CN101849943A - 使用HIFα稳定剂的改进的贫血治疗 - Google Patents

使用HIFα稳定剂的改进的贫血治疗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及改进了的治疗贫血的方法。本发明提供了有利于治疗贫血的方法和化合物，与重组人红细胞生成素治疗相比，其中所述贫血治疗形成血栓或高血压的风险较低。

Description

使用HIFα稳定剂的改进的贫血治疗
本申请要求2005年6月6日提交的系列号为60/688,161的美国临时申请的优先权，通过引用将该申请全文并入本文。
技术领域
本发明涉及改进了的治疗贫血的方法。本发明提供了有利于治疗贫血的方法和化合物，与重组人红细胞生成素治疗相比，其中所述贫血治疗方法形成血栓或高血压的风险较低。
背景技术
目前贫血(包括例如与肾病(如终末期肾病)相关的贫血、慢性病的贫血、癌症的贫血、化疗导致的贫血、缺铁性贫血等病症)的治疗是施用红细胞生成刺激蛋白(ESP)，例如重组人红细胞生成素(rhEPO)和Aranesp(Amgen；Thousand Oaks，CA)。
然而，应用重组人红细胞生成素治疗存在形形色色的风险。对重组人红细胞生成素有抗药性的病人施用较高剂量的重组人红细胞生成素与发病率和死亡率增加相关(Zhang et al，2004 Am J Kidney Disease 44：866-876)。此外，施用重组人红细胞生成素与形成血栓和高血压的风险增加相关。这通常是归因于红细胞质量变化影响血液粘度和流变能力，但其潜在的运作机理仍未明确。
临床试验显示，在接受重组人红细胞生成素治疗的病人中，血栓形成性并发症有可量度的增加(Wun T，Law L，Harvey D，Sieracki B，ScudderSA，Ryu JK.Increased incidence of symptomatic venous thrombosis inpatients with cervical carcinoma treated with concurrent chemotherapy，radiation，and erythropoietin.Cancer 2003；98(7)：1514-20).在2004年，食品和药物管理局的肿瘤药物咨询委员会(FDA ODAC)举行会议，审议ESP在肿瘤学中的安全性。赞成该等用于治疗化疗所导致的贫血的药剂的人士提出其安全数据分析，包括所有安慰剂对照试验中的血栓形成元分析(参见fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/4037b2.htm)。这些元分析显示了使用ESP与增加非致命性血栓性并发症的风险是相关的。在安慰剂组和ESP组中，有血栓形成病史的病人，上述风险更高。独立的重组人红细胞生成素数据元分析证实了对血栓形成风险的总体影响(Bohlius J，Langensiepen S，Schwarzer G，et al.Recombinant Human Erythropoietin andOverall Survival in Cancer Patients：Results of a Comprehensive Meta-analysis.Journal of the National Cancer Institute 2005；97(7)：490-8)。
就血栓形成风险究竟是与基线或峰值的血红蛋白浓度还是与此参数的上升率相关，FDA ODAC所考虑的数据集并不一致。存在几种备选的、似乎更加可信的机制可以解释血栓形成风险的增加与ESP疗法相关而与血粘度和流变性受影响无关，所述机制包括血管内皮和血小板的直接激活(Stohlawetz PJ，Dzirlo L，Hergovich N，et al.Effects of erythropoietinon platelet reactivity and thrombopoiesis in humans.Blood 2000；95(9)：2983-9)、早期红细胞令血小板激活(Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocytes metabolically enhance collagen-induced platelet responsivenessvia increased thromboxane production，adenosine diphosphate release，andrecruitment.Blood 1991；78(1)：154-62；Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Platelet-erythrocyte interactions enhance alpha(IIb)beta(3)integrin receptoractivation and P-selectin expression during platelet recruitment：down-regulation by aspirin ex vivo.Blood 2002；99(11)：3978-84)、激活血小板时与促血小板生成素的协同作用(Wun T，Paglieroni T，Hammond WP，Kaushansky K，Foster DC.Thrombopoietin is synergistic with otherhematopoietic growth factors and physiologic platelet agonists for plateletactivation in vitro.Am J Hematol 1997；54(3)：225-32)。
因此需要没有与血栓形成或血栓性并发症、或高血压相关的风险的治疗贫血的方法。需要为对红细胞生成素有抗药性的对象寻求有效的贫血治疗，在所述对象中重组人红细胞生成素治疗与发病率和死亡率风险增加相关。
发明概述
本发明提供有效治疗贫血的方法，所述方法只会微量地增加循环中红细胞生成素水平。看来使用本发明的方法可达到的血红蛋白水平有效地提高了血红蛋白水平，但不会令循环中红细胞生成素提升到与疑似并发症相关的水平。由于目前通过施用重组人红细胞生成素或其它ESP以治疗贫血的方法引起“高的”或“上升的”循环中红细胞生成素水平，而所述水平与各种风险(包括死亡率增加和血栓性并发症的风险增加)相关，因此本发明是有益处的。
本发明亦提供了治疗对象中贫血或提高对象中血红蛋白水平的方法，其中所述贫血治疗或提高的血红蛋白水平与重组人红细胞生成素治疗观察到的相比，形成血栓或高血压的风险较低。
目前有关施用重组人红细胞生成素的指南将成人对象的血红蛋白目标水平定义为12gm/dL，相应的血细胞比容是36％。这些指南反映出如果施用能达到较高血红蛋白水平(例如高于12gm/dL的水平)的重组人红细胞生成素的量给对象，此量将会与血栓形成或血栓性并发症及高血压病发风险大增相关。此外，这样的重组人红细胞生成素的量将极其昂贵。因此，本发明提供了令对象中血红蛋白水平增加到大约12gm/dL的水平的方法。本发明也提供了令血细胞比容增加到大约36％的方法。本发明亦考虑了将血红蛋白水平提高到10gm/dL以上、11gm/dL以上、12gm/dL以上、13gm/dL以上及14gm/dL以上的方法，同时亦考虑了相应地提高血细胞比容到分别为30％以上、33％以上、36％以上、39％以上及42％以上的方法。依照本发明所述方法提升血红蛋白水平及血细胞比容到该数量，与以重组人红细胞生成素治疗观察到的相比，相关的血栓形成风险较低。此外，这些血红蛋白水平与以重组人红细胞生成素治疗观察到的相比，相关的高血压风险较低。
本发明亦提供了治疗对象中贫血或增加对象中血细胞比容的方法，其中所述贫血治疗或增加的血细胞比容与以重组人红细胞生成素治疗观察到的相比，形成血栓或高血压的风险较低。
所述方法生效是通过施用令HIFα稳定的药剂。所述药剂优选地是抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有贫血的对象的方法，所述方法包括向对象施用有效量的令HIFα稳定的药剂。本发明亦提供了使HIFα稳定的药剂在制造用于治疗贫血的药物中的应用。所述药剂优选地是抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。
优选地，施用本发明的药剂到对象的结果是所述对象的循环中红细胞生成素水平提高到10-1000mIU/ml范围内的水平(假设基准内源性水平为10mIU/ml)。在一些实施方案中，所述水平提高到10-500mIU/ml、10-400mIU/ml、10-300mIU/ml、10-200mIU/ml、10-150mIU/ml、10-100mIU/ml、10-90mIU/ml、10-80mIU/ml、10-70mIU/ml、10-60mIU/ml、10-50mIU/ml、10-40mIU/ml、10-30mIU/ml、10-20mIU/ml或10-15mIU/ml范围内的水平。更优选是提升到10-100mIU/ml、10-75mIU/ml、10-50mIU/ml、10-25mIU/ml或10-15mIU/ml范围内的水平。再更优选是提升到10-50mIU/ml、10-45mIU/ml、10-40mIU/ml、10-35mIU/ml、10-30mIU/ml、10-25mIU/ml、10-20mIU/ml或10-15mIU/ml范围内的水平。
相比之下，向对象施用治疗有效剂量的重组人红细胞生成素结果是循环中红细胞生成素水平提高更大，例如提高到100-20000mIU/ml范围内的水平，所述水平与血栓形成、血栓性并发症和高血压病发等相关。
优选地，施用本发明药剂给对象的结果是所述对象中基线血红蛋白水平有0.1-5.0g/dL范围内的增幅。在一些实施方案中，所述水平有0.2-5.0g/dL.、0.5-5.0g/d.、1.0-5.0g/d.、1.5-5.0g/dL、2.0-5.0g/dL、3.0-5.0g/dL或4.0-5.0g/dL范围内的增幅。更优选是所述水平有0.2-2.5g/dL、0.4-2.5g/dL、0.6-2.5g/dL、0.8-2.5g/dL、1.0-2.5g/dL、1.2-2.5g/dL、1.4-2.5g/dL、1.6-2.5g/dL、1.8-2.5g/dL或2-2.5g/dL范围内的增幅。再更优选是所述水平有1.0-2.0g/dL、1.1-2.0g/dL、1.2-2.0g/dL、1.3-2.0g/dL、1.4-2.0g/dL、1.5-2.0g/dL、1.6-2.0g/dL、1.7-2.0g/dL、1.8-2.0g/dL或1.9-2.0g/dL的增幅。
附图说明
图1显示的数据阐述了本发明的方法和化合物提高了动物中循环中红细胞生成素的水平。
图2显示的数据阐述了本发明的方法和化合物提高了动物中循环中红细胞生成素的水平。
图3显示的数据阐述了本发明的方法和化合物提高了人类对象中循环中红细胞生成素的水平。
图4A及4B显示的数据阐述了本发明的方法和化合物提高了双侧肾切除的动物中循环中红细胞生成素的水平。
图5A和5B显示的数据阐述了本发明的方法和化合物提高了患慢性肾病的人类对象中血红蛋白水平。
图6A和6B显示的数据阐述了本发明的方法和化合物提高了患慢性肾病的人类对象中血红蛋白水平。
发明详述
化合物
本发明的这些方法通过施用令HIF稳定的化合物而生效，所述化合物优选地是抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。
示例性化合物在例如国际公开WO 2004/108121及国际公开WO 2004/108681中揭示，通过引用将其全文并入本文。
优选地，如国际公开WO 2004/108121及国际公开WO 2004/108681中揭示，本发明中所用的化合物抑制HIF羟化酶活性。在多种实施方案中，所述活性是由例如EGLN1、EGLN2或EGLN3等的HIF脯氨酰羟化酶所引起。在其它实施方案中，所述活性是由HIF天冬酰胺羟化酶所引起，例如，包括但不限于，FIH。本发明中优选的化合物是抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。所述抑制作用可以是直接或间接的，可以是竞争性或非竞争性，等等。
用于本发明的优选化合物包括[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)、[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)、{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]氨基}-乙酸(化合物C)、[(4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)、[(4-羟基-1-甲基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)、[(7-氯-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物F)、{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)和[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物H)。特别优选的化合物是[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)。
在一方面来说，本发明的化合物是抑制或以其它方式调节2-酮戊二酸双加氧酶活性的任何化合物。2-酮戊二酸双加氧酶包括但不限于羟化酶。羟化酶令靶底物残基羟基化，包括例如脯氨酰、赖氨酰、天冬酰胺酰(天冬酰、天冬氨酰)羟化酶等。羟化酶有时是以其靶底物描述，例如HIF羟化酶、原胶原蛋白羟化酶等；和/或以底物内的靶残基描述，例如脯氨酰羟化酶、赖氨酰羟化酶等；又或者两者兼用，例如HIF脯氨酰羟化酶、原胶原脯氨酰羟化酶等。代表性的2-酮戊二酸双加氧酶包括但不限于HIF羟化酶，所述HIF羟化酶包括HIF脯氨酰羟化酶，例如EGLN1、EGLN2和EGLN3，HIF天冬酰胺酰羟化酶，例如因子抑制性HIF(FIH)，等等；原胶原羟化酶，例如原胶原赖氨酰羟化酶、原胶原脯氨酰羟化酶(例如原胶原脯氨酰3-羟化酶、原胶原脯氨酰4-羟化酶α(I)和α(II))，等等；胸腺嘧啶7-羟化酶；天冬氨酰(天冬酰胺酰)β-羟化酶；ε-N-三甲基赖氨酸羟化酶；γ-丁内铵盐羟化酶等。虽然酶活性包括与任何2-酮戊二酸双加氧酶相关的任何活性，但在底物内的氨基酸残基的羟基化反应是特别考虑。虽然特别包括在底物内的脯氨酸和/或天冬酰胺残基的羟基化，但也考虑到其它氨基酸的羟基化。
在一方面来说，对一个或更多的2-酮戊二酸双加氧酶显示抑制活性的本发明化合物，也可能对一个或更多的其它2-酮戊二酸双加氧酶有抑制活性，例如抑制HIF羟化酶活性的化合物，可能也抑制胶原脯氨酰羟化酶的活性，而抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物，可能也抑制HIF天冬酰胺酰羟化酶的活性，等等。
由于HIFα被脯氨酸羟基化所修饰，而脯氨酸羟基化是一种需要氧和Fe2+的反应，在一方面来说，本发明考虑到负责HIFα羟基化的酶是2-酮戊二酸双加氧酶家族的成员。所述酶包括但不限于原胶原赖氨酰羟化酶、原胶原脯氨酰3-羟化酶、原胶原脯氨酰4-羟化酶α(I)和α(II)、胸腺嘧啶7-羟化酶、天冬氨酰(天冬酰胺酰)β-羟化酶、ε-N-三甲基赖氨酸羟化酶及γ-丁内铵盐羟化酶等。这些酶的羟化酶活性需要氧、Fe2+、2-酮戊二酸及抗坏血酸。(参见例如Majamaa et al.(1985)Biochem J 229：127-133；Myllyharju and Kivirikko(1997)EMBO J 16：1173-1180；Thornburg et al.(1993)32：14023-14033及Jia et al.(1994)Proc NatlAcad Sci USA 91：7227-7231.)
在一方面来说，本发明的化合物是令HIFα稳定的化合物。优选地，所述化合物是通过抑制HIF羟化酶活性来稳定HIFα。因此特别考虑了本发明化合物可选自先前所发现的羟化酶活性调节物。例如已发现了脯氨酰4-羟化酶的小分子抑制剂。(参见例如Majamaa et al.(1984)EurJ Biochem 138：239-245；Majamaa et al.(1985)Biochem J 229：127-133；Kivirikko and Myllyharju(1998)Matrix Biol 16：357-368、Bickel et al.(1998)Hepatology 28：404-411；Friedman et al.(2000)Proc Natl Acad SciUSA 97：4736-4741及Franklin et al.(2001)Biochem J 353：333-338，通过引用将其全部并入本文)。本发明考虑在本文中所提供的方法中使用所述化合物。
在某些方面来说，本发明化合物包括例如2-酮戊二酸的结构类似物。所述化合物可在2-酮戊二酸方面竞争性地、而在铁方面非竞争性地抑制所述目标2-酮戊二酸双加氧酶家族成员。(Majamaa et al.(1984)EurJ Biochem 138：239-245及Majamaa et al.Biochem J 229：127-133.)
在某些实施方案中，本发明所用的化合物选自化学式(I)的化合物
Figure GSA00000074645600081
其中
A是1，2-亚芳基、1，3-亚芳基、1，4-亚芳基；或(C1-C4)-亚烷基，任选为一个或两个如下基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)卤素g、(C1-C6)-氟代烷氧基、(C1-C8)-氟代烯氧基、(C1-C8)-氟代炔氧基、-OCF2Cl，-O-CF2-CHFCl；(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苯甲氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基；或者如下基团取代：经取代的(C6-C12)-芳氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基(在芳基部分中具有1-5个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基)、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)卤素g、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基；或者其中A为CR5R6，R5和R6各自独立选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基，或者α-氨基酸的α-碳原子的取代基，其中所述氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；
B是-CO2H、-NH2、-NHSO2CF3、四唑基、咪唑基、3-羟异噁唑基、-CONHCOR”’、CONHSOR”’、-CONHSO2R”’，其中R”’是芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基，任选地以下基团单取代：(C6-C12)-芳基、杂芳基、OH、SH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫代烷基、(C1-C4)-亚磺酰基、(C1-C4)-磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)-烷氧基羰基、NH2、单-(C1-C4-烷基)-氨基、二-(C1-C4-烷基)-氨基或(C1-C4)-全氟代烷基；或者其中B是CO2-G羧基，其中G是醇G-OH的基团，其中G选自(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C20)-烯基、(C3-C8)-环烯基、视黄基、(C2-C20)-炔基、(C4-C20)-链多烯基(alkenynyl radical)，其中烯基、环烯基、炔基和链多烯基含有一个或多个多重键；(C6-C16)-碳环芳基、(C7-C16)-碳环芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中杂芳基或杂芳烷基中的杂芳基部分含有5或6个环原子；并且其中定义为G的基团可以一个或多个如下基团取代：羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-环烯基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰、(C2-C12)-烯基羰基、(C2-C12)-炔基羰基、(C1-C12)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C12)-烯氧基羰基、(C2-C12)-炔氧基羰基、酰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-氨基甲酰基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二-(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C2-C12)-烯基氨基、(C2-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C-C11)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基、(C3-C8)-环烷基羰基氨基、(C6-C12)-芳基羰基氨基、(C7-C16)-芳烷基羰基氨基、(C1-C12)-烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N.N-二-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C12)-烷基巯基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C16)-芳基巯基、(C6-C16)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基、N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基、(C3-C8)-环烷基氨磺酰基、N-(C6-C12)-烷基氨磺酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基、(C1-C10)-烷基亚磺酰氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基亚磺酰氨基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰氨基或N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基亚磺酰氨基；其中芳基或含芳基部分的基团中的芳基可以1-5个相同或不同的如下基团取代：羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、(C1-C12)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C12)-烯氧基羰基、(C2-C12)-炔氧基羰基、(C1-C12)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C12)-烯基羰氧基、(C2-C12)-炔基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二-(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C3-C12)-烯基氨基、(C3-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C7-C11)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基、(C3-C8)-环烷基羰基氨基、(C6-C12)-芳基羰基氨基、(C7-C16)-烷基羰基氨基、(C1-C12)-烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N.N-二-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C3-C8)-环烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C12)-烷基巯基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、或(C7-C16)-芳烷基磺酰基；
X是O或S；
Q是O、S、NR′或键；
其中，如果Q是键，则R4是卤素、腈或三氟甲基；
或者，如果Q是O、S、或NR′，则R4是氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基含有一个或两个C-C多重键；具有化学式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的未取代的氟烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、芳基、杂芳基、(C7-C11)-芳烷基或具有式(Z)所示化学式的基团
-[CH2]v-[O]w-[CH2]t-E                              (Z)
其中，E是杂芳基、(C3-C8)-环烷基或式F的苯基
Figure GSA00000074645600141
v是0-6，
w是0或1，
t是0-3，且
R7、R8、R9、R10和R11是相同或不同的，是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C8)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C8)-烷基氨基甲酰基或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰基，任选地以如下基团所取代，即氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NRYRZ，其中RY和RZ独立选自氢、(C1-C12)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C12)-烯基、(C3-C12)-炔基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C7-C12)-芳烷氧基、(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基；或者进一步其中Ry和Rz一起是-[CH2]h，其中CH2基可被O、S、N-(C1-C4)-烷基羰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚氨基替代；苯基巯基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-C8)-烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-C8)-烷基氨磺酰基；或者R7和R8、R8和R9、R9和R10或R10和R11一起是选自-[CH2]n-或-CH＝CH-CH＝CH-的链，其中该链的CH2任选被O、S、SO、SO2或NRY替代；n是3、4或5；如果E是杂芳基，则所述基团可含1-3个选自为R7-R11所定义的基团的取代基，或者如果E是环烷基，则所述基团可含一个选自为R7-R11所定义的基团的取代基；
或者当Q是NR′时，R4或者是R″，其中R′和R″是相同或不同的，是氢、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-烷基羰基，任选取代的(C7-C16)-芳烷基羰基或任选取代的(C6-C12)-芳基羰基；或者R′和R″一起为-[CH2]h，其中CH2基可被O、S、N-酰亚氨基或N-(C1-C10)-烷氧基羰基亚氨基替代，h是3-7。
Y是N或CR3；
R1、R2和R3是相同或不同的，为氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-芳炔基、(C2-C20)-烯基、(C2-C20)-炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C16)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、视黄氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基、(C1-C20)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C20)-烯氧基羰基、视黄氧基羰基、(C2-C20)-炔氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C12)-烯基羰氧基、(C2-C12)-炔基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C18)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)烷基)-氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基；CON(CH2)h，其中CH2基可被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基、N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基替代，h是3-7；具有化学式R的氨基甲酰基
其中，RX和RV各自独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基或α-氨基酸的α-碳的取代基，L-氨基酸和D-氨基酸属于所述α-氨基酸，
s是1-5，
T是OH或NR*R**，R*、R**和R***是相同或不同的，选自氢、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(+)-脱氢枞酸基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-烷酰基、任选取代的(C7-C16)-芳烷酰基、任选取代的(C6-C12)-芳酰基；或者R*和R**一起为-[CH2]h，其中CH2基可被O、S、SO、SO2、N-酰氨基、N-(C1-C10)-烷氧基羰基亚氨基、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基、N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基替代，h是3-7；氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C3-C12)-烯基氨基、(C3-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C7-C11)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基、(C3-C8)-环烷酰基氨基、(C6-C12)-芳酰基氨基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基、(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C3-C8)-环烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C20)-烷基巯基、(C1-C20)-烷基亚磺酰基、(C1-C20)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基、(C1-C12)-烷基巯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基巯基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基巯基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基、N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基、(C3-C8)-环烷基氨磺酰基、N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基、(C1-C10)-烷基亚磺酰氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基亚磺酰氨基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰氨基和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基亚磺酰氨基；其中芳基可以1-5个取代基取代，所述取代基选自：羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C2-C16)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C16)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-烯氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、(C1-C12)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C12)-烯氧基羰基、(C2-C12)-炔氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C12)-烯基羰氧基、(C2-C12)-炔基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C16)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基；CON(CH2)h，其中CH2基可被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基、N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基替代，h是3-7；氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二-(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C3-C12)-烯基氨基、(C3-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C7-C11)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基、(C3-C8)-环烷酰基氨基、(C6-C12)-芳酰基氨基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基、(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C12)-烷基巯基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C16)-芳基巯基、(C6-C16)-芳基亚磺酰基、(C6-C16)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基或(C7-C16)-芳烷基磺酰基；
或者其中R1与R2或R2与R3形成链[CH2]o，该链是饱和链，或含C＝C双键的不饱和链，其中1或2个CH2基任选被O、S、SO、SO2或NR’替代，其中R’是氢、(C6-C12)-芳基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-烷酰基、任选取代的(C7-C16)-芳烷酰基、或任选取代的(C6-C12)-芳酰基；o是3、4或5；
或者其中R1与R2或R2与R3同携带它们的吡啶或哒嗪一起形成5，6，7，8-四氢异喹啉环、5，6，7，8-四氢喹啉环或5，6，7，8-四氢肉啉环；
或者其中R1与R2或R2与R3形成5元或6元芳碳环或芳杂环；
或者其中R1与R2或R2与R3同携带它们的吡啶或哒嗪一起形成任选取代的杂环体系，所述体系选自噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡啶并吡啶、嘧啶并吡啶、咪唑并吡啶、噻唑并吡啶、噁唑并吡啶、喹啉、异喹啉和肉啉；其中喹啉、异喹啉和肉啉优选地满足式Ia、Ib和Ic；
Figure GSA00000074645600211
取代基R12-R23各自独立，定义同R1、R2和R3；
或者其中基团R1与R2同携带它们的吡啶一起形成式Id所示化合物：
Figure GSA00000074645600221
其中V是S、O或NRk，Rk选自氢、(C1-C6)-烷基、芳基或苄基；
其中芳基可任选为如上定义的1-5个取代基取代；且R24、R25、R26和R27各自独立，定义同R1、R2和R3；
f是1-8；
g是0或1到(2f+1)；
x是0-3；
h是3-7；
包括由其衍生的生理活性盐和前药。
式(I)所示化合物的例子见述于欧洲专利EP0650960和EP0650961。EP0650960和EP0650961所列所有化合物，特别是化合物枚利要求部分所列化合物和实施例的最终产品，通过引用并入本申请中。式(I)所示化合物的例子包括但不限于[(3-羟基-吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸和[(3-甲氧基-吡啶-2羰基)-氨基]-乙酸。
此外，式(I)所示化合物的例子见述于美国专利5,658,933。美国专利5,658,933所列所有化合物，特别是化合物权利要求部分所列化合物和实施例的最终产品，通过引用并入本申请中。式(I)所示化合物的例子包括(但不限于)
盐酸3-甲氧基吡啶-2-羧酸N-(((十六烷氧基)-羰基)-甲基)-酰胺盐酸化物；
3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((1-辛氧基)-羰基)-甲基)-酰胺；
3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((1-己氧基)-羰基)-甲基)-酰胺；
3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((1-丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺；
3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((1-壬氧基)-羰基)-甲基)-酰胺外消旋物；
3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((1-庚氧基)-羰基)-甲基)-酰胺；
3-苄氧基吡啶-2-羧酸-N-(((1-辛氧基)-羰基)-甲基)-酰胺；
3-苄氧基吡啶-2-羧酸-N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺；
5-(((3-(丁氧基)-丙基)-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((苄氧基羰基)-甲基)-酰胺；
5-(((3-(丁氧基)-丙基)-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺；以及
5-(((3-(十二烷氧基)-丙基)-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((苄氧基羰基)-甲基)-酰胺。
式(I)所示其它化合物有美国专利5,620,995中所述取代的杂环羧基酰胺；美国专利6,020,350中所述3-羟基吡啶-2-酰胺酯；美国专利5,607,954中所述亚磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧基酰胺；美国专利5,610,172和5,620,996中所述亚磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧基酰胺和亚磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧基酰胺酯。这些专利中所列所有化合物，特别是化合物权利要求部分所列化合物和实施例的最终产品，通过引用并入本申请中。
式(Ia)所示化合物的例子见述于美国专利5,719,164和5,726,305。前述专利中所列所有化合物，特别是化合物权利要求部分所列化合物和实施例的最终产品，通过引用并入本申请中。式(Ia)所示化合物的例子包括(但不限于)
N-((3-羟基-6-异丙氧基-喹啉-2-羰基)-氨基)-乙酸；
N-((6-(1-丁氧基)-3-羟基-喹啉-2-基)-羰基)-氨基乙酸；
[(3-羟基-6-三氟甲氧基-喹啉-2-羰基)氨基]-乙酸；
N-((6-氯-3-羟基喹啉-2-基)-羰基)-氨基乙酸；
N-((7-氯-3-羟基喹啉-2-基)-羰基)-氨基乙酸；和
[(6-氯-3-羟基-喹啉-2-羰基)氨基]-乙酸。
式(Ib)所示化合物的例子见述于美国专利6,093,730。美国专利6,093,730中所列所有化合物，特别是化合物权利要求部分所列化合物和实施例的最终产品，通过引用并入本申请中。式(Ib)所示化合物的例子包括(但不限于)
N-((1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸；
N-((1-氯-4-羟基-6-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸；
N-((1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A)；
N-((1-氯-4-羟基-7-甲氧基异喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸；
N-((1-氯-4-羟基-6-甲氧基异喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸；
N-((7-丁氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸；
N-((6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸；
((7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸甲酯；
N-((7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸；
N-((8-氯-4-羟基-异喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸；
N-((7-丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸。
另外，同样可用于本发明的方法的与式(I)相关的化合物包括(但不限于)：6-环己基-1-羟基-4-甲基-1H-吡啶-2-酮；7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-苯基硫烷基甲基-喹啉-8-羟基；4-硝基-喹啉-8-羟基；5-丁氧基甲基-喹啉-8-羟基；[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)；和[(4-羟基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C)。此外，本发明还提供了其它示例性化合物，其中例如A和B位可同是例如，己酸、氰甲基、2-氨基乙基、苯甲酸、1H-苯并咪唑-2-基甲基等等。
在其它实施方案中，本发明所用化合物选自如下化学式(III)所示，或其药学上可接受的盐，
Figure GSA00000074645600251
其中a是1-4之间的整数；
b是0-4之间的整数；
c是0-4之间的整数；
Z选自(C3-C10)环烷基、被一个或多个Y1独立取代的(C3-C10)环烷基、3-10元杂环烷基和被一个或多个Y1独立取代的3-10元杂环烷基；(C5-C20)芳基、被一个或多个Y1独立取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和被一个或多个Y1独立取代的5-20元杂芳基；
Ar1选自(C5-C20)芳基、被一个或多个Y2独立取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和被一个或多个Y2独立取代的5-20元杂芳基；
每个Y1独立选自亲脂官能团、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基(alk-heteroaryl)；
每个Y2独立选自-R′、-OR′、-OR″、-SR′、-SR″、-NR′R′、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、-三卤代甲氧基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R′、-C(O)NR′OR′、-C(NR′R′)＝NOR′、-NR′-C(O)R′、-SO2R′、-SO2R″、-NR′-SO2-R′-、-NR′-C(O)-NR′R′、四唑-5-基、-NR′-C(O)-OR′、-C(NR′R′)＝NR′、-S(O)-R′、-S(O)-R″和-NR′-C(S)NR′R′；
每个R′独立选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；
每个R″独立选自(C5-C20)芳基和被一个或多个-OR′、-SR′、-NR′R′、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基独立取代的(C5-C20)芳基；
或其中c是0，Ar1是N’取代的脲-芳基，所述化合物具有式(IIIa)所示结构：
Figure GSA00000074645600261
或者其药学上可接受的盐，其中：
a、b和Z定义同上；
R35和R36各自独立地选自氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷杂芳基和6-26元取代的烷杂芳基；
R37自独立地选自氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
式(III)所示化合物的例子见述于国际公开WO 00/50390。WO00/50390中所列所有化合物，特别是化合物权利要求部分所列化合物和实施例的最终产品，通过引入并入本申请中。式(III)所示化合物的例子包括
3-{[4-(3，3-二苄基-脲基)-苯磺酰基]-2[-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙酰胺；
3-{{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯磺酰基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙酰胺；和
3-{{4-[3-(1，2-二苯基-乙基)-脲基]-苯磺酰基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙酰胺。
本发明同时也提供了鉴定本发明的化合物的方法。在一些方面，本发明的化合物是稳定HIFα的化合物。一种化合物稳定或活化HIFα的能力可以这样来测定：例如，通过直接测定样品中的HIFα；间接测定HIFα，例如通过测定和von Hippel-Lindau蛋白相关(associated with)的HIFα的减少(参见例如国际公开WO 00/69908)，或者通过测定HIF应答靶基因或报告构建体的活化(参见例如美国专利5,942,434)。测量和对比在所述化合物存在和不存在的情况下，HIF和/或HIF应答靶蛋白的水平，可以鉴定稳定HIFα和/或活化HIF的化合物。
在其它方面，本发明的化合物是抑制HIF羟化酶活性的化合物。测定羟化酶活性在本领域中是标准的。这些测定可以直接或间接测定羟化酶活性。例如，一种测定可以测定酶底物中羟基化的残基，例如脯氨酸、天冬酰胺等等，所述底物如靶蛋白、合成肽类似物或者其片段。(参见例如Palmerini et al.(1985)J Chromatogr 339：285-292.)在化合物存在的情况下，羟基化残基(例如，脯氨酸或天冬酰胺)的减少指示该化合物抑制羟化酶活性。或者，可以测定羟基化反应的其它产物，例如由2-酮戊二酸形成琥珀酸。(参见例如Cunliffe et al.(1986)Biochem J 240：617-619.)Kaule和Gunzler(1990；Anal Biochem 184：291-297)描述了测定由2-酮戊二酸制备琥珀酸的示例性方法。
以上所述示例性方法可用来鉴定调节HIF羟化酶活性的化合物。靶蛋白可包括HIFα或其片段，例如HIF(556-575)。酶可包括例如任何来源的HIF脯氨酰羟化酶(参见例如GenBank登录号AAG33965等)或者HIF天冬酰胺酰羟化酶(参见例如GenBank登录号AAL27308等)。这些酶也可在粗制细胞裂解液中或以部分纯化的形式存在。例如，测定HIF羟化酶活性的方法由Ivan等(2001，Science 292：464-468；和2002，ProcNatl Acad Sci USA 99：13459-13464)和Hirsila等(2003，J Biol Chem278：30772-30780)等描述；此外在国际公开WO 03/049686中也有描述其它方法。测定和对比在所述化合物不存在和存在的情况下酶的活性的水平，可以鉴定抑制HIFα羟基化的化合物。
本发明的化合物是进一步产生可测定效果的化合物：所述效果在体外或体内测定，如下所示：血红素生成增强，铁代谢增强或以下症状的治疗性改善：缺铁，包括功能性缺铁；慢性病贫血，缺铁性贫血，小红细胞症贫血以及小红细胞性贫血；或者炎症、感染、免疫缺陷或肿瘤性疾病相关的症状。
可测定效果可以是以下各个参数：血红蛋白、血细胞比容、网织红细胞、红细胞计数、血浆EPO等增加；铁代谢增强，通过测定观察症状减少，包括，例如长期疲劳、面色苍白、头晕的缓和；或血清中铁水平的增高，血清中铁蛋白水平的改变，运铁蛋白饱和度，总铁结合能力，网织红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容增加，例如，所有均以标准血液计数分析来测定。
优选化合物
在特别优选的实施方案中，本发明所用的化合物由国际公开WO2004/108681公开，由式(IV)表示：
Figure GSA00000074645600281
其中：
q为0或1；
p为0或1；
Ra是-COOH或-WR8；限制条件为当Ra为-COOH时，p为0，且当Ra为-WR8时，p为1；
W选自由下列各基组成的组：氧、-S(O)n-和-NR9-，其中当n为0、1或2时，R9选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、酰基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且R8选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，或者当W是-NR9-时，R8和R9连同其结合的氮原子可一起连接形成杂环基或经取代的杂环基，限制条件为当W为-S(O)n-且n为1或2时，R8不为氢；
R1选自以下一组：氢；烷基；经取代的烷基；烷氧基；经取代的烷氧基；氨基；经取代的氨基；氨酰基；芳基；经取代的芳基；卤基；杂芳基；经取代的杂芳基；杂环；经取代的杂环；及-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基，或者当X为-NR7-时，R7和R8连同其结合的氮原子可连接形成杂环基或经取代的杂环基；
R2和R3独立以下一组：氢；烷基；经取代的烷基；芳基；经取代的芳基；杂芳基；经取代的杂芳基；卤基；羟基；氰基；-S(O)n-N(R6)-R6，其中n为0、1或2；-N(R6)C(O)NR6R6，-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，每一个R6独立选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，限制条件为当X为-SO-或-SO2-时，R6不为氢，且R7选自以下一组：氢、烷基、芳基，或者R2、R3连同侧接于其上的碳原子一起形成经芳基取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基；
R4和R5独立选自以下一组：氢；卤基；烷基；经取代的烷基：烷氧基；经取代的烷氧基；芳基；经取代的芳基；杂芳基；经取代的杂芳基；及-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基，或者当X为-NR7-时，R7和R8连同其结合的氮原子可一起连接形成杂环基或经取代的杂环基；
R选自由氢、氘和甲基组成的组；
R′选自由氢、氘、烷基和经取代的烷基组成的组；或者，R和R′及侧接于其上的碳可连接形成环烷基、经取代的环烷基、杂环基或经取代的杂环基：
R″选自由氢和烷基组成的组，或R″连同R′及侧接于其上的氮可连接形成杂环基或经取代的杂环基；
R″′选自以下一组：羟基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、芳基、-S(O)n-R10，其中R10选自以下一组：烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基，且n为0、1或2；
及其药学上可接受的盐、酯和前药。
在具体实施方案中，本发明所用的化合物由上述式(IV)表示，限制条件在于当R、R′和R″为氢，q为0，Ra为-COOH(p为0)或-WR8(p为1)，W为氧，且R8为氢时，则发生以下至少一种情况：
1)R1为氟、溴、碘、烷基、经取代的烷基、烷氧基、氨酰基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环及-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；或
2)R2为经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、氟、溴、碘、氰基、-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基，限制条件在于：
a)当R2为经取代的烷基时，所述取代基不包括三氟甲基；
b)-XR6不为烷氧基；且
c)当-XR6为经取代的烷氧基时，所述取代基不包括苄基或经选自由(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基组成的组的取代基取代的苄基或不包括下式的氟烷氧基取代基：
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中x为0或1；f为1至5的整数：且g为1至(2f+1)的整数；或
3)R3为经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、溴、碘、-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基，限制条件在于：
a)当R3为经取代的烷基时，所述取代基不包括三氟甲基；
b)-XR6不为烷氧基；且
c)当-XR6为经取代的烷氧基时，所述取代基不包括苄基或经选自由(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基组成的组的取代基取代的苄基或不包括下式的氟烷氧基取代基：
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中x为0或1；f为1至5的整数：且g为1至(2f+1)的整数；或
4)R4为碘、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基，限制条件在于：
a)当R4为经取代的烷基时，所述取代基不包括三氟甲基；
b)-XR6不为烷氧基；且
c)当-XR6为经取代的烷氧基时，所述取代基不包括下式的氟烷氧基取代基：
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中x为0或1；f为1至5的整数：且g为1至(2f+1)的整数；或
5)R5为碘、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基，限制条件在于：
a)当R5为经取代的烷基时，所述取代基不包括三氟甲基；
b)-XR6不为烷氧基；且
c)当-XR6为经取代烷氧基时，所述取代基不包括下式的氟烷氧基取代基：
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中x为0或1；f为1至5的整数：且g为1至(2f+1)的整数；且进一步具有以下限制条件：
当R1、R3、R4和R5为氢时，R2不为溴。
在一个替代实施例中，式(IV)化合物由式(IVA)表示：
Figure GSA00000074645600321
其中R1、R2、R3、R4、R5、R、R’、R”、R”’和q定义如上；及其药学上可接受的盐、酯、前药。
在另一替代实施例中，式(IV)化合物由式(IVB)表示：
Figure GSA00000074645600331
其中R1、R2、R3、R4、R5、R”、R”’、WR8和q定义如上；及其药学上可接受的盐、酯、前药。
在另-替代实施例中，本发明针对由式(IVC)表示的化合物：
Figure GSA00000074645600332
其中R1、R2、R3、R4、R5、R、R’、R”、R”’、WR8和q定义如上；及其药学上可接受的盐、酯、前药。
在又一替代实施例中，本发明针对由式IVD表示的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R、R’、R”、R”’和q定义如上；及其药学上可接受的盐、酯、前药。
在其它实施方案中，本发明针对由式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)所示化合物，所述化学式定义如下。
Figure GSA00000074645600341
其中：
q为0或1；
R1选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、卤基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、及-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
R2和R3独立选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、卤基、羟基、氰基、-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
R4和R5，独立选自以下一组：氢、卤基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基及-XR6，，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
R选自由氢和甲基组成的组；
R′选自由烷基和经取代的烷基组成的组；或者，R和R′可连接形成环烷基、经取代的环烷基、杂环或经取代的杂环；
R″选自由氢和烷基组成的组，或R″连同R′及侧接于其上的氮形成杂环基或经取代的杂环基；
或其药学上可接受的盐和/或前药。
化学式VB
Figure GSA00000074645600351
其中，
q为0或1；
W选自以下一组：氧、-S(O)n-和-NR9-，其中当n为0、1或2时，R9选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、酰基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且R8选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环；
R″选自氢和烷基；
R′选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、卤基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、及-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
R2和R3，独立选自以下一组；氢、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、卤基、羟基、氰基、-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，，R6独立选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7以下一为氢、烷基或芳基；
R4和R5，独立选自以下一组：氢、卤基、烷基、经取代的烷基：烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基及-XR6，，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
或其药学上可接受的盐和/或前药。
化学式VC
Figure GSA00000074645600361
其中：
q为0或1；
R1选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、卤基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、及-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
R2和R3，独立选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、卤基、羟基、氰基、-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
R4和R5，独立选自以下一组：氢、卤基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基及-XR6，，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
R选自由氢和甲基组成的组；
R′选自由烷基和经取代的烷基组成的组；或者，R和R′可连接形成环烷基、经取代的环烷基、杂环或经取代的杂环基；
R″选自由氢和烷基组成的组或R″连同R′及侧接于其上的氮形成杂环基或经取代的杂环基；
W选自以下一组：氧、-S(O)n-和-NR9-，其中当n为0、1或2时，R9选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且R8选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环；
或其药学上可接受的盐和/或前药。
化学式VD
Figure GSA00000074645600381
其中q为0或1；
R″选自氢和烷基；
R1选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、卤基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、及-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
R2和R3，独立选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、卤基、羟基、氰基、-XR6，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，，R6独立选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7以下一为氢、烷基或芳基；
R4和R5，独立选自以下一组：氢、卤基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基及-XR6，，其中X为氧、-S(O)n-或-NR7-，其中n为0、1或2，R6选自以下一组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且R7为氢、烷基或芳基；
或其药学上可接受的盐和/或前药。
在式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)和(IVD)的化合物中，R1优选地选自以下一组：氢、烷基、经取代的烷基、卤基、烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、经取代的芳基、烷硫基、氨酰基、芳基、经取代的氨基、杂芳基、杂芳氧基、-S(O)n-芳基、经-S(O)n取代的芳基、-S(O)n杂芳基和经-S(O)n取代的杂芳基，其中n为0、1或2。
更优选地，R1选自以下一组：(3-甲氧基苯基)硫基、(4-氯苯基)硫基、(4-甲基苯基)硫基、2-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、(2-甲氧基苯基)硫基、3-氟苯氧基、3-甲氧基苯氧基；4-(甲基羰基氨基)苯氧基、4-(甲基亚磺酰氨基)苯氧基；4-氟苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯基硫基；4-甲基苯基、溴基、氯基、二甲氨基甲基、乙氧基、乙基硫基、氢、异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基、N，N-二甲氨基羰基、萘-2-基氧基、萘基硫基、苯氧基、苯基、苯氨基、苯基亚磺酰基、苯基硫基、吡啶-2-基氧基、吡啶-2-基、和吡啶-2-基硫基。
在式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)和(IVD)的化合物中，R2优选地选自以下一组：经取代的氨基、芳氧基、经取代的芳氧基、烷氧基、经取代的烷氧基、卤基、氢、烷基、经取代的烷基、芳基、-S(O)n芳基、经-S(O)n取代的芳基、-S(O)n-环烷基，其中n为0、1或2，，氨羰基氨基、杂芳氧基和环烷氧基。
更优选地，R2选自以下一组：(4-甲氧基)苯基磺酰基氨基；2，6-二甲基苯氧基；3，4-二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氯-4-氟苯氧基；3-甲氧基-4-氟苯氧基；3-甲氧基-5-氟苯氧基；4-(甲基亚磺酰氨基)苯氧基：4-(苯基亚磺酰氨基)苯氧基；4-CF3-O-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基：4-(4-氟苯氧基)苯氧基；4-甲氧基苯氧基；4-硝基苯氧基；苄氧基；溴基；丁氧基；CF3；氯基；环己氧基；环己基硫基：环己基磺酰基；氟基；氢；碘基；异丙氧基；甲基；苯氧基；苯基；苯基硫基；苯基亚磺酰基；苯磺酰基；苯基脲；吡啶-1-基硫基；吡啶-3-基氧基；和吡啶-4-基硫基。
在式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)和(IVD)的化合物中，R3优选地选自以下一组：经取代的芳氧基、经取代的烷氧基、烷氧基、经取代的烷基、烷基、氨基、环烷氧基、氢、卤基、芳基、-S(O)n-芳基、经-S(O)n取代的芳基、-S(O)n-杂芳基和经-S(O)n取代的杂芳基，其中n为0、1或2，氨羰基氨基和杂芳氧基。
更优选地，R3选自以下一组：氨基；(4-甲基)苯磺酰氨基苯氧基；3，4-二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氟-5-甲氧基-苯氧基；3-氯-4-氟苯氧基；4-CF3-O-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基)苯氧基；4-甲氧基苯氧基；苄氧基；溴基；丁氧基；CF3；氯基；环己氧基；氢；碘基；异丙氧基；苯氧基；苯基：苯基硫基；苯磺酰基；苯基亚磺酰基；苯基脲；吡啶-1-基硫基；吡啶-3-基氧基；和吡啶-4-基硫基。
或者，R2和R3与侧接于其上的碳原子组合连接形成芳基。所述芳基优选为苯基。
在式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)和(IVD)的化合物中，R4优选地选自以下一组：经取代的芳硫基、卤基、氢、经取代的烷基和芳基。
更优选地，R4选自以下一组：4-氯苯基硫基；氯基；氢；甲氧基甲基；和苯基。
在式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)和(IVD)的化合物中，R5优选地为氢或芳基。更优选地，R5为氢或苯基。
在式(IV)、(IVA)和(IVC)的化合物中，R优选地选自由氢、氘、芳基和烷基组成的组。更优选地，R选自由苯基、氢、氘和甲基组成的组。
在式(IV)、(IVA)和(IVC)的化合物中，R′优选地选自由氢、氘、烷基、经取代的烷基和经取代的氨基组成的组。更优选地，R′选自以下一组：4-氨基丁基；4-羟基苄基；苄基；羧甲基；氘；羟甲基；咪唑-4-基甲基；异丙基；甲基；和丙基。
或者，R、R’与侧接于其上的碳原子连接形成环烷基，更优选地为环丙基。
在式(IV)、(IVA)和(IVC)的化合物中，R”优选地是氢、烷基或经取代的烷基。更优选地，R”是氢、甲基或羧甲基(-CH2C(O)OH)。或者，R’、R”与分别侧接于其上的碳原子和氮原子连接形成杂环基，更优选为吡咯烷基。
在式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)和(IVD)的化合物中，R”’优选地选自以下一组：氢、羟基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、巯基、酰氧基和芳基。优选地，R”’选自以下一组：羟基；苄氧基；乙氧基；巯基；甲氧基；甲基羰基氧基；和苯基。
在式(IV)、(IVB)，、和(IVC)的化合物中，WR8优选地选自由氨基、经取代的氨基、氨酰基、羟基和烷氧基组成的组。更优选地，WR8选自以下一组：氨基；二甲氨基；羟基；甲氧基；和甲基羰基氨基。
式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)和(IVD)的代表性化合物示于表A-D中，其中表格字母对应于式字母(即，式IVA的代表性化合物在表A中)。
表A
Figure GSA00000074645600411
  序号   R1   R2   R3   R   R’   R”
  1   Cl   H   苄氧基   H   甲基   H
  2   Cl   H   H   H   羟甲基   H
  3   Cl   H   H   H   羟甲基   H
  4   Cl   H   异丙氧基   H   羟甲基   H
  5   Cl   H   异丙氧基   H   羟甲基   H
  6   Cl   异丙氧基   H   H   羟甲基   H
  7   Cl   异丙氧基   H   H   羟甲基   H
  8   Cl   H   H   甲基   甲基   H
  9   Cl   H   异丙氧基   甲基   甲基   H
  10   Cl   H   H   H   咪唑-4-基甲基   H
  11   Cl   H   H   H   咪唑-4-基甲基   H
  12   Cl   H   H   H   异丙基   H
  13   Cl   H   H   H   异丙基   H
  14   Cl   H   异丙氧基   H   异丙基   H
  15   Cl   H   异丙氧基   H   异丙基   H
  16   Cl   异丙氧基   H   H   异丙基   H
  17   Cl   异丙氧基   H   H   异丙基   H
  18   Cl   H   苄氧基   H   异丙基   H
  19   Cl   H   H   H   苄基   H
  20   Cl   H   H   H   苄基   H
  21   Cl   H   异丙氧基   H   苄基   H
  22   Cl   H   异丙氧基   H   苄基   H
  23   Cl   异丙氧基   H   H   苄基   H
  24   Cl   异丙氧基   H   H   苄基   H
  25   Cl   H   H   H   4-羟苄基   H
  26   Cl   H   H   H   4-羟苄基   H
  27   Cl   H   异丙氧基   H   4-羟苄基   H
  28   Cl   H   异丙氧基   H   4-羟苄基   H
  29   Cl   异丙氧基   H   H   4-羟苄基   H
  30   Cl   异丙氧基   H   H   4-羟苄基   H
  31   Cl   H   异丙氧基   H   丙基   H
  32   Cl   H   异丙氧基   H   丙基   H
33 Cl H H   H   R’与R”和分别侧接于R”上的碳和氮原子连接以形成吡咯烷基   --
34 Cl H H   H   R’与R”和分别侧接于R”上的碳和氮原子连接以形成吡咯烷基   --
35 Cl H 异丙氧基 H   R’与R”和分别侧接于R”上的碳和氮原子连接以形成吡咯烷基   --
36 Cl H 异丙氧基 H   R’与R”和分别侧接于R”上的碳和氮原子连接以形成吡咯烷基   --
  37   Cl   H   H   H   4-氨丁基   H
  38   Cl   H   H   H   4-氨丁基   H
  39   Cl   H   异丙氧基   H   4-氨丁基   H
  40   Cl   H   异丙氧基   H   4-氨丁基   H
  41   Cl   异丙氧基   H   H   4-氨丁基   H
  42   Cl   异丙氧基   H   H   4-氨丁基   H
  43   Cl   H   H   H   羧甲基   H
  44   Cl   H   H   H   羧甲基   H
  45   Cl   H   异丙氧基   H   羧甲基   H
  46   Cl   H   异丙氧基   H   羧甲基   H
  47   Cl   异丙氧基   H   H   羧甲基   H
48 Cl H   H   --   R与R’连同其连接的碳以形成环丙基基 H
49 Cl H 异丙氧基   R、R’连同其连接的碳连接起来以形成环丙基 H
  50   Cl   H   H   D   D   H
  51   Cl   H   苄氧基   H   甲基   H
  52   Cl   苄氧基   H   H   甲基   H
  53   Cl   苄氧基   H   H   甲基   H
  54   Cl   H   H   H   甲基   H
  55   Cl   H   H   H   甲基   H
  56   Cl   H   异丙氧基   H   甲基   H
  57   Cl   H   异丙氧基   H   甲基   H
  58   Cl   异丙氧基   H   H   甲基   H
  59   Cl   异丙氧基   H   H   甲基   H
  60   H   4-氯苯氧基   H   H   甲基   H
  61   H   H   4-氯苯氧基   H   甲基   H
  62   H   3，4-二氟苯氧基   H   H   甲基   H
  63   H   苯基硫基   H   H   甲基   H
  64   H   苯基硫基   H   H   甲基   H
  65   H   苯氧基   H   H   甲基   H
  66   H   4-甲氧基苯氧基   H   H   甲基   H
  67   H   苯基磺酰基   H   H   甲基   H
  68   甲氧基甲基   苯氧基   H   H   甲基   H
  69   甲氧基甲基   苯氧基   H   H   甲基   H
  70   H   苯氧基   H   H   甲基   H
  71   4-氯苯基硫基   H   H   H   甲基   H
  72   4-氯苯基硫基   H   H   H   甲基   H
73 H   3-甲氧基-4-氟苯氧基 H H 甲基 H
  74   H   环己氧基   H   H   甲基   H
  75   甲基   4-氟苯氧基   H   H   甲基   H
  76   H   4-氟苯氧基   H   H   甲基   H
  77   甲基   苯氧基   H   H   甲基   H
  78   甲基   苯基硫基   H   H   甲基   H
79 H   4-三氟甲基-苯氧基 H H 甲基 H
表B
  序号   R2   R3   WR8
  1   H   H   甲氧基
  2   异丙氧基   H   氨基
  3   H   异丙氧基   甲氧基
  4   H   H   氨基
  5   H   H   羟基
  6   H   异丙氧基   羟基
  7   H   H   二甲氨基
  8   H   H   甲基羰基氨基
  9   H   异丙氧基   氨基
  10   H   异丙氧基   二甲氨基
  11   异丙氧基   H   甲氧基
  12   异丙氧基   H   二甲氨基
  13   异丙氧基   H   羟基
表C
Figure GSA00000074645600461
  序号   R2   R3
  1   异丙氧基   H
  2   H   异丙氧基
  3   H   H
表D
Figure GSA00000074645600471
序号 R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
  1   Br   2，6-二(CH3)苯氧基   H   H   H   H   OH
  2   Br   丁氧基   H   H   H   H   OH
  3   Br   苯氧基   H   H   H   H   OH
  4   Cl   Br   H   H   H   H   OH
  5   Br   Cl   H   H   H   H   OH
  6   Cl   I   H   H   H   H   OH
  7   Cl   H   I   H   H   H   OH
  8   Cl   苯氧基   H   H   H   H   OH
  9   Cl   苯基硫基   H   H   H   H   OH
  10   Br   -CF3   H   H   H   H   OH
  11   Br   H   苯氧基   H   H   H   OH
  12   Cl   H   H   苯基   H   H   OH
  13   Cl   2，6-二(CH3)苯氧基   H   H   H   H   OH
  14   Br   H   CF3   H   H   H   OH
  15   Br   Br   H   H   H   H   OH
  16   Br   苯基硫基   H   H   H   H   OH
  17   Cl   H   苯基硫基   H   H   H   OH
  18   4-甲氧基苯基-   H   H   H   H   H   OH
  硫基
  19   Br   H   H   苯基   H   H   OH
  20   Cl   苯基   H   H   H   H   OH
  21   Br   H   H   H   H   H   OH
  22   Br   甲基   H   H   H   H   OH
  23   Br   H   丁氧基   H   H   H   OH
  24   Br   H   Cl   H   H   H   OH
  25   Cl   H   苯氧基   H   H   H   OH
  26   Br   H   苯氧基   H   H   H   OH
  27   H   I   H   H   H   H   OH
  28   Br   苯基   H   H   H   H   OH
  29   Br   H   苯基   H   H   H   OH
  30   乙基硫基   H   H   H   H   H   OH
  31   苯氧基   H   H   H   H   H   OH
  硫基
  32   H   H   苯基   H   H   H   OH
  33   Br   H   H   H   苯基   H   OH
  34   Br   F   H   H   H   H   OH
  35   H   2，6-二(CH3)苯氧基   H   H   H   H   OH
  36   Cl   H   苯基   H   H   H   OH
  37   H   苯氧基   H   H   H   H   OH
  38   H   苯基硫基   H   H   H   H   OH
  39   H   苯基   H   H   H   H   OH
  40   H   H   苯氧基   H   H   H   OH
  41   H   H   苯基硫基   H   H   H   OH
  42   H   H   H   苯基   H   H   OH
  43   Cl   H   H   H   苯基   H   OH
  44   H   H   H   H   苯基   H   OH
  45   Cl   F   H   H   H   H   OH
  46   H   F   H   H   H   H   OH
  47   H   H   Br   H   H   H   OH
  48   H   R2/R3＝苯基   --   H   H   H   OH
  49   Br   H   苄氧基   H   H   甲基   OH
  50   Cl   H   H   H   H   甲基   OH
  51   Cl   H   异丙氧基   H   H   甲基   OH
  52   Cl   异丙氧基   H   H   H   甲基   OH
  53   Cl   H   H   H   H   CH2COO   OH
  54   Cl   H   异丙氧基   H   H   CH2COO   OH
  55   萘-2-基氧基   H   H   H   H   H   OH
  56   吡啶-3-基氧基   H   H   H   H   H   OH
  57   4-甲氧基苯氧基   H   H   H   H   H   OH
  5S   3-甲氧基苯氧基   H   H   H   H   H   0H
  59   3-氟苯氧基   H   H   H   H   H   OH
  60   4-氟苯氧基   H   H   H   H   H   OH
  61   2-氟苯氧基   H   H   H   H   H   OH
  62   2-甲氧基苯氧基   H   H   H   H   H   OH
63   4-(甲基羰基氨基)苯氧基   H   H   H   H   H OH
64   4-(甲基亚磺酰氨基)苯氧基   H   H   H   H   H OH
  65   苯基氨基   H   H   H   H   H   OH
  66   H   H   吡啶-3-基氧基   H   H   H   OH
  67   H   吡啶-3-基氧基   H   H   H   H   OH
  68   Cl   H   H   H   H   H   甲氧基
  69   Cl   H   H   H   H   H   乙氧基
  70   甲氧基   H   H   H   H   H   OH
  71   乙氧基   H   H   H   H   H   OH
72 苯基   H   H   H   H   H   甲基羰氧基
  73   苯基   H   H   H   H   H   OH
  74   乙氧基   H   H   H   H   H   苯基
  74   Cl   H   H   H   H   H   苯基
  76   H   H   H   H   H   H   苯基
  77   甲基   H   H   H   H   H   OH
  78   甲氧基甲基   H   H   H   H   H   OH
79   N，N-二甲氨基羰基 H H H H H OH
  80   甲基   H   苯氧基   H   H   H   OH
  81   甲基   苯氧基   H   H   H   H   OH
  82   甲基   苯氧基   H   H   H   H   苄氧基
  83   甲基   苯氧基   H   H   H   H   乙氧基
84   N，N-二甲氨基羰基 苯氧基 H H H H   OH
  85   甲氧基甲基   苯氧基   H   H   H   H   OH
  86   4-甲基苯基   H   H   H   H   H   OH
  87   甲基   4-氟苯氧基   H   H   H   H   OH
  88   Cl   4-甲氧基苯氧基   H   H   H   H   OH
  89   H   4-甲氧基苯氧基   H   H   H   H   OH
  90   Cl   H   4-甲氧基苯氧基   H   H   H   OH
  91   H   H   4-甲氧基苯氧基   H   H   H   OH
  92   Cl   4-CF3-苯氧基   H   H   H   H   OH
  93   H   4-CF3-苯氧基   H   H   H   H   OH
  94 Cl H   4-CF3-苯氧基   H   H   H   OH
  95   H   H   4-CF3-苯氧基   H   H   H   OH
  96   Cl   4-氟苯氧基   H   H   H   H   OH
  97   H   4-氟苯氧基   H   H   H   H   OH
  98   Cl   H   4-氟苯氧基   H   H   H   OH
  99   H   H   4-氟苯氧基   H   H   H   OH
  100   H   吡啶-4-基硫基   H   H   H   H   OH
  101   H   H   吡啶-4-基硫基   H   H   H   OH
  102   H   苯基亚磺酰基   H   H   H   H   OH
  103   H   苯磺酰基   H   H   H   H   OH
  104   H   H   苯基亚磺酰基   H   H   H   OH
  105   H   H   苯磺酰基   H   H   H   OH
  106   H   H   氨基   H   H   H   OH
  107   H   4-甲氧基苯基磺酰基氨基 H H H H   OH
  108   H   苯基脲   H   H   H   H   OH
  109   H   H   苯基脲   H   H   H   OH
  110   苯基硫基   H   H   H   H   H   OH
  111   (4-氯苯基)硫基   H   H   H   H   H   OH
  112   (4-甲基苯基)硫基 H H H H H   OH
  113   吡啶-2-基硫基   H   H   H   H   H   OH
  114   (3-甲氧基苯基)   H   H   H   H   H   OH
  硫基
  115   2-甲氧基苯基硫基 H H H H H   OH
  116   萘基硫基   H   H   H   H   H   OH
  117   苯基亚磺酰基   H   H   H   H   H   OH
  118   苯磺酰基   H   H   H   H   H   OH
  119   H   吡啶-2-基硫基   H   H   H   H   OH
  120   H   H   吡啶-2基硫基   H   H   H   OH
  121   H   苯氧基   苯氧基   H   H   H   OH
  122   Cl   苯氧基   苯氧基   H   H   H   OH
  123   H H   (4-甲基)苯基-SO2-NH-苯氧基 H H H   OH
  124   H   4-硝基苯氧基   H   H   H   H   OH
  125   H   苯氧基   H   H   H   H   巯基
  126   H   CF3   H   H   H   H   巯基
  127   H   4-(苯基亚磺酰氨基)苯氧基 H H H H   OH
  128   H   4-(甲基亚磺酰氨基)苯氧基 H H H H   OH
  129   H   4-氯苯氧基   H   H   H   H   OH
  130   H   H   4-氯-苯氧基   H   H   H   OH
  131   H H   3-氟-5-甲氧基-苯氧基 H H H   OH
  132   H   3-甲氧基-5-氟苯氧基 H H H H   OH
  133   H   3，4-二氟苯氧基   H   H   H   H   OH
  134   H   H   3，4-二氟苯氧基   H   H   H   OH
  135   H   4-CF3-O-苯氧基   H   H   H   H   OH
  136   H   H   4-CF3-O-苯氧基   H   H   H   OH
  137   H   3，5-二氟苯氧基   H   H   H   H   OH
  138   H   H   3，5-二氟苯氧基   H   H   H   OH
  139   H   4-(4-氟苯氧基)苯氧基 H H H H   OH
  140   H H   4-(4-氟苯氧基)苯氧基 H H H   OH
  141   H   3-氯-4-氟苯氧基   H   H   H   H   OH
  142   H H   3-氯-4-氟苯氧基 H H H   OH
  143   甲基   4-氯苯氧基   H   H   H   H   OH
  144   甲基   H   4-氯苯氧基   H   H   H   OH
  145   甲基   3，5-二氟苯氧基   H   H   H   H   OH
  146   甲基   4-甲氧基苯氧基   H   H   H   H   OH
  147   甲基   H   4-甲氧基苯氧基   H   H   H   OH
  148   H   H   环己氧基   H   H   H   OH
  149   H   环己氧基   H   H   H   H   OH
  150   甲基   环己氧基   H   H   H   H   OH
  151   H   环己硫基   H   H   H   H   OH
  152   H   环己基磺酰基   H   H   H   H   OH
  153   异丙基   H   H   H   H   H   OH
  154   吡啶-2-基   H   H   H   H   H   OH
  155   乙基   苯氧基   H   H   H   H   OH
  156   二甲氨基甲基   苯基硫基   H   H   H   H   OH
  157   甲基   苯基硫基   H   H   H   H   OH
  158   甲基   4-三氟甲基苯氧基   H   H   H   H   OH
包括于本发明范畴内的化合物包括，例如以下陈述的化合物：
{[4-羟基-1-(萘-2-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(吡啶-3-基氧基)异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(3-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(2-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(4-甲磺酰氨基-苯氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-1-苯基氨基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-6-(吡啶-3-基氧基)异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-乙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[4-乙酰氧基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙氧基-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-二甲基氨甲酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-乙氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-二甲基氨甲酰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-对甲苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸；{[1-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{4-羟基-6-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-氨基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{4-羟基-7-(3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6-(3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-苯基硫基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-1-对甲苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-1-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(3-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(2-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(萘-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-7-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6，7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6，7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；({4-羟基-7-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯氧基]-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸；{[4-羟基-7-(4-硝基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-巯基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-巯基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-(4-苯磺酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(S)-{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基)-丙酸；2-{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(R)-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(R)-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(S)-{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基)-氨基}-丙酸；2-(S)-[(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)氨基]-丙酸；(S)-2-[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S)-2-[(4-巯基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S)-2-{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；(R)-2-{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基}-丙酸；[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-溴-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-溴-7-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-6-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1，7-二溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-溴-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-苯并[g]异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸；[(1-氯-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙基硫基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-7-丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-6-丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)甲基-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；[羧甲基-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[羧甲基-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸盐)；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸盐)；1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸盐)；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；(S)-2-[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟-乙酸盐)；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟-乙酸盐)；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(S)-2-[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸；(R)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸；(S)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸；(S)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)；(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)；(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸盐；(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)；(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸盐；(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；1-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸；1-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸；二氘-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；(R)-2-[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S)-2-[(7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S)-2-[(6-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(6-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S)-2-[(7-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)2-[(7-异丙氧基，1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；{[7-(3，5-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(3，5-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；({7-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸；({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸；{[7-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸；{[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；(S)-2-{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基}-丙酸；2-(S)-[(7-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(S)-{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(S)-[(4-羟基-1-甲基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(S)-{[4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸；{[7-(3，5-二氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(6-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-环己氧基-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-环己硫基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-环己烷磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-异丁基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-吡啶-2-基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[1-乙基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-二甲氨基甲基-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸；{[4-羟基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸；以及{[4-羟基-7-苯氧基-1-(3苯氧基-丙基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-7-(4-羟基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，[(1-苯甲酰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基-7-(4-羟基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-7-(4-丙氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(2-二甲氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-7-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(苯并[1，3]二氧-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]氨基}-乙酸，{[4-羟基-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(3-氯-4-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-7-(4-甲氧基-3-甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-7-(2-吗啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，{[(4-氟-苯基)-4-羟基-7苯氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)，[(4-羟基-1-甲基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]乙酸(化合物E)，4-羟基-7-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-异喹啉-3-甲酸(2-氧丙基)-酰胺，{[4-羟基-甲基-7-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基-7-苯氧基-1-噻吩-3-基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基-1-甲基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸[(7-氯-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物F)，[(7-环戊基硫基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(2-二甲氨基-苯并噻唑6-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基-7-苯氧基-1-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-苯氧基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，[(8-氯-4-羟基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，[(8-氯-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-苄氧基-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，[(1-丁基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-苄基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，2-[(4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙烯酸，{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)，{[1-乙基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸和其药学上可接受的盐、酯和前药。
在某些实施方案中，本发明所用的化合物选自式II的化合物
Figure GSA00000074645600631
其中
R1选自由氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基、或α-氨基酸的α-碳原子的取代的基，其中所述氨基酸是天然L-氨基酸或其D-异构体；
B是-CO2H或CO2-G羧基，其中G是醇G-OH的基团，其中G选自(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C20)-烯基、(C3-C8)-环烯基、视黄基、(C2-C20)-炔基、(C4-C20)-链多烯基；
R2选自氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基含有一个或两个碳-碳多重键；式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg所示未取代的氟烷基、芳基、杂芳基以及(C7-C11)-芳烷基；
D或M其中之一是-S-，另一个是＝C(R5)-
R3，R4和R5相同或不同，并选自由以下基团组成的组群：氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基；(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-芳炔基、(C2-C20)-烯基、(C2-C20)-炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄氧基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C1-C16)-羟烷基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基、(C1-C20)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C20)-烯氧基羰基、视黄氧基羰基、(C2-C20)-炔氧基羰基、(C1-C12)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C12)-烯基羰氧基、(C2-C12)-炔基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二-(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C3-C12)-烯基氨基、(C3-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C7-C11)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基、(C3-C8)-环烷酰基氨基、(C6-C12)-芳酰基氨基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基、(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C20)-烷基巯基、(C1-C20)-烷基亚磺酰基、(C1-C20)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基、N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基、(C3-C8)-环烷基氨磺酰基、N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基、(C1-C10)-烷基亚磺酰氨基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰氨基和N-((C1-C10)-烷基)-(C7-C16)-芳烷基亚磺酰氨基；其中芳基可为1-5个选自以下基团的取代基取代：羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C2-C16)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C16)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-烯氧基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl和-O-CF2-CHFCl；
x是0至3；
f是1至8；以及
g是0或1至(2f+1)；
包括由此衍生的生理活性盐和前药。
化学式II的化合物的包括但不仅限于：[(2-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-羟基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]乙酸、{[7-羟基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]乙酸、[(7-羟基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-2，7-二苯基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]乙酸、[(7-羟基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]氨基}-乙酸、{[4-溴-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-氰基-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(2-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-羟基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-溴-3-(4-氟-苯基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-氰基-3-(4-氟苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]氨基}-乙酸、{[(2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基-乙酸、{[2，3-双(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物H)、{[7-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、2-(7-(呋喃-2-基)-4-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-酰胺基)乙酸、[(4-呋喃-2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-呋喃-3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、2-(4-羟基-7-(苯硫-2-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-酰胺基)乙酸、[(7-羟基-4-苯硫-2-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-7-苯硫-3-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-4-苯硫-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-乙炔基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-氰基4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，及所述化合物的药学上可接受的盐、酯及前药。
特别优选的用于本发明的化合物包括：[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]乙酸(化合物B)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物C)；[(4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-1-甲基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；[(7-氯-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物F)；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)和[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物H)。
本文中所使用的“烷基”是指具有1至10个碳原子、优选地具有1至5个碳原子、且更优选地具有1至3个碳原子的单价烷基。此术语的实例为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
“经取代的烷基”是指具有1至5个取代基、优选地1至3个取代基的1至10个碳原子、优选地1至5个碳原子的烷基，所述取代基独立选自由以下各基组成的组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、氨羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨羰基氧基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳氧基芳基、经取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、硫代、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-经取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-经取代的芳基、OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-经取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-经取代的杂环、-OS(O)2-NR40R40(其中各R40为氢或烷基)、-NR40S(O)2-烷基、-NR40S(O)2-经取代的烷基、-NR40S(O)2-芳基、-NR40S(O)2-经取代的芳基、-NR40S(O)2-杂芳基、-NR40S(O)2-经取代的杂芳基、-NR40S(O)2-杂环、-NR40S(O)2-经取代的杂环、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-经取代的烷基、-NR40S(O)2-NR40-芳基、-NR40S(O)2-NR40-经取代的芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂芳基、-NR40S(O)2-NR40-经取代的杂芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂环，和-NR40S(O)2-NR40-经取代的杂环，其中各R40为氢或烷基。
“烷氧基”指基团“烷基-O-”，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
“经取代的烷氧基”指基团“经取代的烷基-O-”。
“酰基”指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)、杂环-C(O)-和经取代的杂环-C(O)-，限制条件在于杂环或经取代的杂环的氮原子不与-C(O)-基结合，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文中所定义。
术语“氨酰基”或作为前缀“氨甲酰基”或“氨甲酰”或“经取代的氨甲酰基”或“经取代的氨甲酰”指基团-C(O)NR42R42，其中每R42独立选自由以下各基组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环，且其中每-R42和氮原子连接以形成杂环或经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文中所定义。
“酰氧基”指以下基团：烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和经取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文中所定义。
“烯基”指优选地具有2至6个碳原子、更优选地具有2至4个碳原子且具有至少1个、优选地具有1至2个烯基不饱和位点的烯基。
“经取代的烯基”指具有1至3个取代基、优选地具有1至2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下各基组成的组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“炔基”指优选地具有2至6个碳原子、更优选地具有2至3个碳原子且具有至少1个、优选地具有1-2个炔基不饱和位点的炔基。
“经取代的炔基”指具有1至3个取代基、优选地具有1至2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下各基组成的组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“氨基”指-NH2基。
“经取代的氨基”指基团-NR41R41，其中每个R41基独立选自由以下各基组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-经取代的杂环，限制条件在于两个R41基不均为氢；或R41基可与氮原子连接以形成杂环或经取代的杂环。
“酰氨基”指-NR45C(O)烷基、-NR45C(O)经取代的烷基、-NR45C(O)环烷基、-NR45C(O)经取代的环烷基、-NR45C(O)烯基、-NR45C(O)经取代的烯基、-NR45C(O)炔基、-NR45C(O)经取代的炔基、-NR45C(O)芳基、-NR45C(O)经取代的芳基、-NR45C(O)杂芳基、-NR45C(O)经取代的杂芳基、-NR45C(O)杂环和-NR45C(O)经取代的杂环，其中R45是氢或烷基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文中所定义。
“羰氧基氨基”指-NR46C(O)O-烷基、-NR46C(O)O-经取代的烷基、-NR46C(O)O-烯基、-NR46C(O)O-经取代的烯基、-NR46C(O)O-炔基、-NR46C(O)O-经取代的炔基、-NR46C(O)O-环烷基、-NR46C(O)O-经取代的环烷基、-NR46C(O)O-芳基、-NR46C(O)O-经取代的芳基、-NR46C(O)O-杂芳基、-NR46C(O)O-经取代的杂芳基、-NR46C(O)O-杂环和-NR46C(O)O-经取代的杂环，其中R46是氢或烷基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文中所定义。
“氨羰基氧基”或作为前缀“氨甲酰基氧基”或“经取代的氨甲酰基氧基”指基团-OC(O)NR47R47，其中每一R47独立为氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，或其中每一R47和氮原子连接以形成杂环或经取代的杂环，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文中所定义。
“氨羰基氨基”指基团-NR49C(O)NR49-，其中R49是选自由氢和烷基组成的组。
“芳基”或“Ar”指6至14个碳原子的单价芳香碳环基，其具有单环(例如苯基)或多元稠环(例如萘基或蒽基)，所述稠环可为或可不为芳香环(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，限制条件在于连接点为芳基。优选的芳基包括苯基和萘基。
“经取代的芳基”指如本文中定义的被1至4个、优选地1至3个取代基取代的芳基，所述取代基选自由以下各基组成组：羟基、酰基、酰氨基、羰基氨基硫基、酰氧基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、脒基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、氨羰基氧基、氨羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、羧基、羧基酯、氰基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、环烷基、经取代的环烷基、胍基、卤基、硝基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-经取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-经取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-经取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-经取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-经取代的杂环、-OS(O)2-NR51R51，其中每-R51为氢或烷基、-NR51S(O)2-烷基、-NR51S(O)2-经取代的烷基、-NR51S(O)2-芳基、-NR51S(O)2-经取代的芳基、-NR51S(O)2-杂芳基、-NR51S(O)2-经取代的杂芳基、-NR51S(O)2-杂环、-NR51S(O)2-经取代的杂环、-NR51S(O)2-NR51-烷基、-NR51S(O)2-NR51-经取代的烷基、-NR51S(O)2-NR51-芳基、-NR51S(O)2-NR51-经取代的芳基、-NR51S(O)2-NR51-杂芳基、-NR51S(O)2-NR51-经取代的杂芳基、-NR51S(O)2-NR51-杂环和-NR51S(O)2-NR51-经取代的杂环，其中每一R51为氢或烷基，其中每一术语如本文中所定义。
“芳氧基”指基团芳基-O-，其实例包括苯氧基、萘氧基等。
“经取代的芳氧基”指基团经取代的芳基-O-。
“芳氧基芳基”指基团-芳基-O-芳基。
“经取代的芳氧基芳基”指如上述对于经取代的芳基的定义，被1至3个取代基在两个之一或两个芳香环上取代的芳氧基芳基。
“羧基”指-COOH或其盐。
“羧基酯”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-经取代的芳基，其中烷基、经取代的烷基、芳基和经取代的芳基如本文中所定义。
“环烷基”指具有单或多元环的3至10个碳原子的环烷基，其实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。
“经取代的环烷基”指具有1至5个取代基的环烷基，所述取代基选自由以下各基组成的组：氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羧基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“环烷氧基”指-O-环烷基。
“经取代的环烷氧基”指-O-经取代的环烷基。
“卤基”或“卤素”指氟基、氯基、溴基和碘基，并优选氟基或氯基。
“杂芳基”指具有1至15个碳原子、优选1至10个碳原子和环内1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳基。所述杂芳基可具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多元稠环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基和呋喃基。
“经取代的杂芳基”指被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自与经取代的芳基中所定义的取代基相同的组。
“杂芳氧基”指-O-杂芳基，且“经取代的杂芳氧基”指基团-O-经取代的杂芳基。
“杂环(Heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”指具有单环或多元稠环的饱和或不饱和基团，所述环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中在稠环系统中，一个或多个环可为芳基或杂芳基，限制条件在于连接点在杂环上。
“经取代的杂环”指被1至3个取代基取代的杂环，所述取代基与经取代的环烷基中所定义的取代基相同。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)(也被称为硫吗啉基(thiamorpholinyl))、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“杂环氧基”指基团-O-杂环，且“经取代的杂环氧基”指基团-O-经取代的杂环。
“巯基(Thiol)”或“巯基(mercapto)”指-SH基。
“烷硫基(Alkylsulfanyl)”和“烷硫基(alkylthio)”指基团-S-烷基，其中烷基如上所定义。
“经取代的烷硫基(alkylthio)”和“经取代的烷硫基(alkylsulfanyl)”指如上所定义的基团-S-经取代的烷基。
“环烷硫基(Cycloalkylthio)”或“环烷硫基(cycloalkylsulfanyl)”指基团-S-环烷基，其中环烷基如上所定义。
“经取代的环烷硫基”指基团-S-经取代的环烷基，其中经取代的环烷基如上所定义。
“芳硫基”指基团-S-芳基，且“经取代的芳硫基”指基团-S-经取代的芳基，其中芳基和经取代的芳基如上所定义。
“杂芳硫基”指基团-S-杂芳基，且“经取代的杂芳硫基”指基团-S-经取代的杂芳基，其中杂芳基和经取代的杂芳基如上所定义。
“杂环硫基”指基团-S-杂环，且“经取代的杂环硫基”指基团-S-经取代的杂环，其中杂环和经取代的杂环如上所定义。
术语“氨基酸”指任何天然存在的氨基酸以及合成类似物(例如，天然存在氨基酸的D-立体异构体，例如D-苏氨酸)和其衍生物。α-氨基酸含有一个碳原子，其上连接有一个氨基、一个羧基、一个氢原子和一个被称为“侧链”的区别性基团。天然存在的氨基酸的侧链在本领域中是公知的，包括例如氢(例如甘氨酸中)、烷基(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、经取代的烷基(例如苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、芳基烷基(例如苯丙氨酸和色氨酸中)、经取代的芳基烷基(例如酪氨酸中)和杂芳基烷基(例如组氨酸中)。非天然氨基酸在本领域中也是己知的，例如培格曼出版公司(Pergamon Press)1989年出版的由Williams编著的《光学活α-氨基酸的合成》(Synthesis of Optically Active.alpha.-Amino Acids)；Evans等人，《美国化学学会会志》(J.Amer.Chem.Soc.)，112：4011-4030(1990)；Pu等人，《美国化学学会会志》，56：1280-1283(1991)；Williams等人，《美国化学学会会志》，113：9276-9286(1991)中所陈述；和所有其中引用的文献。本发明也包括非天然氨基酸的侧链。
“药学上可接受的盐”指化合物的药学上可接受的盐，所述盐是源自多种本领域中公知的有机和无机抗衡离子，且其包括(仅作为实例)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述分子含有碱性官能度时，其为有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
术语“前药”指己经过修饰从而包括生理学和生物相容的可移除基团的本发明化合物，所述基团在体内移除以提供活性药物、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物。合适的可移除基团在本领域中是公知的，且特别优选的可移除基团包括甘氨酸取代基上羧酸部分的酯。优选地，所述酯包括衍生自烷基醇、经取代的烷基醇、羟基取代的芳基和杂芳基等的酯。另一优选的可移除基团为由甘氨酸取代基上的羧酸部分形成的酰胺。合适的酰胺衍生自式HNR20R21的胺，其中R20和R21独立为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基等。
应了解在以上定义的所有取代基中，通过将取代基定义为具有另外同于自身的取代基而得到的聚合物(例如具有一个经取代的芳基作为取代基的经取代的芳基，其自身被一个经取代的芳基取代，等)并不包括于本文中。在所述情况下，所述取代基的最大数目为3。也就是说，每一个上述定义被一个限制所约束，例如经取代的芳基限于-经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。
同样应了解上述定义并非用以包括不允许的取代模式(例如用5个氟基取代甲基或将α位的羟基取代为烯式(ethenylic)或炔式(acetylenic)不饱和)。所述不允许的取代模式为所属领域的技术人员所熟知。
病症
本发明提供了改进了的治疗贫血的方法。
本文中所用术语“贫血”是指任何血红蛋白或红细胞的异常，导致血液中氧水平降低。贫血可与红细胞和/或血红蛋白的异常产生、加工或表现相关。所述术语贫血是指血液中相对于正常血液水平而言任何红血细胞数量减少和/或血红蛋白水平降低。
贫血可由例如急性或慢性肾病、感染、炎症、癌症、辐射、毒素、糖尿病和外科手术等状况引起。感染的原因可能是例如病毒、细菌和/或寄生虫等。炎症可能是由于感染、自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎等。贫血也可以与失血相关，例如由胃溃疡、十二指肠溃疡、痔疮、胃癌或大肠癌、外伤、损伤、手术操作等引起。贫血也与放射治疗、化疗、和肾透析相关，例如化疗引起的贫血、与慢性肾病(CKD)相关的贫血，等等。贫血也与正在接受叠氮胸腺嘧啶(齐多夫定)或其它逆转录酶抑制剂治疗中的艾滋病毒感染的患者相关，也可发生在接受化疗的癌症患者中，例如含有环状顺铂或非顺铂的化疗法中。再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征是与骨髓衰竭导致红细胞产生下降相关的疾病。
此外，贫血可由缺陷或异常的血红蛋白或红细胞引起，例如在包括小红细胞性贫血和低色性贫血。贫血可由缺铁引起，可能由营养方面因素引起，或是与铁吸收、转移、运输、加工及使用功能障碍相关，参见例如铁粒幼细胞贫血，等等。
术语“功能障碍”、“疾病”、及“症状”等词是广义地应用，指任何偏离正常的状态。
术语“贫血症状”和“贫血症(anemic disorder)”是指任何与贫血相关的症状、疾病或功能障碍。这类疾病包括但不限于以上列出的疾病。此外，贫血症还包括但不限于再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、骨髓移植、Churg-Strauss综合征、先天性纯红细胞再生障碍贫血、范可尼贫血、费尔蒂综合征、移植物抗宿主病、造血干细胞移植、溶血性尿毒症综合征、骨髓增生异常综合征、夜间阵发性血红蛋白尿、骨髓纤维瘤、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、过敏性紫癜、铁粒幼细胞贫血、胚细胞过多的难治性贫血、类风湿关节炎、Shwachman综合征、镰状细胞病、重型地中海贫血、轻型地中海贫血、血小板减少性紫癜等。
对象
本发明涉及施用患有贫血的对象有效量的本发明化合物。
本发明适用于各种不同的生物体，包括例如脊椎动物、大型动物和灵长类动物。在优选实施方案中，所述对象是哺乳动物，在最优选实施方案中，所述对象是人。本发明虽然明显地是预计用于人类的医学中，然而，本文中亦有设想到在兽医学中应用。
本发明所述方法特别适合对重组人红细胞生成素治疗有抗药性或低反应的对象。所述对象经常需施用较高剂量的重组人红细胞生成素，因此亦更可能遭受与重组人红细胞生成素治疗相关的并发症和风险。可根据Zhang et al.，(2004)Am J Kidney Disease 44：866-876中的定义来确定对重组人红细胞生成素治疗反应低的人类对象，包括发病率和死亡率风险可能增加的对象。这里，低反应性定义为在将血细胞比容水平提高到33％以上有一贯的难度或需要使用高重组人红细胞生成素剂量。在Raffaele et al.(2001)Dialysis and Transplantation 30(6)：368-372中提供了另一个合适的定义，文中以病人每周需接受300IU/kg以上的重组人红细胞生成素方可获得理想反应来定义病人有抗药性。
因此，在本发明优选实施方案中，所述对象以前曾接受重组人红细胞生成素治疗。例如所述对象可能在过去10年、5年、4年、3年、2年或1年内曾接受重组人红细胞生成素治疗。特别地，所述对象可能在过去6个月、5个月、4个月、3个月、2个月或1个月内曾接受重组人红细胞生成素治疗。在一些实施方案中，所述对象接受本发明所述方法治疗之前，所述重组人红细胞生成素治疗已经停止。例如在接受本发明所述方法治疗之前，所述重组人红细胞生成素治疗可能已停止了10年、5年、4年、3年、2年或1年。特别的，可能在接受本发明所述方法治疗之前，所述重组人红细胞生成素治疗已停止了6个月、5个月、4个月、3个月、2个月或1个月。然而，在重组人红细胞生成素治疗与本发明所述方法之间的间隔可能比这更短，例如是30天、21天、14天、10天、7天、4天、3天、2天或1天。在优选实施方案中，所述重组人红细胞生成素治疗会由于相关并发症(例如血栓性并发症)的风险增加而被终止。
本发明所述对象也可能继续接受重组人红细胞生成素治疗，并与本发明所述方法结合。因此，所述对象可能处于重组人红细胞生成素治疗之中(所述治疗并未停止)。因此，本发明所述方法可与重组人红细胞生成素治疗及其它ESP治疗配合使用。例如在本发明一些实施方案中，所述对象在施用本发明化合物期间，亦同时地、分别地或依次地施用重组人红细胞生成素。在这类实施方案中，所施用所述对象的重组人红细胞生成素的剂量，可能比在重组人红细胞生成素单一治疗中较低。
重组人红细胞生成素治疗的副作用尤其会在用于治疗化疗引起的贫血(亦即用于治疗化疗中的癌症患者的贫血)中出现。因此，本发明所述方法尤其是为治疗化疗引起的贫血的对象设想。在这些实施方案中，本发明所述化合物可与化疗中有关药剂结合使用。本发明所述化合物因而可以同时地、分别地或依次地与所述化疗药剂使用。用于本发明中此实施方案的有关化疗药剂是本领域技术人员熟知的，包括但不限于主要的化疗药剂种类，即：烷基化剂(例如白消安、顺式铂氨、卡铂、瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮烯咪(唑)胺、氮芥、美法仑及替莫唑胺)；亚硝基脲(例如卡莫司汀及洛莫司汀)；抗代谢物(5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨及培美曲塞)；蒽环类药物及相关药物(例如柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星及米托蒽醌)；拓扑异构酶II抑制剂(例如拓扑替康、依立替康、依托泊苷及替尼泊甙)；有丝分裂抑制剂(例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)及长春花生物碱(长春碱、长春新碱及长春瑞宾))；及皮质类固醇激素(例如强的松及地塞米松)。
有血栓形成病史的对象具有更大的从重组人红细胞生成素治疗引起并发症的可能。因此，本发明所述方法特别适合有血栓形成或血栓性并发症病史的对象。在本文中，有血栓形成病史的对象包括但不限于有血栓性事件家族史的对象，或者在过去20年、10年、5年、4年、3年、2年或1年中曾经经历血栓性事件的对象。本领域技术人员已熟识血栓性事件，包括但不限于静脉血栓形成(例如深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成等)、动脉血栓形成(例如心肌梗塞、脑血管意外等)和栓塞(例如肺栓塞等)。本发明特别为有这些事件的病史的对象设想。
同样地，在其它优选实施方案中，本发明所述对象亦具有发生血栓形成风险因素。一种所述风险因素是前述的血栓形成病史。然而，本领域技术人员会认识许多其它风险因素，包括但不限于年龄增长、男性、暴露于烟草烟雾、高血胆固醇水平、高血压、肥胖、糖尿病、缺乏运动和压力。本发明特别设想到具有一个或多个这些风险因素的对象。
有许多治疗策略可减少血栓形成，展望本发明所述方法可与这类治疗结合。特别是如上所述的本发明所述方法与重组人红细胞生成素治疗结合的情况。本领域技术人员已熟知本发明的此实施方案中对减少血栓形成适用的药剂，并包括但不限于施用阿司匹林、华法令(特别是与阿司匹林结合)、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、硝酸盐和他汀类药物。因此，在本发明一些实施方案中，本发明化合物是为了与这类药剂同时地、分别地或依次地施用。
适合使用本发明所述方法治疗的对象包括血红蛋白水平比正常水平低的对象，例如血红蛋白水平低于14gm/dL的男性成年人对象、血红蛋白水平低于13.7gm/dL的女性成年人对象等。在特定实施方案中，适合以本发明所述方法治疗的所述对象是血红蛋白水平比正常水平低的对象，例如血红蛋白水平低于13gm/dL、低于12gm/dL、低于11gm/dL及低于10gm/dL的成年人。
适合使用本发明所述方法治疗的更多对象包括血细胞比容比正常水平低的对象，例如血细胞比容低于42％的男性成年人对象。在特定实施方案中，适合以本发明所述方法治疗的所述对象是血细胞比容比正常水平低的对象，例如血细胞比容低于39％、低于36％、低于33％及低于30％的成年人。
施用本发明的药剂给对象的优选结果是该对象中基线血红蛋白水平有0.1至5.0g/dL的增幅。在一些实施方案中，所述水平有0.2-5.0g/dL的增幅、0.5-5.0g/dL的增幅、1.0-5.0g/dL的增幅、1.5-5.0g/dL的增幅、2.0-5.0g/dL的增幅、3.0-5.0g/dL的增幅或4.0-5.0g/dL的增幅。较优选地是提高到0.2-2.5g/dL的水平、0.4-2.5g/dL的水平、0.6-2.5g/dL的水平、0.8-2.5g/dL的水平、1.0-2.5g/dL的水平、1.2-2.5g/dL的水平、1.4-2.5g/dL的水平、1.6-2.5g/dL的水平、1.8-2.5g/dL的水平或2-2.5g/dL的水平。更优选地是提高到1.0-2.0g/dL的水平、1.1-2.0g/dL的水平、1.2-2.0g/dL的水平、1.3-2.0g/dL的水平、1.4-2.0g/dL的水平、1.5-2.0g/dL的水平、1.6-2.0g/dL的水平、1.7-2.0g/dL的水平、1.8-2.0g/dL的水平或1.9-2.0g/dL的水平。
施用本发明的药剂给对象的优选结果是该对象循环中红细胞生成素水平提高到10-1000mIU/ml水平范围内(假定基准的内源性水平为10mIU/ml)。在一些实施方案中，水平提高到10-500mIU/ml、10-400mIU/ml、10-300mIU/ml、10-200mIU/ml、10-150mIU/ml、10-100mIU/ml、10-90mIU/ml、10-80mIU/ml、10-70mIU/ml、10-60mIU/ml、10-50mIU/ml、10-40mIU/ml、10-30mIU/ml、10-20mIU/ml或10-15mIU/ml的水平范围内。较优选地是提高到10-100mIU/ml、10-75mIU/ml、10-50mIU/ml、10-25mIU/ml或10-15mIU/ml的水平范围内。更优选地是提高到只有10-50mIU/ml、10-45mIU/ml、10-40mIU/ml、10-35mIU/ml、10-30mIU/ml、10-25mIU/ml、10-20mIU/ml或10-15mIU/ml的水平范围内。
特别适合根据本发明所述方法治疗的对象是耐受重组人红细胞生成素治疗的对象。这类对象一般特点是需要施用高水平的重组人红细胞生成素来达到对其症状有正面影响的血红蛋白水平。例如，已发现在所述对象中施用等效剂量的重组人红细胞生成素，以达到类似使用根据本发明所述方法达到的血红蛋白增加，结果导致循环中红细胞生成素水平更大增加，例如达到100至20000mIU/ml水平范围。正如本说明书中各处更详细说明，所述红细胞生成素水平是不利的。
简言之，本发明所述方法达到生理学上有益的血红蛋白水平，而同时红细胞生成素水平的增幅比使用重组人红细胞生成素以达到同样的(血红蛋白)水平而言只是一部分。这部分可能低于50％、较优选地少于40％、较优选地少于30％、较优选地少于20％、较优选地少于15％、较优选地少于10％、更优选地少于5％、更优选地甚至小于1％.
给药模式
正如本技术领域所熟知的，本发明的组合物可直接施用或于含赋形剂的药物组合物中施用。本发明的治疗方法包括施用患有贫血的对象有效量的本发明化合物。
通过常规试验可容易地以确定化合物或药物的有效量(例如，剂量)，正如有效而方便的给药途径和适当的配方。现有技术中提供了各种配方和药物输送系统(参见例如上述Gennaro，ed.(2000)Remington’sPharmaceutical Sciences；及上述Hardman，Limbird，and Gilman，eds.(2001)The Pharmacological Basis of Therapeutics.)。
合适的给药途径可以包括例如经口腔、直肠、体表、鼻、肺、眼、肠内及肠胃外给药。主要的肠胃外给药途径包括静脉内给药、肌内给药及皮下给药。次要的给药途径包括腹膜内、动脉内、关节内、心内、脑池内、皮内、病灶内、眼内、胸膜内、鞘内、子宫内及心室内给药。待使用的配方类型和给药途径以及是否优选局部给药或全身给药，根据待治疗的指征与及药物的物理、化学和生物学特性而定。
在优选实施方案中，本发明所述化合物以口服给药。口服给药对于本发明优选的化合物(例如[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物C)；[(4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-1-甲基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；[(7-氯-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物F)；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)和[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物H))是特别优选的。
本发明化合物的药物剂型，可以以瞬间释放、控释、缓释或靶向给药系统提供。常用的剂型包括例如溶液和悬浮液、(微)乳剂、软膏、凝胶和贴剂、脂质体、片剂、糖衣片、软或硬胶囊、栓剂、卵状小体(ovule)、埋植剂、无定形或结晶粉末、气雾剂和冻干制剂。根据所用的给药途径，可能需用特定装置来施用或给药所述药物，例如针筒和针头、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用烧瓶。药物剂型往往由药物、一或多种赋形剂和容器/封闭系统所组成。可将一或多种赋形剂(也称作惰性成分)添加到本发明的化合物中，令所述药物的生产、稳定性、给药和安全性得以改善或促进，并提供获得所需的药物释放模式的手段。因此，待添加到药物中的赋形剂的类型可取决于多种因素，例如药物的物理和化学特性、给药途径以及制造过程。在本技术领域中，包括在各药典中，提供了制药学上可接受的赋形剂(参见例如USP，JP，EP及BP，FDA网页(www.fda.gov)，Inactive Ingredient Guide 1996及Handbook ofPharmaceutical Additives，ed.Ash；Synapse Information Resources，Inc.2002.)。
本发明化合物的药物剂型可以本领域中任何熟知的方法制成，例如传统的混合、筛分、溶解、熔化、造粒、造糖衣片、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳/微)胶囊化、包埋或冷冻干燥方法。如上所述，本发明的组合物可包括一或多个生理学上可接受的惰性成分，所述惰性成分有利于将活泼分子加工成药用制剂。
适当的配方取决于所需的给药途经。例如在静脉注射时，所述组合物可配制在水溶液中，如有必要可用生理学上相容的缓冲液(包括例如磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐缓冲液)以调整配方的pH值，及张度剂(例如氯化钠或葡萄糖)。在经粘膜或鼻给药时，优选半固态剂型、液态剂型或贴剂，并可能含有穿透促进剂。这样的穿透剂在本技术领域是广为人知的。在口服给药中，所述化合物可以配制成液体或固体剂型，制成瞬间释放剂型、控释剂型或缓释剂型。合适的对象口服剂型包括片剂、丸剂、糖衣片、软胶囊和硬胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液和乳剂。所述化合物也可配制为直肠给药组合物，例如含有可可脂或其它甘油酯类等常规栓剂基质的栓剂或保留灌肠剂。
固体口服剂型可用赋形剂制成，所述赋形剂可包括填料、崩解剂、(干、湿)粘合剂、溶解阻延剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、阳离子交换树脂、湿润剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂及调味剂。这些赋形剂可以是合成的或是天然来源的。所述赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、十二烷基硫酸镁/钠、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖(即葡萄糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黄蓍胶浆、(氢化)植物油、以及蜡。乙醇和水可作为造粒助剂。在某些情况下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延释膜对片剂进行包衣。天然及合成聚合物结合色素、糖和有机溶剂或水，经常用于对片剂进行包衣，制成糖衣片。当胶囊比片剂优选时，药物的粉末、悬浮液或其溶液可以置于相容的硬或软胶囊中进行给药。
在一个实施方案中，本发明的化合物可经体表给药，如通过皮肤贴剂、半固体或液体制剂例如凝胶、(微)乳剂、软膏、溶液、(纳/微)悬浮液或泡沫。药物穿透入皮肤及皮下组织中的过程可通过以下方法调节：例如使用穿透促进剂；通过亲脂性、亲水性或两亲性的赋形剂(包括水、有机溶剂、蜡、油类、合成和天然聚合物、表面活性剂和乳化剂)的适当选择与组合；通过pH值调节；以及使用络合剂。其它技术例如离子电渗疗法，可用于调节本发明化合物的皮肤穿透。在例如希望药物最低限度的全身性暴露而进行局部用药的情况中，优选经皮或体表给药。
使用吸入剂或向鼻给药时，方便输送用于本发明的化合物的形式有溶液、悬浮液、乳剂、或来自加压包或喷雾器的半固态气雾剂，所述加压包或喷雾器通常会使用推进剂(例如由甲烷和乙烷、二氧化碳或任何其它合适气体洐生的卤化炭)。对于外用气雾剂，可以使用碳氢化合物例如丁烷、异丁烯和戊烷。使用加压喷雾剂时，可通过提供阀门输送定量来测定适当的剂量单位。可以制备用于吸入器或吹入器的例如明胶胶囊或药筒。典型地，它们可含有所述化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
配制成通过注射进行肠胃外给药的组合物通常是无菌的并可以单位剂型提供，例如于安瓿、注射器、注射笔中或于多剂量容器中，后者通常含有防腐剂。所述组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液、或乳剂，并可以含有配方药剂(formulatory agents)如缓冲液、张度剂、增粘剂、表面活性剂、悬浮剂及分散剂、抗氧化剂、生物相容性聚合物、螯合剂和防腐剂。根据注射部位，所述载体可能含有水、合成油或植物油、和/或有机共溶剂。在某些情况下，例如在是冻干制品或浓缩物的情况下，肠胃外给药的制剂在给药前需重组(reconstitute)或稀释。提供控释或缓释本发明化合物的长效制剂可包括纳/微颗粒、或纳/微或非微粉化晶体的可注射悬浮液。除了本领域中熟知的控释/缓释基质外，亦可使用聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、或其共聚物作为控释/缓释基质。其它长效输送系统可以需要切口的埋植剂和泵的形式提供。
用于静脉注射本发明的分子的合适的载体，在本技术领域中已为人熟知，其包括水基溶液例如含有磷酸盐或组氨酸的缓冲液，该水基溶液含有基质(例如氢氧化钠)以形成电离化合物、用作张度剂的蔗糖或氯化钠。可加入共溶剂，例如聚乙二醇。这些水基系统可有效地溶解本发明的化合物，并在全身给药时产生低的毒性。可以相当大地改变溶液系统中各成分的比例，而不会对溶解度和毒性特征造成破坏。此外，成分的特性也可改变。例如，可以用低毒性的表面活性剂，如聚山梨醇酯或泊洛沙姆，也可以用聚乙二醇或其它共溶剂，可加入生物相容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，且其它糖和多元醇可代替葡萄糖。
对可用于本发明的治疗方法的组合物，可通过本领域中为人熟悉的各种技术来初步估计治疗有效剂量。动物研究中使用的初始剂量，可依据细胞培养试验中确立的有效浓度而定。可以使用例如从动物研究和细胞培养试验获得的数据来判定适合人类对象的剂量范围。
本发明的化合物、药剂或药物的治疗有效剂量或有效量，是指所述化合物、药剂或药物导致对象中的症状改善或生存期延长的剂量或量。所述分子的毒性和治疗效果可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如测定LD50(50％的群体的致死剂量)和ED50(50％的群体中的治疗有效剂量)。毒性与疗效的剂量比就是治疗指数，该指数可以用LD50/ED50的比率来表示。以具有高治疗指数的药剂为优选。
有效量或治疗有效量是指在组织、系统、动物或人中引起研究员、兽医、医生或其它临床医师寻求的生物学或医学反应(例如血红蛋白水平提高、血细胞比容提高、治疗贫血、生命质量提高等)的化合物或药物组合物的量。
剂量优选地落入包括少有或没有毒性的ED50的循环浓度范围。剂量可以在这一范围内根据所用剂型和/或给药途经而有所不同。考虑对象病况的具体细节，应根据本技术领域中已知的方法来选择确切配方、给药途经、剂量和剂量间隔。
剂量和剂量间隔可以个别调整，以提供足以达到预期效果的活性部分的血浆水平，即最小有效浓度(MEC)。MEC会视乎每个化合物而有所不同，但可根据例如体外数据和动物实验进行估计。达到MEC所必需的剂量取决于个体特征和给药途经。在局部给药或选择性吸收的情况下，所述药物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。
在本发明的一些实施方案中，本发明优选化合物(例如[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物C)；[(4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-1-甲基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；[(7-氯-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物F)；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)和[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物H))的有效剂量包括3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg及30mg/kg。这些剂量因此在本发明中特别优选使用。
在其它实施方案中，本发明中的优选化合物(例如[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物C)；[(4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-1-甲基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；[(7-氯-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物F)；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)和[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物H))的有效疗法包括每周给药2或3次。这些疗法因此在本发明中特别优选使用。
本发明在各方面考虑到目前所述治疗方法可与其它治疗结合施用，其它治疗包括例如ESP治疗，例如重组人红细胞生成素治疗。在某些方面，这涉及到所施用的重组人红细胞生成素或其它ESP的水平低至足以最小化或消除患血栓形成或血栓性并发症的风险、最小化或消除给对象的不便以及最小化或消除与标准重组人红细胞生成素和ESP治疗相关的其它风险和代价。在其它方面，本发明的方法与其它治疗方法，例如重组人红细胞生成素或ESP治疗结合应用，其中施用的重组人红细胞生成素或其它ESP水平低至足以最小化或消除铁超负荷的风险以及足以最小化对象在标准重组人红细胞生成素和ESP治疗中的高代价和不便。最后，在进一步方面，本发明的方法与其它治疗方法，例如抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗结合应用，其中施用的抗肿瘤坏死因子药剂水平低至足以最小化或消除相关的风险和代价。
施用的药剂或组合物的量可取决于多种因素，包括治疗对象的性别、年龄和体重、疾病的严重性、给药方式及处方医师的判断。
如果需要，本发明的组合物可在含有活性成分的一或多个单位剂型的包装或配药装置中提供。所述包装或配药装置可包括例如金属箔片或塑料箔片(例如水泡眼包装)，或玻璃和橡胶塞(例如于小瓶中)。所述包装或配药装置可附带给药的说明书。也可以将包含本发明化合物的组合物的配制在一个相容性的药物载体内，放置在适当的容器中，并贴上治疗适应症标签。
这些实施方案和本发明的其他实施方案是本发明所属领域普通技术人员考虑了本申请披露之后会容易地想到的。
实施例
本发明参照下述实施例进一步理解，这些实施例仅仅是本发明的示例。仅提供这些实施例来说明请求保护的发明。本发明的范围不限于示例性的实施方案，这些实施方案仅仅是为了说明本发明的单方面。任何功能等价的方法均在本发明范围内。参照上述说明和附图，除了本文中所披露的内容，针对本发明的所做的各种修改对于本领域技术人员将会是明显的。这些修改落入所附权利要求书的范围。
实施例1：本发明的方法及化合物提高了小鼠体内循环中红细胞生成素水平
以口腔灌胃方式给小鼠施用了不同剂量(0、20、30、60mg/kg)的化合物A。施用化合物后6小时测定了循环中红细胞生成素水平。如图1所示，施用化合物A以剂量相关方式提高了小鼠中红细胞生成素水平增加。施用20mg/kg的化合物A将循环中红细胞生成素水平提高约2倍。
实施例2：本发明的方法及化合物提高了大鼠体内循环中红细胞生成素水平
给雄性(图2中的菱形)与雌性(图2中的三角形)大鼠施用了不同剂量(20、60、150、200、300mg/kg)的化合物A，每周2次(例如间歇性给药)，为期4周。在第32天测定了血细胞比容。如图2所示，施用化合物A令大鼠中血细胞比容以剂量相关方式增加。这些结果表明，施用20mg/kg剂量令红细胞生成(以血细胞比容测定)发生了临床上显著增加。
实施例3：本发明的方法及化合物提高了健康的人类对象内循环中红细胞生成素水平
以口腔灌胃方式给健康的人类志愿者对象施用了不同浓度(3、6、10、15、20mg/kg)的化合物A。施用化合物后在指定时间(小时)测定了血清中红细胞生成素水平。如图3所示，施用化合物A以剂量相关方式提高了健康的人类对象血清中红细胞生成素水平。这些结果表明本发明的方法及化合物有利于诱导内源性红细胞生成素水平。
比较了施用化合物A后或重组人红细胞生成素后，循环中红细胞生成素水平的提高。以下的表3和表2显示施用了不同剂量的重组人红细胞生成素给人类对象后的红细胞生成素Cmax值和红细胞生成素曲线下面积(AUC)值，表3的重组人红细胞生成素以静脉注射(i.v.)施用，表2的重组人红细胞生成素以皮下(s.c.)施用。如表3和表2所示，施用重组人红细胞生成素导致循环中红细胞生成素水平(Cmax红细胞生成素)的高浓度及导致施用重组人红细胞生成素后一段时间内循环中红细胞生成素水平(红细胞生成素AUC)的高浓度。相比之下，施用各个治疗有效(例如对提高血红蛋白或血细胞比容有效)剂量的化合物A后比施用重组人红细胞生成素导致循环中红细胞生成素水平明显地较低。(参见以下表1)。
表1
  PHI剂量   Cmax红细胞生成素1(12小时)  红细胞生成素AUC(0-24小时)
  6mg/kg   14.2  203.5
  10mg/kg   26.3  331
  20mg/kg   51.2  365.5
  30mg/kg   73  508
  90分钟低氧2   14  ND
表2
  重组人红细胞生成素U/kg(i.v.)   Cmax红细胞生成素1   红细胞生成素AUC(0-48小时)
10 181 731
  50   1,430   9,306
  150   4,438   30,990
  500   16,257   142,480
表3
  重组人红细胞生成素U/kg(s.c.)   Cmax红细胞生成素1   红细胞生成素AUC(0-672小时)
  300   429   20,056
  450   1,263   45,498
  600   1,263   55,475
1mIU/ml；假设基准内源性红细胞生成素为大约10mIU/ml
2模拟海拔5000米
整体来看，表1、2及3的数据显示，就达到治疗有效量的循环中红细胞生成素而言，化合物A大约更有效50-100倍(基于比较Cmax值)。此外，这些数据还表明，就达到治疗有效量的循环中红细胞生成素而言，化合物A大约更有效20-50倍(基于比较红细胞生成素AUC)。因此，在一些实施方案中，可施用本发明的方法中使用的所述治疗药剂，并且可能只需用达到类似疗效的重组人红细胞生成素和其它ESP的施药水平的(例如)10分之1到20分之1的量即有疗效。
实施例4：本发明的方法及化合物提高了猴子体内循环中红细胞生成素水平
表4显示在施用了不同剂量(3、13、30、40、50、60mg/kg)的化合物A或化合物B的正常猴子中(每只猴子施用单一剂量)最高循环中(即血清中)红细胞生成素水平。施用化合物后8至12小时，测定了循环中红细胞生成素水平。
表4
 化合物A   化合物A  化合物B   化合物B
剂量(mg/kg) 施用前 最高红细胞生成素 施用前 最高红细胞生成素
 化合物A   化合物A  化合物B   化合物B
  3  ND   ND  4.2   13.1
  13  2.1   3.6  ND   ND
  30  0.6   2.9  0   1534.0
  40  0.8   32.3  ND   ND
  50  0   21.4  ND   ND
  60  0   1194.2  1.2   2739.8
实施例5：本发明的方法及化合物提高了双侧肾切除小鼠体内循环中红细胞生成素水平
小鼠接受双侧肾切除(BN)手术(或模拟手术)。BN手术后两小时，给小鼠施用口服单次剂量(30mg/kg)的化合物A。施用化合物6小时后测量了循环中红细胞生成素水平。如图4A(模拟手术)和图4B(BN)所示，接受化合物A治疗的BN小鼠的红细胞生成素水平显著提高。接受化合物A治疗的模拟手术的小鼠的循环中红细胞生成素水平亦有提高。肾脏产生大部分内源性红细胞生成素。这些结果表明，本发明的化合物能够由非肾脏来源提高红细胞生成素水平。这些结果显示，在患有肾脏质量减少或肾功能降低的患者中(例如患有慢性肾病或终末期肾病的患者中)，本发明的方法及化合物对贫血有疗效。
实施例6：本发明的方法及化合物对治疗患有慢性肾病(CKD)的人类对象的贫血有疗效
测定了本发明化合物对贫血的透析前晚期慢性肾病患者红细胞生成的影响。研究对象都患有慢性肾病和贫血，肾小球滤过率(GFR)都少于30ml/min而血红蛋白都少于10g/dL。研究了两个贫血的透析前慢性肾病(CKD)患者群体：(1)对象以往并未接受过重组人红细胞生成素(即rhEPO-naive)及(2)对象曾连续接受至少8周重组人红细胞生成素治疗。曾接受重组人红细胞生成素治疗的对象在本发明化合物治疗开始前5-14天中止施用重组人红细胞生成素。口服施用化合物A给对象，每周3次，为期4周。以血红蛋白水平的变化和血清红细胞生成素浓度的变化来测量红细胞生成。
如图5所示，经化合物A治疗的以往并未接受过重组人红细胞生成素的对象(图5A)比经安慰剂治疗的以往并未接受过重组人红细胞生成素的对象(图5B)血红蛋白水平较高。如以下的表5所示，施用了化合物A的对象的血红蛋白从基线水平提高了平均1.9g/dL，施用了安慰剂的对象的血红蛋白从基线水平减少了平均0.35g/dL.
表5
 治疗组别   平均基线血红蛋白(g/dL)   在第42天*(或之前的末次值)时从基线血红蛋白水平的平均变化(g/dL)
 化合物A(n＝5)   9.6   1.9
 治疗组别   平均基线血红蛋白(g/dL)   在第42天*(或之前的末次值)时从基线血红蛋白水平的平均变化(g/dL)
 安慰剂(n＝3)   9.8   -0.35
*治疗组和安慰剂组之间的差异在统计学上有显者性(Mann-Whitney秩和检验)，p＝0.036。
图6显示了与经安慰剂治疗的对象中血红蛋白水平从基线的变化(图6B)相比，施用了化合物A的经重组人红细胞生成素治疗的对象中血红蛋白从基线的变化(图6A)。如以下的表6所示，中止重组人红细胞生成素治疗之后，施用了化合物A的对象中平均基线血红蛋白水平的变化(从平均血红蛋白基线水平减少了0.9g/dL)比施用了安慰剂的对象中的变化(从平均血红蛋白基线水平减少了1.5g/dL)较少。这数据表明本发明的方法对透析前慢性肾病患者的贫血有疗效。
表6
  治疗组别   平均基线血红蛋白(g/dL)   在第42天*(或之前的末次值)时从基线血红蛋白水平的平均变化(g/dL)
  化合物(n＝6)   11.7   -0.9
  安慰剂(n＝3)   11.5   -1.5
整体来看，这些结果还表明本发明所述方法可用于代替重组人红细胞生成素治疗或用于与重组人红细胞生成素治疗结合。此外，施用本发明的化合物后，血红蛋白(Hb)水平有理想的变化，而相关的循环中红细胞生成素水平是远低于重组人红细胞生成素治疗后所见的，这显示出在得到治疗贫血(例如增加血红蛋白、增加血细胞比容(Hct)等)的疗效的同时，循环中红细胞生成素水平只有极少的增加(数据未显示)。
实施例7：本发明的方法及化合物提高了小鼠中循环中红细胞生成素水平及血红蛋白水平
以口服灌胃或静脉注射施用了不同剂量(2mg/kg、6mg/kg、20mg/kg、60mg/kg)的本发明化合物给小鼠。施用了单剂量的化合物后6小时测定了循环中红细胞生成素水平。在第1天、第3天及第5天以口服灌胃施用化合物后，于第8天测定小鼠中血红蛋白水平。如下面的表7所示，以静脉注射和口服灌胃施用本发明化合物都会提高小鼠的循环中红细胞生成素水平。如下面的表8所示，每周3次、为期1周地施用本发明化合物提高了小鼠中血红蛋白水平。
表7
  化合物   红细胞生成素(mIU/ml)对照组   红细胞生成素(mIU/ml)静脉注射组   红细胞生成素(mIU/ml)口服灌胃组
  化合物A   275   1309   ND
  化合物C   0   1663   ND
  化合物D   106   5473   1201
  化合物E   106   2976   744
  化合物F   107   3967   ND
  化合物G   161   10969   2546
  化合物H   107   1242   608
ND(未测定)
表8
 化合物   血红蛋白(g/dL)对照组   血红蛋白(g/dL)2mg/kg化合物   血红蛋白(g/dL)6mg/kg化合物   血红蛋白(g/dL)20mg/kg化合物   血红蛋白(g/dL)60mg/kg化合物
 化合物A   12.8   ND   12.86   12.92   13.47
  化合物C   13   DN   13.68   14.29   14.94
  化合物D   13.56   14.1   13.98   14.55q   ND
  化合物E   13.14   12.23   13.29   13.41   15.9
  化合物F   12.93   ND   13.66   14.15   17.74
  化合物G   12.83   14.39   13.13   14.85   17.7
  化合物H   13.55   12.67   13.65   13.53   14.2
ND(未测定)
这些结果表明，本发明的方法及化合物可用于将红细胞生成素血红蛋白提高至治疗有效水平。
除了本文中显示和描述的内容，由以上说明，针对本发明的各种修改对于本领域技术人员将会是明显的。这些修改落入所附权利要求书的范围。
本文引用的所有参考文献通过应用的方式以其全文并入本文。

Claims (19)

1.一种制剂在制备用于治疗对象中的贫血或增加对象中血红蛋白水平的药物的用途，其特征在于所述贫血治疗或血红蛋白的增加是由提升所述对象中循环的红细胞生成素水平至10-1000mIU/ml而达成，其中所述制剂是一化学式VD的化合物：
其中
R1为氢、甲基或氯；
R2为氢、苯氧基、4-甲氧基苯氧基或氯；
R3为氢；
R4为氢、苯氧基或4-氟苯氧基；
R5为氢；
R”为氢及
q＝0。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述贫血治疗或血红蛋白的增加是由提升所述对象中循环的红细胞生成素水平至10-100mIU/ml而达成。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述贫血治疗或血红蛋白的增加与重组人红细胞生成素治疗相比，形成血栓或高血压的风险较低。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂选自由以下化合物所组成的群组：[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]氨基}-乙酸(化合物C)；[(4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-1-甲基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；[(7-氯-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物F)和{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]氨基}-乙酸(化合物G)。
5.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂是[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)。
6.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂抑制HIF脯氨酰羟化酶。
7.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂的施予导致所述对象中基线血红蛋白水平有0.1-5.0g/dL的增幅。
8.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂的施予导致所述对象中血红蛋白增加至一水平，所述水平高于一选自如下的水平：10gm/dL、11gm/dL、12gm/dL、13gm/dL及14gm/dL。
9.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂的施予导致血细胞比容增加，其中所述增加令所述对象中的血细胞比容达到一个选自如下值：30％、33％、36％、39％及42％。
10.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述对象是人。
11.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述对象对重组人红细胞生成素治疗有抗药性或低反应性。
12.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述贫血是化疗引起的贫血、与慢性肾病相关的贫血、癌症性贫血、缺铁性贫血或慢性疾病性贫血。
13.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述对象有一个或多个形成血栓的风险因素。
14.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂与减少血栓形成的制剂配合使用。
15.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述对象有一个或多个发生高血压的风险因素。
16.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂与降低高血压的制剂配合使用。
17.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂用于口服。
18.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂以3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg或30mg/kg的剂量施予。
19.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述制剂每周施予2次或3次。
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