好ましくは、フェニル）、およびハロゲンから選ばれる１～７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいアルコキシ）；ハロゲン；シアノ；置換されていてもよいフェニル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル）；置換されていてもよいフェノキシ（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ）；置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいヘテロアリール（好ましくは、ピリジル））；または置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロサイクル（好ましくは、ピロリジニル、またはピペリジニル））が好ましい。
　本発明の好ましい実施態様において、Ｘは、「置換されていてもよい７－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル」の１位、または２位と結合している。
　本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ－Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、またはシアノを示し、その他の記号は上記と同義である。］で表される。
　本発明のさらに他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、記号は上記と同義である。］で表される。
　本発明の他の実施態様において、好ましくは、Ｒ１は、水素原子、アルキル（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、フルオロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチルである）、シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲン（好ましくは、フッ素原子、塩素原子である）である。水素原子、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンがより好ましく、水素原子がとりわけ好ましい。
　Ｘで示される「置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における直鎖状アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ６直鎖状アルキレンが好ましく、メチレン、エチレン、またはトリメチレンがより好ましく、メチレンがとりわけ好ましい。
　Ｘで示される「単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における単結合、または直鎖状アルキレンとしては、単結合、またはＣ１～Ｃ６直鎖状アルキレンが好ましく、単結合、メチレン、エチレン、またはトリメチレンがより好ましく、単結合、またはメチレンがとりわけ好ましい。
　Ｘで示される「置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における置換基は、１または複数（例えば、１、２または３個）あってよい。かかる置換基としては、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいフェニル（例えば、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル）が好ましく、アルキルがとりわけ好ましい。
　Ｚとしては、式（ｉ）、式（ｉｉ）、または式（ｉｉｉ）が好ましく、式（ｉ）がとりわけ好ましい。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール」におけるアリールとしては、具体的には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはインダニルが挙げられ、フェニル、またはナフチルがより好ましく、フェニルがとりわけ好ましい。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいヘテロアリール」におけるヘテロアリールとしては、具体的には、チエニル、ピリジル、インドリル、またはキノリルが挙げられ、チエニル、またはピリジルがより好ましい。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよい脂環式炭化水素」における脂環式炭化水素としては、具体的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、またはアダマンチルが挙げられ、単環式、または二環式の脂環式炭化水素が好ましく、具体的には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルが挙げられる。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」における非芳香族へテロサイクルとしては、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられ、ピロリジニル、またはピペリジニルがより好ましい。
　環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」におけるアリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素、または非芳香族ヘテロサイクルとしては、単環式もしくは二環式のアリール、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、単環式、二環式もしくは三環式の脂環式炭化水素、または単環式の非芳香族へテロサイクルが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、インドリル、キノリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられる。より好ましくは、単環式のアリール、または、単環式もしくは二環式の脂環式炭化水素である。具体的には、フェニル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルが挙げられる。
　環Ａもしくは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素」、および「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」における置換基は、それぞれ独立して、１または複数（例えば、１～５個、好ましくは１、２または３個）あってよい。かかる置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロゲン、ハロゲノアリール（好ましくは、ハロゲノフェニル）、アリールオキシ（好ましくは、テトラヒドロナフチルオキシ）、およびハロゲノアリールオキシ（好ましくは、ハロゲノフェノキシ）から選ばれる１～７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいアルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、１～７個（好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいアルケニル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲンから選ばれる１～７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいシクロアルキル）；置換されていてもよいアルコキシ（例えば、アリール（好ましくは、フェニル）、およびハロゲンから選ばれる１～７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいアルコキシ）；ハロゲン；シアノ；置換されていてもよいフェニル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル）；置換されていてもよいフェノキシ（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ）；または置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいヘテロアリール（好ましくは、ピリジル））；または置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロサイクル（好ましくは、ピロリジニル、またはピペリジニル））が好ましい。
　本発明のさらに他の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式（Ｉ－Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、環Ａ－１は、アリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素、または非芳香族へテロサイクルを示し、Ｒ２は、水素原子、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはハロゲノフェニルを示し、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、またはシアノを示し、Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよい単環式のヘテロアリール、または非芳香族ヘテロサイクルを示し、ｐは、０または１を示し、ｑは、０または１を示し、Ｒ１は上記と同義である。］で表される。
　この実施態様において、好ましくは、環Ａ－１は、Ｃ６～Ｃ１１の単環式もしくは二環式のアリール（より好ましくは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはインダニルであり、フェニル、またはナフチルがとりわけ好ましい）、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～６員の単環式のヘテロアリール（より好ましくは、チエニル、またはピリジルである）、Ｃ３～Ｃ１４の単環式、二環式もしくは三環式の脂環式炭化水素（より好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、またはアダマンチルである）、または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の単環式の非芳香族ヘテロサイクル（より好ましくは、ピロリジニル、またはピペリジニル）であり、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル（より好ましくは、トリフルオロメチルである）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（より好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲン（より好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である）であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（より好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲノフェニル（より好ましくは、クロロフェニルである）であり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１～７個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ；またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１～７個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ；ハロゲン；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～６員の単環式のヘテロアリール（より好ましくは、ピリジルである）；または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１～５個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の単環式の非芳香族ヘテロサイクル（より好ましくは、ピロリジニル、またはピペリジニル）である。
　この実施態様において、より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子；Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルコキシ；ハロゲン；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル；または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいピリジルであり、ｐは０であり、ｑは１である。
　この実施態様において、さらに好ましくは、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、水素原子、またはアルキルである。
　この実施態様において、とりわけ好ましくは、環Ａ－１は、フェニル、ナフチル、またはシクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル）であり、Ｒ５は、水素原子である。
　本発明の他の好ましい実施態様において、環Ａ－１は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、アダマンチル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル（より好ましくは、トリフルオロメチルである）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（より好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲン（より好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である）であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（より好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲノフェニル（より好ましくは、クロロフェニルである）であり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１～７個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ；またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１～７個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ；ハロゲン；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいピリジル；または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１～５個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよい、ピロリジニルおよびピペリジニルから選ばれる非芳香族ヘテロサイクルであり、ｐは、０または１であり、ｑは、０または１である。
　この実施態様において、さらに好ましくは、環Ａ－１は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルであり、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、またはエチルであり、メチルがとりわけ好ましい）であり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子、１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、または１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、ｐは１である。
　この実施態様において、とりわけ好ましくは、環Ａ－１は、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子、１～７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、または１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
　本発明の他の好ましい実施態様において、環Ａ－１は、Ｃ３～Ｃ１４の単環式、二環式または三環式の脂環式炭化水素（より好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、またはアダマンチルである）であり、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は、水素原子、またはＣ１～Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチルである）であり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子；Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル；ハロゲン；１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル；または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいフェノキシであり、ｐは１であり、ｑは０または１である。
　この実施態様において、さらに好ましくは、環Ａ－１は、Ｃ３～Ｃ１２の単環式または二環式の脂環式炭化水素（より好ましくは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルである）であり、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｐは１であり、ｑは０または１である。
　本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ－Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ２ａは水素原子、またはアルキルを示し、Ｒ３ａ，Ｒ４ａ，Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンを示す］で表される。
　この実施態様において、好ましくは、Ｒ２ａは、水素原子、またはメチルであり、Ｒ３ａおよびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、メチル、メトキシ、またはフッ素原子であり、Ｒ４ａおよびＲ７は、それぞれ水素原子である。
　本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ－Ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ２ｂは、水素原子、アルキル、またはシクロアルキルを示し、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、またはハロゲンを示す。］で表される。
　この実施態様において、好ましくは、Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、とりわけメチルが好ましい）、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルである）であり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルコキシ（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ）、またはハロゲンである。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の例としては、実施例に記載された化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられ、好ましくは、
１－（７－ヒドロキシ－１－｛１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－［７－ヒドロキシ－１－（２－ナフチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛７－ヒドロキシ－１－［１－（２－ナフチル）エチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－［１－（ビフェニル－４－イルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［（２’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［（３－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［（２－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［（２，２’－ジフルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［（２’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［（２’－フルオロ－２－メトキシビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－ビフェニル－４－イルエチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－［１－（シクロヘキシルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛７－ヒドロキシ－１－［（トランス－４－メチルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛７－ヒドロキシ－１－［（トランス－４－フェニルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－｛［トランス－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－［１－（シクロヘプチルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－［１－（シクロオクチルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（２，５－ジクロロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（２，５－ジメチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
１－｛１－［１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（３，５－ジメチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
１－（１－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
１－［７－ヒドロキシ－１－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－シクロヘプチル－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－シクロオクチル－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛７－ヒドロキシ－１－［トランス－３－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛７－ヒドロキシ－１－［シス－３－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛ｒ－１－［ｔ－３，ｔ－５－ジメチルシクロヘキシル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；　および
１－｛７－ヒドロキシ－１－［シス－３，３，５－トリメチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　より好ましくは、
１－｛１－［１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－［１－（ビフェニル－４－イルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［（２，２’－ジフルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－［１－（シクロヘプチルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（２，５－ジクロロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（２，５－ジメチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
１－｛１－［１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛１－［１－（３，５－ジメチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
１－（１－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
１－［７－ヒドロキシ－１－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－シクロヘプチル－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－（１－シクロオクチル－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛７－ヒドロキシ－１－［トランス－３－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛７－ヒドロキシ－１－［シス－３－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
１－｛ｒ－１－［ｔ－３，ｔ－５－ジメチルシクロヘキシル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；　および
１－｛７－ヒドロキシ－１－［シス－３，３，５－トリメチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、エナンチオマー、ジアステレオマー等の立体異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体や立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。
　化合物（Ｉ）がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶法で分離することができる。
　化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム等の第２族金属塩；アルミニウムまたは亜鉛との塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ－ブチルアミン、ｔ－オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－メチル－グルコサミン、トリエタノールアミン、デヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　さらに、化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩には、それらの分子内塩、水和物、溶媒和物を包含する。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１～１００ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
　本発明の化合物は、ＨＩＦ－ＰＨＤ阻害作用を有しており、ＨＩＦ－ＰＨＤに関連する疾患を治療または予防することに適している。
　このため、本発明の化合物は、貧血［腎性貧血（腎不全に伴うもの）、骨髄の造血異常によるもの、鉄、ビタミンB12または葉酸の欠乏によるもの、事故や手術による出血によるもの、慢性炎症（自己免疫疾患、悪性腫瘍、慢性感染症、形質細胞異常症等）に伴うもの、内分泌疾患（甲状腺機能低下症、多腺性自己免疫症候群、IA型糖尿病、不正子宮出血等）に伴うもの、慢性心不全に伴うもの、潰瘍に伴うもの、肝疾患に伴うもの、老人性貧血、薬剤性貧血、化学療法に伴うもの等］、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）、虚血性脳血管障害（脳梗塞、脳塞栓症、一過性脳虚血発作等）、慢性腎不全（虚血性腎症、尿細管間質性障害等）、糖尿病合併症（糖尿病性創傷等）、認知障害（認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）、その他のＨＩＦを安定化することにより改善が期待される疾患の予防または治療に有用である。本発明の化合物は、好ましくは貧血の予防または治療に有用であり、腎性貧血にとりわけ有用である。
　本発明の化合物（Ｉ）またはそれらの薬理的に許容し得る塩の有効量を患者（治療または予防の対象とする個体）に投与する治療または予防方法も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
　また、本発明の化合物（Ｉ）またはそれらの薬理的に許容し得る塩の、ＨＩＦ－ＰＨＤ阻害作用を有する医薬の製造のための使用も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
　本発明によれば、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、以下の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
　以下に述べる化合物（Ｉ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　２００６に記載されている。保護基は、慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。
　本発明の式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 は、置換されていてもよいピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イルを示し、ＰＧ１はカルボン酸の保護基を意味し、ＰＧ２はヒドロキシの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物を加水分解することで製造することができる。
　ＰＧ１で表される保護基としては、例えば、アルキルが挙げられる。ＰＧ２で表される保護基としては、例えば、アルキルが挙げられる。
　ＰＧ１がアルキルでありＰＧ２がアルキルである式（１）化合物の加水分解は、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔ－ブタノール等のアルコール；水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、２０℃～１００℃、とりわけ４０℃～８０℃で好適に実施できる。
［中間体化合物の製造］
　本発明における中間体化合物（１）は、例えば、以下のスキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌに従って製造することができる。
スキームＡ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、ＬＧ１は脱離基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
　ＬＧ１で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンが挙げられる。
　化合物（２）を化合物（３）と反応させ、化合物（４）を得る。
　これを、化合物（５）と反応させ、化合物（６）を得る。
　化合物（６）のｐ-メトキシベンジルを除去し、化合物（７）を得る。
　これを、化合物（８）と反応させることにより目的の中間体化合物（１）を製造することができる。
　化合物（２）と化合物（３）の反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等；化合物（３）のリチウム塩、化合物（３）のナトリウム塩、化合物（３）のカリウム塩等の化合物（３）のアルカリ金属塩が挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル；溶媒量の化合物（３）、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、－２０℃～１００℃、とりわけ０℃～５０℃で好適に進行する。
　化合物（４）と化合物（５）の反応は、適当な溶媒中、配位子を伴ってまたは伴わずに、パラジウム触媒および塩基の存在下で実施することができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス(ジ-t-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。塩基としては、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化カリウムおよびフッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物が挙げられる。配位子としては、例えば、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、2-ジ-ｔ-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル等のホスフィン配位子が挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンおよび１，４－ジオキサン等のエーテル；ｔ－ブタノール等のアルコール；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、２０℃～１８０℃、とりわけ６０℃～１５０℃で好適に進行する。また、本反応を高温（例えば、１００℃～１８０℃）で実施する場合は、マイクロ波照射により好適に実施できる。
　化合物（６）のｐ-メトキシベンジル基の除去反応は、慣用の脱ｐ-メトキシベンジル反応で実施できる。
　具体的には、例えば、溶媒量の酸（トリフルオロ酢酸等）の存在下で実施できる。本反応は、２０℃～８０℃、とりわけ４０℃～７０℃で好適に進行する。
　化合物（７）と化合物（８）の反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
　塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、０℃～１００℃、とりわけ２０℃～８０℃で好適に進行する。
　スキームＢ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、記号は上記と同義である。］
　化合物（７）を、化合物（９）と反応させることにより目的の中間体化合物（１）を製造することができる。
　化合物（７）と化合物（９）の反応は、適当な溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体およびホスフィン誘導体の存在下で実施することができる。
　アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；N,N,N ',N '-テトラメチルアゾジカルボキサミド等のアゾジカルボキサミドが挙げられる。ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンやトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィンが挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンおよび１，４－ジオキサン等のエーテル、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、－２０℃～１００℃、とりわけ０℃～８０℃で好適に進行する。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し、Ｙは単結合、酸素原子、または下式（ｙ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 を示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＣにしたがって製造することができる。
スキームＣ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、ＬＧ２は脱離基を意味し、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルを示し、或いは両者が互いに結合してアルキレン基を形成し、その他の記号は上記と同義である。］
　ＬＧ２で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンが挙げられる。
　化合物（７）を化合物（１０）または化合物（１１）と反応させ、化合物（１２）を得る。
　これを、化合物（１３）と反応させることにより目的の中間体化合物（１－ａ）を製造することができる。
　化合物（７）と化合物（１０）の反応は、前記スキームＡの化合物（７）と化合物（８）の反応と同様にして実施することができる。
　化合物（７）と化合物（１１）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
　化合物（１２）と化合物（１３）の反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様にして実施することができる。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＤに従って製造することができる。
スキームＤ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、ＰＧ３はヒドロキシの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
　ＰＧ３で表されるヒドロキシの保護基としては、例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルが挙げられる。
　化合物（７）を、化合物（１４）と反応させ、化合物（１５）を得る。
　化合物（１５）のＰＧ３を除去し、化合物（１６）を得る。
　これを、化合物（１７）と反応させることにより目的の中間体化合物（１－ｂ）を製造することができる。
　化合物（７）と化合物（１４）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
　化合物（１５）のＰＧ３保護基の除去は、保護基の種類に応じ、酸処理、フッ化物処理等の慣用の方法により実施することができる。
　化合物（１６）と化合物（１７）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 は、置換されていてもよい脂環式炭化水素を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 は、置換されていてもよいアリールを示し、ｎは、０または１を示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＥに従って製造することができる。
スキームＥ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、ＰＧ４はヒドロキシの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
　ＰＧ４で表されるヒドロキシの保護基としては、例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルが挙げられる。
　化合物（７）を、化合物（１８）と反応させ、化合物（１９）を得る。
　化合物（１９）のＰＧ４を除去し、化合物（２０）を得る。
　これを、化合物（２１）と反応させることにより目的の中間体化合物（１－ｃ）を製造することができる。
　化合物（７）と化合物（１８）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
　化合物（１９）のＰＧ４保護基の除去は、保護基の種類に応じ、酸処理、フッ化物処理等の慣用の方法により実施することができる。
　化合物（２０）と化合物（２１）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 は、置換されていてもよい含窒素非芳香族へテロサイクルを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 は、置換されていてもよいアリールを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＦに従って製造することができる。
スキームＦ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、ＰＧ５はアミノの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
　ＰＧ５で表されるアミノの保護基としては、例えば、ｔ－ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニルが挙げられる。
　化合物（７）を、化合物（２２）と反応させ、化合物（２３）を得る。
　化合物（２３）のＰＧ５を除去し、化合物（２４）を得る。
　これを、化合物（２５）と反応させることにより目的の中間体化合物（１－ｄ）を製造することができる。
　化合物（７）と化合物（２２）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
　化合物（２３）のＰＧ５保護基の除去は、保護基の種類に応じ、酸処理、塩基処理等の慣用の方法により実施することができる。
　化合物（２４）と化合物（２５）の反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実施することができる。
　還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属が挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンおよび１，４－ジオキサン等のエーテル、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、－２０℃～８０℃、とりわけ０℃～６０℃で好適に進行する。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式中、Ｒ１ａはハロゲンを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＧに従って製造することができる。
スキームＧ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、記号は上記と同義である。］
　化合物（７－ａ）を、ハロゲン化剤と反応させることにより化合物（２６）を得る。
　これを、化合物（８）または化合物（９）と反応させることにより目的の中間体化合物（１－ｅ）を製造することができる。
　化合物（７－ａ）とハロゲン化剤との反応は、適当な溶媒中、導入するＲ１ａの種類に応じて、対応するハロゲン化剤を用いることで実施することができる。
　Ｒ１ａとしてフッ素原子を有する化合物は、例えば、１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）等のフッ素化剤を作用させることで合成できる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル；酢酸等のアルキルカルボン酸、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、２０℃～１２０℃、とりわけ５０℃～１００℃で好適に進行する。
　Ｒ１ａとして塩素原子を有する化合物は、例えば、Ｎ－クロロスクシンイミド等の塩素化剤を作用させることで合成できる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。本反応は、２０℃～１２０℃、とりわけ５０℃～１００℃で好適に進行する。
　Ｒ１ａとして臭素原子を有する化合物は、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド等の臭素化剤を作用させることで合成できる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。本反応は、２０℃～１２０℃、とりわけ５０℃～１００℃で好適に進行する。
　Ｒ１ａとしてヨウ素原子を有する化合物は、例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤を作用させることで合成できる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。本反応は、２０℃～１２０℃、とりわけ５０℃～１００℃で好適に進行する。
　化合物（２６）と化合物（８）の反応は、前記スキームＡの化合物（７）と化合物（８）の反応と同様にして実施することができる。
　化合物（２６）と化合物（９）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ｆ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、Ｒ１ｂは、アルキル、フルオロアルキル、またはシクロアルキルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＨに従って製造することができる。
スキームＨ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、ＲＣはアルケニルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
　化合物（１－ｅ）をアルキル化、フルオロアルキル化、またはシクロアルキル化することにより目的の中間体化合物（１－ｆ）を製造することができる。
　化合物（１－ｅ）をアルケニル化することにより化合物（２７）を得る。
　これを、水素添加することによりＲ１ｂがＣ２－Ｃ６アルキルである目的の中間体化合物（１－ｆ）を製造することができる。
　化合物（１－ｅ）のアルキル化反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様に、化合物（１－ｅ）と対応するアルキルホウ酸またはその誘導体を反応させることにより実施することができる。
　化合物（１－ｅ）のシクロアルキル化反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様に、化合物（１－ｅ）と対応するシクロアルキルホウ酸またはその誘導体を反応させることにより実施することができる。
　化合物（１－ｅ）のフルオロアルキル化反応は、Ｒ１ａがヨウ素原子である化合物（１－ｅ）と対応するフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル、フルオロアルキルカルボン酸カリウムまたはフルオロアルキルトリメチルシランを、適当な溶媒中、銅錯体の存在下に反応させることにより実施することができる。
　銅錯体としては、例えば、ヨウ化第一銅が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミドが挙げられる。本反応は、５０℃～１５０℃、とりわけ８０℃～１２０℃で好適に進行する。
　化合物（１－ｅ）のアルケニル化反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様に、化合物（１－ｅ）と対応するアルケニルホウ酸またはその誘導体を反応させることにより実施することができる。
　化合物（２７）の水素添加反応は、水素雰囲気下、適当な溶媒中、触媒の存在下に実施することができる。
　触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウムが挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコールが挙げられる。本反応は、０℃～６０℃、とりわけ１０℃～４０℃で好適に進行する。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 は、置換されていてもよい含窒素非芳香族ヘテロサイクルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＪに従って製造することができる。
スキームＪ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、記号は上記と同義である。］
　化合物（１２）を、化合物（２８）と反応させることにより目的の中間体化合物（１－ｇ）を製造することができる。
　化合物（１２）と化合物（２８）の反応は、適当な溶媒中、パラジウム触媒、配位子、および塩基の存在下で実施することができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。配位子としては、例えば、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン（キサントホス：Xantphos）が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテルが挙げられる。本反応は、２０℃～１２０℃、とりわけ５０℃～１００℃で好適に進行する。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ｈ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいシクロアルキルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＫに従って製造することができる。
スキームＫ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式中、ＬＧ３は脱離基を意味し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 は、置換されていてもよいアリールを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 は、置換されていてもよいシクロアルケニルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
　ＬＧ３で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンが挙げられる。
　化合物（２９）を化合物（３０）と反応させることにより環Ａ４が置換されていてもよいアリールである目的の中間体化合物（１－ｈ）を製造することができる。
　化合物（２９）を化合物（３１）と反応させ、化合物（３２）を得る。
　これを、水素添加することにより環Ａ４が置換されていてもよいシクロアルキルである目的の中間体化合物（１－ｈ）を製造することができる。
　化合物（２９）と化合物（３０）の反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様にして実施することができる。
　化合物（２９）と化合物（３１）の反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様にして実施することができる。
　化合物（３２）の水素添加反応は、前記スキームＨの化合物（２７）の反応と同様にして実施することができる。
　本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１－ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 は、置換されていてもよいアリールを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＬに従って製造することができる。
スキームＬ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ［式中、Ｍｅはメチルを示し、ＬＧ４は脱離基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
　ＬＧ４で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンが挙げられる。
　化合物（２６）をメチル化することにより化合物（３３）を得る。
　これを、ハロゲン化することにより化合物（３４）を得る。
　これを、化合物（３５）と反応させることにより目的の中間体化合物（１－ｉ）を製造することができる。
　化合物（２６）のメチル化反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様に、化合物（２６）とメチルホウ酸またはその誘導体を反応させることにより実施することができる。
　化合物（３３）のハロゲン化反応は、溶媒（例えば、四塩化炭素）中、対応するハロゲン化剤（例えば、対応するＮ－ハロゲノスクシンイミド）およびアゾ化合物（例えば、アゾビスイソブチロニトリル）存在下に実施することができる。
　化合物（３４）と化合物（３５）の反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様にして実施することができる。
　環Ａもしくは環Ａ’における置換基として、置換されていてもよいアルキルを有する化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ、環Ａもしくは環Ａ’における置換基として、対応する置換されていてもよいアルケニルを有する化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を水素添加することにより合成することができる。
　本反応は、前記スキームＨの化合物（２７）の水素添加反応と同様にして実施することができる。
　その他、前記製造方法（スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ）の原料化合物は、市販されているか、あるいは当業者に周知の慣用の方法で容易に製造し得る。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例、参考例および表において、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、＊は不斉炭素を意味する。また、ラセミ混合物は、キラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）またはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）で分割することにより、光学活性体を得ることができる（キラルHPLCカラムとしては、例えば、CHIRALPAK IA, CHIRALPAK IC, CHIRALPAK ID, CHIRALPAK IF（ダイセル社製）が挙げられ、キラルSFCカラムとしては、例えば、CHIRALPAK IA/SFC（ダイセル社製）が挙げられる。）。(+)、(+)-trans、または(+)-cisと表記している化合物は、比旋光度がプラス(+)である化合物を意味し、(-)、(-)-trans、または(-)-cisと表記している化合物は、比旋光度がマイナス(-)である化合物を意味する。
　実施例１：
１－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例３で製造した１－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル２３７ｍｇの２mol/L水酸化ナトリウム水溶液５ｍL、テトラヒドロフラン５ｍＬおよびエタノール５ｍＬ溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水１０ｍＬおよび２mol/L塩酸５．１ｍＬを加えて、混合物を撹拌した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、減圧乾燥することにより標題化合物２０８ｍｇを無色粉末として得た（収率９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２：
１－（１－｛［１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸・塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例４５８で製造した１－（１－｛［１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル４９ｍｇの１mol/L水酸化ナトリウム水溶液０．６ｍL、テトラヒドロフラン０．６ｍＬおよびエタノール０．６ｍＬ溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水６ｍＬおよび１mol/L塩酸０．８ｍＬを加えて、混合物を撹拌した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、減圧乾燥することにより標題化合物３８ｍｇを無色粉末として得た（収率７８．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例３～５０６
　対応する原料化合物を実施例１または２と同様にして処理して下記第１表記載の化合物を得た。なお、遊離体またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
第１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
　参考例１：
１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 （１）　５，７－ジクロロ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００６１２６７１８、参考例１，２参照）１２０ｇのテトラヒドロフラン４８０ｍＬ溶液に、氷冷下でナトリウムメトキシド（２８ｗｔ％メタノール溶液）７８．６ｍＬをゆっくりと加えた後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、生じた結晶を濾取することにより、５－クロロ－７－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン１０７ｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）　上記（１）で得られた化合物１０７ｇ、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル５９．２２ｇ、リン酸三カリウム１１２．１４ｇ、２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１１．２２ｇおよびトリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム（０）８．０６ｇのｔ－ブチルアルコール１１７３ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取し、メタノールで洗浄した。続いて結晶をクロロホルムに溶解しＮＨ－シリカゲル３００ｍＬ、シリカゲル３００ｍＬと硫酸ナトリウム２００ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加え、生じた結晶を濾取することにより、１－［７－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル９９．６２ｇ（収率６９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）　上記（２）で得られた化合物９９．６２ｇのトリフルオロ酢酸３９８ｍＬ懸濁液を６０℃で７時間攪拌し、室温で１日静置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させ、大量の飽和重曹水にゆっくりと加えた後、混合物を撹拌した。生じた結晶を濾取し、クロロホルム、水で順次洗浄することにより、標題化合物６４．１１ｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２：
１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 （１）　５，７－ジクロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００６１２６７１８、参考例３－６参照）９５ｇのテトラヒドロフラン３８０ｍＬ溶液に、氷冷下でナトリウムメトキシド（２８ｗｔ％メタノール溶液）６５．２ｍＬをゆっくりと加えた後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、生じた結晶を濾取することにより、５－クロロ－７－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン９４．２７ｇ（収率１００％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）　上記（１）で得られた化合物８９．２７ｇ、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル４５．１６ｇ、リン酸三カリウム９３．３ｇ、２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル９．３３ｇおよびトリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム（０）６．７ｇのｔ－ブチルアルコール９００ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムと水を加え、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層にＮＨ－シリカゲル１００ｍＬと硫酸ナトリウム１００ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加え、生じた結晶を濾取することにより、１－［７－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル７８．９４ｇ（収率６６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）　上記（２）で得られた化合物７８．９４ｇのトリフルオロ酢酸３００ｍＬ懸濁液を６０℃で６時間、室温で５日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させ、大量の飽和重曹水にゆっくりと加えた後、混合物を撹拌した。生じた結晶を濾取し、クロロホルム、水で順次洗浄することにより標題化合物４８．１７ｇ（収率８６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３：
１－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 および　参考例４：
１－［２－（３，４－ジクロロベンジル）－７－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　参考例１または参考例２で製造した１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル７２ｍｇ、４－ブロモメチル－１，２－ジクロロベンゼン７８ｍｇおよび炭酸カリウム８６．４ｍｇのアセトニトリル２ｍＬ懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと水を加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０）により精製することで１－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル４３．２ｍｇ（収率４７％）、および１－［２－（３，４－ジクロロベンジル）－７－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル３２ｍｇ（収率３５％）をそれぞれ無色固体として得た。
１－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［２－（３，４－ジクロロベンジル）－７－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５～３９：
　対応原料化合物を参考例３、４と同様に反応して下記第２表記載の化合物を得た。
第２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
　参考例４０：
１－［７－メトキシ－１－（｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 および　参考例４１：
１－［７－メトキシ－２－（｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　参考例１または参考例２で製造した１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル２８８ｍｇ、｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メタノール３３８ｍｇ及びトリフェニルホスフィン６５６ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）１．３１ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～０／１００）により精製することで１－［７－メトキシ－１－（｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル３２７．５ｍｇ（収率６２％）、および１－［７－メトキシ－２－（｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル６８．６ｍｇ（収率１３％）をそれぞれ無色固体として得た。
１－［７－メトキシ－１－（｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［７－メトキシ－２－（｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４２～３５５：
　対応原料化合物を参考例４０、４１と同様に反応して下記第３表記載の化合物を得た。参考例８３、８４、１９５～２２０、２２３、２２４、２２６～２３９、２４１～２４６、２５０～２５５、２５８～２８１、３０２～３０５、および３１１～３２２の化合物は、ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣカラム：CHIRALPAK IA, CHIRALPAK IC, CHIRALPAK ID, またはCHIRALPAK IF；移動相：ヘキサン、メタノール、エタノール、2－プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル、およびジエチルアミンからなる群より選ばれる３または４種の液体の混合物）、またはキラルＳＦＣ(キラルＨＰＬＣカラム：CHIRALPAK IA/SFC；移動相：二酸化炭素、テトラヒドロフラン、エタノール、およびジエチルアミンの混合物)を用いて分割することにより光学活性体を得た。
第３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
　参考例３５６：
１－｛２－［（３－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　参考例１８で製造した１－［２－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－７－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル４３．７ｍｇ、フェニルボロン酸３２ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）３．６ｍｇ、リン酸三カリウム６４．３ｍｇおよび２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル２１．６ｍｇのトルエン１．６ｍＬ懸濁液をマイクロウェーブ照射下１００℃で１時間、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと水を加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２５／７５）により精製した。得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０）で精製することにより標題化合物２９ｍｇ（収率６１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３５７：
１－｛１－［（３－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　参考例１１９で製造した１－［１－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル３５６ｍｇ、フェニルボロン酸１８３ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）８．４ｍｇ、リン酸三カリウム４７７ｍｇおよび２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル３０．８ｍｇのトルエン７ｍＬ懸濁液を１００℃で１９．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）により精製することにより標題化合物２５８．７ｍｇ（収率７３．１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３５８～４２１
　対応原料化合物を参考例３５６または３５７と同様に反応して下記第４表記載の化合物を得た。
第４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
　参考例４２２：
１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 （１）　参考例１または参考例２で製造した１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル１．０１ｇ、３－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）プロパノール１．１２ｍＬ、トリフェニルホスフィン１．８４ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）３．６９ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０)により精製することで、１－［１－（３－｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの粗生成物１．９８ｇを無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）　上記（１）で得られた粗生成物１．９７ｇのクロロホルム５ｍＬ溶液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ１，４－ジオキサン溶液）１０ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５)により精製することで標題化合物７１６ｍｇ（収率２工程５９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４２３：
１－｛１－［３－（ビフェニル－４－イルオキシ）プロピル］－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　参考例４２２で製造した１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル７０ｍｇ、４－フェニルフェノール５２ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１０６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２１３μＬを加えた後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０)により精製することで標題化合物１０１ｍｇ（収率１００％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４２４～４３１：
　対応原料化合物を参考例４２３と同様に反応して下記第５表記載の化合物を得た。
第５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
　参考例４３２：
１－｛１－［３－（４－シクロヘキシルフェノキシ）プロピル］－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 　参考例４２２で製造した１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル５０ｍｇ、４－シクロヘキシルフェノール３８ｍｇおよびトリフェニルホスフィン７６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ懸濁液に１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）５０ｍｇを加えた後、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）により精製することで標題化合物７０ｍｇ（収率９６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４３３～４４３：
　対応原料化合物を参考例４３２と同様に反応して下記第６表記載の化合物を得た。
第６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
　参考例４４４：
１－｛１－［（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 （１）　参考例１または参考例２で製造した１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル１．０４ｇ、（シス－４－｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メタノール１．３２ｇ、トリフェニルホスフィン１．８９ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）３．８０ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０)により精製することで１－｛１－［（シス－４－｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの粗生成物１．３１ｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）　上記（１）で得られた粗生成物１．３０ｇのクロロホルム５ｍＬ溶液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ１，４－ジオキサン溶液）１０ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９７／３)により精製することで標題化合物８１５ｍｇ（収率２工程５６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４４５～４４７：
　対応原料化合物を参考例４４４と同様に反応して下記第７表記載の化合物を得た。
第７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
　参考例４４８：
１－（７－メトキシ－１－｛［トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　参考例４４４で製造した１－｛１－［（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル１０３ｍｇ、４－メチルフェノール４２ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１３５ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２７１μＬを加えた後、反応混合物を室温で１．７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０)により精製することで標題化合物５１ｍｇ（収率４０％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４４９～４５４：
　対応原料化合物を参考例４４８と同様に反応して下記第８表記載の化合物を得た。
第８表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
　参考例４５５：
１－［１－（｛１－［（４－クロロフェノキシ）メチル］シクロプロピル｝メチル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　参考例４４６で製造した１－（１－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルと４－クロロフェノールを参考例４３２と同様に反応し、表題化合物を粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４５６、４５７：
　対応原料化合物を参考例４５５と同様に反応して下記第９表記載の化合物を得た。
第９表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
　参考例４５８：
１－（１－｛［１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 （１）　参考例４７で製造した４－（｛５－［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル８９２ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび１，４－ジオキサン２０ｍＬ懸濁液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液）１３．５ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で２５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３０ｍＬを加え、生じた固体を濾取、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより１－［７－メトキシ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル・塩酸塩７７８ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）　上記（１）で得られた化合物１０５ｍｇ、４－フルオロベンズアルデヒド４６．６ｍｇのジクロロメタン２．５ｍＬ懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７９．５ｍｇを加えた後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。更に、反応混合物に４－フルオロベンズアルデヒド９３．２ｍｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３１８ｍｇを加えた後、反応混合物を室温で１５．５時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２～９２／８)により精製することで標題化合物５１．４ｍｇ（収率４１．９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４５９：
１－（３－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 　参考例１または参考例２で製造した１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル１ｇのアセトニトリル２０ｍＬおよび酢酸４ｍＬ懸濁液に１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）３．７ｇを加えた後、反応混合物を加熱還流下で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２～９７／３）により精製することで標題化合物８５２ｍｇ（収率８０％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４６０：
１－（３－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　参考例１または参考例２で製造した１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルとＮ－クロロスクシンイミドを参考例４６１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４６１：
１－（３－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 　参考例１または参考例２で製造した１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル２ｇのアセトニトリル４０ｍＬ懸濁液にＮ－ブロモスクシンイミド３．７ｇを加えた後、反応混合物を加熱還流下で３時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄することにより標題化合物１．７ｇ（収率６７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４６２：
１－［３－ブロモ－１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　参考例４６１で製造した１－（３－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例４０，４１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４６３～５１９：
　対応原料化合物を参考例４６２と同様に反応して下記第１０表記載の化合物を得た。
第１０表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
　参考例５２０：
１－［１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 　参考例４６２で製造した１－［３－ブロモ－１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル７６ｍｇ、トリメチルボロキシン４６μＬ、リン酸三カリウム１０４ｍｇの１，４－ジオキサン２ｍＬ懸濁液にビス（ジ－ｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）１２ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ－シリカゲル５ｍＬと硫酸ナトリウム５ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～８０／２０）により精製することで標題化合物５０ｍｇ（収率７７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５２１～５５２：
　対応原料化合物を参考例５２０と同様に反応して下記第１１表記載の化合物を得た。
第１１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
　参考例５５３：
１－［１－（シクロヘキシルメチル）－３－エチル－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　参考例５２６で製造した１－［１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル５２ｍｇのメタノール１ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）１０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～６０／４０）により精製することで標題化合物４２ｍｇ（収率８０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５５４：
１－［１－（シクロヘキシルメチル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 　参考例５２７で得た１－［１－（シクロヘキシルメチル）－３－イソプロペニル－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例５５３と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５５５：
１－（７－メトキシ－１－{３－［（３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］プロピル}－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 　参考例４４１で製造した１－（１－{３－［（３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］プロピル}－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル２０１ｍｇ、２，４，６－トリメチルボロキシン９１ｍｇおよびフッ化セシウム５５０ｍｇの１，４－ジオキサン４ｍＬ懸濁液に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体４４ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）により精製することで標題化合物１７０ｍｇ（収率９６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５５６：
２－（５，６－ジメチル－２－ナフチル）エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 （１）　（６－メチル－２－ナフチル）酢酸メチル１ｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化スズ（ＩＶ）１．５ｇを加えた後、反応混合物を５℃で１０分攪拌した。反応混合物にジクロロメチルメチルエーテル６５４ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液を滴下した後、反応混合物を同温で３０分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１０％塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで濾過し、シリカゲルをヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０で洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルを加え、生じた沈殿物を濾取することで、（５－ホルミル－６－メチル－２－ナフチル）酢酸メチルの粗生成物７９１ｍｇを茶色粉末として得た。
（２）　上記（１）で得られた粗生成物７９１ｍｇのエタノール７．６ｍＬ溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性とした後、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを加えた。生じた沈殿物を濾取し、水、ジエチルエーテルの順で洗浄し、減圧乾燥して（５－ホルミル－６－メチル－２－ナフチル）酢酸の粗生成物７６２ｍｇを得た。
（３）　上記（２）で得られた粗生成物７６２ｍｇのメタノール６ｍＬおよびテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素（50％含水）１５０ｍｇを加えた後、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、沈殿物を濾取することにより（５，６－ジメチル－２－ナフチル）酢酸の粗生成物５１３ｍｇを無色粉末として得た。
（４）　水素化リチウムアルミニウム１８２ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ懸濁液に上記（３）で得られた粗生成物５１３ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液を室温で５分かけて滴下した後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に硫酸ナトリウム０．６ｇおよび水０．６ｇを加え、混合物を１０分間攪拌し、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０)により精製することで標題化合物４２９ｍｇ（収率４工程４４％）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.99 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.57 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.73, 2.06 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 3.94 (td, J=6.68, 6.17 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 1.40 (t, J=6.17 Hz, 1 H)。
　参考例５５７：
２－（６－メチル－２－ナフチル）エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 　（６－メチル－２－ナフチル）酢酸を参考例５５６－（４）と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71(d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.69(d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 3.94 (td, J=6.66, 6.14 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.66 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.41 (t, J=6.14 Hz, 1 H)。
　参考例５５８：
２－（６－エチル－２－ナフチル）エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 　（６－エチル－２－ナフチル）酢酸を参考例５５６－（４）と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.74(d, J=8.73, 1 H), 7.72(d, J=8.73, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 3.94 (td, J=6.68, 6.17 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 2.80 (q, J=7.71 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=6.17 Hz, 1 H), 1.32 (t, J=7.71 Hz, 3 H)。
　参考例５５９：
２－（トランス－４－フェニルシクロヘキシル）エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 （１）　[トランス－４－（４－{［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ}フェニル）シクロヘキシル]酢酸メチル７００ｍｇのメタノール１０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素（50％含水）４２４ｍｇを加えた後、反応混合物を水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。メンブランフィルターで反応混合物中の不溶物を除き、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、この水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥、減圧濃縮し、（トランス－４－フェニルシクロヘキシル）酢酸メチル３９５ｍｇ（収率９２％）を無色粘体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.12 - 7.39 (m, 5 H), 3.68 (s, 3 H), 2.41 - 2.52 (m, 1 H), 2.26 (d, J=6.68 Hz, 2 H), 1.79 - 1.99 (m, 5 H), 1.42 - 1.59 (m, 2 H),  1.07 - 1.24 (m, 2 H)。
（２）　上記（１）で得られた化合物を、参考例５５６－（４）と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.13 - 7.35 (m, 5 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H),  2.42 - 2.53 (m, 1 H), 1.82 - 2.01 (m, 4 H), 1.42 - 1.59 (m, 5 H), 1.05 - 1.31 (m, 3 H)。
　参考例５６０：
（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 　４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド３．２６ｇのエタノール３５ｍＬ溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１．１４ｇを加えた後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～８０／２０）により精製することで標題化合物３．３３ｇ（収率１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６／２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５６１：
２－メチル－２－［（７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 　２－メチル－２－［（７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ］プロピオン酸５００ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液にボラン－テトラヒドロフラン錯体（１．１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）５ｍLを加えた後、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し標題化合物３５７ｍｇ（収率８３％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５６２：
２，２－ジメチル－３－（２－ナフチル）プロパン－１－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 　２，２－ジメチル－３－（２－ナフチル）プロピオン酸を参考例５６１と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71 - 7.96 (m, 3 H), 7.61 (s, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 1.54, 8.22 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 5.65 Hz, 2 H), 2.75 (s, 2 H), 1.40 (t, J = 5.65 Hz, 1 H), 0.94 (s, 6 H)。
　参考例５６３：
１－シクロプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 （１）　安息香酸１－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチルエステル１６０ｍｇ、シクロプロピルボロン酸１２４ｍｇおよびフッ化セシウム３６７ｍｇの１，４－ジオキサン３ｍＬ懸濁液に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体３９ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～９０／１０）により精製することで安息香酸１－シクロプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチルエステル１２４ｍｇ（収率８８％）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）　上記（１）で得られた化合物１２４ｍｇのエタノール２ｍＬ溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４ｍLを加えた後、反応混合物を６０℃で３０分攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～９５／５）により精製することで標題化合物１０３ｍｇ（収率９９％）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５６４：
１－（３－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 　参考例４６１で製造した１－（３－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例４０，４１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５６５：
１－（７－メトキシ－１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 　参考例５６４で製造した１－（３－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル５０ｍｇ、フェニルボロン酸３２ｍｇ、リン酸三カリウム８４ｍｇの１，４－ジオキサン１ｍＬ懸濁液にビス（ジ－ｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）９ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ－シリカゲル５ｍＬと硫酸ナトリウム５ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～７０／３０）により精製することで標題化合物４１ｍｇ（収率８３％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ： ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例５６６：
１－（３－シクロヘキシ－１－エン－１－イル－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 　参考例５６４で製造した１－（３－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例５６５と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５６７：
１－（３－シクロヘキシル－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 　参考例５６６で製造した１－（３－シクロヘキシ－１－エン－１－イル－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル１５ｍｇのメタノール１ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）５ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～７０／３０）により精製することで標題化合物１５ｍｇ（収率１００％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５６８：
１－（７－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 　参考例５６４で製造した１－（３－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例５６５と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５６９：
１－［３－（ブロモメチル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 　参考例５６８で製造した１－（７－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル１６５ｍｇの四塩化炭素３ｍＬ懸濁液にＮ－ブロモスクシンイミド８９ｍｇ、アゾビスイソブチロニトリル２５ｍｇを加えた後、反応混合物を加熱還流下で８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０）により精製することで標題化合物６０．８ｍｇ（収率３０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７０：
１－（３－ベンジル－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 　参考例５６９で製造した１－［３－（ブロモメチル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル６０．８ｍｇ、フェニルボロン酸３８ｍｇ、リン酸三カリウム９８ｍｇの１，４－ジオキサン１ｍＬ懸濁液にビス（ジ－ｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）１１ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物にＮＨ－シリカゲル５ｍＬと硫酸ナトリウム５ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）により精製した。得られた粗生成物をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）により再精製することで標題化合物１０．３ｍｇ（収率１７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ： ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７１：
１－［３－（ブロモメチル）－１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 　参考例５２０で製造した１－［１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例５６９と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７２：
１－［３－ベンジル－１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 　参考例５７１で製造した１－［３－（ブロモメチル）－１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例５７０と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７３：
１－｛７－メトキシ－１－［４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ベンジル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 　参考例１１８で製造した１－［１－（４－ブロモベンジル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル１００ｍｇ、ピロリジン－２－オン３７．４ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２０ｍｇ、４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン２５．５ｍｇ、炭酸セシウム２１５ｍｇの１，４－ジオキサン６ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ－シリカゲルと酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）により精製することで標題化合物５３ｍｇ（収率５２％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７４：
１－{１－[４－（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ベンジル]－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル}－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 　参考例１１８で製造した１－［１－（４－ブロモベンジル）－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルと４，４－ジメチルピロリジン－２－オンを参考例５７３と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７５：
１－（３－ヨード－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 　参考例１または参考例２で製造した１－（７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルとＮ－ヨードスクシンイミドを参考例２５９と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７６：
１－［１－（シクロヘキシルメチル）－７－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 　参考例５１８で製造した１－［１－（シクロヘキシルメチル）－３－ヨード－７－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル７７ｍｇのＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液にヨウ化銅（Ｉ）７２ｍｇ、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル９５μＬを加えた後、窒素雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）により精製することで標題化合物３１．７ｍｇ（収率４６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７７：
１－［７－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１－｛（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 　参考例５１９で製造した１－（３－ヨード－７－メトキシ－１－｛（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例５７６と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７８：
（１Ｓ）－１－（３－クロロ－５－メチルフェニル）エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 　（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキシアザボロリジン（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）０．８９ｍＬをテトラヒドロフラン３ｍＬで希釈し、窒素下２℃でジメチルスルフィドボラン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）２．２２ｍＬを５分かけて滴下した。２℃で５分間撹拌した後に、１－（３－クロロ－５－メチルフェニル）エタノン５００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を２℃で１０分かけて滴下し、同温で１．５時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０）により精製することで標題化合物４７４ｍｇ（収率９４％）を無色粘体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.17 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.84 (qd, J=6.4, 3.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.78 (d, J=4.1 Hz, 1H), 1.47 ppm (d, J=6.7 Hz, 3H)。
　参考例５７９：
（１Ｒ）－１－（３－クロロ－５－メチルフェニル）エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 　（Ｓ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキシアザボロリジン（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）０．３６ｍＬをテトラヒドロフラン２ｍＬで希釈し、窒素下４℃でジメチルスルフィドボラン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）０．８９ｍＬを５分かけて滴下した。４℃で５分間撹拌した後に、１－（３－クロロ－５－メチルフェニル）エタノン２００ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を５℃で１０分かけて滴下し、同温で１．５時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０)により精製することで標題化合物２２９ｍｇ（収率１００％）を無色粘体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.17 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.83 (qd, J=6.68, 3.60 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.78 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 1.47 (d, J=6.68 Hz, 3 H)。
　参考例５８０：
（１Ｓ）－１－［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 　１－［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを参考例５７８と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.43 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 4.93 (qd, J=6.66, 3.58 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.81 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 1.50 (d, J=6.66 Hz, 3 H)。
　参考例５８１：
（１Ｒ）－１－（３－クロロ－５－メチルフェニル）エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 　１－［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを参考例５７９と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.43 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 4.93 (qd, J=6.66, 3.07 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.82 (d, J=3.07 Hz, 1 H), 1.50 (d, J=6.66 Hz, 3 H)。
　参考例５８２：
（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 　１－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを参考例５７８と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.80 (s, 1 H), 7.42 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 5.16 (qd, J=6.17, 3.60 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.78 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
　参考例５８３：
（１Ｒ）－１－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 　１－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを参考例５７９と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.80 (s, 1 H), 7.42 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 5.16 (qd, J=6.17, 3.60 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.77 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
　参考例５８４：
（２Ｓ）－１－［４－（｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 　［（４－ブロモベンジル）オキシ］（ｔ－ブチル）ジメチルシラン１．０ｇ、（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン６９５ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）３０２ｍｇ、２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル３０８ｍｇ、ナトリウム－ｔ－ブトキシド６３８ｍｇの１，２－ジメトキシエタン５０ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物にＮＨ－シリカゲルと酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～２０／８０）により精製することで標題化合物１．１２ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.21 (d, J=8.70 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.70 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 2H), 1.95-2.11 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
　参考例５８５：
｛４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル｝メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 　参考例５８４で製造した（２Ｓ）－１－［４－（｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン１．１ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）６．１ｍＬを室温で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標題化合物７２４ｍｇ（収率９７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５８６：
１－［４－（｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 　［（４－ブロモベンジル）オキシ］（ｔ－ブチル）ジメチルシラン５５８ｍｇ、４－（トリフルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩５２７ｍｇ、トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム（０）１７０ｍｇ、２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル１７３ｍｇ、ナトリウム－ｔ－ブトキシド６２３ｍｇの１，２－ジメトキシエタン１１ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物にＮＨ－シリカゲルとシリカゲルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９３／７）により精製することで標題化合物６３５ｍｇ（収率９２％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５８７：
｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 　参考例５８６で製造した１－［４－（｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン６３０ｍｇのテトラヒドロフラン１３ｍＬ溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）３．４ｍＬを室温で滴下し、同温で３時間撹拌した。
反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～５０／５０）により精製することで標題化合物４２４ｍｇ（収率９７％）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５８８：
１－｛４－［（１Ｒ）－１－｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝－４－（トリフルオロメチル）ピペリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 　［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エトキシ］（ｔ－ブチル）ジメチルシランと４－（トリフルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩を参考例５８６と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５８９：
（１Ｒ）－１－｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 　参考例５８８で製造した１－｛４－［（１Ｒ）－１－｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝－４－（トリフルオロメチル）ピペリジンを参考例５８７と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９０：
（１Ｒ）－１－｛１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 　（１Ｒ）－１－（ピペリジン－４－イル）エタノール・塩酸塩５００ｍｇ、１－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン１．９２ｍＬ、炭酸カリウム１．２５ｇのジメチルホルムアミド５ｍＬ懸濁液を１３０℃で２０時間撹拌した。
反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～５０／５０）により精製することで標題化合物５８０ｍｇ（収率７０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９１：
（１Ｒ）－１－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イル］エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 　（１Ｒ）－１－（ピペリジン－４－イル）エタノール・塩酸塩２５０ｍｇ、１－クロロ－４－ヨードベンゼン２４０ｍｇ、臭化銅（Ｉ）２９ｍｇ、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル５８ｍｇ、リン酸カリウム４２７ｍｇのＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、臭化銅（Ｉ）２９ｍｇ、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル５８ｍｇ、リン酸カリウム４２７ｍｇを加え、窒素雰囲気下、９０℃でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を珪藻土により濾去した。濾液に水を加え、再び不溶物を珪藻土により濾去し、濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～６０／４０）により精製することで標題化合物１５２ｍｇ（収率６３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９２：
（１Ｒ）－１－｛１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 　（１Ｒ）－１－（ピペリジン－４－イル）エタノール・塩酸塩と１－ヨード－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを参考例５９１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９３：
（１Ｒ）－１－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 　（１Ｒ）－１－（ピペリジン－４－イル）エタノール・塩酸塩と１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを参考例５９１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９４：
（１Ｒ）－１－［１－（３－クロロフェニル）ピペリジン－４－イル］エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 　（１Ｒ）－１－（ピペリジン－４－イル）エタノール・塩酸塩と１－クロロ－３－ヨードベンゼンを参考例５９１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９５：
１－｛７－メトキシ－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－５－（プロパン－２－イル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 　参考例３０９で製造した１－｛７－メトキシ－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例５６７と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９６：
１－｛７－メトキシ－１－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－メチル－５－（プロパン－２－イル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 　参考例３１０で製造した１－｛７－メトキシ－１－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－メチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを参考例５６７と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５９７
（１Ｒ）－１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 　［（４Ｓ，５Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル］ビス（ジフェニルメタノール）９０ｍｇのヘキサン６ｍＬ懸濁液に、室温でチタンテトライソプロポキシド０．３４ｍＬを滴下した後、反応混合物を同温で５分間撹拌した。ジエチル亜鉛（１．０ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）２．４ｍＬを室温で滴下し、反応混合物を同温で２０分間撹拌した。反応混合物に－３５℃で３‐フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド２００ｍｇのヘキサン２ｍＬ溶液を滴下した後、反応混合物を同温で１時間撹拌し、－２０℃で１５時間撹拌し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、混合物を１０分間撹拌後、酢酸エチルを加え、不溶物を珪藻土により濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）により精製後、得られた粗生成物をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）により精製することで標題化合物１１３ｍｇ（収率４９％）を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.20 ‐ 7.32 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 4.63 (td, J=6.66, 3.58 Hz, 1 H), 1.89 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 1.69 ‐ 1.83 (m, 2 H), 0.94 (t, J=7.17 Hz, 3 H)。
参考例５９８
（１Ｒ）－１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 　［（４Ｓ，５Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル］ビス［ジ（ナフタレン－２－イル）メタノール］１１９ｍｇのヘキサン５ｍＬ溶液に、室温でチタンテトライソプロポキシド０．３２ｍＬを滴下した後、反応混合物を同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、ジエチル亜鉛（１．０ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）２．２ｍＬを滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に－２０℃で３‐クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド２００ｍｇのヘキサン２．４ｍＬ溶液を滴下し、反応混合物を同温で２３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水とクロロホルムを加え、混合物を撹拌後、不溶物を珪藻土により濾去した。濾液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）により精製後、得られた粗生成物をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）により精製することで標題化合物９８ｍｇ（収率４３％）を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.48 (d, J=1.54 Hz, 1 H),7.20 ‐ 7.32 (m, 2 H), 4.62 (td, J=6.66, 3.58 Hz, 1 H), 1.89 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 1.69 ‐ 1.84 (m, 2 H), 0.94 (t, J=7.17 Hz, 3 H)。
参考例５９９
（１Ｒ）－１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 　３‐クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドとジメチル亜鉛を参考例５９８と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.51 (s, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 4.91 (qd, J=6.66, 3.58 Hz, 1 H), 1.84 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 1.50 (d, J=6.66 Hz, 3 H)。
参考例６００
（３Ｒ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールと１，２－ジクロロ－４－フルオロベンゼンを参考例５９０と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
薬理学的実験
実験例１　HIF-PHD阻害試験
被検化合物
　上記実施例に記載の化合物を、HIF-PHD阻害試験に用いた。
試験方法
　ヒトHIF-PHD2およびヒトHIF-PHD3に対する被検化合物の阻害作用を次の方法により決定した。
　20 mmol/L トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン－塩酸緩衝液 （pH8.0）, 120 mmol/L 塩化ナトリウム, 3.33 mmol/L アスコルビン酸, 2-オキソグルタル酸（ヒトHIF-PHD2の場合は3.33 μmol/L、ヒトHIF-PHD3の場合は166 μmol/L）, 166 μmol/L 塩化鉄（ＩＩ）, 2.67 ug/mL ヒトVHL-Enlondin B-Enlondin C complex (ヒトVBC complex, CrystalGenomics社製), 6.67 nmol/L 合成FAM-HIF-2αペプチド（FAM-ACA-ELDLETLAPYIPMDGEDFQL）を含む酵素反応溶液を調製し，15 μLを96 wellハーフエリアプレートに分注した．同プレートに被検化合物のジメチルスルホキシド溶液（目的とする終濃度の5倍濃度）を5 μLずつ加え，プレートミキサーで混合し，enVision（Perkin Elmer社製）を用いて蛍光偏光値を測定した（ex. 480 nm，em. 535 nm）．次に、HIF-PHD2またはHIF-PHD3(いずれもCrystalGenomics社製)を含む酵素溶液を5 μLずつ加えてプレートミキサーで混合し，20-40分後にenVisionを用いて蛍光偏光値を測定した（ex. 480 nm，em. 535 nm）．酵素添加後の蛍光偏光値(mP値)から酵素添加前の蛍光偏光値を引いた値を酵素活性値とした．酵素のみのwellにおける活性値を100%，酵素を含まないwellの活性値を0%として各wellの活性値を百分率に換算して検体による酵素活性の阻害率とし，得られた結果をGraph Pad Prism（Graph Pad Software社製）にてS字曲線に回帰させ，IC50値を計算した．
FAM: 5'-フルオレセインアミド（5'-fluorescein amide）
ACA: アミノカプロン酸（aminocaproic acid）
結果
　各被検化合物のIC50値を下記第１２表に示す。
第１２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
実験例2　EPO産生試験
被検化合物
　上記実施例に記載の化合物を、EPO産生試験に用いた。
試験方法
　Hep3B細胞を用いて化合物のEPO産生促進作用を次のように決定した。
　細胞は，96 wellプレートに40000 cells/wellとなるよう播種し、10% ウシ胎児血清（FBS）を含むMEM培地で、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。翌日、0.5% FBSを含むMEMに培地交換し、被検化合物を添加した。被検化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解し、細胞への添加はジメチルスルホキシド終濃度が0.1％となるように調製した。さらに48時間培養した後、培養上清を回収し、上清中に含まれるEPOをELISAキット（EPO ELISA Kit 11-693-417-001, Roche社製）を用いて測定した。測定結果は，３μmol/Lの被検化合物添加時のEPO産生量を、無刺激時（コントロール）のEPO産生量に対する相対値として算出したEPO産生誘導率（倍）で表示した。
　EPO産生誘導率（倍）＝（被検化合物添加時のEPO産生量）/（コントロールのEPO産生量）
結果
　各被検化合物のEPO産生誘導率を下記第１３表に示す。
第１３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、HIF-PHD阻害作用を示す。従って、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、HIF-PHDが関与する各種疾患（例えば、腎性貧血）の予防・治療に有用である。

Claims (10)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、置換されていてもよい７－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イルを示し、
    Ｘは単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレンを示し、
    Ｚは水素原子、または下式（ｉ）、式（ｉｉ）、もしくは式（ｉｉｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     を示し、
    環Ａおよび環Ａ’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルを示す。］で表される化合物またはその薬理的に許容される塩。
  2. 　式（Ｉ－Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、またはシアノを示し、その他の記号は請求項１と同義である。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
  3. 　式（Ｉ－Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、記号は請求項２と同義である。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
  4. 　式（Ｉ－Ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、環Ａ－１は、アリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素、または非芳香族へテロサイクルを示し、
    Ｒ２は、水素原子、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはハロゲノフェニルを示し、
    Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、またはシアノを示し、
    Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよい単環式のヘテロアリール、または非芳香族ヘテロサイクルを示し、
    ｐは、０または１を示し、ｑは、０または１を示し、Ｒ１は請求項２と同義である。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
  5. 　環Ａ－１がフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、アダマンチル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
    Ｒ１が、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはハロゲンであり、
    Ｒ２が、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはハロゲノフェニルであり、
    Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１～７個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１～７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ；またはハロゲンであり、
    Ｒ５が、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１～７個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１～７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ；ハロゲン；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいピリジル；または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい、ピロリジニルおよびピペリジニルから選ばれる非芳香族ヘテロサイクルである請求項４記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
  6. 　環Ａ－１が、Ｃ３～Ｃ１４の単環式、二環式または三環式の脂環式炭化水素であり；
    Ｒ１が水素原子であり、
    Ｒ２が、水素原子、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、またはハロゲンであり、
    Ｒ５が、水素原子；Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル；ハロゲン；１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル；または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいフェノキシであり；
    ｐが１であり、
    ｑが０または１である請求項４記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
  7. 　式（Ｉ－Ｅ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
    Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロゲノアルコキシ、またはハロゲンである。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
  8. １－（７－ヒドロキシ－１－｛１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－［７－ヒドロキシ－１－（２－ナフチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛７－ヒドロキシ－１－［１－（２－ナフチル）エチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－［１－（ビフェニル－４－イルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［（２’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［（３－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［（２－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［（２，２’－ジフルオロビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［（２’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［（２’－フルオロ－２－メトキシビフェニル－４－イル）メチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［１－ビフェニル－４－イルエチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－［１－（シクロヘキシルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛７－ヒドロキシ－１－［（トランス－４－メチルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛７－ヒドロキシ－１－［（トランス－４－フェニルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－（１－｛［トランス－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－［１－（シクロヘプチルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－［１－（シクロオクチルメチル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［１－（２，５－ジクロロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－（１－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［１－（２，５－ジメチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
    １－｛１－［１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［１－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛１－［１－（３，５－ジメチルフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－（１－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－（１－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
    １－（１－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸;
    １－［７－ヒドロキシ－１－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－（１－シクロヘプチル－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－（１－シクロオクチル－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛７－ヒドロキシ－１－［トランス－３－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛７－ヒドロキシ－１－［シス－３－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    １－｛ｒ－１－［ｔ－３，ｔ－５－ジメチルシクロヘキシル］－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；　および
    １－｛７－ヒドロキシ－１－［シス－３，３，５－トリメチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸；
    から選択される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  9. 　請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。
  10. 　請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の医薬の製造のための使用。
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