JP2012517473A - プロリルヒドロキシラーゼ阻害物質としてのキナゾリノン - Google Patents

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Abstract

式(I)のキナゾリノン化合物が記載され、
【化1】
Figure 2012517473

これはプロリルヒドロキシラーゼ阻害物質として有用である。このような化合物は、プロリルヒドロキシラーゼ活性によって媒介される病態、疾患及び状態を治療するための製薬学的組成物及び方法において使用され得る。それゆえに、この化合物は、例えば、貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒を治療するために、投与され得る。

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、米国特許仮出願シリアル番号61/151,429(2009年2月10日出願)の利益を主張するものである。
(発明の分野)
本発明は、特定のキナゾリノン化合物、これらを含有する製薬学的組成物、及びプロリルヒドロキシラーゼ活性が媒介する疾患状態、障害及び状態の処置にこれらを用いる方法に関連する。
細胞は、細胞生存、酸素の供給及び活用、血管形成、細胞代謝、血圧の調節、造血、並びに組織保護に関与する遺伝子の転写を活性化することによって、低酸素状態に応答する。低酸素誘導因子(HIF)は、これらの遺伝子の主たる転写制御因子である(Semenzaら、1992,Mol Cell Biol.,12(12):5447〜54、Wangら、1993,J Biol Chem.,268(29):21513〜18、Wangら、1993,Proc Natl Acad Sci.,90:4304〜08、Wangら、1995,J Biol Chem.,270(3):1230〜37)。HIF−1α、HIF−2α及びHIF−3αの3種類の形態のHIF−αが記述されている(Scheuermannら、2007,Methods Enzymol.,435:3〜24)。HIFαサブユニットとHIF−1βとが対になることにより、機能性のヘテロ二量体タンパク質が形成され、これが次に例えばp300及びCBPなどの他の転写因子を補充する(Semenza、2001,Trends Mol Med.,7(8):345〜50)。
一群の高度に保存された酸素、鉄及び2−オキソグルタレート依存性のプロリルヒドロキシラーゼ(PHD)酵素は、HIFの翻訳後修飾によって細胞が低酸素状態に応答するのを媒介する(Ivanら、2001,Science,292:464〜68、Jaakkolaら、2001,Science,292:468〜72)。正常酸素圧状態では、PHDはHIF内に保存されている2つのプロリン残基のヒドロキシル化を触媒する。フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)タンパク質は、ヒドロキシル化されたHIFに選択的に結合する。VHLの結合により、HIFは、E3ユビキチンリガーゼ錯体によるポリユビキチン化、及び26Sプロテアソームによるそれに続く分解の標的となる(Keら、2006,Mol Pharmacol.70(5):1469〜80;Semenza、Sci STKE.,2007,407(cm8):1〜3)。酸素に対するPHDの親和性は酸素の生理学的範囲内にあり、酸素は反応に必須の補助因子であるため、酸素圧が低下するとPHDは不活性化される。このようにして、HIFは正常酸素圧条件で急速に分解するが、低酸素状態又はPHDが阻害しているときは細胞に蓄積する。
PHDの4つのアイソタイプPHD1、PHD2、PHD3、及びPHD4が記述されている(Epsteinら、2001,Cell,107:43〜54、Kaelin、2005,Annu Rev Biochem.,74:115〜28、Schmidら、2004,J Cell Mol Med.,8:423〜31)。様々なアイソタイプが遍在して発現するが、異なって調節され、低酸素状態に対する細胞応答において異なる生理学的役割を有する。この様々なアイソタイプが、3つの異なるHIFαサブタイプに対して異なる選択性を有するという証拠がある(Epsteinら、前出)。細胞内局在については、PHD1は主に細胞核、PHD2は主に細胞質、そしてPHD3は細胞質及び細胞核の両方にあると見られる(Metzen Eら、2003,J Cell Sci.,116(7):1319〜26)。PHD2は、正常酸素圧状態において優性なHIFαプロリルヒドロキシラーゼであると見られる(Ivanら、2002.Proc Natl Acad Sci.USA,99(21):13459〜64、Berraら、2003,EMBO J.,22:4082〜90)。この3つのアイソタイプは高いアミノ酸相同性を有し、酵素の活性部位は高度に保存されている。
このHIF標的遺伝子産物は、赤血球形成、血管形成、エネルギー代謝の調節、血管運動性機能、及び細胞アポトーシス/増殖を含むがこれらに限定されない、数多くの生理学的及び病理生理学的プロセスに関与している。HIF標的として記述されている第1の遺伝子は、エリスロポエチン(EPO)をエンコードするものであった(Wangら、1993、前出)。血液中の酸素輸送能力の低下は腎臓で検知され、腎臓と肝臓がより多くのEPOを放出し、ホルモンが赤血球の増殖及び成熟を刺激することが知られている。EPOは非造血細胞種に対して他の数多くの重要な影響をもたらし、主要な組織保護性サイトカインであることが明らかになっている(Arcasoy、2008,Br J Haematol.,141:14〜31)。よってEPOは創傷治癒及び血管形成だけでなく、虚血侵襲に対する組織の応答にも関与している。嫌気的解糖に関与している酵素のほとんどは、HIF標的遺伝子によってエンコードされ、その結果、低酸素状態組織中で解糖が増加する(Shaw、2006,Curr Opin Cell Biol.,18(6):598〜608)。この経路での既知のHIF標的遺伝子産物には、GLUT−1などのグルコース輸送体(Ebertら、1995,J Biol Chem.,270(49):29083〜89)、グルコースからピルビン酸への分解に関与する酵素(ヘキソキナーゼ及びホスホグリセリン酸キナーゼ1など)(Firthら、1994,Proc Natl Acad Sci.USA,91:6496〜6500)、並びに乳酸デヒドロゲナーゼ(Firthら、前出)が挙げられるが、これらに限定されない。HIF標的遺伝子産物はまた、細胞代謝の調節にも関与している。例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−1は標的HIF遺伝子産物であり、リン酸化反応によってピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性を下げることにより、ピルビン酸のクレブス回路への流入を調節する(Kimら、2006,Cell Metab.,3:177〜85、Papandreouら、2006,Cell Metab.,3:187〜197)。HIF標的遺伝子産物はまた、血管形成にも関与している。例えば、血管内皮増殖因子(VEGF)(Liuら、1995,Circ Res.,77(3):638〜43)は、血管形成及び脈管形成の既知の制御因子である。HIF標的遺伝子産物はまた、血管の緊張状態調節に関して機能し、ヘムオキシゲナーゼ−1を含む(Leeら、1997,J Biol Chem.,272(9):5375〜81)。例えば血小板由来増殖因子(PDGF)(Yoshidaら、2006,J Neurooncol.,76(1):13〜21)、血管内皮増殖因子(Breen、2007,J Cell Biochem.,102(6):1358〜67)及びEPO(Arcasoy、前出)などの数多くのHIF調節遺伝子産物は、創傷治癒への協調応答においても機能する。
小分子によるプロリルヒドロキシラーゼ(PHD)酵素活性の標的破壊は、酸素検知と分配の障害の処置において、潜在的な有用性を有する。その例には、貧血症、鎌状赤血球貧血、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、心不全、虚血(心筋虚血、心筋梗塞及び脳卒中などの状態におけるもの)からの組織保護、移植用臓器の保存、組織虚血の処置(血流の調節及び/若しくは回復、酸素供給、並びに/又はエネルギー利用による)、特に糖尿病及び高齢の患者の創傷治癒の促進、火傷の処置、感染症の処置、骨の治癒、及び骨の成長が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、PHDの標的破壊は、糖尿病、肥満、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患などの代謝性疾患、及びクローン病などの関連疾患の処置に有用性を有すると見込まれている(Recent Patents on Inflammation &Allergy Drug Discovery,2009,3,1〜16)。
HIFは、低酸素状態でエリスロポエチン産生を増加させる主要な転写因子であることが示されている(Wang et al.,1993、前出)。組換え型ヒトエリスロポエチンでの処置は、貧血処置の有効な方法として示されているが、小分子介在PHD阻害は、エリスロポエチンでの処置を上回る利点を提供することが見込まれ得る。具体的には、他のHIF遺伝子産物の機能は造血(hematopoesis)に必要であり、この因子の調節が、造血(hematopoesis)の効率を増大させる。造血(hematopoesis)に必須であるHIF標的遺伝子産物の例としては、トランスフェリン(Rolfsら、1997,J Biol Chem.,272(32):20055〜62)、トランスフェリン受容体(Lokら、1999,J Biol Chem.,274(34):24147〜52、Tacchiniら、1999,J Biol Chem.,274(34):24142〜46)及びセルロプラスミン(Mukhopadhyayら、2000,J Biol Chem.,275(28):21048〜54)が挙げられる。またヘプシジン発現がHIFによって抑制され(Peyssonnauxら、2007,J Clin Invest.,117(7):1926〜32)、PHDの小分子阻害物質がヘプシジン産生を低下させることが示されている(Braliouら、2008,J Hepatol.,48:801〜10)。ヘプシジンは、造血(hematopoesis)に必要な鉄の利用可能性に対する負の制御因子であり、よってヘプシジン産生の低下は、貧血処置に有用であることが見込まれる。PHD阻害も、鉄補充及び/又は外因性エリスロポエチンを含むその他の貧血処置と組み合わせて使用した場合、有用であり得る。ヒト母集団において自然に発生するPHD2における突然変異の研究は、PHD阻害の貧血処置への利用に関する更なる根拠を提供している。2つの最近の報告により、PHD2遺伝子に機能不全の突然変異を有する患者が、赤血球増多及び血液ヘモグロビン増加を呈することが示されている(Percyら、2007,PNAS,103(3):654〜59、Al−Sheikhら、2008,Blood Cells Mol Dis.,40:160〜65)。加えて、小分子PHD阻害物質が、健康なボランティア及び慢性腎臓病を有する患者において評価されている(U.S.pat.appl.US2006/0276477,December 7,2006)。血漿中エリスロポエチンは用量依存的に増加し、血中ヘモグロビン濃度は慢性腎臓病患者において上昇した。
代謝的適応及び組織の保全は、虚血によって危機に曝される。
PHD阻害物質は、虚血状態において有用である代謝の変化をもたらす遺伝子発現を増加させる(Semenza、2007,Biochem J.,405:1〜9)。嫌気的解糖に関与する酵素をエンコードしている遺伝子の多くはHIFによって調節され、PHDを阻害することによって解糖が増加する(Shaw、前出)。この経路における既知のHIF標的遺伝子には、GLUT−1(Ebertら、前出)、ヘキソキナーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ1、乳酸デヒドロゲナーゼ(Firthら、前出)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−1(Kimら、前出、Papandreouら、前出)が挙げられるが、これらに限定されない。ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−1は、ピルビン酸がクレブス回路に入るのを抑制する。HIFはミトコンドリア内の電子伝達に関与するシトクロムの発現の切り替えを媒介する(Fukudaら、2007,Cell,129(1):111〜22)。このシトクロム組成物における変化が、低酸素状態におけるATP産生の効率を最適化し、例えば過酸化水素及び超酸化物などの有害な酸化的リン酸化副産物の産生を低下させる。低酸素状態に長時間曝されると、HIFはミトコンドリアの自食作用を促進し、ミトコンドリア数の減少をもたらす(Zhang Hら、2008,J Biol Chem.283:10892〜10903)。この慢性的低酸素状態に対する適応では、過酸化水素及び超酸化物の産生を減らす一方で、細胞はエネルギーを産生するのに解糖に依存するようになる。HIFの上昇によって生じる更なる適応反応は、細胞生存因子の上方制御である。これらの因子には、インスリン様成長因子(IGF)2、IGF結合タンパク質2及び3が挙げられる(Feldserら、1999,Cancer Res.59:3915〜18)。低酸素状態におけるHIFの全体的蓄積が、解糖の適応的上方制御を支配し、過酸化水素及び超酸化物の産生の低減をもたらす酸化的リン酸化の低減、虚血性損傷に対して細胞を保護する酸化的リン酸化の最適化が生じる。よって、PHD阻害物質は、臓器及び組織移植の保全に有用であると見込まれる(Bernhardtら、2007,Methods Enzymol.,435:221〜45)。移植用の臓器を採取する前にPHD阻害物質を投与することによって利益が得られる可能性があるが、採取後の臓器/組織(保存中(例えば心停止液)又は移植後のいずれか)に阻害物質を投与することにより、治療的利益が得られる可能性がある。
PHD阻害物質は、部分的な虚血及び/又は低酸素状態から組織を保護するのに有効であると予想される。これには、とりわけ、狭心症、心筋虚血、脳卒中、骨格筋虚血に関連する虚血/低酸素状態が含まれる。虚血状態の組織を保存するための有用な方法としての、PHD阻害及びその後のHIF増加の概念を支持する、数多くの実験的証拠が存在する。最近では、虚血プレコンディショニングが、HIF依存性の現象であることが示されている(Caiら、2008,Cardiovasc Res.,77(3):463〜70)。虚血プレコンディショニングは、短時間の低酸素状態及び/又は虚血が、その後のより長い時間の虚血から組織を保護するという、よく知られた現象である(Murryら、1986,Circulation,1986 74(5):1124〜36、Dasら、2008,IUBMB Life,60(4):199〜203)。虚血プレコンディショニングはヒト並びに実験動物に起こることが知られている(Darlingら、2007,Basic Res Cardiol.,102(3):274〜8;Kojima Iら、2007,J Am Soc Nephrol.,18:1218〜26)。プレコンディショニングの概念は心臓の保護効果に関してよく知られているが、肝臓、骨格筋、肝臓、肺、腎臓、腸及び脳を含むがこれらに限定されないその他の組織にも適用される(Pasupathyら、2005,Eur J Vasc Endovasc Surg.,29:106〜15、Mallickら、2004,Dig Dis Sci.,49(9):1359〜77)。PHD阻害及びHIF増加の組織保護効果に関する実験的証拠は、数多くの動物モデルにおいて得られており、これには、虚血侵襲に対する骨格筋の保護をもたらすPHD1の生殖系列ノックアウト(Aragonesら、2008,Nat Genet.,40(2):170〜80)、虚血侵襲に対して心臓を保護するsiRNAの使用によるPHD2のサイレンシング(Natarajanら、2006,Circ Res.,98(1):133〜40)、虚血障害から心筋を保護する、一酸化炭素投与によるPHDの阻害(Chinら、2007,Proc Natl Acad Sci.U.S.A.,104(12):5109〜14)、虚血に対する耐性を増強した脳の低酸素状態(Bernaudinら、2002,J Cereb Blood Flow Metab.,22(4):393〜403)が挙げられる。加えて、PHDの小分子阻害物質は、実験脳卒中モデルにおいて脳を保護する(Siddiqら、2005,J Biol Chem.,280(50):41732〜43)。更に、HIF上方制御は、糖尿病マウスの心臓を保護することが示されているが、結果は全般により不良である(Natarajanら、2008,J Cardiovasc Pharmacol.,51(2):178〜187)。組織保護効果は、バーガー病、レイノー病、及び先端チアノーゼにおいても観察され得る。
ミトコンドリア内のクレブス回路を介する好気性代謝に対する依存性の低下、及びPHD阻害によって産生された嫌気性解糖に対する依存性の増加は、正常酸素圧状態の組織において有利な効果を有し得る。PHD阻害は正常酸素圧状態でHIFを高めることも示されていることに注意するのが重要である。よって、PHD阻害は、HIFによって開始された低酸素反応を伴う擬似低酸素状態を生み出すが、組織酸素化状態は正常のままである。PHD阻害によってもたらされた代謝の変化も、糖尿病、肥満及び関連疾患(併存疾患を含む)の処置パラダイムを提供することが予想できる。
全体に、PHD阻害によりもたらされた遺伝子発現変化の集合は、グルコース単位当たりに発生するエネルギー量を低下させ、エネルギーバランスを維持するために身体がより多くの脂肪を燃やすよう刺激する。解糖増加のメカニズムは、上記で検討されている。他の観測結果は、低酸素状態の応答と、糖尿病及び肥満の処置に有益であることが予想される効果とを結びつけている。よって、高地トレーニングは体脂肪を減らすことがよく知られている(Armelliniら、1997,Horm Metab Res.,29(9):458〜61)。低酸素状態、及びデスフェリオキサミンなどの低酸素模倣物質は、脂肪細胞の分化を防ぐことが示されている(Linら、2006,J Biol Chem.,281(41):30678〜83、Carriereら、2004,J Biol Chem.,279(39):40462〜69)。この影響は、正常酸素圧状態に戻ったときに可逆性である。脂肪形成の初期段階におけるPHD活性の阻害は、新たな脂肪細胞の形成を阻害する(Floydら、2007,J Cell Biochem.,101:1545〜57)。低酸素状態、塩化コバルト及びデスフェリオキサミンはHIFを増加させ、PPARγ2核ホルモン受容体転写を阻害した(Yunら、2002,Dev Cell.,2:331〜41)。PPARγ2は脂肪細胞分化の重要な信号であるため、PHD阻害は、脂肪細胞分化を阻害すると予想され得る。これらの効果は、HIFで制御された遺伝子DEC1/Stra13によって媒介されることが示されている(Yunら、前出)。
PHDの小分子阻害物質は、糖尿病及び肥満の動物モデルにおいて有益な効果を有することが示されている(国際特許出願公開第2004/052284号、2004年6月24日、同第2004/052285号、2004年6月24日)。マウスの食事由来肥満におけるPHD阻害物質について示された効果の中で、db/dbマウス及びZucker fa/faラットモデルでは、血中グルコース濃度、腹部及び内臓脂肪層の両方における脂肪量、ヘモグロビンA1c、血漿トリグリセリド、体重の低下、並びに確立された疾患バイオマーカー(アドレノメデュリン及びレプチンの濃度増加など)の変化をもたらしている。レプチンは既知のHIF標的遺伝子産物である(Grosfeldら、2002,J Biol Chem.,277(45):42953〜57)。脂肪細胞における代謝に関与する遺伝子産物は、HIF依存型でPHD阻害によって制御されることが示されている(国際特許出願公開第2004/052285号、前出)。これらには、アポリポタンパク質A−IV、アシルCoAチオエステラーゼ、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ、及びインスリン様成長因子結合タンパク質(IGFBP)−1が挙げられる。
PHD阻害物質は、脈管形成、血管形成、及び動脈形成の刺激物質として治療に有用であることが予想される。これらのプロセスは、虚血及び/又は低酸素状態にある組織への血流及び酸素供給を確立又は回復する(Semenzaら、2007,J Cell Biochem.,102:840〜47、Semenza、2007,Exp Physiol.,92(6):988〜91)。身体的エクササイズは実験動物モデル及びヒトにおいてHIF−1及び血管内皮成長因子を増加させ(Gustafssonら、2001,Front Biosci.,6:D75〜89)、その結果として、骨格筋内の血管の数が増えることが示されている。VEGFは、血管形成の主要な推進力である既知のHIF標的遺伝子産物である(Liuら、前出)。VEGF受容体活性化物質の様々な形態の投与が、血管形成の強力な刺激となるが、この可能性のある治療形態から生じる血管は漏れが多い。これは、酸素供給疾患の治療について、VEGFの潜在的有用性を制限するものと考えられる。単独の血管由来因子の発現増大は、機能的な脈管化には十分ではない可能性がある(Semenza、2007、前出)。PHD阻害物質はこのような他の血管形成治療を上回る潜在的利点を提供するものであり、これはHIF依存型での複数の血管由来成長因子の制御された発現を刺激し、これには胎盤成長因子(PLGF)、アンジオポエチン−1(ANGPT1)、アンジオポエチン−2(ANGPT2)、血小板由来成長因子β(PDGFB)(Carmeliet、2004,J Intern Med.,255:538〜61;Kellyら、2003,Circ Res.,93:1074〜81)、及び間質細胞由来因子1(SDF−1)(Ceradiniら、2004,Nat Med.,10(8):858〜64)が挙げられるが、これらに限定されない。血管形成中のアンジオポエチン−1の発現は、VEGF単独投与によって生じた血管とは対照的に、漏れ抵抗性の血管を生成する(Thurstonら、1999,Science,286:2511〜14、Thurstonら、2000,Nat Med.,6(4):460〜3;Elsonら、2001,Genes Dev.,15(19):2520〜32)。間質細胞由来因子1(SDF−1)は、組織損傷部位に内皮前駆細胞を補充するプロセスに必須であることが示されている。SDF−1発現は、虚血組織に対するCXCR4陽性前駆細胞の接着、移動及びホーミングを増加させた。更に、虚血組織におけるSDF−1の阻害、又は循環細胞に対するCXCR4の遮断は、損傷部位への前駆細胞補充を阻む(Ceradiniら、2004、前出、Ceradiniら、2005,Trends Cardiovasc Med.,15(2):57〜63)。重要なのは、内皮前駆細胞の損傷部位への補充が高齢のマウスでは減少し、これは、損傷部位でHIFを高める介入を行うことによって修正されることである(Changら、2007,Circulation,116(24):2818〜29)。PHD阻害は、数々の血管形成作用の発現を増加させるだけでなく、血管形成プロセス全体にわたる発現の協調、及び虚血組織への内皮前駆細胞の補充を増加させる利点をもたらす。
PHD阻害物質の血管形成促進治療としての有用性の根拠は、以下の観測結果によって提供されている。アデノウイルス介在のHIF過剰発現は、成体動物の非虚血組織において血管形成を誘導していることが示されており(Kellyら、2003,Circ Res.,93(11):1074〜81)、HIFを高める治療(例えばPHD阻害など)が、血管形成を誘導することの根拠を提供している。胎盤成長因子(PLGF)は、HIF標的遺伝子でもあり、虚血組織における血管形成に重要な役割を果たしていることが示されている(Carmeliet、2004,J Intern Med.,255(5):538〜61、Luttunら、2002,Ann N Y Acad Sci.,979:80〜93)。骨格筋において(Pajusolaら、2005,FASEB J.,19(10):1365〜7、Vincentら、2000,Circulation,102:2255〜61)、及び心筋において(Shyuら、2002,Cardiovasc Res.,54:576〜83)、HIF過剰発現を介して、HIFを高める治療の強力な血管形成促進効果が示されている。HIF標的遺伝子SDF−1による、虚血心筋への内皮前駆細胞の補充についても示されている(Abbott et al.,2004,Circulation,110(21):3300〜05)。これらの発見は、PHD阻害物質が組織虚血、特に筋肉虚血の状況において、血管形成を刺激するのに有効となる、という一般概念を支持している。PHD阻害物質によって生じた治療的血管形成は、組織への血流を回復させるのに有用であり、よって、狭心症、心筋虚血及び心筋梗塞、末梢虚血疾患、跛行、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、並びに炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない疾患の治療に有用であることが予想される。
PHD及びHIFは、損傷及び潰瘍の治癒を含む組織修復及び再生において中心的役割を果たす。最近の研究では、高齢のマウスの損傷部位で、3種類のPHDすべての発現の増加と、その結果としてHIF蓄積の減少が示されている(Changら、前出)。ここで、デスフェリオキサミン投与による高齢のマウスでのHIF上昇は、創傷治癒の度合を、若いマウスで観察されるレベルにまで戻って高めた。同様に、糖尿病マウスモデルにおいて、HIFの上昇は、非糖尿病の同腹仔に比べて抑制されていた(Maceら、2007,Wound Repair Regen.,15(5):636〜45)。塩化コバルト(低酸素状態模倣物質)の局所投与、又は酸素依存性分解ドメインを欠いているためHIFの常時活性型を提供するハツカネズミHIFの過剰発現は、創傷部位におけるHIFの増加、HIF標的遺伝子(VEGF、Nos2、及びHmox1など)の発現増加、並びに創傷治癒の加速をもたらした。PHD阻害の有益な効果は、皮膚に限定されず、PHDの小分子阻害物質は最近、大腸炎のマウスモデルに効果をもたらすことが示されている(Robinsonら、2008,Gastroenterology,134(1):145〜55)。
HIFの蓄積をもたらすPHD阻害は、少なくとも4つのメカニズムによる作用で、創傷の治癒加速及びより完全な治癒に寄与することが予想される:1)低酸素状態及び/又は虚血により危機に曝された組織の保護、2)適切な血流をその部位に確立又は回復するための血管形成の刺激、3)創傷部位への内皮前駆細胞の補充、4)特に治癒及び再生を刺激する成長因子の放出の刺激。
組換えヒト血小板増殖因子(PDGF)は、ベカプレルミン(Regranex(商標))として市販されており、「皮下組織の中又はそれを超えて延び、十分な血液供給を有する下肢糖尿病神経障害性潰瘍の処置」として米国食品医薬品局により認可されている。ベカプレルミンは糖尿病患者における創傷治癒を促進するのに有効であることが示されている(Steed、2006,Plast Reconstr Surg.,117(7 Suppl):143S〜149S、Nagaiら、2002,Expert Opin Biol Ther.,2(2):211〜8)。PDGFはHIF遺伝子標的であるため(Schultzら、2006,Am J Physiol Heart Circ Physiol.,290(6):H2528〜34、Yoshidaら、2006,J Neurooncol.,76(1):13〜21)、PHD阻害は、内因性PDGFの発現を増加させ、ベカプレルミン単独で産生されるのと同様又はより有益な効果を生み出すことが予想される。動物研究では、PDGFの局所適用により、損傷DNA、タンパク質、及びヒドロキシプロリンの量の増加がもたらされ、より厚い肉芽組織及び表皮組織が形成され、創傷部位の細胞再増殖が増加したことが示された。PDGFは新しい結合組織の形成を強化する局所的効果を発揮する。PHD阻害の有効性は、HIFによって媒介される追加の組織保護と血管形成促進効果により、ベカプレルミンによって生成されるよりも大きいことが予想される。
PHDの阻害の有益な効果は、皮膚及び大腸の創傷治癒を促進するだけに留まらず、胃腸潰瘍、皮膚移植置換、火傷、慢性創傷、及び凍傷などを含むがこれらに限定されないその他の組織損傷の治癒にも拡張されることが予想される。
体内の低酸素性適所には幹細胞及び前駆細胞が見出されており、低酸素状態がその分化及び細胞の運命を制御していることが見出されている(Simonら、2008,Nat Rev Mol Cell Biol.,9:285〜96)。よってPHD阻害物質は幹細胞及び前駆細胞を多能性状態に維持し、望ましい細胞種へ分化させるのに有用であり得る。幹細胞は、幹細胞集団の培養及び拡大に有用であり得、細胞を多能性状態に保持しながら、ホルモン及び他の因子を細胞に投与することで分化及び細胞の運命に影響を与えることができる。
幹細胞及び前駆細胞による治療分野における、PHD阻害物質の更なる使用は、これら細胞を調整して体内への着床プロセスに耐えるようにし、身体に対する適切な応答を生じさせ、幹細胞及び前駆細胞の着床を生存可能なものにする、というPHD阻害物質の利用に関連する(Huら、2008,J Thorac Cardiovasc Surg.,135(4):799〜808)。より具体的には、PHD阻害物質は、幹細胞の同化を促進し、同化した後の幹細胞を維持するために適切な血液供給を招くことができる。この血管形成は、これらの細胞から身体の他の部分へと放出されるホルモン及びその他の因子を運ぶ機能も果たす。
PHD阻害物質は、感染症の処置にも有用であり得る(Peyssonnauxら、2005,J Invest Dermatol.,115(7):1806〜15、Peyssonnauxら、2008 J Invest Dermatol.,2008 Aug;128(8):1964〜8)。HIFの増加は、感染症に対する自然免疫応答を、食細胞及びケラチノサイトにおいて高めることが示されている。HIFが増加しているときの食細胞は、殺菌活性の増加、一酸化窒素産生の増加、及び抗菌ペプチドカテリシジンの表現の増加を示す。これらの効果も、火傷由来の感染症の処置に有用である可能性がある。
HIFは骨の成長及び治癒にも関与していることが示されており(Pfander Dら、2003 J Cell Sci.,116(Pt 9):1819〜26、Wangら、2007 J Clin Invest.,17(6):1616〜26)、よって、骨折の治癒又は予防に用いることができる。HIFは解糖を刺激してエネルギーを供給することにより、低酸素環境における骨端軟骨細胞の細胞外マトリックスの合成を可能にする。HIFはまた、骨治癒プロセスにおいてVEGFの放出及び血管形成を推進する役割を果たす。成長中又は治癒中の骨の中に血管を成長させるのは、プロセスの律速段階であり得る。
プロリルヒドロキシラーゼ拮抗活性を有する特定の小分子が、文献に記述されている。これらとしては、特定のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体(Warshakoonら、2006,Bioorg Med Chem Lett.,16(21):5598〜601)、置換ピリジン誘導体(Warshakoonら、2006,Bioorg Med Chem Lett.,16(21):5616〜20)、特定のピラゾロピリジン(Warshakoonら、2006,Bioorg Med Chem Lett.,16(21):5687〜90)、特定の二環式複素芳香族N−置換グリシン誘導体(国際公開第2007/103905号(2007年9月13日))、キノリン系化合物(国際公開第2007/070359号(2007年6月21日))、特定のピリミジントリオンN−置換グリシン誘導体(国際公開第2007/150011号(2007年12月27日))、置換アリール又はヘテロアリールアミド化合物(米国特許出願公開第2007/0299086号(2007年12月27日))及び置換4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド(国際公開第2009/117269号(2009年9月24日))が挙げられるが、これらに限定されない。
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する効力のあるプロリルヒドロキシラーゼモジュレーターの必要性が依然として存在する。特定のキナゾリノン誘導体は、本発明の文脈においてプロリルヒドロキシラーゼ調整活性を有することが分かっている。
本発明は、PHDの有用な阻害物質である化合物を目的とする。本発明の化合物は、一般式(I)を有するもの、並びにこれらの製薬学的に許容され得る塩である。
Figure 2012517473
式中、
nは0〜3であり、
1はハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されていてもよい−C1〜4アルケニル、−CF3、−OCF3、−SCF3、S(O)CF3、−C(O)−Rc、−C(O)N−Rc、−OH、−NO2、−CN、−OC1〜4アルキル、−SC1〜4アルキル、−S(O)−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−S−Rc、−S(O)−Rc、−SO2−Rc、−SO2N−Rc、−O−Rc、−NRab、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1H−インドール、ベンジル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよい−C3〜8シクロアルキル、場合により1つ以上のRc構成要素で置換されていてもよい−C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、2個の隣接するR1基は結合して、場合により1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい3〜8員環を形成することができ、
a及びRbはH、C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)−Rc、−C(O)NH−Rc、−SO2−Rc、−SO2−C1〜4アルキル、場合によりRdで置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されたベンジル又は場合によりRdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され、あるいはRa及びRbはそれらが結合している窒素と一緒になって、1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
cは−C3〜8シクロアルキル、−C3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選択される構成要素であり、
dは−H、ハロ、−OH、−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−CN若しくは−CF3、−OCF3、−OC1〜4アルキル、−C(O)NH2、−O−フェニル及び−O−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である。
式(I)の化合物の異性体形態、及びそれらの製薬上許容され得る塩は、本発明の範囲内に包含され、そのような異性体形態に対する本明細書での参照は、そのような異性体形態のうちの少なくとも1つを指すものとする。本発明による化合物は、例えば、単一の異性体形態で存在し得る一方、他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在し得ることが、当業者には理解されよう。
本発明は、式(I)の化合物の製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝物にも関する。特定の好適な実施形態では、式(I)の化合物は、以下の詳細な説明において記載される種から選ばれる化合物である。
更なる一般的な一態様において、本発明は、それぞれが、(a)有効量の式(I)の化合物、又は製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくは製薬学的に活性なそれらの代謝産物、及び(b)製薬上許容される賦形剤、を含む、製薬学的組成物に関する。
別の一般的な態様において、本発明は、プロリルヒドロキシラーゼ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断された被験者を処置する方法を対象とし、かかる処置を必要とする被験者に、有効量の式(I)の化合物、又は製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくはそれらの製薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む。
本発明の方法の特定の好ましい実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒から選択される。
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
本発明は、以下の用語集及び最終の実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」及び「含む」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
用語「アルキル」は、鎖内に1〜12個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル(Me、これをまた構造的に記号「/」で表すこともあり得る)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の見地から及び本明細書に示す教示に照らして上に示した例のいずれか1つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
用語「アルケニル」は、鎖内に2〜12個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を指す。(アルケニル基の二重結合は、2つのsp2混成された炭素原子によって形成される。)例示的なアルケニル基としては、プロパ−2−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、2−メチルプロパ−2−エニル、へキサ−2−エニル及びこれらに類するものが挙げられる。
用語「アルキニル」は、鎖内に2〜12個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を指す。(アルキニル基の三重結合は、2つのsp混成された炭素原子によって形成される。)例示的なアルキニル基としてはプロパ−2−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、2−メチルブタ−2−イニル、ヘキサ−2−イニル及びこれらに類するものが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり3〜12個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、適切に結合した部分の形態としての下記の物質が含まれる:
Figure 2012517473
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和若しくは部分飽和の、単環式、縮合多環式であり、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり3〜8個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を最大2個有する、単環式環構造を指す。そのような環構造は、任意に硫黄環構成要素上にオキソ基を2個までの数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる:
Figure 2012517473
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が3〜12個の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香複素環(炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を4個以下の数で有する環構造)を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる:
Figure 2012517473
当業者は、上記に記載又は説明されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種類は完全なものではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加的な種類も選択され得ることを認識するであろう。
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
用語「置換された」は、特定の基又は部分が1個以上の置換基を持つことを意味する。用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されていてもよい」は、特定の基が1個以上の置換基で置換されているか、又は置換されていないことを意味する。用語「置換された」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又は任意の指定された置換基で置換されたと明確に記載されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示すいかなる式もそのラセミ体、1種以上の鏡像異性体形態、1種以上のジアステレオマー形態、1種以上のアトロプ異性体形態及びこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体(即ちシス及びトランス異性体)、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書に示される任意の式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を包含することが意図される。
加えて、本明細書に提供される任意の式は、例え各形態が明示的に記載されていなくとも、水和物、溶媒和物、及びそのような化合物の多形体、並びにそれらの混合物も指すことを意図する。式(I)の特定の化合物、又は式(I)の化合物の製薬上許容され得る塩は、溶媒和物として得てもよい。溶媒和物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、1つ以上の溶媒と本発明の化合物との相互作用又は錯化から形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、この溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。加えて、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の製薬上許容され得る塩の特定の結晶形態は、共結晶として得られてもよい。本発明の特定の実施形態では、式(I)の化合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式(I)の化合物の製薬上許容され得る塩は結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式(I)の化合物は、いくつかの多型形態のうちの1つで、結晶形態の混合物として、多型形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式(I)の化合物は、溶液中で、1つ以上の結晶形態及び/又は多型形態の間で変換される。
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される定量的な表現のいくつかは、用語「約」により修飾されない。用語「約」が明確に使用されているか否かに関わらず、本明細書に示されたいかなる量も、かかる所与の値についての実験的及び/又は測定条件に起因する等値及び近似値を含む、実際に所与の値を言及することが意味されており、またそれは、当技術分野での通常の技能に基づき、合理的に推測されると考え得る、かかる所与の値の近似に言及することも意味していることが理解される。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なる旨を示さない限り、質量比を指す。
本明細書で化学物質を言及する場合、これは(a)実際に示す形態の化学物質及び(b)当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒質中で化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか1つを言及することを表す。例えば、本明細書でR−COOHの如き化合物を言及する場合、これは、例えばR−COOH(s)、R−COOH(sol)及びR−COO- (sol)の中のいずれか1つを言及することを包含する。この例において、R−COOH(s)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の製薬学的組成物又は製剤などの中に存在していてもよく、R−COOH(sol)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてR−COO- (sol)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離形態がR−COOHに由来するか、これの塩に由来するかあるいは媒質中で解離を起こしたと思われる時にR−COO-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式R−COOHで表される化合物に曝す」などの如き表現は、そのような曝露を起こさせる媒質中に存在する形態の化合物R−COOHに物質を曝すことを指す。また別の例として、「ある物質を式R−COOHで表わされる化合物と反応させる」などのような表現は、(a)かかる反応が起こる媒質中において存在する、その化学的に該当する形態の物質が、(b)かかる反応が起こる媒質中において存在する、化合物R−COOHの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、かかる物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物R−COOHも同じ媒質中に存在することで物質がR−COOH(aq)及び/又はR−COO- (aq)[ここで、下つき文字「(aq)」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す]などの如き種に曝されると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素構成要素、例えばアミンの中の窒素構成要素、及び当該化合物が入っている媒質中で既知様式に従って相互作用又は変換を起こす任意の他の基も含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解(加水分解を包含)、溶媒和(水和を包含)、プロトン化及び脱プロトン化が含まれる。
別の実施形態では、明確に両性イオンの形態で命名されていなくとも、両性イオンを形成することが知られる化合物は、参照により本明細書にその両性イオン性化合物が包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、IUPACにより承認された標準的な名前であり、周知であり定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である。この点で、両性イオンという名称は、Chemical Entities of Biological Inerest(ChEBI)により、識別名称CHEBI:27369として指定されている。一般に周知のように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。ときどきこれらの化合物は、用語「分子内塩」により称される。他のソースは、これらの化合物を「双極子イオン」(dipolar ions)として称しているが、この用語は更に他の情報源からは誤称とみなされている。具体例として、アミノエタン酸(アミノ酸であるグリシン)は、式H2NCH2COOHを有し、いくつかの媒質(この場合には中性媒質)中では両性イオンの形態、+3NCH2COO-で存在する。既知の十分に確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極子イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は本明細書には明確には示されない。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒質中での相互作用及び変換がいかなる当業者にも周知であるため、所与のこの件についての更なる例は本明細書には提供されない。
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、1個以上の原子が、選択した原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125Iが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究(好ましくは14Cを用いた)、反応動力学研究(2H又は3Hを用いた)、検出又は造影技術(陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)等)(薬剤又は基質組織分布検定を含む)、又は患者の放射線治処置で用いるのに有用である。特に、18F又は11C標識付き化合物がPET又はSPECT検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素(即ち2H)などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の処置的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物及びこれらのプロドラッグの製造は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き試薬を同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順を行うことで実施可能である。
置換基用語に関する1番目の例として、置換基S1 exampleがS1及びS2の中の一方でありかつ置換基S2 exampleがS3及びS4の中の一方である場合、そのような割り当てはS1 exampleがS1でありかつS2 exampleがS3である;S1 exampleがS1でありかつS2 exampleがS4である;S1 exampleがS2でありかつS2 exampleがS3である;S1 exampleがS2でありかつS2 exampleがS4である;の選択及びこのような選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「S1 exampleがS1及びS2の中の1つでありかつS2 exampleがS3及びS4の中の1つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定目的で用いるものでない。以上に一般的表現で記述した置換基用語に関する1番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、R1、R2、A、X4、X5、X6、X7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgなどの構成要素、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
その上、いずれかの構成要素又は置換基に関して2つ以上の割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することにより挙げられている割り当て及びこれらの相当物から作られ得るいろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する2番目の例として、置換基SexampleがS1、S2及びS3の中の1つであると本明細書で記述する場合、このリストはSexampleがS1である;SexampleがS2である;SexampleがS3である;SexampleがS1及びS2の中の1つである;SexampleがS1及びS3の中の1つである;SexampleがS2及びS3の中の1つである;SexampleがS1、S2及びS3の中の1つである;そしてSexampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである;本発明の実施形態を指す。より短い用語「SexampleがS1、S2及びS3の中の1つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。上記に一般的表現で記述した置換基用語に関する2番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、R1、R2、A、X4、X5、X6、X7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgなどの構成要素、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
用語「Ci〜j」(ここで、j>i)を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはiからj(i及びjを包含)までの炭素員数の各々及び全てが独立し実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語C1〜3は独立して1個の炭素構成要素(C1)を有する実施形態、2個の炭素構成要素(C2)を有する実施形態及び3個の炭素構成要素(C3)を有する実施形態を指す。
用語Cn〜mアルキルは、直鎖であるかあるいは分枝しているかに拘わらず、鎖中の炭素構成要素の総数Nがn≦N≦m(ここで、m>n)を満足させる脂肪鎖を指す。
本明細書に示すいかなる二置換もいろいろな結合可能性の中の2つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換−A−B−(ここで、A≠B)の言及は、本明細書では、Aが1番目の置換構成要素と結合しておりかつBが2番目の置換構成要素と結合しているような二置換を指し、かつまた、Aが2番目の置換構成要素と結合しておりかつBが1番目の置換構成要素と結合しているような二置換も指す。
上記に行った割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である集合を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に示さない限り、そのような集合の実施形態を独立して言及しかつ明確に示した集合のサブセットの可能な実施形態の各々及び全てを言及することを意味すると理解する。
化学的描写は、書かれているような配向を有する化合物部分を描写することが意図されている。
本発明は、式(I)の化合物の使用を包含する。
Figure 2012517473
式(I)の化合物及びその化合物を含有する製薬学的組成物の使用は、プロリルヒドロキシラーゼ酵素の調節に関連した障害を有する患者(ヒト又は他の哺乳類)を処置することを目的とする。本発明はまた、そのような化合物、その製薬学的組成物、製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物の製造方法も含む。
式(I)により説明される本発明では、nは0〜3であり、R1は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、場合により置換されていてもよい3〜8員の脂肪族若しくは芳香族若しくは複素環、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ニトロ、シアノ、−SCF3、置換フェノキシ、ベンジルオキシ、置換ビアリール、置換アリールスルホン、置換アリールスルホキシド又は置換アリールスルホニルである。
更に好ましい実施形態では、nは1〜2であり、R1は、独立して、ハロ、直鎖若しくは分枝鎖C1〜4アルキル、直鎖若しくは分枝鎖C1〜4トリフルオロアルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖C1〜4トリフルオロアルキル、又は単環式C3〜8飽和若しくは部分飽和炭素環であることができる。
いくつかの他の好ましい実施形態では、2個の隣接するR1基は結合して、場合により置換されていてもよい3〜8員の飽和若しくは不飽和の、炭素環又は複素環を形成してもよい。
いくつかの他の好ましい実施形態では、nは2であり、R1は、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、−CF3、−OCF3、置換フェノキシ、及び場合により置換されていてもよい3〜8員の芳香族炭素環である。
更に好ましい実施形態では、nは1であり、R1は、場合により1〜3個のハロ、−C1〜4アルキル若しくは−C1〜4アルコキシ基で置換されたフェノキシ、場合により1〜3個のハロ、−C1〜4アルキル若しくは−C1〜4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニルスルファニル、シクロヘキシル、クロロ、フルオロ、ヨード、−OCF3及び−CF3である。
いくつかの他の好ましい実施形態では、1〜3個のR1構成要素は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−NO2、−OH、−CF3、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−OCF3、−OCH3、−OCH2CH3、−SCH3、−SCF3、−S(O)CF3、−SO2CH3、−NH2、−N(CH32、−NH(CH2CH3)、シアノ、イソプロポキシ、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、エチニル、1−クロロ−ビニル、4−メチル−ピペラジニル、モルホリン−4−イル、ピロリジニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジニル、フェニル、ベンジル、ビフェニル、トリル、フェノキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルスルファニル、3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル、4−tert−ブチル−フェニルスルファニル、7−ピペリジニル、2,6−ジメチル−フェノキシ、3,4,5−トリメトキシ−フェノキシ、ナフタレン−1−イルオキシ、ナフタレン−2−イルオキシ、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ、インダン−5−イルオキシ、3−クロロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、2,3−ジクロロ−フェノキシ、3−メトキシ−フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2−フルオロフェノキシ、3−フルオロフェノキシ、3,5−ジ−tert−ブチル−フェノキシ、3−メチルフェノキシ、2,6−ジクロロ−フェノキシ、2,5−ジクロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、ピリジン−3−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、3−メトキシフェニル−ピペリジニル及びベンゼンスルホニルからなる群から選択される。
更に好ましい実施形態では、nは1である。
更に好ましい実施形態では、nは2である。
更に好ましい実施形態では、nは3である。
更に好ましい実施形態では、−Rabは−H、−CH3、−CH2CH3、ベンゾイル、2,6−ジメチルベンゾイル、アセチル、−C(O)NH−フェニル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ベンジル、2−メチルベンジル、2−クロロベンジル、2,6−ジメチルベンジル、2,6−ジフルオロベンジル、2−シアノベンジル、3−シアノベンジル、3−カルバモイル−ベンジル、2,6−ジクロロベンジル、3−クロロベンジル及び4−メチルベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である。
更に好ましい実施形態では、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよいN−メチルピペラジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、ピペリジニル、モルホリン−4−イル及びピロリジニルを形成することができる。
更に好ましい実施形態では、Rcは、フェニル、シクロヘキシル、4−tert−ブチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,4,5−トリメトキシ−フェニル、ナフタレン−1−イル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、3,5−ジ−tert−ブチル−フェニル、4−オキソ−6−m−トリル、4−オキソ−6−o−トリル、2,6−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、ナフタレン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、4−クロロ−フェニル、p−トリル、インダン−5−イル、2,3−ジクロロ−フェニル及びピリジン−3−イルからなる群から独立して選択される構成要素である。
更に好ましい実施形態では、Rdは−H、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−C1〜4アルキル、−CF3、−OCF3、−OC1〜4アルキル、フェニル、−O−フェニル又は−O−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である。
特定の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、以下のものからなる群から選択され、並びにこれらの製薬学的に許容され得る塩も含まれる。
Figure 2012517473
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本発明は、また、式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩、好適には上記化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩、及びこのような塩を用いた処置方法も包含する。
「製薬上許容し得る塩」は、無毒であるか、生物学的に許容し得るかあるいは他の様式で当該対象に投与するのに生物学的に適した式(I)で表される化合物の遊離酸の塩若しくは塩基の塩を意味することを意図する。一般に、G.S.Paulekuhnら、「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database」、J.Med.Chem.,2007,50:6665〜72、S.M.Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J Pharm Sci.,1977,66:1〜19、及びHandbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl及びWermuth編、Wiley−VCH and VHCA,Zurich,2002を参照のこと。製薬学上許容し得る塩の例は、薬理学上効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式(I)の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがって、多くの無機若しくは有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬上許容し得る塩を生成し得る。
製薬上許容され得る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式(I)の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などで、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの酸の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで、所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
式(I)の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基のような塩基の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容できる代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法で、所望の製薬学上許容できる塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばN−メチル−D−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
代表的なプロドラッグには、式(I)の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が2つ以上(例えば2、3又は4)のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する20種類のアミノ酸(これらは一般に3文字記号で表わされる)ばかりでなく4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式(I)の構造物が有する遊離カルボキシル基にアミド又はアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級C1〜6アルキルアミン及び第二級ジ(C1〜6アルキル)アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンには、5員若しくは6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例には、アンモニア、C1〜3アルキル第一級アミン及びジ(C1〜2アルキル)アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明のエステルの例には、C1〜7アルキル、C5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル(C1〜6アルキル)エステルが挙げられる。好適なエステルにはメチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて、Fleisherら、Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115〜130に概略が示されている手順に従って遊離ヒドロキシ基を誘導体化することで調製することもできる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル(このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により1個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていてもよいか、あるいはアシル基は上記の如きアミノ酸エステルである)として受けさせることもプロドラッグを生じさせるのに有効である。この種のプロドラッグは、Robinsonら、J.Med.Chem.1996,39(1),10〜18に記述されているように調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基が組み込まれている可能性がある。
本発明は、また、本発明の方法で用いることもできる、式(I)の化合物の製薬学的に活性の代謝産物にも関する。「製薬上活性な代謝産物」は、式(I)の化合物又はその塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物の測定は当該技術分野で既知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Bertoliniら、J Med Chem.1997,40,2011〜2016;Shanら、J Pharm Sci.1997,86(7),765〜767;Bagshawe、Drug Dev Res.1995,34,220〜230;Bodor、Adv Drug Res.1984,13,224〜331;Bundgaard、Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985);及びLarsen、Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsenら、編、Harwood Academic Publishers,1991)を参照のこと。
本発明の式(I)の化合物並びにその製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法におけるPHDのモジュレーターとして有用である。「モジュレーター」は、阻害物質及び活性化物質の両方を含み、ここにおいて「阻害物質」はPHDの発現又は活性を減少、阻止、不活性化、減感、又は下方調節する化合物を指し、「活性化物質」はPHDの発現又は活性を増加、活性化、促進、増感、又は上方調節する化合物を指す。
本明細書で用いられる用語「処置」又は「処置する」は、プロリルヒドロキシラーゼの活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性薬剤又は組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。処置は、PHD活性の調節を通して媒介される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の1つ以上の症状を逆転すること、改善すること、緩和すること、進行を阻止すること、重症度を軽減すること、又は予防することを含む。用語「被験体」は、そのような処置を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。
したがって、本発明は、例えば貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒などの、プロリルヒドロキシラーゼによって媒介される疾患、障害、又は状態が診断された、あるいはそれらに苦しむ被験体を処置するために、本明細書に記述されている化合物を用いる方法に関連する。症状又は疾患状態は、「病状、障害又は疾患」の範囲内に包含されることを意図する。
本明細書で使用される用語「低酸素状態」又は「低酸素疾患」は、血中又は組織及び臓器に供給される酸素量が不十分である状態を指す。低酸素疾患は、様々なメカニズムによって起こる可能性があり、これには酸素を運ぶ血液の能力が不十分な場合(即ち貧血)、心不全又は血管及び/若しくは動脈の遮断によって組織及び/若しくは臓器への血流が不十分な場合(即ち虚血)、気圧低下がある場合(即ち高標高の場所での高山病)、あるいは、機能不全細胞が酸素を適切に利用できない場合(即ち組織毒性状態)が挙げられる。したがって、本発明は、貧血、心不全、冠状動脈疾患、血栓塞栓症、脳卒中、狭心症及び同様疾患などの様々な低酸素状態の処置に有用であることが、当業者には容易に認識されるであろう。
好ましい実施形態では、本発明の分子は、慢性腎臓疾患、多発性嚢胞腎、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植貧血、チャーグ−ストラウス症候群、ダイアモンドブラックファン貧血、ファンコニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主病、造血性幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨骨髄線維症、汎血球減少症、真性赤血球無形成症、シェーンライン−ヘノッホ紫斑病、芽球増加を伴う不応性貧血、関節リウマチ、シュバッハマン症候群、鎌状赤血球症、重症型サラセミア、軽症型サラセミア、血小板減少性紫斑病、手術を受ける貧血患者若しくは非貧血患者、外傷を伴う又は外傷に従属して起こる貧血、鉄芽球性貧血、他の処置(HIV処置のための逆転写酵素抑制剤、コルチコステロイドホルモン、環状シスプラチン又は非シスプラチン含有の化学療法剤、ビンカアルカロイド、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、アントラサイクリン、アルキル化薬)に従属して起こる貧血、特に炎症、加齢、及び/若しくは慢性疾患に従属して起こる貧血に関連する貧血状態の処置を含む、貧血の処置又は予防に有用である。PHD阻害は、慢性疲労、蒼白及びめまいを含む、貧血症状の処置にも用いることができる。
別の好ましい実施形態では、本発明の分子は、糖尿病及び肥満を含むがこれらに限定されない代謝性障害の疾患の処置又は予防に有用である。別の好ましい実施形態では、本発明の分子は、血管疾患の処置又は予防に有用である。これには、血管形成、脈管形成及び動脈形成のための血管新生促進媒介物を必要とする疾患に関連する、低酸素状態治癒又は創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
本発明による治療方法では、かかる疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された被検体に、本発明による薬剤の有効量を投与する。「有効量」とは、対象の病気、疾患又は状態のかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量を、常規方法(例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験等)、並びに常規要因(例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達等、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、被験体が以前又は現在受けている治療、被験体の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに治療を施す医者の判断等)を考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、被験体の体重1kg当たり約0.001〜約200mg/日、好適には約0.05〜100mg/kg/日、又は1回又は投薬単位を分割(例えばBID、TID、QID)して約1〜35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトの場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約0.05〜約7g/日又は約0.2〜約2.5g/日である。
患者の疾病、疾患又は状態の改善が生じたならば投与量を予防的治療又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量若しくは頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで軽減したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
加えて、本発明の薬剤を上記状態の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。式(I)の薬剤とは別に、又は追加的有効成分として本発明による製薬学的組成物に含めて、追加の化合物を同時投与することができる。例示的な実施形態において、追加の活性成分は、PHD酵素によって媒介される状態、障害、若しくは疾患の治療に有効であることが知られているか見出されているもの、又は別のPHDモジュレータなどの、特定の状態、障害、若しくは疾患に関連する別の標的に対して有効なものである。そのような組み合わせを用いると効力を向上させる(例えば本発明による化合物が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めること等で)か、1つ以上の副作用を低下させるか、あるいは本発明による化合物の必要量を低減することができる。
本発明の化合物を単独で、又は1つ以上の他の有効成分と一緒に用いて、本発明の製薬学的組成物を処方する。本発明の製薬学的組成物は、(a)有効量の式(I)の化合物、又は製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくは製薬学的に活性なそれらの代謝産物、及び(b)製薬上許容される賦形剤を含む。
「製薬学上許容できる賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるかあるいは他の様式で本発明の化合物の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつ本発明の化合物と適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容されるかあるいは他の様式で、患者に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質等を指す。賦形剤の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
1つ以上の投与単位の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤、及び当業者に現在又は将来公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所又は眼経路等で、あるいは吸入によって投与してもよい。そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように配合する。本発明の使用法の好ましい形態は、PHD阻害物質の局所投与であり、特に組織が虚血になった又は虚血にされた部位に適用される。これは、専用のカテーテル、血管形成バルーン、又はステント配置バルーンを介して達成され得る。
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物の投薬量が例えば1日当たり約0.05〜約1000mg/kg、1日当たり約0.05〜約35mg/kg、又は1日当たり約0.1〜約10mg/kgになるように調製してもよい。
経口錠剤に本発明による化合物を含有させてもよく、製薬上許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤等と混合してもよい。適切な不活性充填剤には炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン(PVP)、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよく、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
経口投与用カプセルには硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで実施可能である。軟質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、エマルション又はシロップの形態であってもよいし、あるいは使用前に水又は他の適切な媒体でもどす乾燥製品として提供してもよい。そのような液状組成物に場合により製薬上許容し得る賦形剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど);非水性ビヒクル、例えば油(例えばアーモンド油又は分画ヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水;防腐剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸);湿潤剤、例えばレシチンなど;及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なpH及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性ビヒクルには、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態を単位投薬形態、例えばアンプル又は使い捨て可能な注射デバイス、複数回使用形態、例えば適量を取り出すことが可能なバイアル瓶等、又は注射可能製剤を調製する目的で使用可能な固体形態若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって約1〜1000μg/kg/分の範囲の、製薬学的担体と混ざり合った化合物であってよい。
局所投与の場合には、本化合物を、媒体に対する薬剤の濃度が約0.1%〜約10%になるように医薬担体と混合してもよい。例としては、ローション、クリーム、軟膏及びこれらに類するものが挙げられ、これらは既知の方法により配合することができる。本発明の化合物を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤(適切な担体も含有する)等として投与することも可能である。
本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。
Figure 2012517473
ここに、本発明の方法に有用な代表的な化合物を、以下の一般的調製及び続く具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るために、最終的に必要な置換基を、適宜保護を用い、あるいは用いずに反応スキーム全体に渡って担持させることで、所望の生成物が生成されるよう、出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるかあるいはその方が好ましい可能性もある。特に断らない限り、変数は上記に参照として式(I)を定義した通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは0℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。反応は、溶媒の通常の還流温度を上回る密閉圧力容器中で実施することもできる。
Figure 2012517473
スキームAを参照すると、式(I)の化合物は、アントラニル酸誘導体(III)(式中、G2は、−OH、−NH2又は−OC1〜4アルキルであり、R1は、独立して、H、ハロ、C1〜4アルキル、CF3、トリフルオロC1〜4アルコキシ、−OC1〜4アルキル及び−NO2である)から調製される。様々な式(III)のアントラニル酸誘導体が市販されており、又は、既知の方法を用いて調製され、これらを尿素と反応させ、加熱することにより、式(IV)のキナゾリン−2,4−ジオンが得られる。当該技術分野において説明されている方法又はBioorganic & Medicinal Chemistry,2003,11,2439〜2444に記載の方法を使用して、加熱しながら、アセトニトリルなどの溶媒中でオキシ塩化リン(POCl3)を用いて(例えば、アルキルアニリン又はジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの第三級アミン塩基などの任意添加物が採用され得る)、式(IV)の化合物を塩素化することにより、式(V)のジクロロキナゾリンを得る。既知の方法又はJournal of Medicinal Chemistry,2007,50,2297〜2300に記載の方法を使用して、THFなどの溶媒中でNaOH水溶液、LiOH水溶液又はKOH水溶液及びこれらに類するものなどの好適な塩基を用いて、式(V)の化合物を加水分解することにより、式(VI)のクロロキナゾリノンを得る。THFなどの溶媒中でDIEAなどの塩基の存在下で2−メトキシエトキシメチルクロリド(MEMCl)などの好適な保護基試薬を用いて、式(VI)のクロロキナゾリノンの保護を行うことにより、(VIIa)又は(VIIb)のいずれか又は両方の混合物を得る。式(VIIa又はVIIb)の化合物の2−クロロ置換基の、様々な市販の式(IX)のピラゾール−4−カルボキシレートでの置換を、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaHなどの好適な塩基又はこれらの混合物の存在下で、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)又はTHFなどの極性非プロトン性溶媒又はこれらの混合物中で、通常80℃〜120℃の範囲の高温にて、行う。この後、EtOHなどの好適な溶媒中でHClなどの酸を用いたPGの脱保護により、式(VIII)の化合物を得る。THFなどの溶媒中でNaOH水溶液、LiOH水溶液又はKOH水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式(VIII)の化合物を鹸化することにより、式(I)の化合物を得る。
あるいは、式(VI)の化合物を、キシレンなどの溶媒中で、通常100℃〜130℃の範囲の高温にて、様々な市販の式(IX)のピラゾール−4−カルボキシレートと直接反応させることにより、保護工程なしで、式(VIII)の化合物を得る。続いて、THFなどの溶媒中でNaOH水溶液、LiOH水溶液又はKOH水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式(VIII)の化合物を鹸化することにより、式(I)の化合物を得る。
Figure 2012517473
式(I)の化合物はまた、既知の方法、スキームCに記載の方法又はJournal of Organic Chemistry,2008,73(6),2473〜75に記載の方法を用いて調製される式(X)、(XV)、(XVII)、(XXVII)又は(XXX)の適切に置換された市販の若しくは合成可能なアニリンから、スキームBによっても調製される。スキームBを参照すると、式(X)、(XV)、(XVII)、(XXVII)又は(XXX)の官能化アニリンを、ジクロロメタン(DCM)などの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、イソチオシアナト蟻酸エチルなどのイソチオシアネートと縮合させることにより、式(XXIV)の化合物を得る。続いて、EDCI、DIC及びこれらに類するものなどのカップリング試薬の存在下で、トリエチルアミンなどのアミン塩基と共に又はアミン塩基を伴わずに、式(XXIV)の化合物を、式(IX)の市販の置換されたピラゾール−4−カルボキシレートとカップリングすることにより、式(XI)の化合物を得る。DCE又はDMF、トルエン及びこれらに類するものなどの溶媒中で(2,6−ジ−tert−ブチルピリジンなどの添加剤は使用してもよく使用しなくてもよい)、室温〜溶媒の還流温度にて、クロロトリメチルシラン、塩化チタン(IV)及びこれらに類するものなどの好適なルイス酸で、式(XI)の化合物を環化することにより、式(VIII)の化合物を得る。THFなどの溶媒中でNaOH水溶液、LiOH水溶液又はKOH水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式(VIII)の化合物を鹸化することにより、式(I)の化合物を得る。本明細書に記載のスキームにおいて採用され得る既知の及び市販のアニリンは豊富に存在する。本明細書に示したスキームはまた、容易に入手可能ではないが本発明の化合物の製造に有用である様々な中間体を合成するための説明も提供する。
Figure 2012517473
式(XV)のチオエーテル中間体は、スキームCにより調製される(式中、HALはCl、I又はFである)。DBUなどの塩基の存在下で、DMF及びこれに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、式(XIII)の市販の好適に置換されたハロ−ニトロ−ベンゼンを、式(XXVIIIa)の置換されたアルキルチオール又はチオフェノールと反応させることにより、式(XIV)のニトロ中間体を得る。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのNH4Cl飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった、当業者に既知の方法を採用して、ニトロ基を還元することにより、式(XV)のアニリン中間体を得る。
式(XVII)のエーテル中間体もまた、スキームCから調製される(式中、HALはF、Clである)。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、DMSO、DMF、DMA及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、式(XIII)の市販の好適に置換されたハロ−ニトロ−ベンゼンを、置換されたフェノール(XXVIIIb)と反応させることにより、式(XVI)のニトロ中間体を得る。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのNH4Cl飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった当業者に既知の方法を採用して、ニトロ基を還元することにより、式(XVII)のアニリン中間体を得る。
式(XXVII)のアミノ中間体もまた、スキームCにより調製される。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、DMSO、DMF、DMA及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、式(XIII)の市販の好適に置換されたハロ−ニトロ−ベンゼン(式中、HALはClである)を、式(XXVIIIc)の市販の又は合成可能な置換されたヘテロシクロアルキルアミンと反応させることにより、式(XXVI)のニトロ中間体を得る。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのNH4Cl飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった当業者に既知の方法を採用して、ニトロ基を還元することにより、式(XXVII)のアニリン中間体を得る。
式(XXX)のビアリール中間体もまた、スキームCにより調製される。鈴木反応条件下で、PdCl2(dppf)などの有機遷移金属触媒及びCsFなどの好適な塩基の存在下で、THFなどの溶媒中で、式(XIII)の化合物(式中、HALは好適なハロゲンである)を式(XXVIIId)の単環式アリール若しくはヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させることにより、式(XXIX)のビアリール中間体を得る。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのNH4Cl飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった当業者に既知の方法を採用して、ニトロ基を還元することにより、式(XXX)のアニリン中間体を得る。
Figure 2012517473
式(XIX)の中間体は、スキームDにより調製され得る。K2CO3、NaH又はこれらに類するものなどの塩基の存在下で、DMFなどの溶媒中で、式(IIIa)の置換された2−アミノ−4−ハロ安息香酸誘導体(式中、G1は−NH2であり、HALはCl又はFである)を、式(XVIII)の芳香族、複素環式芳香族、ベンジル及びアルキルチオール又はアルコールと反応させることにより、式(XIX)のチオエーテル又はエーテル中間体を得ることができる。式(XIX)の中間体がチオエーテルである場合、オキソン、mCPBA又は他の有機過酸化物を用いて硫黄原子を酸化することにより、式(XX)のスルホン及びスルホキシド中間体を得ることができる。合成経路の他の段階にて酸化を実行することが有利な場合もある。キラルクロマトグラフィー又は結晶化及びこれらに類するものなどの当業者に既知の方法を用いて、ラセミスルホキシドは、この段階又は後続の段階にて分離され得る。式(XXII)の中間体は、スキームDにより調製され得る。K2CO3又はこれに類するものなどの塩基の存在下で、DMF又はTHFなどの溶媒中で、式(III)の置換された2−アミノ−4−ハロ安息香酸誘導体(式中、G1は−NH2であり、HALはCl、Br又はFである)を式(XXI)のNHRrg(ここで、NHRrgは芳香族、複素環式芳香族、ベンジル、アルキル及びシクロアルキルアミンである)と反応させることにより、式(XXII)のアミノ中間体を得る。
Figure 2012517473
式(I)の化合物は、スキームEにより調製される(式中、Ar1は、場合により置換されるフェニル又は単環式ヘテロアリール環である)。鈴木反応条件下で、PdCl2(dppf)などの有機遷移金属触媒及びCsFなどの好適な塩基の存在下で、式(VIII)の化合物(式中、Yは好適なハロゲン又はトリフレートである)を単環式アリール若しくはヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させることにより、式(XXIII)のビアリール中間体を得る。鈴木反応条件に加えて、例えば、有機亜鉛、有機スズ、有機マグネシウム試薬及びこれらに類するものといった当該技術分野において既知の他のカップリング反応を採用してもよい。THFなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、NaOH水溶液、LiOH水溶液又はKOH水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式(XXIII)の化合物のピラゾール環上のカルボキシ基を鹸化させることにより、式(I)の化合物を得る。
更にまた、式(VIII)のキナゾリノンを、カップリング反応前に、DIEA及びこれに類するものなどの塩基の存在下で、THF及びこれに類するものなどの溶媒中で、例えば、2−クロロメトキシ−エチルトリメチルシラン(SEMCl)又は2−メトキシエトキシメチルクロリド(MEMCl)といった好適な保護基で保護することにより、式(XXXX)の化合物を得る。保護基PGは、破線により上に示したように、キナゾリノンの、又は、酸素と窒素の両方を保護された種の混合物の、酸素若しくは窒素を保護する。カップリング反応(上記の通り)後の保護基の除去を、EtOHなどの好適な溶媒中でHClなどの酸を用いて行うことにより、式(XXIII)の化合物を得る。THFなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、NaOH水溶液、LiOH水溶液又はKOH水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式(XXIII)の化合物のピラゾール環上のカルボキシ基を鹸化することにより、式(I)の化合物を得る。
Figure 2012517473
式(I)の化合物は、スキームFにより調製されてもよい。DCE及びこれに類するものなどの好適な溶媒中で、メタクロロ過安息香酸又は尿素過酸化水素錯体及びこれらに類するものなどの既知の試薬を用いて、式(XXXI)の化合物を酸化することにより、式(XXXII)の化合物を得る。式(XXXII)のスルホキシド及びスルホン(式中、mは、化学量論、酸化試薬及び/又は基材の反応性に依存して、1又は2である)を調製する。スルホキシド類縁体の場合、得られる鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィー又は古典的な解像度などの当該技術分野において既知の手順を用いて、分離され得る。THFなどの溶媒中で、室温と溶媒の還流温度との間の温度にて、NaOH水溶液、LiOH水溶液又はKOH水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、ピラゾール環上のカルボキシ基を鹸化することにより、式(I)の化合物を得る。
Figure 2012517473
式(XXXIV)の化合物は、スキームGにより調製される。式(VIII)のキナゾリノンを、DIEA及びこれに類するものなどの塩基の存在下で、THF及びこれに類するものなどの溶媒中で、2−クロロメトキシ−エチルトリメチルシラン(SEMCl)又は2−メトキシエトキシメチルクロリド(MEMCl)などの好適な保護基で保護することにより、式(XXXIII)の化合物を得る。保護基PGは、破線により上に示したように、キナゾリノンの、又は、酸素と窒素の両方を保護された種の混合物の、酸素若しくは窒素を保護する。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのNH4Cl飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった当業者に既知の方法を採用して、式(XXXIII)の化合物のニトロ基を還元することにより、式(XXXIV)のアニリン中間体を得る。
Figure 2012517473
式(XXXVI)の化合物は、スキームGにより調製される。例えば、NaBH(OAc)3、NaBH4又はNaCNBH3などの還元剤の存在下で、1,2−ジクロロエタン(DCE)及びこれに類するものなどの溶媒中で、酢酸又は好適なルイス酸などの任意の添加剤と共に、式(XXXIV)の化合物を式(XXXVa)の好適なアルデヒドと反応させるといった当業者に既知の方法を用いて、式(XXXIV)のキナゾリノンを還元アミノ化することにより、式(XXXVI)のキナゾリノンを得る。その後、EtOHなどの好適な溶媒中でHClなどの酸を用いて、保護基を除去し、その後、THFなどの溶媒中でNaOH水溶液、LiOH水溶液若しくはKOH水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物で鹸化することにより、式(I)の化合物を得る。
式(XXXVII)、(XXXVIII)及び(XXXIX)の化合物は、スキームGにより調製される。DIEA、ピリジン及びこれらに類するものなどの塩基の存在下で、THF及びこれに類するものなどの溶媒中で、0℃〜60℃の範囲の温度にて、一般式(XXXIV)のキナゾリノンを式(XXXVb)の市販の又は合成可能なスルホニルクロリド、式(XXXVc)の酸塩化物又は式(XXXVd)のイソシアネートにカップリングすることにより、(XXXVII)、(XXXVIII)及び(XXXIX)の化合物を得る。その後、EtOHなどの好適な溶媒中でHClなどの酸を用いて、保護基を脱保護し、その後、THFなどの溶媒中でNaOH水溶液、LiOH水溶液若しくはKOH水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物で鹸化することにより、式(I)のスルホンアミド、式(I)のアミド及び式(I)の尿素誘導体を得る。
化学:
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に明記しない限り、反応混合物は室温(rt)で磁気撹拌された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般的にNa2SO4又はMgSO4などの乾燥剤上で乾燥された。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮された。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merckシリカゲル60 F254 2.5cm×7.5cm 250μm又は5.0cm×10.0cm 250μmコーティング済みシリカゲルプレートを使用して実施された。分取薄層クロマトグラフィーは、EM Scienceシリカゲル60 F254 20cm×20cm 0.5mmコーティング済みプレートで、濃縮ゾーンが20cm×4cmのものを使用して実施された。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、特に明記しない限り、シリカゲル(SiO2)上でヘキサン/酢酸エチルで溶離させることで実施した。
逆相HPLCは、Eclipse XDB−C8(3.5μm、4.6×150mm)カラムを用い、Hewlett Packard HPLC Series 1100上で実施した。検出はλ=230、254び280nmで行われた。勾配は、8.0分間、流量0.75mL/分で、1〜99%アセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)であった。あるいは、分取HPLCは、uv peak検出をλ=254nmで行い、逆相Inertsil ODS−3(3μm、30×100mm)カラムを取り付け、7分にわたって5〜99%のアセトニトリル/水(0.05%のトリフルオロ酢酸)の移動勾配及び80mL/分の流速で、LCMSsolutionソフトウェアを使用して、Gilson 215液体制御機を用い、島津の自動化HPLCシステム上で実施した。カラムを温水浴で45℃に加熱した。あるいは、分取HPLCは、uv peak検出をλ=220及び254nmで行い、逆相Sunfire prep C18 OBD(5μm、30×150mm)カラムを取り付け、10〜20分にわたって15〜100%のアセトニトリル/水(0.05%のトリフルオロ酢酸)の移動勾配及び20mL/分の流速で、Chromeleonソフトウェアを使用して、Dionex APS自動HPLCシステム上で実施した。
マススペクトル(MS)は、別途記載のない限り、ESI/APCIポジティブ及びネガティブマルチモードソースが備わったAgilentシリーズ1100 MSDを用いて得られた。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルをBrukerモデルDRX分光計を用いて得た。以下に示す1H NMRデータのフォーマットは、テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト(ppm)である(見かけの多重度、結合定数J(Hz)、積分値)。
化学名は、ChemDraw Version 6.0.2(CambridgeSoft(Cambridge,MA))又はACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development(Toronto,Ontario,Canada))を用いて生成した。
実施例1:1−(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:7−クロロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの調製。2−アミノ−4−クロロ安息香酸(2.00g、11.6mmol)と尿素(2.80g、46.6mmol)の混合物を1時間にわたって200℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、得られた塊を水で十分に粉砕した。生成物を濾過により回収した(2.30g、100%)。MS及びNMRデータは、先に記載されていたもの(Organic Process Research & Development,2003,7,700〜706)と一致している。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.00(br s,2H),8.59−8.53(m,1H),7.93−7.80(m,2H)。
工程B:2,4,7−トリクロロキナゾリンの調製。7−クロロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2.0g、10mmol)の混合物をACN(50mL)中に懸濁し、次にPOCl3(5.0mL、55mmol)を添加した。この後、DIEA(5.0mL、28mmol)を添加した。得られた混合物を加熱して36時間にわたって還流させ、次に室温に放冷させ、濃縮した。残留物を注意深く氷及び重炭酸ナトリウムで処理した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させた。クロマトグラフィー精製(0:100〜10:90のEtOAc/ヘキサン)したところ、標題化合物(2.1g、89%)が得られた。MS及びNMRデータは、先に記載されていたもの(Bioorganic & Medicinal Chemistry,2003,11,2439〜2444)と一致している。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.32(d,J=8.7Hz,1H),8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.93(dd,J=9.0,2.1Hz,1H)。
工程C:2,7−ジクロロ−4−オキソキナゾリンの調製。水酸化ナトリウムの1.0M水溶液(19mL、19mmol)を、0℃に冷却しておいた2,4,7−トリクロロキナゾリン(2.0g、8.5mmol)とTHF(30mL)の混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、2時間にわたって激しく撹拌した。混合物を濃縮して、THFを除去し、残った水相を0℃に冷却し、1.0M水性HCl(25mL)の添加により酸性にした。得られた混合物を0℃にて20分にわたって置いておき、固体を濾過により回収し、乾燥させたところ、標題化合物(1.7g、92%)が得られた。MS及びNMRデータは、先に記載されていたもの(Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,2297〜2300)と一致している。
工程D:2,7−ジクロロ−4−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−キナゾリンの調製。2−メトキシエトキシメチルクロリド(1.0mL、8.8mmol)を2,7−ジクロロ−4−オキソキナゾリン(1.7g、7.8mmol)とDIEA(2.1mL、12mmol)とTHF(20mL)の溶液に滴加した。反応を室温にて16時間にわたって進行させておき、次に、EtOAc(250mL)を添加した。溶液を水(2×100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をEtOHで粉砕したところ、標題化合物(2.0g、83%)が得られた。この物質を更なる精製なしに直接使用した。
工程E:1−(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。2,7−ジクロロ−4−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−キナゾリン(0.68g、2.2mmol)とエチルピラゾール−4−カルボキシレート(0.34g、2.4mmol)とCs2CO3(1.2g、3.6mmol)と無水DMF(10mL)の混合物を120℃に20分にわたって加熱し、次に0℃に冷却した。混合物をHClの1M水溶液(30mL)で注意深く希釈した。混合物を室温に温めておき、沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(0.35g、50%)が得られた。MS(CI):C1411ClN43の質量計算値:318.7;m/z実測値:317.0[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.04(br s,1H),8.99(s,1H),8.32(s,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
工程F:1−(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製1−(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(240mg、0.74mmol)とLiOHの1M水溶液(4.0mL)とTHF(6mL)の混合物を6時間にわたって急速に撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、水性残留物を0℃に冷却し、HClの1M水溶液で酸性にしてpH 2にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(205mg、71%)が得られた。MS(CI):C127ClN43の質量計算値:290.7;m/z実測値:289.0[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.99(br s,2H),8.93(d,J=0.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,2.1Hz,1H)。
実施例2〜16に示す化合物は、実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて調製された。
実施例2:1−(7−トリフルオロメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1に記載の方法により、工程Aにて2−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C137343の質量計算値:324.2;m/z実測値:323.0[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):14.17−12.12(br m,2H),8.98(d,J=0.6Hz,1H),8.32(d,J=8.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H)。
実施例3:1−(6,7−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1に記載の方法により、工程Aにて2−アミノ−4,5−ジクロロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C126Cl243の質量計算値:325.1;m/z実測値:323.0[M−H]-1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.58−12.82(br m,2H),8.92(s,1H),8.28(s,1H),8.21(s,1H),7.96(s,1H)。
実施例4:1−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−5−フルオロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C127FN43の質量計算値:274.2;m/z実測値:273.0[M−H]-1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.53−12.42(br m,2H),8.93(s,1H),8.26(s,1H),7.87−7.65(m,3H)。
実施例5:1−(6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。標題化合物を分取逆相HPLCにより精製した。MS(ESI):C126243の質量計算値:292.2;m/z実測値:209.9[M−H]-1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.79−12.30(br m,2H),8.95−8.87(br m,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H)。
実施例6:1−(5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−6−クロロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C127ClN43の質量計算値:290.7;m/z実測値:289.0[M−H]-1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.39−12.49(m,2H),8.94(s,1H),8.27(s,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H)。
実施例7:1−(8−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−3−メトキシ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C131044の質量計算値:286.2;m/z実測値:287.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.97(br s,1H),12.85(br s,1H),8.88(s,1H),8.24(s,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.46(t,J=6.9Hz,1H),7.42(d,J=6.5Hz,1H),3.95(s,3H)。
実施例8:1−(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−5−メチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C131043の質量計算値:270.2;m/z実測値:271.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.14−12.84(br s,1H),12.82−12.56(br s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),2.46(s,3H)。
実施例9:1−(8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−3−メチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C131043の質量計算値:270.3;m/z実測値:269.2[M−H]-1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.29−12.58(br m,2H),9.03(s,1H),8.25(s,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),2.58(s,3H)。
実施例10:1−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−4−メチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C131043の質量計算値:270.3;m/z実測値:271.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.97(br s,1H),12.70(br s,1H),8.93(s,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),2.47(s,3H)。
実施例11:1−(8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−3−ブロモ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C127BrN43の質量計算値:335.1;m/z実測値:333.0[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.31−12.94(br s,2H),8.91(s,1H),8.28(s,1H),8.22−8.07(m,2H),7.41(t,J=7.8Hz,1H)。
実施例12:1−(6−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−5−ヨード安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C127IN43の質量計算値:382.1;m/z実測値:380.9[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(br s,2H),8.94(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H)。
実施例13:1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−5−ブロモ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C127BrN43の質量計算値:335.1;m/z実測値:336.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.87(br s,2H),8.94(s,1H),8.27(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.68(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)。
実施例14:1−(8−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−3−クロロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C127ClN43の質量計算値:290.7;m/z実測値:292.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.13(br s,2H),8.92(s,1H),8.29(s,1H),8.09(d,J=6.7Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H)。
実施例15:1−(4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−5−トリフルオロメトキシ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C137344の質量計算値:340.2;m/z実測値:341.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(br s,2H),8.96(s,1H),8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.89−7.79(br m,2H)。
実施例16:1−(4−オキソ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例1と同様の方法で、工程Aにて2−アミノ−3−トリフルオロメチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C137343の質量計算値:324.2;m/z実測値:325.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.28(br s,1H),13.15(br s,1H),8.81(s,1H),8.40(d,J=6.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J=7.5Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H)。
実施例17:1−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−エトキシカルボニルイミノ−メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。3,4−ジメトキシアニリン(0.15g、1.0mmol)とイソチオシアナト蟻酸エチル(0.14mL、1.2mmol)とDCM(10mL)の溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。トリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)とエチルピラゾール−4−カルボキシレート(0.17g、1.2mmol)とEDCI(0.19g、1.2mmol)とを添加し、溶液を室温にて5時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮したところ、粗標題化合物(390mg、100%)が得られた。この物質を精製なしに使用した:MS(ESI):C182246の質量計算値:390.4;m/z実測値:391.4[M+H]+
工程B:1−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。クロロトリメチルシラン(1.26mL、10.0mmol)を、1−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−エトキシカルボニルイミノ−メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.39g、1.0mmol)とDMF(3mL)の溶液に添加し、得られた混合物を封止した試験管中で80℃に16時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、水(2mL)を添加した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた水性混合物を、2M aqueous NH4OHの2M水溶液を用いて、pH 7に調製した。残留物を十分に粉砕し、真空濾過により回収した。標題化合物を分取逆相HPLCにより精製した(0.28g、81%)。MS(ESI):C161645の質量計算値:344.4;m/z実測値:345.7[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.06−12.23(br m,1H),8.97(s,1H),8.28(s,1H),7.47(s,1H),7.21(s,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程C:1−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。1−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.28g、0.81mmol)とKOHの1M水溶液(3.0mL)とTHF(3.0mL)の混合物を4時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、水性残留物をHClの1M水溶液で酸性にしてpH 2にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(0.23g、89%)が得られた。MS(ESI):C141245の質量計算値:316.3;m/z実測値:317.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.32−12.29(br m,2H),8.90(s,1H),8.22(s,1H),7.47(s,1H),7.19(s,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H)。
実施例18:1−(5,6,7−トリメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて3,4,5−トリメトキシ−アニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C151546の質量計算値:346.3;m/z実測値:347.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.16−12.82(br m,1H),12.64−12.20(br m,1H),8.90(s,1H),8.24(s,1H),7.04(s,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.79(s,3H)。
実施例19:1−(6−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて4−tertブチルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C161643の質量計算値:312.3;m/z実測値:313.2[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.90(br m,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),8.07(d,J=2.1Hz,1H),7.94(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),1.36(s,9H)。
実施例20:1−(4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて4−フェノキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C181244の質量計算値:348.3;m/z実測値:349.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.16−12.96(br m,2H),8.94(s,1H),8.24(s,1H),7.74(s,1H),7.60(dd,J=8.9Hz,2.9,1H),7.48(t,J=8.0Hz,3H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,2H)。
実施例21:1−(6−シクロヘキシル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて4−シクロヘキシルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C181843の質量計算値:338.3;m/z実測値:339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.95(s,1H),12.78−12.59(br m,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),2.68(s,1H),1.82(d,J=12.7Hz,4H),1.72(d,J=12.7Hz,1H),1.44(dd,J=24.5,12.6Hz,4H),1.29(s,1H)。
実施例22:1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて3−クロロ,4−トリフルオロメトキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C136ClF344の質量計算値:374.6;m/z実測値:375.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.49−13.16(br m,1H),13.08(s,1H),8.95(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H)。
実施例23:1−(1−オキソ−2,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて5−アミノインドールを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C14953の質量計算値:295.3;m/z実測値:296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):11.79(s,1H),8.97(s,1H),8.24(s,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.62(t,J=2.7Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.30(s,1H)。
実施例24:1−[6−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−2−クロロ−4−ニトロ−ベンゼンの調製:未希釈の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、1.2mL、7.8mmol)を4−tert−ブチルチオフェノール(0.95g、5.7mmol)と3,4−ジクロロニトロベンゼン(1.0g、5.2mmol)とDMF(15mL)の溶液に滴加した。溶液を周囲温度にて1時間にわたって、次に、60℃にて1時間にわたって撹拌した。混合物を放冷し、氷上に注いだ。得られた黄色の沈殿物を回収し、乾燥させた。粗生成物を更なる精製なしに使用した。
工程B:4−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−3−クロロアニリンの調製:1−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−2−クロロ−4−ニトロ−ベンゼンをアセトン(15mL)中に溶解させ、次に、飽和水性NH4Cl(5mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。固体亜鉛粉末(3.7g、56mmol)を、急速に撹拌しながら、10分にわたって少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、3時間にわたって撹拌した。混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、乾燥させ、Celite(登録商標)により濾過した。溶媒を除去したところ、黄色残留物が得られ、これを更なる精製なしに使用した。MS(ESI):C1618ClNSの質量計算値:291.1;m/z実測値:292.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):7.33−7.21(m,3H),6.95(d,J=8.5,2H),6.77(d,J=2.4,1H),6.55(dd,J=8.4,2.4,1H),5.80(s,2H),1.22(s,9H)。
工程C:1−[6−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製:実施例17と同様の方法で、4−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−3−クロロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2219ClN43Sの質量計算値:454.9;m/z実測値:455.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.01(br s,2H),8.91(s,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.57(d,J=8.5,2H),7.54(s,1H),7.50(d,J=8.4,2H),1.22(s,9H)。
実施例25:1−(7−クロロ−4−オキソ−6−フェニルスルファニル−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例24と同様の方法で、工程Aにてチオフェノールを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN43Sの質量計算値:398.0;m/z実測値:399.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.04(br s,2H),8.91(s,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.63−7.47(m,6H)。
実施例26:1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例24と同様の方法で、工程Aにて3,4−ジメトキシチオフェノールを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2015ClN45Sの質量計算値:458.9;m/z実測値:459.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.02(br s,2H),8.90(s,1H),7.83(s,1H),7.40(s,1H),7.26−7.12(m,3H),3.86(s,3H),3.77(s,3H)。
実施例27:1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ニトロベンゼンの調製。2,6−ジメチルフェノール(0.87g、7.1mmol)と炭酸カリウム(0.98g、7.1mmol)と2−フルオロ−5−ニトロトルエン(1.0g、6.4mmol)とDMF(20mL)の溶液を100℃にて2時間にわたって撹拌した。反応混合物を100mLの水で希釈し、250mLのEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮したところ、粗標題化合物(1.5g、92%)が得られた。この物質を精製なしに使用した:MS(ESI):C1515NO3の質量計算値:257.3;m/z実測値:258.1[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3):8.16(dd,J=2.8,0.7Hz,1H),7.92(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.18−7.07(m,3H),6.33(d,J=9.0Hz,1H),2.50(s,3H),2.09(s,6H)。
工程B:4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−アニリンの調製。亜鉛末(3.86g、59.1mmol)を添加し、4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ニトロベンゼン(1.5g、5.9mmol)とアセトン(20mL)と飽和水性塩化アンモニウム(20mL)の撹拌溶液に0℃にて添加した。混合物を室温に温め、1時間にわたって撹拌した。反応混合物を200mLのEtOAcで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮したところ、粗標題化合物(0.79g、59%)が得られた。この物質を精製なしに使用した:MS(ESI):C1517NOの質量計算値:227.3;m/z実測値:227.1[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3):7.07(d,J=7.2Hz,2H),7.01(dd,J=8.3,6.5Hz,1H),6.60(t,J=3.4Hz,1H),6.31(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.06(d,J=8.5Hz,1H),3.36(s,2H),2.34(s,3H),2.11(s,6H)。
工程C:1−{[4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミノ]−エトキシカルボニルイミノ−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−アニリン(0.80g、3.5mmol)とイソチオシアナト蟻酸エチル(0.40mL、3.5mmol)とDCM(30mL)の溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。エチルピラゾール−4−カルボキシレート(0.54mL、3.9mmol)とDIC(0.54mL、3.5mmol)とを添加し、溶液を室温にて16時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、FCC(0:100〜50:50のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(0.97g、60%)が得られた。MS(ESI):C252845の質量計算値:494.5;m/z実測値:465.1[M+H]+
工程D:1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン(IV)(0.25mL、2.3mmol)を、1−{[4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミノ]−エトキシカルボニルイミノ−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.97g、2.1mmol)とDCE(10mL)の溶液に添加し、得られた混合物を90℃に16時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、50mLのEtOHに注入した。混合物を30分にわたって撹拌し、濃縮して乾燥状態にした。固体をFCC(勾配が0:100〜20:80のCH3CN/DCM)により精製したところ、標題化合物(0.28g、32%)が得られた。MS(ESI):C232244の質量計算値:418.4;m/z実測値:419.2[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.77(s,1H),8.96(s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),7.25(d,J=7.4Hz,2H),7.18(dd,J=8.3,6.7Hz,1H),6.78(s,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.55(s,3H),2.08(s,6H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程E:1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.25g、0.60mmol)とKOHの1M水溶液(5.0mL)とTHF(5.0mL)の混合物を4時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、水性残留物をHClの1M水溶液で酸性にしてpH 2にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(0.22g、93%)が得られた。MS(ESI):C211844の質量計算値:390.1;m/z実測値:391.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.72(s,1H),8.90(d,J=13.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.68(s,1H),7.25(d,J=7.4Hz,2H),7.18(dd,J=8.3,6.7Hz,1H),6.78(s,1H),2.55(s,3H),2.07(d,J=8.2Hz,6H)。
実施例28:1−[4−オキソ−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−{[4−(3,4,5−トリメトキシ−フェノキシ)−フェニルアミノ]−エトキシカルボニルイミノ−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例27の工程A〜Cと同様の方法で、工程Aにて3,4,5−トリメトキシ−フェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C252848の質量計算値:512.5;m/z実測値:513.2[M+H]+
工程B:1−[4−オキソ−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例27の工程D〜Eと同様の方法で、工程Dにて塩化チタン(IV)の代わりにクロロトリメチルシランを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C211847の質量計算値:438.1;m/z実測値:439.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.89(s,1H),8.94(s,1H),8.24(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.48(s,1H),6.50(s,2H),3.74(s,6H),3.68(s,3H)。
実施例29:1−[6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−{エトキシカルボニルイミノ−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)−フェニルアミノ]−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例27の工程A〜Cと同様の方法で、工程Aにて1−ナフトール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C262445の質量計算値:472.2;m/z実測値:473.2[M+H]+
工程B:1−[6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン(IV)(0.86mL、7.8mmol)を、1−{エトキシカルボニルイミノ−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)−フェニルアミノ]−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.74g、1.6mmol)とDCE(10mL)の溶液に添加し、得られた混合物を16時間にわたって90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、50mLのEtOHに注入した。混合物を30分にわたって撹拌し、固形沈殿物を真空濾過により回収した(0.46g、69%)。MS(ESI):C241844の質量計算値:426.1;m/z実測値:427.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.87(s,1H),8.99(s,1H),8.29(s,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.70(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.64−7.60(m,1H),7.60−7.53(m,2H),7.39(d,J=2.8Hz,1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程C:1−[6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。1−[6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.42g、0.99mmol)とKOHの1M水溶液(5.0mL)とTHF(5.0mL)の混合物を4時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、水性残留物をHClの1M水溶液で酸性にしてpH 2にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(0.34g、86%)が得られた。MS(ESI):C221444の質量計算値:398.1;m/z実測値:399.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.86(s,1H),8.94(s,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.60−7.54(m,2H),7.38(s,1H),7.24(d,J=7.4Hz,1H)。
実施例30:1−[6−(3−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて3−クロロフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN44の質量計算値:382.1;m/z実測値:383.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.95(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(t,J=8.2Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H)。
実施例31:1−[6−(3−メトキシ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
Figure 2012517473
実施例28と同様の方法で、工程Aにて3−メトキシフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191445の質量計算値:378.1;m/z実測値:379.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.89(s,1H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.60(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(t,J=8.2Hz,1H),6.83(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),3.77(s,3H)。
実施例32:1−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて4−フルオロフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811FN44の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.89(s,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.59(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.43(d,J=2.9Hz,1H),7.35−7.28(m,2H),7.25−7.19(m,2H)。
実施例33:1−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2−フルオロフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811FN44の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.91(s,1H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.63(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.53−7.44(m,1H),7.42−7.28(m,4H)。
実施例34:1−[6−(3−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて3−フルオロフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811FN44の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.97−12.79(m,1H),8.95(s,1H),8.26(s,1H),7.76(s,1H),7.63(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(dd,J=15.1,8.2Hz,1H),7.07(dd,J=17.0,9.2Hz,2H),6.97(d,J=8.0Hz,1H)。
実施例35:1−[6−(3,5−ジ−tert−ブチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて3,5−ジ−tert−ブチルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C262844の質量計算値:460.2;m/z実測値:461.2[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.93−12.74(m,1H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.73(s,1H),7.55(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.28(s,1H),6.96(d,J=1.2Hz,2H),1.28(s,18H)。
実施例36:1−(4−オキソ−6−m−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて3−メチルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191444の質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.96(s,1H),12.84(s,1H),8.94(s,1H),8.24(s,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.46(d,J=2.6Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),2.33(s,3H)。
実施例37:1−(4−オキソ−6−o−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2−メチルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191444の質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.86(s,1H),8.93(s,1H),8.23(s,1H),7.74(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H),7.31(t,J=7.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(t,J=7.0Hz,1H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),2.17(s,3H)。
実施例38:1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,6−ジクロロフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1810Cl244の質量計算値:416.0;m/z実測値:417.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.94(s,2H),8.93(s,1H),8.23(s,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.60(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),7.17(s,1H)。
実施例39:1−[6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,4−ジクロロフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1810Cl244の質量計算値:416.0;m/z実測値:417.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.96(s,1H),12.94−12.73(m,1H),8.94(s,1H),8.24(s,1H),7.85(d,J=2.5Hz,1H),7.76(d,J=8.2Hz,1H),7.61(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.53(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H)。
実施例40:1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,5−ジクロロフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1810Cl244の質量計算値:416.0;m/z実測値:417.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.95(s,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.42(d,J=4.1Hz,2H),7.39(d,J=2.4Hz,1H)。
実施例41:1−[6−(4−メトキシ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて4−メトキシフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用い、工程Dにて1.5当量の2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191445の質量計算値:378.1;m/z実測値:379.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.93(s,1H),12.88−12.67(m,1H),8.93(s,1H),8.23(s,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H),7.17−7.08(m,2H),7.08−6.99(m,2H),3.79(s,3H)。
実施例42:1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,6−ジメチルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C201644の質量計算値:376.1;m/z実測値:377.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.82(s,2H),8.92(s,1H),8.23(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.54(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.24(d,J=7.4Hz,2H),7.18(dd,J=8.3,6.6Hz,1H),7.08(s,1H),2.09(s,6H)。
実施例43:1−[6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2−ナフトール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C221444の質量計算値:398.1;m/z実測値:399.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.91(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.68(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.57−7.47(m,3H),7.39(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)。
実施例44:1−[4−オキソ−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C221844の質量計算値:402.1;m/z実測値:403.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.83(s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),2.84−2.76(m,2H),2.59−2.52(m,2H),1.76−1.66(m,4H)。
実施例46:1−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN44の質量計算値:382.1;m/z実測値:383.2[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.93(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),7.76(d,J=7.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.51(d,J=8.9Hz,3H),7.18(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例47:1−(4−オキソ−6−p−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて4−p−トリルオキシ−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191444の質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.87(s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.58(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),2.34(s,3H)。
実施例48:1−[7−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1810Cl244の質量計算値:416.0;m/z実測値:417.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.04(s,2H),8.93(s,1H),8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H)。
実施例49:1−[7−クロロ−6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,6−ジメチルフェノール及び2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2015ClN44の質量計算値:410.1;m/z実測値:411.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.01(s,2H),8.91(s,1H),8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.28(d,J=7.3Hz,2H),7.22(dd,J=8.4,6.5Hz,1H),6.92(s,1H),2.09(s,6H)。
実施例50:1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,6−ジクロロフェノール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C189Cl2FN44の質量計算値:434.0;m/z実測値:435.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.98(s,2H),8.91(s,1H),8.25(s,1H),7.80(d,J=11.4Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.49(t,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,1H)。
実施例51:1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,6−ジメチルフェノール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2015FN44の質量計算値:394.1;m/z実測値:395.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.92(s,2H),8.90(s,1H),8.23(s,1H),7.74(d,J=11.6Hz,1H),7.27(d,J=6.7Hz,2H),7.21(dd,J=8.7,6.0Hz,1H),6.97(d,J=9.1Hz,1H),2.11(s,6H)。
実施例52:1−[7−フルオロ−6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2−ナフトール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2213FN44の質量計算値:416.1;m/z実測値:417.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.04(s,2H),8.94(s,1H),8.27(s,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=11.3Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.54−7.52(m,1H),7.50(dd,J=10.8,4.1Hz,1H),7.44(dd,J=8.9,2.5Hz,1H)。
実施例53:1−[7−クロロ−6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて1−ナフトール及び2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2213ClN44の質量計算値:432.1;m/z実測値:433.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.03(s,2H),8.93(s,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),8.01(d,J=7.7Hz,2H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.60(ddd,J=24.5,15.4,7.5Hz,3H),7.37(s,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H)。
実施例54:1−[7−クロロ−6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2−ナフトール及び2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2213ClN44の質量計算値:432.1;m/z実測値:433.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.05(s,2H),8.94(s,1H),8.27(s,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.57−7.48(m,3H),7.42(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)。
実施例55:1−[7−クロロ−4−オキソ−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール及び2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2217ClN44の質量計算値:436.1;m/z実測値:437.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.04(s,2H),8.92(s,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.27(s,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,1H),2.84−2.78(m,2H),2.59−2.52(m,2H),1.77−1.67(m,4H)。
実施例56:1−[7−フルオロ−6−(3−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて3−フルオロフェノール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1810244の質量計算値:384.1;m/z実測値:385.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.08(s,2H),8.94(s,1H),8.28(s,1H),7.76(d,J=11.4Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.53−7.44(m,1H),7.14−7.05(m,2H),7.00−6.95(m,1H)。
実施例57:1−[7−フルオロ−6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて1−ナフトール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2213FN44の質量計算値:416.1;m/z実測値:417.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.05(s,2H),8.93(s,1H),8.26(s,1H),8.08(t,J=9.4Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.80(d,J=11.4Hz,1H),7.63(td,J=13.7,5.9Hz,2H),7.55(t,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H)。
実施例58:1−[7−フルオロ−6−(インダン−5−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて5−インダノール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2115FN44の質量計算値:406.1;m/z実測値:407.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.04(s,2H),8.92(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J=11.5Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),2.88(t,J=7.4Hz,4H),2.06(p,J=7.5Hz,2H)。
実施例59:1−(7−メチル−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにてフェノール及び2−フルオロ−5−ニトロトルエンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191444の質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.79(s,1H),8.91(s,1H),8.24(s,1H),7.67(s,1H),7.46(dd,J=8.6,7.5Hz,2H),7.32(s,1H),7.23(t,J=7.4Hz,1H),7.10(d,J=7.7Hz,2H),2.41(s,3H)。
実施例60:1−[6−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,3−ジクロロフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1810Cl244の質量計算値:416.0;m/z実測値:417.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.97−12.67(m,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),7.77(s,1H),7.64(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.47(t,J=8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H)。
実施例61:1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,6−ジメチルフェノール及び4−フルオロ−3−メトキシニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C211845の質量計算値:406.1;m/z実測値:407.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.70(s,1H),8.91(s,1H),8.22(s,1H),7.34(s,1H),7.24(d,J=7.4Hz,2H),7.17(dd,J=8.5,6.3Hz,1H),6.79(s,1H),4.07(s,3H),2.07(s,6H)。
実施例62:1−(7−メトキシ−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにてフェノール及び4−フルオロ−3−メトキシニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191445の質量計算値:378.1;m/z実測値:379.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.79(s,1H),8.93(s,1H),8.25(s,1H),7.45(s,1H),7.41(dd,J=8.6,7.5Hz,2H),7.35(s,1H),7.17(t,J=7.4Hz,1H),7.03(d,J=7.7Hz,2H),3.95(s,3H)。
実施例63:1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて2,6−ジメチルフェノール及び3,4,5−トリフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2014244の質量計算値:412.1;m/z実測値:413.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.07(s,2H),8.91(d,J=0.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.52(d,J=11.6Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,2H),7.06(dd,J=8.5,6.2Hz,1H),2.16(s,6H)。
実施例64:1−[5,7−ジフルオロ−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにてフェノール及び3,4,5−トリフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1810244の質量計算値:384.1;m/z実測値:385.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.10(s,2H),8.94(s,1H),8.30(s,1H),7.61(d,J=10.7Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,7.5Hz,2H),7.14(t,J=7.4Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,2H)。
実施例65:1−[4−オキソ−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29と同様の方法で、工程Aにて3−ヒドロキシピリジン及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C171154の質量計算値:349.1;m/z実測値:350.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.96−12.70(m,1H),8.95(s,1H),8.51(s,1H),8.48(d,J=3.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.78(s,1H),7.66(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.56−7.48(m,2H)。
実施例66:1−(4−オキソ−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例29の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて3−フェノキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C181244の質量計算値:348.1;m/z実測値:349.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.97(s,1H),12.77(s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.52(t,J=7.9Hz,2H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),6.96(s,1H)。
実施例67:1−[4−オキソ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩。
Figure 2012517473
工程A:[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製。オーブンで乾燥させた500mL一口フラスコ中のTHF(50mL)をN2下で−78℃のバスにて冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(15.4mL、2.5M、38.6mmol)を注射器を介して10分にわたって滴加した。透明な溶液を−78℃にて30分にわたって撹拌した。N−Boc−4−ブロモアニリン(5.00g、18.4mmol)を10mLのTHF中に溶解させ、撹拌しながら10分にわたって滴加し、その後、更に30分にわたって−78℃にて撹拌した。5mLのTHF中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(2.02g、20.2mmol)を10分にわたって滴加した。150分後、反応混合物を室温に温めておき、その後、200mLの飽和NH4Clに添加し、エーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過及び濃縮を行ったところ、粗生成物が得られ、これを70mLのDCMから再結晶化したところ、精製された生成物が白色固体(2.29g、42%)として得られた。MS(ESI):C1623NO4の質量計算値:293.3;m/z実測値:276.1[M−H2O+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3):7.46−7.38(m,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),6.48(s,1H),3.90(m,4H),2.30−1.98(m,2H),1.68(d,J=12.1Hz,2H),1.52(s,9H)。
工程B:4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニルアミントリフルオロ酢酸塩の調製。[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.85g、6.31mmol)を40mLのDCM及び20mLのトリエチルシランの中に懸濁し、2分にわたって音波処理した。TFA(40mL)を添加したところ、透明な溶液が得られた。室温で16時間にわたって置いておき、その後、減圧下で濃縮したところ、非晶質固体(2.40g、75%)として生成物が得られた。MS(ESI):C1114NOの質量計算値:177.2;m/z実測値:178.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO):10.17(s,3H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),4.13−3.81(m,2H),3.43(td,J=11.2,3.4Hz,2H),2.97−2.64(m,1H),1.91−1.35(m,3H)。
工程C:1−[4−オキソ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例27の工程C、D及びEに記載の手順を用い、工程CにてDICの代わりにEDCIを用いて、標題化合物を4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニルアミントリフルオロ酢酸塩から調製した。MS(ESI):C171644の質量計算値:340.3;m/z実測値:341.1[M+H]+,379.1[M+K]+ 1H NMR(400MHz,DMSO):12.92(s,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),3.98(m,2H),3.47(m,2H),3.29(m,4H),2.96(m,1H)。
工程D:1−[4−オキソ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩の調製。遊離酸として1−[4−オキソ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.158g、0.464mmol)を10mLのMeOH及び10mLのTHFの中に懸濁し、これにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(0.0562g、0.464mmol)の水(1mL)溶液を添加した。得られた溶液を2時間にわたって撹拌し、次に減圧下で濃縮し、乾燥ピストル(drying pistol)(0.1mmHg、60℃)で乾燥させたところ、214mgの白色粉末(99%)が得られた。MS(ESI):C171644の質量計算値:340.3;m/z実測値:341.1[M+H]+
実施例68:1−(7−クロロ−4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:2−クロロ−4−ニトロ−ビフェニルの調製。炭酸カリウム(1.48g、10.7mmol)とフェニルボロン酸(645mg、5.29mmol)と3−クロロ−4−ヨードニトロベンゼン(1.00g、3.53mmol)とTHF(31mL)の混合物を封止可能な試験管内で10分にわたって窒素により脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(351mg、0.429mmol)のジクロロメタン付加物を反応混合物に添加し、圧力試験管を封止した。反応混合物を100℃にて42時間にわたって撹拌した。混合物を23℃に冷却し、DCM(40mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をFCC(3〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(796mg、97%)が得られた。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):8.42−8.41(m,1H),8.26(dd,J=8.5,2.2,Hz 1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.55−7.48(m,5H)。
工程B:1−[7−クロロ−4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例27の工程B〜Eと同様の方法で、2−クロロ−4−ニトロ−ビフェニルから標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN43の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.04(br s,2H),8.97(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.52(d,J=4.4Hz,4H),7.49−7.45(m,1H)。
実施例69:1−(4−オキソ−6−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(6−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例17の工程A及びBと同様の方法で、工程Aにて4−ヨード−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1411IN43の質量計算値:410.0;m/z実測値:411.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):9.01(d,J=0.6Hz,1H),8.39(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.52(s,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。1−(6−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(500mg、1.22mmol)とTHF(6mL)の混合物にDIPEA(0.425mL、2.44mmol)を添加し、次に23℃にて2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルクロリド(0.205mL、1.34mmol)を添加した。18時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をFCC(5〜45%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(603mg、92%)が得られた。MS(ESI):C2025IN44Siの質量計算値:540.1;m/z実測値:483.0[M−CH2OCH2CH2+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):8.91(d,J=0.6Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.30(d,J=0.6Hz,1H),8.24(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),5.61(s,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.41−3.37(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),0.72−0.69(m,2H),−0.12−−0.13(m,9H)。
工程C:1−[4−オキソ−6−o−トリル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。炭酸カリウム(85.4mg、0.618mmol)と2−メチルフェニルボロン酸(63.3mg、0.466mmol)と1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(110mg、0.204mmol)とTHF(1.5mL)の混合物を封止可能な試験管内で5分間にわたって窒素で脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(20.2mg、0.0246mmol)のジクロロメタン付加物を反応混合物に添加し、圧力試験管を封止した。反応混合物を80℃で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、DCM(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をFCC(3〜40%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(92.0mg、90%)が得られた。MS(ESI):C273244Siの質量計算値:504.22;m/z実測値:446.6[M−CH2OCH2CH2+H]+1H NMR(600MHz,CDCl3):8.68(d,J=0.6Hz,1H),8.31−8.30(m,1H),8.18(d,J=0.6Hz,1H),7.79(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.76−7.74(m,1H),7.33−7.28(m,4H),5.91(s,2H),4.39−4.35(m,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),0.83−0.79(m,2H),−0.08(s,9H)。
工程D:1−(4−オキソ−6−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。ジオキサン(4M、0.872mL、3.48mmol)中のHClの溶液を1−[4−オキソ−6−o−トリル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(88.0mg、0.174mmol)に添加した。反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。Et2Oを添加し(5mL)、得られた沈殿物を濾過により回収し、Et2Oで洗浄したところ、標題化合物(52.0mg、80%)が得られた。MS(ESI):C211843の質量計算値:374.1;m/z実測値:375.2[M+H]+1H NMR(600MHz,CDCl3):9.05(s,1H),8.35(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J=6.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.37−7.28(m,4H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),2.28(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
工程E:1−(4−オキソ−6−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。1−(4−オキソ−6−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(40.0mg、1.07mmol)とKOH(0.5mL)の1M水溶液とTHF(1mL)の混合物を16時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、THFを除去し、水性残留物をHClの1M水溶液で酸性にしてpH 2にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(30.0mg、81%)が得られた。MS(ESI):C191443の質量計算値:346.1;m/z実測値:347.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.04(s,1H),12.93(s,1H),8.99(s,1H),8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.37−7.29(m,4H),2.28(s,3H)。
実施例70:1−(6−ビフェニル−3−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及びビフェニル−3−ボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C241643の質量計算値:408.1;m/z実測値:409.1[M+H]+1HNMR(600MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.92(s,1H),9.00(s,1H),8.44(s,1H),8.32−8.25(m,2H),8.01(s,1H),7.83−7.77(m,4H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.53−7.48(m,2H),7.43−7.40(m,1H)。
実施例71:1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。尿素・H22(941mg、11.0mmol)とDCM(8.6mL)の懸濁液を氷浴にて冷却し、次にトリフルオロ酢酸無水物(2.4mL、17.0mmol)を滴加した。得られた混合物を1時間にわたって撹拌した。このトリフルオロ過酢酸溶液の一部(0.86mL、0.86mmol)を1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例26からの中間体、140mg、0.28mmol)とDMA(1mL)の溶液に滴加した。16時間後、トリフルオロ過酢酸溶液の第二アリコート(1mL、1mmol)を添加し、混合物を更に12時間にわたって保持した。混合物を氷浴で冷却し、次に水(15mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、更なる精製なしに後続の工程で使用した。
工程B:1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルをTHF(5mL)と組み合わせ、その後、KOHの1M水溶液(2.7mL、2.7mmol)を添加し、混合物を16時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、次にHClの1M水溶液(5mL)及び水(5mL)を添加した。得られた沈殿物を回収し、HPLCにより精製したところ、標題化合物(16mg、12%)が得られた。MS(CI):C2015ClN47Sの質量計算値:490.0;m/z実測値:489.0[M−H]-1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.10(s,2H),8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),7.59(dd,J=8.6,1.8,1H),7.41(d,J=2.0,1H),7.19(d,J=8.6,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H)。
実施例72:1−[6−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル)−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例71と同様の方法で、1−[6−(4−tert−ブチル−スルファニル)−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例24の中間体)を用いて、標題化合物を調製した。MS(CI):C2219ClN45Sの質量計算値:486.1;m/z実測値:485.0[M−H]-1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.97(s,1H),12.77(s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.52(t,J=7.9Hz,2H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),6.96(s,1H)。13.09(s,1H),8.95(s,1H),8.88(s,1H),8.31(s,1H),7.90(d,J=8.6,2H),7.87(s,1H),7.67(d,J=8.7,2H),1.29(s,9H)。
実施例73:1−(7,7−ジメチル−4−オキソ−3,7−ジヒドロ−4H−8−オキサ−1,3−ジアザ−アントラセン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて2,2−ジメチル−6−アミノ−2H−1−ベンゾピランを用い、工程Dにて4.0当量の2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。MS(ESI):C171444の質量計算値:338.1;m/z実測値:339.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.94(s,2H),8.88(s,1H),8.23(s,1H),7.44(s,1H),7.31(s,1H),6.64(d,J=9.9Hz,1H),6.10(d,J=9.9Hz,1H),1.43(s,6H)。
実施例74:1−(4−オキソ−6−フェノキシメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて4−フェノキシメチルアニリンを用い、工程Dにて4.0当量の2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191444の質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.97(s,2H),8.96(s,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.91(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.35−7.27(m,2H),7.05(dd,J=8.7,0.9Hz,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),5.27(s,2H)。
実施例75:1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて4−(2,6−ジメチル)フェノキシメチルアニリンを用い、工程Dにて4.0当量の2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。MS(ESI):C211844の質量計算値:390.1;m/z実測値:391.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,2H),8.96(d,J=12.2Hz,1H),8.26(d,J=15.8Hz,2H),7.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.11−7.04(m,2H),7.01−6.93(m,1H),4.95(s,2H),2.28(s,6H)。
実施例76:1−(6−エチニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(6−エチニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例27の工程C〜Dと同様の方法で、工程Cにて4−エチニルアニリンを用い、工程Dにて4.0当量の2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。粗生成物は、標題化合物と1−[6−(1−クロロ−ビニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの2.4:1混合物を含有した。この混合物の一部をHPLCにより精製したところ、1−(6−エチニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルが得られた。MS(ESI):C161243の質量計算値:308.1;m/z実測値:309.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.98(br s,1H),8.95(s,1H),8.27(s,1H),8.07(s,1H),7.82(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.72−7.54(m,1H),4.31(s,1H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(6−エチニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例27の工程Eと同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C14843の質量計算値:280.1;m/z実測値:281.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.05(s,2H),8.96(s,1H),8.28(br s,1H),8.13(br s,1H),7.89(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.79−7.58(m,1H),4.39(s,1H)。
実施例77:1−[6−(1−クロロ−ビニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例76に記載の通りに、標題化合物を調製した。MS(ESI):C149ClN43の質量計算値:317.0;m/z実測値:318.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.05(s,3H),8.97(s,1H),8.41−8.24(m,2H),8.19(d,J=6.5Hz,1H),7.80−7.64(m,1H),6.29(m,1H),5.77(d,J=2.6Hz,1H)。
実施例78:1−(4−オキソ−7−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:3−ニトロフェニルフェニルスルフィドの調製。火力乾燥した封止試験管内でチオフェノール(1.0g、9.1mmol)と3−ヨードニトロベンゼン(1.9g、7.6mmol)とCuI(0.14g、0.76mmol)とK2CO3(1.67g、12.1mmol)とDMF(10mL)の混合物を16時間にわたって100℃に加熱した。混合物を放冷し、氷上に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出し(2X)、有機抽出物を組み合わせ、順に、等量のHClの1M水溶液、水及びNaOHの1M水溶液で洗浄した。溶液を乾燥、濃縮し、残留物をFCC(100:0〜95:5のヘキサン/EtOAc)により精製したところ、約10%のチオフェノール(1.43g)で汚染された標題化合物が得られ、これを更なる精製なしに後続の工程で用いた。
工程B:3−フェニルスルファニル−フェニルアミンの調製。工程Aからの混合物である3−ニトロフェニルフェニルスルフィド(約90%の純度、1.43g、6.2mmol)をアセトン(20mL)中に溶解させ、氷浴で冷却した。NH4Clの飽和水溶液(5mL)を添加し、その後、亜鉛末(3.7g、56mmol)を激しく撹拌しながら5分にわたって少しずつ添加した。氷浴を終了し、混合物を16時間にわたって撹拌した。EtOAc(200mL)を添加し、その後、硫酸ナトリウム無水物(20g)を添加した。撹拌を1時間にわたって続け、その後、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、追加的なEtOAcで溶出させた。得られた透明な溶液を濃縮し、残留物をFCC(99:1〜70:30のヘキサン/EtOAc)により精製したところ、標題化合物(1.43g、69%)が得られた。MS(ESI):C1211NSの質量計算値:201.3;m/z実測値:202.1[M+H]+
工程C:1−(4−オキソ−7−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例27の工程C〜Dと同様の方法で、工程Cにて3−チオフェニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):質量計算値、C201643S、392.4;m/z実測値、393.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.94(s,1H),8.97(s,1H),8.30(s,1H),8.03(d,J=8.4,1H),7.66−7.58(m,2H),7.58−7.51(m,3H),7.29(dd,J=8.4,1.8,1H),7.22(s,1H),4.28(q,J=7.1,2H),1.31(t,J=7.1,3H)。
工程D:1−(4−オキソ−7−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例27の工程Eと同様の方法で、工程Eにて1−(4−オキソ−7−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):質量計算値、C181243S、363.0;m/z実測値、365.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.09−12.70(m,2H),8.90(s,1H),8.24(s,1H),8.03(d,J=8.4,1H),7.64−7.59(m,2H),7.57−7.52(m,3H),7.28(dd,J=8.4,1.8,1H),7.21(brs,1H)。
実施例79:1−[7−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例78と同様の方法で、工程Aにて4−クロロチオフェノールを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):質量計算値、C1811ClN43S、398.0;m/z実測値、399.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.09−12.78(m,2H),8.93(s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J=8.2,1H),7.64−7.57(m,4H),7.34−7.23(m,2H)。
実施例80:1−[7−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例78と同様の方法で、工程Aにて2−クロロチオフェノールを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):質量計算値、C1811ClN43S、398.0;m/z実測値、399.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.18−12.66(m,2H),8.92(s,1H),8.25(s,1H),8.07(d,J=8.3,1H),7.72(dd,J=8.0,1.3,1H),7.65(dd,J=7.7,1.6,1H),7.55(td,J=7.7,1.7,1H),7.48(td,J=7.6,1.4,1H),7.30(dd,J=8.4,1.8,1H),7.24(s,1H)。
実施例81:1−(7−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(7−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。固体のmCPBA(305mg、0.133mmol)を、1−(4−オキソ−7−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例78、工程Cからの生成物、130mg、0.33mmol)とDCM(10mL)の溶液に添加した。反応を室温にて16時間にわたって進行させた。反応混合物をDCMで希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製なしで使用した(52mg、37%)。MS(ESI):質量計算値、C201645S、424.1;m/z実測値、425.1[M+H]+
工程B:1−(7−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。1−(7−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.12mmol)とTHF(2mL)とLiOHの1M水溶液(0.6mL、0.6mmol)の混合物を16時間にわたって撹拌した。THFを減圧下で除去し、HClの1M水溶液(3mL、3mmol)を添加した。粗生成物を濾過により回収し、HPLCにより精製したところ、標題化合物(7.0mg、14%)が得られた。MS(ESI):質量計算値、C181245S、396.1;m/z実測値、397.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.43−12.81(m,2H),8.99(s,1H),8.34−8.25(m,2H),8.18(s,1H),8.05(d,J=7.6,2H),7.96(dd,J=8.3,1.5,1H),7.78−7.71(m,1H),7.71−7.63(m,2H)。
実施例82:1−[7−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例81と同様の方法で、工程Aにて1−[7−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例79の中間体)を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):質量計算値、C1811ClN45S、430.0;m/z実測値、431.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.06(br s,2H),8.99(s,1H),8.35−8.25(m,2H),8.19(s,1H),8.08(d,J=8.4,2H),7.97(dd,J=8.3,1.7,1H),7.78−7.71(m,2H)。
実施例83:1−[7−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例81と同様の方法で、1−[7−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例80の中間体)を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):質量計算値、C1811ClN45S、430.0;m/z実測値、431.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.40−12.82(m,2H),9.02(s,1H),8.39(d,J=7.8,1H),8.36−8.25(m,2H),8.12(s,1H),7.90(d,J=8.3,1H),7.84−7.66(m,3H)。
実施例84:1−[7−クロロ−6−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:2−(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンの調製。3,4−ジクロロニトロベンゼン(1.0g、5.2mmol)と1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.97g、7.3mmol)とK2CO3(3.6g、26mmol)とDMSO(20mL)の混合物を撹拌しながら16時間にわたって80℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、その後、氷上に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させたところ、標題化合物(1.5g、98%)が得られた。MS(ESI):C1513ClN22の質量計算値:288.7;m/z実測値:289.1[M+H]+
工程B:2−(2−クロロ−4−アミノ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンの調製。2−(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(1.4g、4.8mmol)と塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)とアセトン(20mL)の混合物を氷浴で冷却した。固体亜鉛粉末(3.2g、48mmol)を、撹拌しながら、10分にわたって少しずつ添加した。氷浴を終了し、混合物を16時間にわたって撹拌した。次にEtOAc(200mL)を添加し、その後、硫酸ナトリウム無水物(20g)を添加した。混合物を15分にわたって撹拌し、次に、シリカゲルのパッドを通して濾過し、EtOAcで溶出させた。得られた透明な溶液を濃縮したところ、標題化合物(1.2g、96%)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.20−7.11(m,3H),7.11−7.04(m,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.56(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),4.17(s,2H),3.55(s,2H),3.27(t,J=5.8Hz,2H),3.00(t,J=5.8Hz,2H)。
工程C:1−{[4−クロロ−3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ベンゾイルアミノ]−エトキシカルボニルイミノ−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。2−(2−クロロ−4−アミノ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(1.2g、4.6mmol)とイソチオシアナト蟻酸エチル(0.61g、4.6mmol)とDCM(20mL)の溶液を室温にて16時間にわたって保持した。反応混合物を濃縮して乾燥状態にし、次に、DCM(20mL)中に再溶解させた。エチルピラゾール−4−カルボキシレート(0.98g、10mmol)、TEA(1.4g、14mmol)、EDCI(1.3g、7.0mmol)を添加し、反応を4時間にわたって進行させた。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、等量の水(2X)、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をFCC(1:99〜30:70のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、部分的に純粋なグアニジン中間体(1.2g、52%)が得られた。
工程D:1−[7−クロロ−6−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。1−{[4−クロロ−3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ベンゾイルアミノ]−エトキシカルボニルイミノ−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.2g、2.4mmol)とDCE(5mL)とクロロトリメチルシラン(2.8mL、22mmol)の溶液を、封止した試験管内で16時間にわたって110℃に加熱した。容器を氷浴で1時間にわたって冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収し、冷DCEで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、標題化合物(0.40g、19%)が得られた。MS(ESI):C2320ClN53の質量計算値:449.9;m/z実測値:450.1[M+H]+
工程E:1−[7−クロロ−6−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。1−[7−クロロ−6−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.35g、0.78mmol)とTHF(12mL)とLiOHの1M水溶液(7.8mL、7.8mmol)の混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。THFを除去し、水性混合物を氷浴で冷却した。HClの1M水溶液を用いてpHを約5に調整し、得られた沈殿物を回収し、水で十分に洗浄し、乾燥させたところ、標題化合物(0.33g、99%)が得られた。MS(ESI):C2116ClN53の質量計算値:421.1;m/z実測値:422.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.22−12.69(br m,2H),8.92(s,1H),8.25(s,1H),7.88−7.73(m,2H),7.24−7.16(m,4H),4.31(s,2H),3.39(t,J=5.6,2H),3.00(t,J=5.5,2H)。
実施例85:1−[6−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例84と同様の方法で、工程Aにて7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン及び2,3−ジクロロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2115BrClN53の質量計算値:499.0;m/z実測値:500.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.93(s,2H),8.92(s,1H),8.25(s,1H),7.80(s,2H),7.47(s,1H),7.38(d,J=8.1,1H),7.17(d,J=8.2,1H),4.31(s,2H),3.45−3.35(m,3H),3.01−2.90(m,2H)。
実施例86:(rac)−1−{7−クロロ−6−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例84と同様の方法で、工程Aにて3−(3−メトキシフェニル)ピペリジン及び2,3−ジクロロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2422ClN54の質量計算値:479.1;m/z実測値:480.2[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.32−12.61(br m,2H),8.90(s,1H),8.24(s,1H),7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.23(t,J=7.9,1H),6.96−6.88(m,2H),6.84−6.76(m,1H),3.75(s,3H),3.43−3.36(m,2H),2.96(t,J=11.3,1H),2.89−2.72(m,2H),2.02−1.74(m,3H),1.73−1.58(m,1H)。
実施例87:1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて2,5−ジクロロフェノール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C189Cl2FN44の質量計算値:434.0;m/z実測値:434.9[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.09(s,2H),8.92(s,1H),8.27(s,1H),7.75(d,J=11.4Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)。
実施例88:1−[6−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3,4−ジメチルフェノール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2015FN44の質量計算値:394.1;m/z実測値:395.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.04(s,1H),13.04−12.92(m,1H),8.91(s,1H),8.26(s,1H),7.70(d,J=11.5Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=2.7Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),2.24(s,6H)。
実施例89:1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3,5−ジメチルフェノール及び4−フルオロ−3−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C211844の質量計算値:390.1;m/z実測値:391.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.99(s,2H),8.91(s,1H),8.24(s,1H),7.66(s,1H),7.30(s,1H),6.86(s,1H),6.70(s,2H),2.39(s,3H),2.27(s,6H)。
実施例90:1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて2,5−ジクロロフェノール及び4−フルオロ−3−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1912Cl244の質量計算値:430.0;m/z実測値:431.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.02(s,1H),12.87(s,1H),8.92(s,1H),8.25(s,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.35(d,J=2.2Hz,1H),7.23(s,1H),2.43(s,3H)。
実施例91:1−[6−(ビフェニル−3−イルオキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3−フェニルフェノール及び4−フルオロ−3−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C251844の質量計算値:438.1;m/z実測値:439.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.91(s,2H),8.91(s,1H),8.22(s,1H),7.72−7.65(m,3H),7.54(dd,J=3.8,2.3Hz,2H),7.46(t,J=7.5Hz,2H),7.41−7.37(m,3H),7.10−7.03(m,1H),2.43(s,3H)。
実施例92:1−[6−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3,4−ジメチルフェノール及び4−フルオロ−3−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C211844の質量計算値:390.1;m/z実測値:391.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.77(s,1H),8.90(s,1H),8.24(s,1H),7.65(s,1H),7.23(s,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.23(s,6H)。
実施例93:1−[7−メチル−4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3−トリフルオロメチルフェノール及び4−フルオロ−3−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2013344の質量計算値:430.0;m/z実測値:431.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.03(s,1H),12.97−12.44(m,1H),8.92(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J=5.1Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.43(s,2H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),2.38(s,3H)。
実施例94:1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3,5−ジメチルフェノール(3,5-dimethyliphenol)及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C2015FN44の質量計算値:394.1;m/z実測値:395.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.02(s,1H),13.02−12.88(m,1H),8.92(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J=11.4Hz,1H),7.56(d,J=8.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.76(s,2H),2.28(s,6H)。
実施例95:1−[7−フルオロ−4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3−トリフルオロメチルフェノール及び3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1910444の質量計算値:434.1;親イオンは観察されなかった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.07(s,2H),8.93(s,1H),8.28(s,1H),7.75(dd,J=10.1,5.0Hz,2H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(dd,J=8.2,2.1Hz,1H)。
実施例96:1−[6−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1910444の質量計算値:434.1;親イオンは観察されなかった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.02(s,2H),8.95(s,1H),8.26(s,1H),7.78(s,1H),7.73−7.60(m,3H),7.54(s,1H),7.49(t,J=8.2Hz,1H)。
実施例97:1−[6−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1910444の質量計算値:434.0;m/z実測値:435.0[M+H]+1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):13.03(s,2H),8.96(s,1H),8.27(s,1H),7.79(s,1H),7.71−7.66(m,2H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=9.9Hz,1H),7.33(s,1H)。
実施例98:1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3,5−ジメチルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C201644の質量計算値:376.1;m/z実測値:377.1[M+H]+1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.91(s,1H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.43(s,1H),6.89(s,1H),6.75(s,2H),2.28(s,6H)。
実施例99:1−[6−(ビフェニル−3−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3−フェニルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C241644の質量計算値:424.1;m/z実測値:425.1[M+H]+1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):12.96(s,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.77(d,J=8.9,1H),7.69(d,J=7.7Hz,2H),7.64(dd,J=8.9,2.7,1H),7.56(d,J=4.7,2H),7.53(d,J=2.8,1H),7.50−7.42(m,3H),7.39(t,J=7.3,1H),7.18−7.10(m,1H)。
実施例100:1−[4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて3−トリフルオロメチルフェノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1911344の質量計算値:416.0;m/z実測値:417.0[M+H]+1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):13.02(s,2H),8.95(s,1H),8.27(s,1H),7.79(d,J=8.9,1H),7.69(t,J=8.0,1H),7.65(dd,J=8.9,2.9,1H),7.60(d,J=7.8,1H),7.57(d,J=2.9,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=8.1,1H)。
実施例101:1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにて2,6−ジクロロフェノール及び3,4,5−トリフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C188Cl2244の質量計算値:452.0;親イオンは観察されなかった。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):13.06(s,2H),8.91(s,1H),8.27(s,1H),7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=11.6Hz,1H),7.35(t,J=8.2Hz,1H)。
実施例102:1−(6−シクロヘキシルオキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例27と同様の方法で、工程Aにてシクロヘキサノール及び4−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C181844の質量計算値:354.1;m/z実測値:355.1[M+H]+1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):12.92(s,1H),12.85−12.50(m,1H),8.91(s,1H),8.22(s,1H),7.63(d,J=8.0,1H),7.52(d,J=2.7,1H),7.45(dd,J=8.9,2.8,1H),4.50(s,1H),1.95(s,2H),1.73(s,2H),1.55−1.42(m,4H),1.31−1.22(m,2H)。
実施例103:1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C171863の質量計算値:354.1;m/z実測値:355.2[M+H]+1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):12.88−11.90(m,2H),8.79(s,1H),7.91(s,1H),7.64−7.20(m,3H),3.15(d,J=4.8,4H),2.24(s,3H)。
実施例104:1−(6−イソプロポキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて4−イソプロポキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C151444の質量計算値:314.1;m/z実測値:315.1[M+H]+1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):12.96(s,1H),12.76(s,1H),8.92(s,1H),8.23(s,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),4.90−4.61(m,1H),1.32(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例105:1−(6−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて4−ベンジルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191443の質量計算値:346.1;m/z実測値:347.1[M+H]+1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.77(s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.34−7.28(m,4H),7.21(t,J=6.9Hz,1H),4.11(s,2H)。
実施例106:1−(4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて4−アミノビフェニルを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C181243の質量計算値:332.1;m/z実測値:333.1[M+H]+1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):13.03(s,1H),12.92(s,1H),8.98(s,1H),8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.17(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=7.4Hz,3H),7.53(t,J=7.7Hz,2H),7.43(t,J=7.4Hz,1H)。
実施例107:1−(6−モルホリン−4−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて4−(1−モルホリノ)−アニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C161554の質量計算値:341.1;m/z実測値:342.1[M+H]+1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):12.95(s,1H),12.63(s,1H),8.90(s,1H),8.22(s,1H),7.60(s,2H),7.43(d,J=24.2Hz,1H),3.84−3.72(m,4H),3.27−3.21(m,4H)。
実施例108:1−[6−(1H−インドール−6−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及びインドール−6−ボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C201353の質量計算値:371.1;m/z実測値:372.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.86(s,1H),11.23(s,1H),8.99(s,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.77(s,2H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.43(s,2H),6.48(s,1H)。
実施例109:1−(6−シクロプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[(4−ブロモ−フェニルイミノ)−エトキシカルボニルアミノ−メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。イソチオシアナト蟻酸エチル(1.44mL、12.2mmol)を4−ブロモ−フェニルアミン(1.91g、11.1mmol)とDCM(37mL)の溶液に添加した。1時間後、トリエチルアミン(4.65mL、33.4mmol)を反応混合物に添加し、その後、エチルピラゾール−4−カルボキシレート(1.87g、13.3mmol)及びEDCI(3.20g、16.7mmol)に添加した。18時間後、反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCC(5〜40%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(1.84g、収率40%)が得られた。MS(ESI/CI):C1617BrN44の質量計算値:408.1;m/z実測値:409.1[M+H]+
工程B:1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン(IV)(2.47mL、22.5mmol)を、1−[(4−ブロモ−フェニルイミノ)−エトキシカルボニルアミノ−メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.84g、4.50mmol)とDCE(45mL)の溶液に注意深く添加し、得られた溶液を100℃に15時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水(50mL)に注ぎ、DCM(100mL)を添加した。二相の混合物を2時間にわたって撹拌し、層を分離させた。水性層をDCM(2×50mL)で更に抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をEtOHから粉砕し、標題化合物(1.05g、収率64%)を得た。MS(ESI/CI):C1411BrN43の質量計算値:362.0;m/z実測値:363.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.15(s,1H),9.01(d,J=0.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.20(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程C:1−[6−ブロモ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。DIEA(1.23mL、7.08mmol)をTHF(13.5mL)中の1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.980g、2.70mmol)に添加し、その後、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(0.500mL、3.27mmol)を添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をFCC(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(1.27g、収率95%)が得られた。MS(ESI/CI):C2025BrN44Siの質量計算値:492.1;m/z実測値:435.1[M−58+H]+
工程D:1−[6−シクロプロピル−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニルエトキシメル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。1−[6−ブロモ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.500g、1.01mmol)とシクロプロピルボロン酸(0.199g、2.32mmol)とジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.100g、0.123mmol)、K2CO3(0.420g、3.04mmol)とTHF(10mL)の混合物を窒素で15分にわたってパージし、次に15分にわたって80℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残留物をFCC(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(0.120g、収率26%)が得られた。MS(ESI/CI):C233044Siの質量計算値:454.2;m/z実測値:455.2[M+H]+
工程E:1−(6−シクロプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。HCl(ジオキサン中4M、1.32mL、5.28mmol)を1−[6−シクロプロピル−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニルエトキシメル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.12g、0.264mmol)に添加した。反応混合物を室温にて1時間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をエーテル(10mL)で粉砕し、沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物(0.072g、収率84%)が得られた。MS(ESI/CI):C171643の質量計算値:324.1;m/z実測値:325.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.81(s,1H),8.99(d,J=0.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.81(s,1H),7.65−7.50(m,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.17−2.03(m,1H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),1.09−0.99(m,2H),0.81−0.72(m,2H)。
工程F:1−(6−シクロプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。1−(6−シクロプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.045g、0.139mmol)とKOHの1M水溶液(0.694mL)とTHF(0.694mL)の混合物を18時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、水性残留物を0℃にてHClの6M水溶液で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(0.035g、85%)が得られた。MS(ESI/CI):C151243の質量計算値:296.1;m/z実測値:297.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.92(s,2H),8.93(d,J=0.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.81(s,1H),7.65−7.50(m,2H),2.22−2.04(m,1H),1.14−0.94(m,2H),0.85−0.68(m,2H)。
実施例110:1−(6−シクロヘキシル−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例109の工程A及びBと同様の方法で、工程Aにて4−ブロモ−3−フルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C1410BrFN43の質量計算値:380.0;m/z実測値:381.0[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3):10.29(s,1H),8.99(d,J=0.6Hz,1H),8.51(d,J=7.4Hz,1H),8.15(d,J=0.5Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(6−シクロヘキシル−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。THF(5mL)に、ZnCl2の1Mエーテル溶液(5.00mL、5.00mmol)を添加し、その後、シクロヘキシルマグネシウムクロリドの2Mエーテル溶液(2.50mL、5.00mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、全ての沈殿物がフラスコの底に沈降するまで撹拌を止めた。異なるフラスコにおいて、THF(4mL)を酢酸パラジウム(11.8mg、0.053mmol)とRu−Phos(48.9mg、0.105mmol)と1−(6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.200g、0.525mmol)の混合物に添加し、5分にわたって窒素でパージした。次に、上記の通りに調製したシクロヘキシル亜鉛クロリド(5.25mL、2.62mmol)の溶液を添加し、混合物を18時間にわたって撹拌した。粗反応混合物をEtOH(10mL)に注入し、HClの6M水溶液(1mL)でゆっくりと酸性にした。沈殿生成物を濾過により回収し、EtOHで粉砕し、再び濾過したところ、標題化合物(0.110g、54%)が得られた。MS(ESI/CI):C2021FN43の質量計算値:384.2;m/z実測値:385.2[M+H]+
工程C:1−(6−シクロヘキシル−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例109の工程Fと同様の方法で、1−(6−シクロヘキシル−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C1817FN43の質量計算値:356.1;m/z実測値:357.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.01(s,2H),8.92(d,J=0.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=11.2Hz,1H),2.89(t,J=11.7Hz,1H),1.84(d,J=8.4Hz,4H),1.73(d,J=12.7Hz,1H),1.59−1.16(m,5H)。
実施例111:1−(4−オキソ−8−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにてビフェニル−2−イル−アミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C181243の質量計算値:332.1;m/z実測値:333.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.00(s,2H),8.58(s,1H),8.24(s,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),7.89(d,J=7.4Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,2H),7.46−7.43(m,1H)。
実施例112:1−(4−オキソ−8−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて2−フェノキシフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C181244の質量計算値:348.1;m/z実測値:349.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.97(s,2H),8.41(s,1H),8.21(s,1H),8.02−7.88(m,1H),7.51(dd,J=7.4,6.0Hz,2H),7.39−7.36(m,2H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,2H)。
実施例113:1−(4−オキソ−8−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて2−フェニルスルファニルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C181243Sの質量計算値:364.1;m/z実測値:365.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.06(s,2H),8.76(d,J=0.6Hz,1H),8.27(d,J=0.6Hz,1H),7.92(dd,J=7.9Hz,1.3,1H),7.60−7.42(m,5H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H)。
実施例114:1−(8−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにてイソプロピルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C151443の質量計算値:298.1;m/z実測値:299.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.92(s,2H),9.00(s,1H),8.26(s,1H),8.00(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.76(d,J=7.4Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),4.03−3.93(m,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例115:1−(8−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて2−tert−ブチルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C161643の質量計算値:312.1;m/z実測値:313.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.01(s,2H),8.82(s,1H),8.28(s,1H),8.06(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.79(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),1.58(s,9H)。
実施例116:1−(5,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて2,5−ジフルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C126243の質量計算値:292.0;m/z実測値:293.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.07(s,2H),8.91(s,1H),8.28(s,1H),7.75(td,J=9.5,4.2Hz,1H),7.28(td,J=10.4,3.6Hz,1H)。
実施例117:1−(4−オキソ−8−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて2−トリフルオロメトキシフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C137344の質量計算値:340.1;m/z実測値:341.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.12(s,2H),8.84(d,J=0.6Hz,1H),8.30(d,J=0.6Hz,1H),8.16(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.95−7.84(m,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H)。
実施例118:1−(8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて2−フルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C127FN43の質量計算値:274.0;m/z実測値:275.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.05(s,2H),8.92(s,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.75−7.73(m,1H),7.51(td,J=8.0,4.7Hz,1H)。
実施例119:1−(6−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−イソプロピルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C151443の質量計算値:298.1;m/z実測値:299.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.90(s,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.97(d,J=1.7Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),3.1−3.04(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例120:1−(6−sec−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−sec−ブチルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C161643の質量計算値:312.1;m/z実測値:313.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.91(s,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),2.82−2.77(m,1H),1.76−1.50(m,2H),1.26(d,J=6.9Hz,3H),0.79(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例121:1−(6−エトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−エトキシフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C141244の質量計算値:300.1;m/z実測値:301.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.96(s,1H),12.79(s,1H),8.92(s,1H),8.23(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),4.16(q,J=6.9Hz,2H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例122:1−(6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−メトキシフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C131044の質量計算値:286.1;m/z実測値:287.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.95(s,2H),8.92(s,1H),8.24(s,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=2.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),3.89(s,3H)。
実施例123:1−(4−オキソ−6−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−ピロリジン−1−イル−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C161553の質量計算値:325.1;m/z実測値:326.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.91(s,1H),12.44(s,1H),8.87(d,J=0.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.15(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.04(d,J=2.8Hz,1H),3.34(t,J=6.4Hz,4H),2.00(t,J=6.5Hz,4H)。
実施例124:1−(4−オキソ−6−ピペリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−ピペリジン−1−イル−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C171753の質量計算値:339.1;m/z実測値:340.2[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):8.92(s,1H),8.24(s,1H),7.79(br s,2H),7.67(s,1H),4.31(br s,4H),1.76(s,4 H),1.62(s,2H)。
実施例125:1−(6−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程AにてN,N−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C141353の質量計算値:299.1;m/z実測値:300.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.94(s,1H),12.55(s,1H),8.88(d,J=0.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.36(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),7.21(d,J=2.8Hz,1H),3.03(s,6H)。
実施例126:1−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにてフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C12843の質量計算値:256.1;m/z実測値:257.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(s,2H),8.96(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.89−7.83(m,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.52(dd,J=11.5,4.5Hz,1H)。
実施例127:1−(6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−ブロモ−3−フルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C126BrFN43の質量計算値:352.0;m/z実測値:353.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.08(s,2H),8.93(s,1H),8.35(d,J=7.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.69(d,J=9.6Hz,1H)。
実施例128:1−(6−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−エチルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C141243の質量計算値:284.1;m/z実測値:285.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.89(br s,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.72(d,J=7.0Hz,1H),7.64(s,1H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例129:1−(4−オキソ−6−プロピル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−プロピルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C151443の質量計算値:298.1;m/z実測値:299.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.97(s,2H),8.94(s,1H),8.26(s,1H),7.93(s,1H),7.70(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),2.71(t,J=7.5Hz,2H),1.70−1.61(m,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例130:1−(6−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例109の工程A、B及びFと同様の方法で、工程Aにて4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C126BrFN43の質量計算値:352.0;m/z実測値:353.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.30(s,1H),13.08(s,1H),8.91(s,1H),8.29(s,1H),8.08(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),8.04(dd,J=2.1,1.0Hz,1H)。
実施例131:1−(5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[(3,5−ジフルオロ−フェニルイミノ)−エトキシカルボニルアミノ−メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。イソチオシアナト蟻酸エチル(0.68mL、5.8mmol)を3,5−ジフルオロアニリン(0.680g、5.27mmol)とDCM(26mL)の溶液に添加した。3時間後、トリエチルアミン(2.20mL、15.8mmol)を反応混合物に添加し、その後、エチルピラゾール−4−カルボキシレート(0.812g、5.79mmol)及びEDCI(1.21g、6.32mmol)に添加した。1.5時間後、反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(3×30mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCC(3〜45%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(0.323g、収率17%)が得られた。MS(ESI/CI):C1616244の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.1[M+H]+
工程B:1−(5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン(IV)(0.39mL、3.5mmol)を、1−[(3,5−ジフルオロ−フェニルイミノ)−エトキシカルボニルアミノ−メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.321g、0.876mmol)とDCE(2.7mL)の溶液に注意深く添加し、得られた溶液を110℃に1.5時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)、メタノール(1mL)及びDCM(40mL)を添加した。二相の混合物を30分にわたって撹拌し、層を分離させた。水性層をDCM(2×30mL)で更に抽出した。合わせた有機層を食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をEtOHから粉砕し、標題化合物を得た(0.172g、収率60%)。MS(ESI/CI):C1410243の質量計算値:320.1;m/z実測値:321.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.09(s,1H),8.99(d,J=0.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.42−7.32(m,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程C:1−(5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。水性水酸化カリウム(1M、1.7mL、1.7mmol)をTHF(1.7mL)中の1−(5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.152g、0.475mmol)に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水(5mL)中に再溶解させ、HClの1M水溶液でpH 1にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(0.137g、収率98%)が得られた。MS(ESI/CI):C126243の質量計算値:292.0;m/z実測値:293.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.07(s,2H),8.93(d,J=0.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.44−7.27(m,2H)。
実施例132:1−(5,7−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて3,5−ジクロロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C126Cl243の質量計算値:324.0;m/z実測値:325.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.08(s,2H),8.93(s,1H),8.28(s,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H)。
実施例133:1−(7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて3−フルオロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C127FN43の質量計算値:274.1;m/z実測値:275.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.04(s,2H),8.94(s,1H),8.28(s,1H),8.19(dd,J=8.7,6.4Hz,1H),7.49(d,J=9.1Hz,1H),7.38(td,J=8.7,2.5Hz,1H)。
実施例134:1−(7−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて3−ブロモアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C127BrN43の質量計算値:334.0;m/z実測値:335.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.05(s,2H),8.94(d,J=0.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.68(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)。
実施例135:1−(7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて3−メトキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C131044の質量計算値:286.1;m/z実測値:287.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.68(s,1H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),3.91(s,3H)。
実施例136:1−(7−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて3−ベンジルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C191443の質量計算値:346.1;m/z実測値:347.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.75(s,1H),8.93(s,1H),8.25(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.36−7.26(m,4H),7.26−7.18(m,1H),4.12(s,2H)。
実施例137:1−(4−オキソ−3,4,8,9−テトラヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1,3−ジアザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。標題化合物は、反応混合物の濃縮後に、エタノールで工程Cにおける残留物を粉砕することにより、カリウム塩として回収された。MS(ESI/CI):C151245の質量計算値:328.1;m/z実測値:329.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.41(d,J=0.8Hz,1H),7.54(d,J=0.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.93(s,1H),4.19−4.13(m,2H),4.10(t,J=5.4Hz,2H),2.17−2.03(m,2H)。
実施例138:1−(8−オキソ−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,4−ジオキサ−5,7−ジアザ−フェナントレン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルイミノ)−エトキシカルボニルアミノ−メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程Aと同様の方法で、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C182046の質量計算値:388.1;m/z実測値:389.2[M+H]+
工程B:1−(8−オキソ−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,4−ジオキサ−5,7−ジアザ−フェナントレン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン(IV)(1.2mL、11mmol)を、1−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルイミノ)−エトキシカルボニルアミノ−メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.39g、3.58mmol)とDCE(11mL)の溶液に注意深く添加し、得られた溶液を110℃に2時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エタノール(60mL)に添加した。得られたスラリーを室温にて30分にわたって撹拌し、次に、沈殿物を回収したところ、標題化合物(0.970g、収率78%)が得られた。MS(ESI/CI):C161445の質量計算値:342.1;m/z実測値:343.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.78(s,1H),8.90(d,J=0.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),4.48−4.35(m,4H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
工程C:1−(8−オキソ−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,4−ジオキサ−5,7−ジアザ−フェナントレン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。水性水酸化カリウム(1M、2.6mL、2.6mmol)をTHF(2.6mL)中の1−(8−オキソ−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,4−ジオキサ−5,7−ジアザ−フェナントレン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.298、0.869mmol)に添加した。反応混合物を室温にて2日にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水(10mL)中に再溶解させ、HClの1M水溶液でpH 1にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(0.235g、収率85%)が得られた。MS(ESI/CI):C141045の質量計算値:314.1;m/z実測値:315.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.73(s,1H),8.86(d,J=0.7Hz,1H),8.24(d,J=0.6Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),4.40(s,4H)。
実施例139:1−(4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程A〜Bと同様の方法で、工程Aにて2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。工程Bにて、DCEの代わりにトルエンを溶媒として用い、生成物をFCC(0〜10%のDCM/MeOH)により精製した。MS(ESI/CI):C161445の質量計算値:342.1;m/z実測値:343.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.69(s,1H),8.95(d,J=0.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.48(s,1H),7.13(s,1H),4.42−4.33(m,4H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。水酸化リチウム一水和物(28.7mg、0.684mmol)及び水(0.29mL)をTHF(0.85mL)中の1−(4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(78.0mg、0.228mmol)に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、次に濃縮し、残留物を水(5mL)に再溶解させた。この溶液をHClの1M水溶液でpH 1にした。得られた沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物(54.3mg、収率75%)が得られた。MS(ESI/CI):C141045の質量計算値:314.1;m/z実測値:315.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.97(s,1H),12.61(s,1H),8.89(d,J=0.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.48(s,1H),7.14(s,1H),4.46−4.29(m,4H)。
実施例140:1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程A〜Bと同様の方法で、工程Aにてインダン−5−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。工程Bにより、標題化合物と1−(1−オキソ−2,7,8,9−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの10:1混合物が得られた。
1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルについてのデータ:MS(ESI/CI):C171643の質量計算値:324.1;m/z実測値:325.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.72(s,1H),8.98(d,J=0.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.52(s,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.01(t,J=7.3Hz,2H),2.98(t,J=7.3Hz,2H),2.09(p,J=7.5Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。水酸化リチウム一水和物(0.611g、14.6mmol)及び水(9.1mL)をTHF(13.6mL)中の1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと1−(1−オキソ−2,7,8,9−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの10:1混合物(1.18g、0.228mmol)に添加し、反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水(20mL)に再溶解させた。この溶液をHClの1M水溶液でpH 1にした。得られた沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物と1−(1−オキソ−2,7,8,9−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の10:1混合物(1.05g、収率98%)が得られた。沈殿の一部(0.511g)を10mLのDMSOから2回粉砕したところ、標題化合物の純粋な試料(0.310g、回収率61%)が得られた。MS(ESI/CI):C151243の質量計算値:296.1;m/z実測値:297.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.68(s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.52(s,1H),3.05−2.93(m,4H),2.09(p,J=7.4Hz,2H)。
工程C:1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のカリウム塩の調製。炭酸カリウム(58.3mg、0.422mmol)をメタノール(4.2mL)中の1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.250g、0.844mmol)に添加し、反応混合物を加熱して3時間にわたって還流させた。次に、温度を60℃に下げ、撹拌を18時間にわたって継続した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥させたところ、標題化合物のカリウム塩(0.204g、収率71%)を得た。MS(ESI/CI):C151243の質量計算値:296.1;m/z実測値:297.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.63(s,1H),8.81(s,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.29(s,1H),2.96−2.89(m,4H),2.04(p,J=7.4Hz,2H)。
実施例141:1−(6−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−7,9−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例138と同様の方法で、工程Aにてインダン−4−イルアミンを用い、工程Bにて未希釈のエタノールの代わりに50:1のエタノール/水溶液で反応混合物をクエンチして、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C151243の質量計算値:296.1;m/z実測値:297.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.02(s,1H),12.66(s,1H),8.96(d,J=0.7Hz,1H),8.25(d,J=0.6Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),3.16(t,J=7.5Hz,2H),3.04(t,J=7.5Hz,2H),2.14(p,J=7.6Hz,2H)。
実施例142:1−(4−オキソ−3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[h]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミンを用いて標題化合物を調製し、反応混合物の濃縮後に工程Cにおける残留物をエタノールで粉砕することにより、カリウム塩として回収した。MS(ESI/CI):C161443の質量計算値:310.1;m/z実測値:311.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.50(d,J=0.8Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=0.8Hz,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),2.97(t,J=5.8Hz,2H),2.75(t,J=5.8Hz,2H),1.89−1.68(m,4H)。
実施例143:1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程A〜Bと同様の方法で、工程Aにて5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。工程Bにより、標題化合物と1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの2:1混合物が得られた。
1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルについてのデータ:MS(ESI/CI):C181843の質量計算値:338.1;m/z実測値:339.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.66(s,1H),8.98(s,1H),8.30(s,1H),7.84(s,1H),7.40(s,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.97−2.77(m,4H),1.87−1.68(m,4H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−[3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。DIEA(0.76mL、4.4mmol)をTHF(7.4mL)中の1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの2:1混合物(0.500g、1.478mmol)に添加し、その後、1−クロロメトキシ−2−メトキシ−エタン(0.186mL、1.63mmol)を添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、EtOAc(40mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCC(5〜60%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(0.257g、収率41%)と1−[2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(69.0mg、収率11%)が得られた。
1−[3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルについてのデータ:1H NMR(500MHz,CDCl3):8.60(s,1H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.39(s,1H),5.90(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),3.63−3.57(m,2H),3.37−3.31(m,2H),3.20(s,3H),2.93(s,4H),1.86(t,J=3.2Hz,4H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)。
工程C:1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。HCl(ジオキサン中4M、2.1mL、8.3mmol)を1−[3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.254g、0.596mmol)とエタノール(2.0mL)の溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間にわたって撹拌し、この時点でエーテル(2mL)を添加し、沈殿物を回収した。沈殿物をエタノールで3回、エタノール/THF(1:1)で1回、DMSOで1回、粉砕した。フィルターケーキをエタノールですすぎ、乾燥させたところ、標題化合物(89.4mg、収率44%)が得られた。MS(ESI/CI):C181843の質量計算値:338.1;m/z実測値:339.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.66(s,1H),8.98(s,1H),8.30(s,1H),7.84(s,1H),7.40(s,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.95−2.83(m,4H),1.82−1.74(m,4H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程D:1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。水酸化リチウム一水和物(25.5mg、0.608mmol)及び水(0.45mL)をTHF(0.55mL)中の1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(87.5mg、0.259mmol)に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残留物を水(5mL)に再溶解させ、この溶液をHClの1M水溶液でpH 1にした。得られた沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物(76.6mg、収率95%)が得られた。MS(ESI/CI):C161443の質量計算値:310.1;m/z実測値:311.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.61(s,1H),8.91(s,1H),8.24(s,1H),7.83(s,1H),7.40(s,1H),2.89(br d,J=4.7Hz,4H),1.84−1.72(m,4H)。
実施例144:1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程A〜Bと同様の方法で、工程Aにて5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。工程Bにより、1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと標題化合物の2:1混合物が得られた。
1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルについてのデータ:MS(ESI/CI):C181843の質量計算値:338.1;m/z実測値:339.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.49(s,1H),8.99(s,1H),8.30(s,1H),7.84(d,J=8.2,1H),7.45−7.38(m,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.46−3.25(m,2H),2.97−2.77(m,2H),1.87−1.68(m,4H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−[2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。DIEA(0.76mL、4.4mmol)をTHF(7.4mL)中の1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの2:1混合物(0.500g、1.478mmol)に添加し、その後、1−クロロメトキシ−2−メトキシ−エタン(0.186mL、1.63mmol)を添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、EtOAc(40mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCC(5〜60%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、1−[3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.257g、収率41%)と標題化合物(69.0mg、収率11%)が得られた。
1−[2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルについてのデータ:1H NMR(500MHz,CDCl3):8.62(s,1H),8.14(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),5.84(s,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.64−3.58(m,2H),3.47(t,J=6.1Hz,2H),3.41−3.34(m,2H),3.23(s,3H),2.89(t,J=6.1Hz,2H),1.91−1.78(m,4H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)。
工程C:1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。HCl(ジオキサン中4M、0.57mL、2.3mmol)を1−[2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(70.0mg、0.164mmol)とエタノール(0.57mL)の溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間にわたって撹拌し、この時点においてエーテル(2mL)を添加し、沈殿物を回収したところ、標題化合物(27.0mg、収率49%)が得られた。MS(ESI/CI):C181843の質量計算値:338.1;m/z実測値:339.1[M+H]+
工程D:1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。水酸化リチウム一水和物(9.3mg、0.22mmol)及び水(0.19mL)をTHF(0.28mL)中の1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25.0mg、73.9μmol)に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残留物を水(3mL)に再溶解させ、この溶液をHClの1M水溶液でpH 1にした。得られた沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物(19.6mg、収率85%)が得られた。MS(ESI/CI):C161443の質量計算値:310.1;m/z実測値:311.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.98(s,1H),12.42(s,1H),8.92(s,1H),8.23(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),3.37(t,J=5.8Hz,2H),2.83(t,J=5.3Hz,2H),1.84−1.67(m,4H)。
実施例145:1−(5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例138と同様の方法で、工程Aにて3,5−ジメチルアニリンを用い、工程Bにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C141243の質量計算値:284.1;m/z実測値:285.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.39(s,1H),8.89(d,J=0.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.30(s,1H),7.09(s,1H),2.73(s,3H),2.39(s,3H)。
実施例146:1−(7−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例138と同様の方法で、工程Aにて3−イソプロピルアニリンを用い、工程Bにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C151443の質量計算値:298.1;m/z実測値:299.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.74(s,1H),8.94(s,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),3.13−3.00(m,1H),1.28(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例147:1−(7−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例138と同様の方法で、工程Aにて3−tert−ブチルアニリンを用い、工程Bにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C161643の質量計算値:312.1;m/z実測値:313.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.75(s,1H),8.97(s,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),7.69−7.56(m,2H),1.36(s,9H)。
実施例148:1−(4−オキソ−7−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例138と同様の方法で、工程Aにて3−トリフルオロメトキシアニリンを用い、工程Bにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C137344の質量計算値:340.0;m/z実測値:341.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.06(s,2H),8.97(s,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H)。
実施例149:1−(7−イソプロポキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて3−イソプロピルアニリンを用い、工程Bにて逆相HPLCによる精製を省いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C151444の質量計算値:314.1;m/z実測値:315.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.61(s,1H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),4.83(br s,1H),1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例150:1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程A〜Bと同様の方法で、工程Aにて3−(N,N−ジメチル)アニリンを用いて、標題化合物を調製した。工程Bにより、標題化合物と1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの3:2混合物が得られた。
1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルについてのデータ:MS(ESI/CI):C161753の質量計算値:327.1;m/z実測値:328.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.22(s,1H),8.98(s,1H),8.28(s,1H),7.90(d,J=8.9Hz,1H),6.93(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),6.73(s,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.07(s,6H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。KOHの1M水溶液(3.8mL、3.8mmol)をTHF(3.8mL)中の1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの3:2混合物(0.415g、1.27mmol)に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水(10mL)に再溶解させ、HClの1M水溶液(3mL)で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物と1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の混合物が得られた。回収した沈殿物をDMSOから粉砕し、エタノールですすいだところ、純粋な1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.113mg、収率29%)が得られた。濾液を更なる精製のために取っておいた。MS(ESI/CI):C141353の質量計算値:299.1;m/z実測値:300.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.97(s,1H),12.21(s,1H),8.92(s,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J=8.9Hz,1H),6.93(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.72(s,1H),3.07(s,6H)。
実施例151:1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程A〜Bと同様の方法で、工程Aにて3−(N,N−ジメチル)アニリンを用いて、標題化合物を調製した。工程Bにより、1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと標題化合物の3:2混合物が得られた。
1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルについてのデータ:MS(ESI/CI):C161753の質量計算値:327.1;m/z実測値:328.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.22(s,1H),8.98(s,1H),8.20(s,1H),8.01−7.39(br m,3H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.31(s,6H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。KOHの1M水溶液(3.8mL、3.8mmol)をTHF(3.8mL)中の1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの3:2混合物(0.415g、1.27mmol)に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水(10mL)に再溶解させ、HClの1M水溶液(3mL)で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物と1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の混合物が得られた。回収した沈殿物をDMSOから粉砕し、エタノールですすいだところ、純粋な1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸が得られた。粉砕から濾液を逆相HPLCにより精製したところ、標題化合物(49.7mg、収率13%)が得られた。MS(ESI/CI):C141353の質量計算値:299.1;m/z実測値:300.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.99(s,2H),8.96(d,J=0.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.84(t,J=8.1Hz,1H),7.67−7.48(m,2H),3.12(s,6H)。
実施例152:1−(7−エトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例138と同様の方法で、工程Aにて3−エトキシアニリンを用い、工程Bにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C141244の質量計算値:300.1;m/z実測値:301.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.01(s,1H),12.66(s,1H),8.93(s,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.21−7.02(m,2H),4.19(q,J=6.8Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例153:1−(6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例138と同様の方法で、工程Aにて4−クロロアニリンを用い、工程Bにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C127ClN43の質量計算値:290.0;m/z実測値:291.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.05(s,2H),8.95(s,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H)。
実施例154:1−(7−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて3−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。工程Bにて、生成物(1−(7−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル)を水/DCM層から濾過により回収した。MS(ESI/CI):C12844の質量計算値:272.1;m/z実測値:273.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.94(s,2H),10.66(s,1H),8.94(s,1H),8.24(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.09−6.85(m,2H)。
実施例155:1−(6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程A〜Bと同様の方法で、工程Aにて4−メチルスルファニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C151443Sの質量計算値:330.1;m/z実測値:331.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.95(s,1H),9.00(s,1H),8.31(s,1H),7.86(d,J=1.9Hz,1H),7.74(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.64(d,J=7.4Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.59(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例131の工程Cと同様の方法で、1−(6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C131043Sの質量計算値:302.1;m/z実測値:303.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.13−12.78(m,2H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.86(s,1H),7.74(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),2.59(s,3H)。
実施例156:1−(4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて4−トリフルオロメチルスルファニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C137343Sの質量計算値:356.0;m/z実測値:357.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.20(s,1H),13.08(s,1H),8.98(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),8.10(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.82(br s,1H)。
実施例157:1−(6−メタンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(6−メタンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。3−クロロペルオキシ安息香酸(91.2mg、0.407mmol)を、1−(6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例155からの中間体、工程Aからの生成物)(64.0mg、0.0194mmol)とDCM(1.0mL)の溶液に添加した。反応混合物を18時間にわたって撹拌し、次に、濃縮した。残留物をエタノールから粉砕し、標題化合物(63.0g、収率90%)を得た。濾液をチオ硫酸ナトリウムの0.5M水溶液でクエンチした。MS(ESI/CI):C151445Sの質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.39(s,1H),9.07(d,J=0.5Hz,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.30(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.33(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(6−メタンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例131の工程Cと同様の方法で、1−(6−メタンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C131045Sの質量計算値:334.0;m/z実測値:335.0[M+H]+;333.1,[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.35(s,1H),13.09(s,1H),9.01(s,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),3.33(s,3H)。
実施例158:1−(7−クロロ−6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例131と同様の方法で、工程Aにて3−クロロ−4−メチルスルファニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C139ClN43Sの質量計算値:336.0;m/z実測値:337.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.04(s,2H),8.92(d,J=0.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),2.62(s,3H)。
実施例159:1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例131の工程A〜Bと同様の方法で、工程Aにて3−クロロ−4−トリフルオロメチルスルファニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C1510ClF343Sの質量計算値:418.0;m/z実測値:419.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.38(s,1H),9.02(d,J=0.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),8.05(s,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例131の工程Cと同様の方法で、1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C136ClF343Sの質量計算値:390.0;m/z実測値:389.0[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.35(s,1H),13.11(s,1H),8.96(d,J=0.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),8.03(s,1H)。
実施例160:1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメタンスルフィニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例157と同様の方法で、工程Aにて1−(6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメタンスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(実施例159からの中間体、工程Aからの生成物)を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C136ClF344Sの質量計算値:406.0;m/z実測値:407.0[M+H]+;405.0[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.46(br s,1H),13.12(s,1H),8.97(d,J=0.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.33(s,1H),8.03(s,1H)。
実施例161:1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例17と同様の方法で、工程Aにて3,4−ジメトキシアニリンの代わりに4−(ピロリジン−1−スルホニル)アニリンを用い、工程Bにて逆相HPLCによる精製を省いて、標題化合物を精製した。MS(ESI/CI):C161555Sの質量計算値:389.1;m/z実測値:390.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.31(s,1H),13.09(s,1H),9.00(s,1H),8.40(d,J=1.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.19(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.89(s,1H),3.25−3.10(m,4H),1.74−1.59(m,4H)。
実施例162:1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−{エトキシカルボニルアミノ−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルイミノ]−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。イソチオシアナト蟻酸エチル(0.60mL、5.1mmol)をDCM(15mL)中の(4−アミノ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン(0.873g、4.59mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。次に、DIC(1.01mL、5.05mmol)を添加し、その後、エチルピラゾール−4−カルボキシレート(0.707g、5.05mmol)を添加した。撹拌を18時間にわたって継続し、その時点で反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテル(25mL)を残留物に添加し、得られた懸濁液を0℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をFCC(2〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(1.502g、収率77%)が得られた。MS(ESI/CI):C212555の質量計算値:427.2;m/z実測値:428.2[M+H]+
工程B:1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン(IV)(0.377mL、3.43mmol)を1−{エトキシカルノニルアミノ−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルイミノ]−メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.977g、2.29mmol)とDCE(5.5mL)の溶液に注意深く添加した。反応混合物を2.5時間にわたって100℃に加熱し、次に、室温に冷却し、エタノール(10mL)でクエンチした。得られた溶液を濃縮し、残留物をDCM(30mL)と水(30mL)との間で分配した。二層を濾過して、固体の副生成物を除去し、次に分離させた。水性層をDCM(30mL)で洗浄し、合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで、次にエタノールで、粉砕したところ、標題化合物(18mg、収率2.0%)が得られた。MS(ESI/CI):C191954の質量計算値:381.1;m/z実測値:382.1[M+H]+
工程C:1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。KOHの1M水溶液(0.13mL、0.13mmol)をTHF(0.2mL)中の1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(18.0mg、43.1μmol)に添加した。反応混合物を室温にて2日にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水(2mL)に再溶解させ、HClの1M水溶液(0.5mL)で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(11mg、収率70%)が得られた。MS(ESI/CI):C171554の質量計算値:353.1;m/z実測値:354.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.24−12.75(m,2H),8.98(s,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.73(s,1H),3.51(t,J=6.8Hz,2H),3.45(t,J=6.5Hz,2H),1.95−1.78(m,4H)。
実施例163:1−[6−(2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:4−アミノ−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−ベンズアミドの調製。オキサリルクロリド(1.9mL、22mmol)を、0℃に維持したDMF(1.7mL、22mmol)とDCM(22mL)の溶液に滴加した。得られた泡沫状の白色の懸濁液を30分にわたって撹拌し、室温に温めておき、次に再び0℃に冷却した。4−アミノ安息香酸(1.50g、10.9mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。フラスコを再び0℃に冷却し、DCM(11mL)及びピリジン(2.6mL、33mmol)を添加した。撹拌を50分にわたって継続し、次に、2,6−ジメチル−フェニルアミン(1.33g、10.9mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1.5時間にわたって撹拌し、濃縮して乾燥状態にした。残留物をエタノール(30mL)に溶解させ、1,2−エチレンジアミン(3.3mL、49mmol)を添加した。反応混合物を2時間にわたって還流において加熱し、室温に放冷し、2日にわたって撹拌し、濃縮した。水(50mL)を残留物に添加し、沈殿物を回収し、水で十分にすすぎ、乾燥させたところ、標題化合物(1.904g、収率70%)が得られた。MS(ESI/CI):C15162Oの質量計算値:240.1;m/z実測値:241.1[M+H]+1H NMR(400MHz,CD3OD):7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.10(s,3H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),2.24(s,6H)。
工程B:1−[6−(2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例162と同様の方法で、工程Aにて4−アミノ−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−ベンズアミド(J.Org.Chem.2008,73,8954〜8959に記載の手順により調製)を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C211754の質量計算値:403.1;m/z実測値:404.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.07(s,2H),10.08(s,1H),9.01(s,1H),8.81(s,1H),8.39(d,J=7.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.14(s,3H),2.21(s,6H)。
実施例164:1−(6−ニトロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:6−ニトロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの調製。尿素(9.89g、0.165mol)及び5−ニトロアントラニル酸(6.00g、32.9mmol)を激しく撹拌しながら1時間にわたって200℃に加熱した。溶解物を150℃に放冷し、水(150mL)をゆっくりと添加した。得られたスラリーを1時間にわたって音波処理し、更に2時間にわたって激しく撹拌した。次に、0℃に冷却し、沈殿物を回収し、水ですすいだところ、標題化合物(6.43g、収率94%)が得られた。この物質を真空オーブンで乾燥させ、更なる精製なしに使用した。この化合物のMSデータは得られなかった。
工程B:2,4−ジクロロ−6−ニトロ−キナゾリンの調製。オキシ塩化リン(6.64mL、72.6mmol)を、トルエン(100mL)中の6−ニトロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(5.01g、24.2mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を55℃に加熱した。トリ−n−プロピルアミン(12.1mL、63.9mmol)を滴下漏斗から25分にわたって滴加した。反応混合物を6時間にわたって110℃に加熱し、室温にて4日にわたって撹拌し、次に、水(75mL)中にピぺッティングし、1時間にわたって激しく撹拌した。二層を濾過し、分離した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮したところ、高真空下での24時間後、標題化合物(3.79g、収率67%、純度95%)が得られた。この化合物のMSデータは得られなかった。1H NMR(600MHz,CDCl3):9.18(d,J=2.4Hz,1H),8.75(dd,J=9.2,2.5Hz,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H)。
工程C:2−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン。NaOHの2M水溶液(22.2mL、44.4mmol)を2,4−ジクロロ−6−ニトロ−キナゾリン(3.61g、14.8mmol)に添加した。混合物を音波処理し、室温にて3時間にわたって撹拌し、濾過し、水(60mL)ですすいだ。酢酸(3.81mL、66.6mmol)を濾液に添加したところ、沈殿物が得られ、これを回収して真空オーブンで乾燥させたところ、標題化合物(2.99g、収率90%)が得られた。この化合物のMSデータは得られなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.07(s,1H),8.56(d,J=8.9Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H)。
工程D:1−(6−ニトロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。エチルピラゾール−4−カルボキシレート(1.83g、13.1mmol)を、キシレン(52mL)中の2−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン(2.95g、13.1mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を1時間にわたって130℃に加熱し、放冷し、室温にて18時間にわたって撹拌した。沈殿物を回収し、エーテル(20mL)ですすいだところ、標題化合物(4.22g、98%)が得られた。MS(ESI/CI):C141155の質量計算値:329.1;m/z実測値:330.1[M+H]+
工程E:1−(6−ニトロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例1の工程Cと同様の方法で、標題化合物を調製した。最終化合物をDMSOから粉砕した。MS(ESI/CI):C12755の質量計算値:301.0;m/z実測値:302.2[M+H]+,300.1[M−H]-1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.47(s,1H),13.11(s,1H),9.02(s,1H),8.80(d,J=2.7Hz,1H),8.58(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H)。
実施例165:1−(6−ベンゾイルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[6−ニトロ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。DIEA(4.41mL、25.6mmol)をTHF(64mL)中の1−(6−ニトロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例164の中間体、工程Dからの生成物)(4.21g、12.8mmol)の懸濁液に添加し、その後、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチルシラン(2.49mL、14.1mmol)を添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残留物を水(75mL)とEtOAc(75mL)との間で分配し、有機層を水(2×75mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮したところ、標題化合物(5.92g、収率86%、純度85%)が得られた。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。MS(ESI/CI):C202556Siの質量計算値:459.2;m/z実測値:402.1[M+H−58]+
工程B:1−[6−アミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化アンモニウム(4.10g、76.6mmol)及び水(9.1mL)を、アセトン(46mL)中の1−[6−ニトロ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5.92g、純度85%、10.9mmol)の溶液に添加した。次に、激しく撹拌しながら、亜鉛末(5.01g、76.6mmol)を少しずつ添加した。撹拌を45分にわたって継続し、この時点で反応混合物を珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキをEtOAc(100mL)で十分にすすいだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc(75mL)に溶解させ、残っている塩からデカントした。有機層を食塩水(45mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCC(2〜70%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(4.19g、収率89%)が得られた。MS(ESI/CI):C202754Siの質量計算値:430.2;m/z実測値:429.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(d,J=0.6Hz,1H),8.15(d,J=0.6Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.49(d,J=2.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),5.78(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.09(s,2H),3.57−3.43(m,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),0.86−0.74(m,2H),−0.08(s,9H)。
工程C:1−[6−ベンゾイルアミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。ベンゾイルクロリド(81.1μL、0.698mmol)を、1−[6−アミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.200g、0.466mmol)とTEA(0.162mL、1.16mmol)とDCM(2.3mL)の溶液に滴加した。反応混合物を室温にて1.5時間にわたって撹拌し、次に、DCM(25mL)で希釈し、水(15mL)でクエンチした。有機層を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCC(10〜70%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(0.240g、収率97%)が得られた。MS(ESI/CI):C273155Siの質量計算値:533.2;m/z実測値:476.2[M+H−58]+
工程D:1−(6−ベンゾイルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化水素酸(ジオキサン中4M、2.0mL、8.0mmol)を、1−[6−ベンゾイルアミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.239g、0.488mmol)とジオキサン(2.0mL)の溶液に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、この時点においてエーテル(10mL)を添加し、沈殿物を回収したところ、標題化合物(0.157g、収率86%)が得られた。MS(ESI/CI):C211754の質量計算値:403.1;m/z実測値:404.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.87(s,1H),10.62(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),8.32(s,1H),8.23(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.06−7.96(m,2H),7.84−7.49(m,4H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
工程E:1−(6−ベンゾイルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。KOHの1M水溶液(1.06mL、1.06mmol)をTHF(1.0mL)中の1−(6−ベンゾイルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.142g、0.343mmol)に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水(5mL)中に再溶解させ、HClの1M水溶液(3mL)でpH 1にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(0.110g、収率82%)が得られた。MS(ESI/CI):C191354の質量計算値:375.1;m/z実測値:376.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.99(s,1H),12.79(s,1H),10.60(s,1H),8.95(s,1H),8.68(s,1H),8.26(s,1H),8.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.04−7.99(m,2H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.65−7.60(m,1H),7.59−7.54(m,2H)。
実施例166:1−[6−(2,6−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:2,6−ジメチルベンゾイルクロリドの調製。DMF(2滴)を、チオニルクロリド(0.50mL、6.9mmol)中の2,6−ジメチル安息香酸(0.100g、0.666mmol)に添加した。反応混合物を2時間にわたって撹拌し、濃縮したところ、標題化合物が得られ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
工程B:1−[6−(2,6−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例165の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにてベンゾイルクロリドの代わりに2,6−ジメチルベンゾイルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C211754の質量計算値:403.1;m/z実測値:404.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.83(s,1H),10.78(s,1H),8.95(s,1H),8.72(s,1H),8.25(s,1H),8.03(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.29−7.23(m,1H),7.14(d,J=7.5Hz,2H),2.30(s,6H)。
実施例167:1−(6−アセチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例165と同様の方法で、工程Cにおいてベンゾイルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C141154の質量計算値:313.1;m/z実測値:314.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.97(s,1H),12.73(s,1H),10.30(s,1H),8.92(d,J=0.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.25(s,1H),7.94(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),2.10(s,3H)。
実施例168:1−[4−オキソ−6−(3−フェニル−ウレイド)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[4−オキソ−6−(3−フェニル−ウレイド)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。ベンジルイソシアネート(79.2μL、0.729mmol)を、THF(11.2mL)中の1−[6−アミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.240g、0.559mmol)に滴加した。反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌し、次に50℃にて18時間にわたって撹拌した。別のアリコートのベンジルイソシアネート(60.9μL、0.561mmol)を添加し、加熱を更に6時間にわたって継続した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をEtOAc(30mL)と水(30mL)の間で分配した。水性層を更にEtOAc(30mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCC(EtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(0.287g、収率94%)が得られた。MS(ESI/CI):C273265Siの質量計算値:548.2;m/z実測値:491.2[M+H−58]+
工程B:1−[4−オキソ−6−(3−フェニル−ウレイド)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例165の工程D〜Eと同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C191464の質量計算値:390.1;m/z実測値:391.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.22−12.51(m,2H),9.12(s,1H),8.93(d,J=0.7Hz,1H),8.80(s,1H),8.37(d,J=2.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.81(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),7.31(dd,J=10.7,5.2Hz,2H),7.04−6.96(m,1H)。
実施例169:1−(6−ベンゼンスルホニルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[6−ベンゼンスルホニルアミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。ベンゼンスルホニルクロリド(0.131mL、1.02mmol)を、ピリジン(2.3mL)中の1−[6−アミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.200g、0.466mmol)の溶液に滴加した。反応混合物を2時間にわたって撹拌し、次に水(15mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCC(5〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(0.253mg、収率95%)が得られた。MS(ESI/CI):C263156SSiの質量計算値:569.2;m/z実測値:512.1[M+H−58]+
工程B:1−(6−ベンゼンスルホニルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例165の工程D〜Eと同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C181355Sの質量計算値:411.1;m/z実測値:412.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.97(s,1H),12.80(s,1H),10.71(s,1H),8.88(s,1H),8.22(s,1H),7.81(s,1H),7.79(d,J=7.3Hz,2H),7.64−7.53(m,5H)。
実施例170:1−(6−メタンスルホニルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例169と同様の方法で、工程Aにてベンゼンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用い、標題化合物を合成した。MS(ESI/CI):C131155Sの質量計算値:349.1;m/z実測値:350.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.88(s,1H),10.18(s,1H),8.93(s,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.75−7.62(m,2H),3.06(s,3H)。
実施例171:1−(6−ベンジルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[6−ベンジルアミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。バイアル瓶に1−[6−アミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.250g、0.582mmol)とベンズアルデヒド(59.2μL、0.582mmol)と4ÅのMS(0.25g)を充填した。DCEを添加し(1.9mL)、反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.308g、1.46mmol)を添加し、反応混合物を更に24時間にわたって撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)でクエンチし、次にDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をFCC(2〜40%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(0.273g、収率90%)が得られた。MS(ESI/CI):C273354Siの質量計算値:519.2;m/z実測値:520.2[M+H]+
工程B:1−(6−ベンジルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例165の工程D〜Eと同様の方法で、標題化合物を調製した。工程Dにて生成物をエーテルから粉砕する前にジオキサンを蒸発させた。MS(ESI/CI):C191553の質量計算値:361.1;m/z実測値:362.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.93(s,1H),12.44(s,1H),8.85(d,J=0.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,2H),7.34(t,J=7.7Hz,2H),7.28−7.19(m,2H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),6.92(s,1H),4.38(s,2H)。
実施例172:1−(6−エチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−[6−エチルアミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。アセトアルデヒド(1mL)をエタノール(1.9g)中の1−[6−アミノ−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.250g、0.582mol)と4Åのモレキュラーシーブ(0.35g)に添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、その後、濾過した。エタノール及びアセトアルデヒドを高真空下で除去した。残留物をDCE(1.5mL)に再溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.308g、1.46mmol)を添加した。反応混合物を室温にて6日にわたって撹拌し、次に、EtOAc(30mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(30mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をFCCにより精製し(5〜65%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(87.0mg、収率33%)を得た。MS(ESI/CI):C223154Siの質量計算値:457.2;m/z実測値:458.2[M+H]+
工程B:1−(6−エチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。実施例165の工程D〜Eと同様の方法で、標題化合物を調製した。工程Dにて生成物をエーテルから粉砕する前にジオキサンを蒸発させた。MS(ESI/CI):C141353の質量計算値:299.1;m/z実測値:300.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.04−12.24(m,2H),8.85(d,J=0.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.06(d,J=2.7Hz,1H),6.23(s,1H),3.12(br q,J=7.0Hz,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
実施例173:1−[6−(2−メチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに2−メチルベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C201753の質量計算値:375.1;m/z実測値:376.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.92(s,1H),12.46(s,1H),8.86(d,J=0.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=7.1Hz,1H),7.26−7.12(m,4H),7.09(s,1H),6.74(s,1H),4.31(d,J=5.2Hz,2H),2.36(s,3H)。
実施例174:1−[6−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに2−クロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C1914ClN53の質量計算値:395.1;m/z実測値:396.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.93(s,1H),12.48(s,1H),8.86(d,J=0.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.53−7.46(m,2H),7.40(dd,J=5.9,3.5Hz,1H),7.33−7.28(m,2H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),7.03(d,J=2.2Hz,1H),6.95(s,1H),4.44(d,J=4.6Hz,2H)。
実施例175:1−[6−(2,6−ジメチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに2,6−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C211953の質量計算値:389.2;m/z実測値:390.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.92(s,1H),12.49(s,1H),8.88(d,J=0.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.23(d,J=2.5Hz,1H),7.17−7.05(m,3H),6.23(t,J=3.9Hz,1H),4.21(d,J=4.1Hz,2H),2.35(s,6H)。
実施例176:1−[6−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに2,6−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C1913253の質量計算値:397.1;m/z実測値:398[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.94(s,1H),12.49(s,1H),8.86(d,J=0.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.46−7.39(m,1H),7.25(dt,J=8.7,2.7Hz,2H),7.18−7.11(m,2H),6.69(s,1H),4.37(s,2H)。
実施例177:1−[6−(2−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに2−シアノベンズアルデヒドを用い、逆相HPLCにより標題化合物を精製することにより、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C201463の質量計算値:386.1;m/z実測値:387.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.23(s,1H),13.09(s,1H),10.18(s,1H),9.30(s,1H),9.02(s,1H),8.44(s,1H),8.32(d,J=7.8Hz,2H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.89(dd,J=11.3,4.7Hz,1H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),5.36(s,2H)。
実施例178:1−[6−(3−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに3−シアノベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。工程Cにより、標題化合物と1−[6−(3−カルバモイル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と1−[6−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の混合物が得られ、これらは逆相HPLCにより分離された。
1−[6−(3−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸についてのデータ:MS(ESI/CI):C201463の質量計算値:386.1;m/z実測値:387.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.93(s,1H),12.48(s,1H),8.85(d,J=0.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.83(s,1H),7.73(dd,J=7.8,1.2Hz,2H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=6.5Hz,1H),7.08(d,J=2.1Hz,1H),6.99(t,J=5.9Hz,1H),4.46(d,J=5.9Hz,2H)。
実施例179:1−[6−(3−カルバモイル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに3−シアノベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。工程Cにより、1−[6−(3−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と標題化合物と1−[6−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の混合物が得られ、これらは逆相HPLCにより分離された。
1−[6−(3−カルバモイル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸についてのデータ:MS(ESI/CI):C201664の質量計算値:404.1;m/z実測値:405.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.92(s,1H),12.45(s,1H),8.85(d,J=0.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.42(t,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.28−7.19(m,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),6.96(t,J=5.8Hz,1H),4.42(d,J=5.7Hz,2H)。
実施例180:1−[6−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに3−シアノベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。工程Cにより、1−[6−(3−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と1−[6−(3−カルバモイル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と標題化合物の混合物が得られた。混合物は逆相HPLCにより分離され、標題化合物はトリフルオロ酢酸塩として回収された。
1−[6−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩についてのデータ:MS(ESI/CI):C12953の質量計算値:271.1;m/z実測値:272.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.93(s,1H),12.40(s,1H),8.85(d,J=0.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.24(d,J=2.5Hz,1H),7.12(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),5.84(s,3H)。
実施例181:1−[6−(2,6−ジクロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに2,6−ジクロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C2013Cl253の質量計算値:429.0;m/z実測値:430.2.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.93(s,1H),12.50(s,1H),8.87(d,J=0.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.41(dd,J=8.5,7.8Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.26(s,1H),6.50(s,1H),4.49(d,J=4.5Hz,2H)。
実施例182:1−[6−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに3−クロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C1914ClN53の質量計算値:395.1;m/z実測値:396.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.86(d,J=0.6Hz,1H),8.20(d,J=0.5Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.42−7.29(m,3H),7.24(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),4.41(s,2H)。
実施例183:1−[6−(4−メチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例171と同様の方法で、工程Aにてベンズアルデヒドの代わりに4−メチルベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI/CI):C201753の質量計算値:375.1;m/z実測値:376.3[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6)12.90(s,1H),12.46(s,1H),8.85(s,1H),8.19(s,1H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.21(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.15(d,J=7.9Hz,2H),7.07(d,J=2.6Hz,1H),6.87(t,J=4.8Hz,1H),4.32(d,J=5.5Hz,2H),2.27(s,3H)。
実施例184:1−(4−オキソ−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
工程A:1−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例27の工程C〜Dと同様の方法で、工程Cにて3−ヨードアニリンを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1411IN43の質量計算値:410.0;m/z実測値:411.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.04(s,1H),9.00(d,J=0.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.85(s,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程B:1−[7−ヨード−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。1−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.65g、4.02mmol)とTHF(20mL)の混合物にDIPEA(2.10mL、12.1mmol)を添加し、その後、23℃にて1−クロロメトキシ−2−メトキシ−エタン(1.01mL、8.85mmol)を添加した。18時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を更なる精製なしに後続反応に使用した(1.89g、94%)。MS(ESI):C1819IN45の質量計算値:498.0;m/z実測値:499.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):8.85(d,J=0.6Hz,1H),8.30(d,J=0.6Hz,1H),8.17(d,J=1.4Hz,1H),8.00(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.95(d,J=8.3Hz,1H),5.65(s,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.50−3.48(m,2H),3.26−3.23(m,2H),3.05(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
工程C:1−[3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。炭酸カリウム(210mg、1.52mmol)とフェニルボロン酸(156mg、1.28mmol)と1−[7−ヨード−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(250mg、0.502mmol)とTHF(4.4mL)の混合物を封止可能な試験管内で10分にわたって窒素で脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(48.9mg、0.0610mmol)のジクロロメタン付加物を反応混合物に添加し、圧力試験管を封止した。この反応混合物を80℃において18時間にわたって撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をFCC(5〜45%のEtOAc/ヘキサン)により精製したところ、標題化合物(192mg、85%)が得られた。MS(ESI):C242445の質量計算値:448.2;m/z実測値:449.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.88(d,J=0.6Hz,1H),8.30(d,J=0.6Hz,1H),8.04(d,J=1.5Hz,1H),8.00(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.88−7.84(m,2H),7.78(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.51−7.46(m,1H),5.67(s,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.54−3.50(m,2H),3.29−3.25(m,2H),3.08(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
工程D:1−(4−オキソ−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製。4MのHClとジオキサン溶液(3.00mL、12.0mmol)を1−[3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(90.0mg、0.201mmol)に添加した。反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。Et2Oを添加し(5mL)、得られた沈殿物を濾過により回収し、Et2Oで洗浄したところ、標題化合物(38.0mg、53%)が得られた。MS(ESI):C201643の質量計算値:360.1;m/z実測値:361.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.93(s,1H),9.04(s,1H),8.34(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(dd,J=10.5,4.2Hz,3H),7.55(t,J=7.6Hz,2H),7.49−7.46(m,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
工程E:1−(4−オキソ−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製。水酸化カリウム(37.4mg、0.666mmol)を1−(4−オキソ−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(48.0mg、0.133mmol)と水(0.8mL)とTHF(0.8mL)の混合物に添加した。この混合物を23℃において16時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、THFを除去し、水性残留物をHClの1M水溶液で酸性にしてpH 2にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物(42.0mg、85%)が得られた。MS(ESI):C181243の質量計算値:332.1;m/z実測値:333.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.45(d,J=0.8Hz,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.78−7.72(m,2H),7.62(d,J=1.5Hz,1H),7.55(d,J=0.8Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,2H),7.41−7.36(m,2H)。
実施例185:1−[7−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例184の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[7−ヨード−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例184からの中間体、工程Bからの生成物)及び2−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN43の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.02(br s,1H),12.92(br s,1H),8.97(s,1H),8.28(s,1H),8.22(d,J=6.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.67−7.62(m,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.55−7.47(m,3H)。
実施例186:1−[7−(3−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例184の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[7−ヨード−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例184からの中間体、工程Bからの生成物)及び3−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN43の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.04(br s,1H),12.94(br s,1H),8.97(s,1H),8.28(s,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=6.7Hz,1H),7.60−7.52(m,2H)。
実施例187:1−[7−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例184の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[7−ヨード−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例184からの中間体、工程Bからの生成物)及び4−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN43の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.99(br s,2H),8.97(d,J=0.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),7.83(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.63−7.58(m,2H)。
実施例188:1−(4−オキソ−7−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例184の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[7−ヨード−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例184からの中間体、工程Bからの生成物)及び2−メチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191443の質量計算値:346.1;m/z実測値:347.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.82(br s,1H),8.92(s,1H),8.10(s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.36−7.27(m,5H),2.28(s,3H)。
実施例189:1−(4−オキソ−7−m−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例184の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[7−ヨード−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例184からの中間体、工程Bからの生成物)及び3−メチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191443の質量計算値:346.1;m/z実測値:347.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.04(s,1H),12.87(s,1H),8.98(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J=7.0Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),2.42(s,3H)。
実施例190:1−(4−オキソ−6−m−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び3−メチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191443の質量計算値:346.1;m/z実測値:347.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):13.02(s,1H),12.91(s,1H),8.98(s,1H),8.34(s,1H),8.27(s,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),7.78(d,J=6.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),2.42(s,3H)。
実施例191:1−(4−オキソ−6−p−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び4−メチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191443の質量計算値:346.1;m/z実測値:347.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.03(s,1H),12.92(s,1H),8.98(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=7.9Hz,2H),2.37(s,3H)。
実施例192:1−[6−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び2−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN43の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.99(s,2H),8.98(d,J=0.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.64−7.61(m,1H),7.55−7.52(m,1H),7.47(pd,J=7.4,1.8Hz,2H)。
実施例193:1−[6−(3−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び3−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN43の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.00(br s,2H),8.98(s,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.20(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.85(t,J=1.9Hz,1H),7.81−7.75(m,2H),7.55(t,J=7.9Hz,1H),7.49(ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz,1H)。
実施例194:1−[6−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び4−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811ClN43の質量計算値:366.1;m/z実測値:367.0[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.02(s,1H),12.95(s,1H),8.99(s,1H),8.28(s,2H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.49(tdd,J=7.1,5.1,1.7Hz,1H),7.40−7.34(m,2H)。
実施例195:1−[6−(2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び2−フルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811FN43の質量計算値:350.1;m/z実測値:351.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.02(br s,1H),12.95(br s,1H),8.99(s,1H),8.28(s,2H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(t,J=7.9,1H),7.49(tdd,J=7.1,5.1,1.7,1H),7.40−7.34(m,2H)。
実施例196:1−[6−(3−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び3−フルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811FN43の質量計算値:350.1;m/z実測値:351.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.01(br s,2H),8.98(s,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.22−8.20(m,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.68−7.64(m,2H),7.58−7.54(m,1H),7.28−7.24(m,1H)。
実施例197:1−[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び4−フルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1811FN43の質量計算値:350.1;m/z実測値:351.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.01(br s,1H),12.92(br s,1H),8.98(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),8.16(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.88−7.82(m,2H),7.79(s,1H),7.37−7.32(m,2H)。
実施例198:1−[6−(2−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び2−メトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191444の質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.00(br s,1H),12.84(br s,1H),8.98(s,1H),8.28(s,1H),8.21(d,J=1.7Hz,1H),7.97(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.74(d,J=7.0Hz,1H),7.43−7.39(m,2H),7.19−7.16(m,1H),7.09(td,J=7.5,1.0Hz,1H),3.81(s,3H)。
実施例199:1−[6−(3−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び3−メトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191444の質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1HNMR(600MHz,DMSO−d6):13.01(br s,1H),12.91(br s,1H),8.98(s,1H),8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.18(d,J=6.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.44(t,J=7.9Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.00(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),3.86(s,3H)。
実施例200:1−[6−(4−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C191444の質量計算値:362.1;m/z実測値:363.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):12.99(br s,1H),12.88(br s,1H),8.97(s,1H),8.28(d,J=13.9Hz,2H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.78−7.72(m,3H),7.09−7.06(m,2H),3.82(s,3H)。
実施例201:1−[4−オキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1911343の質量計算値:400.1;m/z実測値:401.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.01(br s,2H),8.99(s,1H),8.42(d,J=1.6Hz,1H),8.31−8.25(m,2H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.83(s,1H),7.77(dt,J=15.3,7.8Hz,2H)。
実施例202:1−[4−オキソ−6−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び2−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1911344の質量計算値:416.1;m/z実測値:417.1[M+H]+1HNMR(600MHz,DMSO−d6):13.02(s,1H),12.95(s,1H),8.99(s,1H),8.28(s,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.69−7.66(m,1H),7.61−7.53(m,3H)。
実施例203:1−[6−(2−エチル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び2−エチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C201643の質量計算値:360.1;m/z実測値:361.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.01(br s,1H),12.91(br s,1H),8.99(s,1H),8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.81(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.40−7.36(m,2H),7.32−7.29(m,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),2.59(q,J=7.5Hz,2H),1.05(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例204:1−[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び1,4−ベンゾジオキサン−5−ボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C201445の質量計算値:390.1;m/z実測値:391.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.00(s,1H),12.87(s,1H),8.97(s,1H),8.25(s,2H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.28−7.24(m,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),4.30(s,4H)。
実施例205:1−[4−オキソ−6−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び3−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C1911344の質量計算値:416.1;m/z実測値:417.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.06−12.92(m,2H),8.99(s,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),8.22(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.79(s,2H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.46−7.40(m,1H)。
実施例206:1−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):質量計算値、C191445S、410.1;m/z実測値、411.1[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO−d6):13.01(br s,2H),8.99(s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.31−8.27(m,3H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.97(ddd,J=7.8,1.7,1.0Hz,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),3.34(s,3H)。
実施例207:1−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例69の工程C〜Eと同様の方法で、工程Cにて1−[6−ヨード−4−オキソ−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例69の工程Bからの生成物)及び3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。(ESI):C191245の質量計算値:376.1;m/z実測値:377.1[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO−d6):12.96(br s,2H),8.97(s,1H),8.29−8.25(m,2H),8.11(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=1.7Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.10(s,2H)。
実施例208:1−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
実施例184の工程Eと同様の方法で、1−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例184の工程Aからの生成物)から、標題化合物を調製した。MS(ESI):C127IN43の質量計算値:382.0;m/z実測値:382.9[M+H]+1H NMR(600 MHz,DMSO−d6):13.06(s,1H),12.99(s,1H),8.94(s,1H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.85(s,2H)。
以下の理論実施例は、上記に提供した一般的スキームを用いて、合成され得る。
実施例209:1−(6−ベンゼンスルフィニル−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
MS(ESI/CI):C1811ClN44Sの理論質量:414.8。
実施例210:1−(6−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
MS(ESI/CI):C1811ClN45Sの理論質量:430.8。
実施例211:1−(4−オキソ−7−ピペリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
Figure 2012517473
上記化合物は、スキームBにより、3−ピペリジン−1−イル−フェニルアミンを用いて作製され得る。MS(ESI/CI):C171753の理論質量:339.1。
生物学的プロトコル
PHD2181〜417の発現及び精製
GenBankアクセッションID NM_022051のアミノ酸181〜417を含むヒトPHD2発現コンストラクトが、N−末端ヒスチジンタグ及びSmt3タグの両方を組み込んでpBADベクター(Invitrogen)にクローン化され、これらのタグは両方ともUlp1によって切断される。タンパク質産生は、100μg/mLのアンピシリンを含むTerrific Broth中で増殖させたBL21細胞での発現によって達成された。細胞培養物は、37℃で接種し、OD600が0.8になるまで増殖させた。培養物は、0.1%のアラビノースで誘導し、225rpmで持続的に振盪しながら20℃にて一晩増殖させた。次に、細胞を遠心分離により回収し、−80℃で保存した。細胞ペレットを緩衝液A(50mM Tris−HCl pH 7.2、100mM NaCl、100mM L−アルギニン、1mM TCEP、0.05%(w/v)NP−40、50mMイミダゾール)中に懸濁し、次にリゾチーム及びベンゾナーゼを加えた。超音波処理によって細胞を溶解させ、この溶解物を遠心分離により沈殿させた(15,000rpm、90分間、4℃)。HisTrap Crude FFカラム(GE Healthcare)を用いたニッケル親和性クロマトグラフィーによって、タンパク質を精製した。50〜200mMイミダゾール勾配で、試料を緩衝液Aに溶出させた。Ulp1プロテアーゼによるSmtタグの切断は、緩衝液Aに対する透析を行い一晩インキュベートすることにより達成された。PHD2181〜417試料を次に第二のHisTrap Crude FFカラム(GE Healthcare)に通し、切断されていないタンパク質を除去した。次にこの通過画分を、50mM MES pH 6.0、1mM TCEP、5mM NaClに透析し、HiTrap SP Cation Exchangeカラム(GE Healthcare)でのイオン交換クロマトグラフィーにかけた。PHD2181〜417タンパク質を0〜0.2M NaCl勾配で溶出させた。Superdex 75 Size Exclusion Column(GE Healthcare)でのサイズ排除クロマトグラフィーによる更なる精製のため、分画をプールした。最終的なタンパク質を4mg/mLに濃縮し、10mM PIPES pH 7.0、100mM NaCl、0.5mM TCEPで透析した。このタンパク質は、ゲル電気泳動により、純度>95%を有することが測定された。
酵素活性検定
PHD酵素検定を、以下の、反応バッファ(40mMのTris−HCl、pH 7.5、0.4mg/mLのカタラーゼ、0.5mMのDTT、1mMのアスコルビン酸塩)中の精製済みPHD2181〜417ポリペプチド(3μg)、合成HIF−1αペプチドを含む残留物[KNPFSTGDTDLDLEMLAPYIPMDDDFQLRSFDQLS](10μM、California Peptide Research Inc.(Napa,CA))及び[5−14C]−2−オキソグルタル酸(50mCi/mmol、Moravek Chemicals(Brea,CA))を含有する0.5mLの反応混合物において10分にわたって行った。50μLの70mMのH3PO4及び50μLの500mMのNaH2PO4、pH 3.2を加えることにより、反応を止めた。反応混合物を、30%過塩素酸中で調製した100μLの0.16M DNPと共にインキュベートすることによって、[5−14C]−2−オキソグルタル酸から分離することにより、[14C]−コハク酸の検出が達成された。次に、50μLの未標識20mM 2−オキソグルタル酸/20mMコハク酸(放射活性用の担体)をこの混合物に加え、室温で30分にわたって反応を進行させた。この反応物を次に、50μLの1Mの2−オキソグルタル酸と共に更に30分にわたって室温でインキュベートし、過剰なDNPを沈殿させた。この反応物を次に、室温で2800×gにて10分間遠心分離にかけ、上清中の[14C]−コハク酸を、沈殿した[14C]−ジニトロフェニルヒドラゾンから分離した。上清の分画(400μL)を、ベータカウンター(Beckman Coulter(Fullerton,CA))を用いて計測した。PHD2181〜417活性の阻害は、[14C]−コハク酸産生の減少として測定された。IC50値は、GraphPad Prism(バージョン4.02)(Graph Pad Software(San Diego,CA))を用いて3パラメータ論理関数にデータを適合させることにより見積もられた。
細胞検定
Hep−3B細胞(ATCC,Manassas,VA)を、96ウェルプレートで、ウェル当たり細胞数20,000個、100μL DMEM(ウシ胎児血清10%、非必須アミノ酸1%、ペニシリン50IU/mL、及びストレプトマイシン50μg/mLを含む)中に蒔いた(細胞培養試薬はすべてInvitrogen,Carlsbad,CA)。蒔いてから24時間後、化合物を加え、更に24時間インキュベートした。100μMの最終化合物濃度により飽和状態で全ての化合物を試験した。次に、上清50マイクロリットルを、ヒト低酸素症検定キット(Meso−Scale Discovery,Gaithersburg,MD)に移した。上清中のエリスロポエチンが、以下のようにメーカーの指示書に従って検出された。EPO検出プレートを、PBS中3% BSAで一晩ブロックし、上清50μLを、軌道振盪器中、室温で2時間インキュベートした。0.5μg/mLの抗EPO検出抗体25マイクロリットルを加え、軌道振盪器中、室温で2時間置いた。PBSで3回洗浄した後、使用濃度の読み取り用緩衝液(read buffer)150μLを加え、プレートをMSD SECTOR装置で測定する。次に、検定の対照化合物(7−[(4−クロロ−フェニル)−(5−メチル−イソキサゾル−3−イルアミノ)−メチル]−キノリン−8−オール)と比較した、100μMの化合物の存在下でのEPO分泌のパーセントを測定することにより、データを分析した。
これらの検定で試験した化合物の結果を、得られた結果の平均として表1に示す(NT=試験せず)。化合物は、遊離塩基(*)、塩酸塩(^)、又はトリフルオロ酢酸(“)の形態で試験された。活性が特定の値より大きい(>)と記載されている場合、その値は試験された最高濃度である。
Figure 2012517473
Figure 2012517473
Figure 2012517473
Figure 2012517473
Figure 2012517473
Figure 2012517473
Figure 2012517473
組織学
様々な動物モデルが、組織学分析のために検定される。一例では、単回投与用量漸増(SDE)相及びその後の最大で5日にわたる反復投与(RD)相で胃チューブにより経口投与した場合の1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の効果を検定するために、イヌ科動物での研究を使用した。この組織学分析の結果は下記の表1に提供される。
Figure 2012517473
NSL=有意な病変はない、EMH=髄外造血
本発明を例示的な及び好ましい実施形態を参照することによって説明してきたが、本発明は前述の発明を実施するための形態に制限されるものではないことが意図されることを理解されよう。

Claims (22)

  1. 式(I):
    Figure 2012517473
    式中、
    nは0〜3であり、
    1はハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されていてもよい−C1〜4アルケニル、−CF3、−OCF3、−SCF3、S(O)CF3、−C(O)−Rc、−C(O)N−Rc、−OH、−NO2、−CN、−OC1〜4アルキル、−SC1〜4アルキル、−S(O)−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−S−Rc、−S(O)−Rc、−SO2−Rc、−SO2N−Rc、−O−Rc、−NRab、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1H−インドール、ベンジル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよい−C3〜8シクロアルキル、場合により1つ以上のRc構成要素で置換されていてもよい−C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、2個の隣接するR1基は結合して、場合により1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい3〜8員環を形成することができ、
    a及びRbはH、C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)−Rc、−C(O)NH−Rc、−SO2−Rc、−SO2−C1〜4アルキル、場合によりRdで置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル又は場合によりRdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され、あるいはRa及びRbはそれらが結合している窒素と一緒になって、1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
    cは−C3〜8シクロアルキル、−C3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選択される構成要素であり、
    dは−H、ハロ、−OH、−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−CN若しくは−CF3、−OCF3、−OC1〜4アルキル、−C(O)NH2、−O−フェニル及び−O−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、
    の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容され得る塩。
  2. 1がハロ、−C1〜4アルキル、−OCF3、−CF3、−OH、−NO2、−CN、−OC1〜4アルキル、−SC1〜4アルキル、−S(O)−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−S−Rc、−S(O)−Rc、−SO2−Rc、−O−Rc、−NRab、場合によりRdで置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール、並びに、場合によりO、S若しくはNを含有する−C3〜8シクロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、前記−C3〜8シクロアルキルは場合によりRdで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
  3. 2つの隣接するR1基が結合して、場合により1つ以上のO、S又はNを含有する3〜8員芳香環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  4. 2つの隣接するR1基が結合して、1つ以上のO、S又はNを含有する場合により置換されていてもよい3〜8員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  5. nが1である、請求項1に記載の化合物。
  6. nが2である、請求項1に記載の化合物。
  7. nが3である、請求項1に記載の化合物。
  8. −Rabが−H、−CH3、−CH2CH3、ベンゾイル、2,6−ジメチルベンゾイル、アセチル、−C(O)NH−フェニル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ベンジル、2−メチルベンジル、2−クロロベンジル、2,6−ジメチルベンジル、2,6−ジフルオロベンジル、2−シアノベンジル、3−シアノベンジル、3−カルバモイル−ベンジル、2,6−ジクロロベンジル、3−クロロベンジル及び4−メチルベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、請求項1に記載の化合物。
  9. a及びRbがそれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよいN−メチルピペラジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、ピペリジニル、モルホリン−4−イル及びピロリジニルを形成することができる、請求項1に記載の化合物。
  10. cがフェニル、シクロヘキシル、4−tert−ブチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,4,5−トリメトキシ−フェニル、ナフタレン−1−イル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、3,5−ジ−tert−ブチル−フェニル、4−オキソ−6−m−トリル、4−オキソ−6−o−トリル、2,6−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、ナフタレン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、4−クロロ−フェニル、p−トリル、インダン−5−イル、2,3−ジクロロ−フェニル及びピリジン−3−イルからなる群から独立して選択される構成要素である、請求項1に記載の化合物。
  11. dが−H、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−C1〜4アルキル、−CF3、−OCF3、−OC1〜4アルキル、フェニル、−O−フェニル又は−O−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、請求項1に記載の化合物。
  12. 1が、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−NO2、−OH、−CF3、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−OCF3、−OCH3、−OCH2CH3、−SCH3、−SCF3、−S(O)CF3、−SO2CH3、−NH2、−N(CH32、−NH(CH2CH3)、シアノ、イソプロポキシ、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、エチニル、1−クロロ−ビニル、4−メチル−ピペラジニル、モルホリン−4−イル、ピロリジニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジニル、フェニル、ベンジル、ビフェニル、トリル、フェノキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルスルファニル、3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル、4−tert−ブチル−フェニルスルファニル、7−ピペリジニル、2,6−ジメチル−フェノキシ、3,4,5−トリメトキシ−フェノキシ、ナフタレン−1−イルオキシ、ナフタレン−2−イルオキシ、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ、インダン−5−イルオキシ、3−クロロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、2,3−ジクロロ−フェノキシ、3−メトキシ−フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2−フルオロフェノキシ、3−フルオロフェノキシ、3,5−ジ−tert−ブチル−フェノキシ、3−メチルフェノキシ、2,6−ジクロロ−フェノキシ、2,5−ジクロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、ピリジン−3−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、3−メトキシフェニル−ピペリジニル及びベンゼンスルホニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  13. 1−(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−トリフルオロメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6,7−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,6,7−トリメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
    1−(6−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−シクロヘキシル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(1−オキソ−2,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−フェニルスルファニル−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−メトキシ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,5−ジ−tert−ブチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−m−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−o−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−メトキシ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−p−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−4−オキソ−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−6−(3−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−6−(インダン−5−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−メチル−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−メトキシ−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,7−ジフルオロ−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ビフェニル−3−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル)−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7,7−ジメチル−4−オキソ−3,7−ジヒドロ−4H−8−オキサ−1,3−ジアザ−アントラセン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−フェノキシメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−エチニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(1−クロロ−ビニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    (rac)−1−{7−クロロ−6−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(ビフェニル−3−イルオキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−メチル−4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(ビフェニル−3−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−シクロヘキシルオキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−イソプロポキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−モルホリン−4−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(1H−インドール−6−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−シクロプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−シクロヘキシル−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−sec−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−エトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−ピペリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−プロピル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,7−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4,8,9−テトラヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1,3−ジアザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−オキソ−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,4−ジオキサ−5,7−ジアザ−フェナントレン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−7,9−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[h]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−イソプロポキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−エトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メタンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメタンスルフィニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ニトロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
    1−(6−ベンゾイルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−アセチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(3−フェニル−ウレイド)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゼンスルホニルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メタンスルホニルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンジルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−エチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−メチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−カルバモイル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジクロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−メチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(3−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−m−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−m−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−p−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−エチル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゼンスルフィニル−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;及び
    1−(4−オキソ−7−ピペリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    からなる群から選択される化合物、並びにその製薬上許容され得る塩。
  14. 製薬上許容される賦形剤と、有効量の式(I):
    Figure 2012517473
    式中、
    nは0〜3であり、
    1はハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されていてもよい−C1〜4アルケニル、−CF3、−OCF3、−SCF3、S(O)CF3、−C(O)−Rc、−C(O)N−Rc、−OH、−NO2、−CN、−OC1〜4アルキル、−SC1〜4アルキル、−S(O)−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−S−Rc、−S(O)−Rc、−SO2−Rc、−SO2N−Rc、−O−Rc、−NRab、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1H−インドール、ベンジル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよい−C3〜8シクロアルキル、場合により1つ以上のRc構成要素で置換されていてもよい−C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、2個の隣接するR1基は結合して、場合により1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい3〜8員環を形成することができ、
    a及びRbはH、C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)−Rc、−C(O)NH−Rc、−SO2−Rc、−SO2−C1〜4アルキル、場合によりRdで置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル又は場合によりRdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され、あるいはRa及びRbはそれらが結合している窒素と一緒になって、1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
    cは−C3〜8シクロアルキル、−C3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選択される構成要素であり、
    dは−H、ハロ、−OH、−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−CN若しくは−CF3、−OCF3、−OC1〜4アルキル、−C(O)NH2、−O−フェニル及び−O−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、
    のPHD阻害物質活性を有する化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容され得る塩とを含む、製薬学的組成物。
  15. 1−(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−トリフルオロメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6,7−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,6,7−トリメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−シクロヘキシル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(1−オキソ−2,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−フェニルスルファニル−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−メトキシ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,5−ジ−tert−ブチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−m−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−o−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−メトキシ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−p−トリルオキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(ナフタレン−2−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−4−オキソ−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−6−(3−フルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−6−(ナフタレン−1−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−6−(インダン−5−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−メチル−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−メトキシ−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,7−ジフルオロ−4−オキソ−6−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ビフェニル−3−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル)−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7,7−ジメチル−4−オキソ−3,7−ジヒドロ−4H−8−オキサ−1,3−ジアザ−アントラセン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−フェノキシメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェノキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−エチニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(1−クロロ−ビニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−クロロ−6−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    (rac)−1−{7−クロロ−6−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(ビフェニル−3−イルオキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−メチル−4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−フルオロ−4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(ビフェニル−3−イルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−シクロヘキシルオキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−イソプロポキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−モルホリン−4−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(1H−インドール−6−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−シクロプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−シクロヘキシル−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−フェニルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−8−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−sec−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−エトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−ピペリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−プロピル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,7−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4,8,9−テトラヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1,3−ジアザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(8−オキソ−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,4−ジオキサ−5,7−ジアザ−フェナントレン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−7,9−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[h]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ベンゾ[g]キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(1−オキソ−1,2,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]キナゾリン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−tert−ブチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−イソプロポキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−エトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メタンスルホニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−6−メチルスルファニル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−クロロ−4−オキソ−6−トリフルオロメタンスルフィニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ニトロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゾイルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−アセチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(3−フェニル−ウレイド)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゼンスルホニルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−メタンスルホニルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンジルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−エチルアミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−メチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジメチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−シアノ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−カルバモイル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,6−ジクロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−メチル−ベンジルアミノ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(3−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[7−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−m−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−m−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−6−p−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(4−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2−エチル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[4−オキソ−6−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゼンスルフィニル−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(6−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(4−オキソ−7−ピペリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
    からなる群から選択される1つ以上の化合物並びにその製薬上許容され得る塩を含む、製薬学的組成物。
  16. 貧血、低酸素症、虚血、末梢血管疾患、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、創傷、感染症、火傷及び骨折から選択される状態の処置のための方法であって、前記方法が式(I):
    Figure 2012517473
    式中、
    nは0〜3であり、
    1はハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されていてもよい−C1〜4アルケニル、−CF3、−OCF3、−SCF3、S(O)CF3、−C(O)−Rc、−C(O)N−Rc、−OH、−NO2、−CN、−OC1〜4アルキル、−SC1〜4アルキル、−S(O)−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−S−Rc、−S(O)−Rc、−SO2−Rc、−SO2N−Rc、−O−Rc、−NRab、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1H−インドール、ベンジル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよい−C3〜8シクロアルキル、場合により1つ以上のRc構成要素で置換されていてもよい−C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、2個の隣接するR1基は結合して、場合により1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい3〜8員環を形成することができ、
    a及びRbはH、C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)−Rc、−C(O)NH−Rc、−SO2−Rc、−SO2−C1〜4アルキル、場合によりRdで置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル又は場合によりRdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され、あるいはRa及びRbはそれらが結合している窒素と一緒になって、1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
    cは−C3〜8シクロアルキル、−C3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選択される構成要素であり、
    dは−H、ハロ、−OH、−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−CN若しくは−CF3、−OCF3、−OC1〜4アルキル、−C(O)NH2、−O−フェニル及び−O−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、
    のPHD阻害物質活性を有する治療上有効な量の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容され得る塩を処置を必要とする患者に投与する段階を含む方法。
  17. 式(I):
    Figure 2012517473
    式中、
    nは0〜3であり、
    1はハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されていてもよい−C1〜4アルケニル、−CF3、−OCF3、−SCF3、S(O)CF3、−C(O)−Rc、−C(O)N−Rc、−OH、−NO2、−CN、−OC1〜4アルキル、−SC1〜4アルキル、−S(O)−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−S−Rc、−S(O)−Rc、−SO2−Rc、−SO2N−Rc、−O−Rc、−NRab、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1H−インドール、ベンジル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよい−C3〜8シクロアルキル、場合により1つ以上のRc構成要素で置換されていてもよい−C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、2個の隣接するR1基は結合して、場合により1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい3〜8員環を形成することができ、
    a及びRbはH、C1〜4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)−Rc、−C(O)NH−Rc、−SO2−Rc、−SO2−C1〜4アルキル、場合によりRdで置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル又は場合によりRdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され、あるいはRa及びRbはそれらが結合している窒素と一緒になって、1つ以上のO、S若しくはNを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
    cは−C3〜8シクロアルキル、−C3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりRdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により1つ以上のRd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選択される構成要素であり、
    dは−H、ハロ、−OH、−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4アルキル、−CN若しくは−CF3、−OCF3、−OC1〜4アルキル、−C(O)NH2、−O−フェニル及び−O−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、
    のPHD阻害物質活性を有する治療上有効な量の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容され得る塩を処置を必要とする患者に投与する段階を含む、低酸素疾患の処置方法。
  18. 前記低酸素疾患が貧血症、虚血、脳卒中、心筋梗塞及び冠状動脈疾患からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
  19. 処置を必要とする患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、糖尿病の処置方法。
  20. 処置を必要とする患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、創傷処置方法。
  21. 処置を必要とする患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、代謝性疾患の処置方法。
  22. 前記代謝性疾患が肥満又は糖尿病である、請求項21に記載の方法。
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