KR20220164069A - Hif 하이드록실라제 억제자의 약학적 제형 - Google Patents

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데이비드 콘카
리 알렌 플리핀
스코트 데이비드 리
클라우디아 윗쉬
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피브로겐, 인크.
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Abstract

본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 약학적 제형 및 이것의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

HIF 하이드록실라제 억제자의 약학적 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF A HIF HYDROXYLASE INHIBITOR}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C.§ 119(e) 하에서 2013년 7월 6일에 출원된 미국 가출원 61/831,909의 이익을 주장하며 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
배경기술
본 발명은 일반적으로 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 약학적 제형에 관한 것이다.
[(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (대신에 본원에서 화합물 A로도 불림)은 저산소증(hypoxia) 유도 인자 (hypoxia inducible factor; HIF) 프롤일 하이드록실라제의 강력한 억제자이며, 미국 특허 번호 7,323,475에서 설명된 바와 같다. HIF 프롤일 하이드록실라제 억제자는 HIF의 안정성 및/또는 활성을 증가시키는데 유용하고, 그 중에서도, 빈혈증(anemia), 및 허혈증(ischemia)- 및 저산소증-관련 장애를 포함하는, HIF와 관련된 장애를 치료하고 예방하는데 유용하다.
최근에 화합물 A는 빛에 노출 후 분해를 겪는다는 것이 발견되었다. 지금까지, 화합물의 필수적인 광안정성을 제공하는 화합물 A의 약학적 제형은 아직까지 교시되지 않았다.
요약
본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 약학적 제형을 제공함으로써 화합물 A의 광안정성 등을 제공할 필요성을 충족한다. 한 구체예에서, 약학적 제형은 약 0.2 중량% 미만 (활성 약학적 성분 ("API")의 양 기준)의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 광분해 생성물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 약 200 내지 약 550 nm의 파장 범위에서 빛을 차단한다.
한 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다. 한 구체예에서, 광안정화제는 약 200 내지 약 550 nm의 파장 범위에서 빛을 차단한다. 한 구체예에서, 염료는 검은색 염료, 파란색 염료, 초록색 염료, 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 염료는 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 염료는 알루라 레드 AC(Allura Red AC), 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크(Allura Red AC aluminium lake), 아이언 옥사이드 레드(iron oxide red), 아이언 옥사이드 옐로우(iron oxide yellow), 선셋 옐로우 FCF(Sunset yellow FCF), 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크(Sunset yellow FCF aluminium lake), 인디고틴(Indigotine), 인디고틴 알루미늄 레이크(Indigotine aluminium lake), 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 약학적 제형은 약 20 mg 내지 약 200 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다.
한 구체예에서, 고체 투약 형태는 약학적 제형을 포함하고 고체 투약 형태는 캡슐, 타블렛, 비드, 과립, 펠렛, 로젠지(lozenge), 알약, 또는 검(gum)으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 고체 투약 형태는 타블렛이다. 또 다른 구체예에서, 고체 투약 형태는 캡슐이다.
본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 광안정화제의 유효량를 포함하는 타블렛을 제공한다. 한 구체예에서, 타블렛은 타블렛 코어 및 코팅을 포함한다. 일부 구체예에서, 광안정화제는 타블렛 또는 타블렛 코어로 블렌딩된다(blended). 다른 구체예에서, 타블렛 코어는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 코팅은 광안정화제를 포함한다.
한 구체예에서, 코팅은 타블렛 코어의 중량을 기준으로 약 3% 내지 약 8 중량%의 양으로 타블렛에 존재한다. 또 다른 구체예에서, 타블렛 코어는 약 22% 내지 약 28 중량% [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (타블렛 코어의 중량 기준)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
한 구체예에서, 코팅은 약 0.1% 내지 약 50 중량% 광안정화제 (코팅 중량 기준)를 포함한다. 일부 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크를 포함한다.
본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 캡슐을 제공한다. 한 구체예에서, 캡슐은 캡슐 충전재 및 캡슐 쉘을 포함한다. 한 구체예에서, 캡슐 충전재는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 캡슐 쉘은 광안정화제를 포함한다.
한 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 12% 내지 약 15 중량% [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (캡슐 충전재의 중량 기준)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
한 구체예에서, 캡슐 쉘은 약 1.8% 내지 약 6 중량% (캡슐 쉘의 중량 기준)의 양으로 광안정화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다.
별도의 구체예에서, [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 광분해를 억제하는 방법이 제공된다. 방법은 광안정화제의 유효량과 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 제형화하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 적어도 부분적으로는 저산소증 유도 인자 (HIF)에 의해 매개된 질병을 치료하거나, 전처리하거나, 또는 이것의 발병 또는 진행을 지연시키는 방법이 제공된다. 방법은 본원에서 설명된 약학적 제형, 타블렛, 또는 캡슐을 이것들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 빈혈증을 치료하거나, 전처리하거나, 또는 이것의 발병 또는 진행을 지연시키는 방법이 제공된다. 방법은 본원에서 설명된 약학적 제형, 타블렛, 또는 캡슐을 이것들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 태양광에 노출 전에 및 후에 화합물 A 분말의 HPLC 크로마토그램을 도시한다. 상세한 설명을 위해서 실시예 1을 참고하면 된다.
도 2A 및 2B는 빛 노출 시 화합물 A의 20 mg (도 2A) 또는 100 mg (도 2B)을 함유하는 타블렛에서 광분해 생성물의 양을 도시한다. 타블렛은 알루라 레드 AC/인디고틴 /티타늄 다이옥사이드 (도면에서 알루라 레드 AC/인디고틴으로 라벨링됨), 알루라 레드 AC/티타늄 다이옥사이드 (도면에서 알루라 레드 AC로 라벨링됨), 또는 레드 아이언 옥사이드/티타늄 다이옥사이드 (도면에서 레드 아이언 옥사이드로 라벨링됨)를 함유하는 코팅제로 코팅된다. 상세한 설명을 위해서 실시예 2를 참고하면 된다.
도 3A 및 3B는 빛 노출 시 화합물 A의 20 mg (도 3A) 또는 100 mg (도 3B)을 함유하는 타블렛에서 광분해 생성물의 양을 도시한다. 타블렛은 다양한 분홍색/자홍색 코팅제로 코팅된다. 상세한 설명을 위해서 실시예 2를 참고하면 된다.
도 4는 빛 노출 시 다양한 광안정화제를 함유하는 젤라틴 필름으로 덮여있는 캡슐에서 광분해 생성물의 양을 입증한다. 상세한 설명을 위해서 실시예 3을 참고하면 된다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다.
단수형 "한", "하나", 및 "그" 등은 문맥이 달리 분명하게 지시하지 않으면 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 지시 대상은 단수의 화합물 및 복수의 다른 화합물을 둘 다 포함한다.
용어 "약"은 범위를 포함하는 수치적 표기, 예를 들어, 온도, 시간, 양, 및 농도 앞에 사용될 때, ±10%, ±5% 또는 ±1%만큼 달라질 수도 있는 근차시를 나타낸다.
달리 한정되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 업계의 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에서 설명된 것과 유사하거나 동등한 어떤 방법 및 재료도 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 디바이스, 및 재료가 이제 설명된다. 본원에서 인용된 모든 간행물은 본 발명에 관하여 사용될 수도 있는 간행물에서 보고된 방법론, 시약, 및 도구를 설명하고 개시할 목적을 위해 그 전문이 참고로 본원에 포함된다. 본원에서는 아무것도 본 발명이 선행 발명의 장점에 의해 이러한 개시물에 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 발명의 실행은 달리 지시되지 않으면, 업계 내에서 화학, 생화학, 분자 생물학, 세포 생물학, 유전학, 면역학, 및 조제학의 통상적인 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에서 충분히 설명된다. (예를 들어, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmeceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir, and C.C. Blackwell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwell Scientific Publications; Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds. (1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed., Springer Verlag; European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), 7th edition; The United States Pharmacopeia (USP) and the National Formulary (NF), USP 35 - NF 30 참조).
용어 "API"는 "활성 약학적 성분"에 대한 축약형이다. 본원에서 사용된 바와 같이, API는 화합물 A, 또는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 나타낸다.
용어 "빛을 차단한다"은 빛을 흡수하고, 반사하고, 굴절시키고, 회절시키고, 분산시키고 및/또는 산란시킴으로써 빛의 투과를 예방하거나 감소시키는 것을 나타낸다. 염료가 특정 파장 범위에서 빛을 차단할 때, 염료는 빛을 흡수하고, 반사하고, 굴절시키고, 회절시키고, 분산시키고, 및/또는 산란시킴으로써 상기 파장 범위에서 빛의 투과를 예방하거나 감소시킨다.
용어 "캡슐"은 캡슐 쉘 및 캡슐 충전재를 포함하는 약학적 제형의 고체 투약 형태를 나타낸다.
용어 "캡슐 충전재"는 캡슐 쉘로 둘러싸인 재료를 나타낸다. 전형적으로, 캡슐 충전재는 활성 약학적 성분 (API) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 캡슐 충전재에서 API의 양은 캡슐 충전재의 총 중량을 기준으로 API의 중량 퍼센트 (중량%)로 표현될 수 있다.
용어 "캡슐 쉘"은 캡슐의 외층을 나타낸다. 캡슐 쉘은 젤라틴, 셀룰로스 폴리머 또는 API의 전달을 허용하는 다른 적합한 재료를 포함한다. 캡슐 쉘은 표준 크기의 범위에서 신축성 캡 및 본체 조각으로 구성된 경질-쉘일 수도 있다. 캡 및 본체 조각은 캡슐 충전재의 추가 후 밀봉될 수도 있다. 이러한 경질-쉘이 있는 캡슐은 전형적으로 캡슐 충전재에서 건식, 분말로 된 API를 전달하는데 사용된다. 캡슐 쉘은 캡슐 충전재에서 용액 또는 현탁액으로서 API를 전달하는데 사용된 일체형 연질-쉘일 수도 있다. 한 구체예에서, 캡슐 쉘은 광안정화제를 포함할 수도 있다. 캡슐 쉘에서 광안정화제의 양은 캡슐 쉘의 총 중량을 기준으로 광안정화제의 중량 퍼센트 (중량%)로서 표현될 수 있다. 한 구체예에서, 캡슐 쉘은 젤라틴 (젤라틴 쉘)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 캡슐 쉘은 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) (HPMC 쉘)를 포함한다.
전체에 걸쳐 사용된 용어 "염료"는 트루 염료(true dye) (색상 및 염료 화학법에서 한정됨), 염료 레이크 및 색소를 포함한다. 트루 염료 (색상 및 염료 화학법에서 한정됨)는 물 및/또는 유기 용매에 녹고 색상이 기질에 전해지도록 그것이 적용되는 기질에 대한 친화도를 갖는, 유색 물질 (흰색 포함)이다. 염료 레이크는 트루 염료의 고체, 불수용성 형태이다. 그것은 알루미늄 하이드록사이드 (알루미늄 레이크, 흔히 사용됨), 바륨 술페이트, 칼슘 술페이트, 알루미늄 옥사이드 (알루미나)와 같은 불활성 물질과 트루 염료를 혼합함으로써 제조된다. 레이크에서 트루 염료의 양은 "염료 강도"로 표현된다. 색소는 물 또는 유기 용매에서 불용성인 색깔이 있는 물질이다.
염료는 그것들이 가시 스펙트럼 (400-700 nm)에서 빛을 흡수하고 가시 스펙트럼 중 다른 파장의 빛을 투과시키거나, 반사하거나 산란시키기 때문에 색상이 나타난다. "노란색 염료"는 대부분 파란색 빛을 흡수하고 색상이 노란색으로 나타난다. "주황색 염료"는 대부분 초록색-파란색 빛을 흡수하고 색상이 노란색으로 나타난다. "빨간색 염료"는 대부분 파란색-초록색 빛을 흡수하고 색상이 빨간색으로 나타난다. "파란색 염료"는 대부분 노란색 빛을 흡수하고 색상이 파란색으로 나타난다. "초록색 염료"은 대부분 빨간색 및 주황색 빛을 흡수하고 색상이 초록색으로 나타난다. "검은색 염료"는 전체 가시 스펙트럼의 빛을 흡수하고 색상이 검은색으로 나타난다. 빨간색 염료, 노란색 염료, 초록색 염료, 파란색 염료 및 검은색 염료의 예는 하기 표에서 제공된다. 빛 흡수 이외에, 이 염료들은 빛의 반사, 굴절, 회절, 분산, 및/또는 산란을 통해 빛을 차단할 수도 있다.
다른 색상은 또한 둘 이상의 염료를 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 예를 들어, 다른 색조의 주황색 염료는 다른 양의 빨간색 및 노란색 염료를 혼합함으로써 얻어질 수 있다.
본원에서 설명된 염료는 그것들의 원이름으로 불린다. 당업자는 쉽게 염료의 US 이름 또는 C.I. 이름 (색 지수 이름)을 확인할 수 있을 것이다. 염료의 비-제한 예는 하기 표에서 나열된다.
Figure pat00001
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 치료되는 질환 또는 질병 및 각각의 투여 경로를 고려하여, 재료가 당업자가 환자에게 재료의 투여를 방지하게 하는 속성을 갖지 않는다는 것을 나타낸다. 게다가, 재료는 인간 또는 동물에서 투여에 안전한 것으로 간주된다.
용어 "부형제" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 활성 약학적 성분 이외에 약학적 조제물에 추가되는 약물학적 비활성 물질을 나타낸다. 부형제는 다른 것들 중에서, 비히클(vehicle), 희석제, 방출, 붕해 또는 용해 개질제, 흡수 인핸서(enhancer), 안정화제 또는 제조 보조물의 기능을 취할 수 있다. 부형제는 필터 (희석제), 바인더(binder), 붕해제, 윤활제, 및 활주제를 포함할 수도 있다. 빈번하게 사용되는 부형제 등급의 예는 하기 나열된다.
"희석제 또는 충전제"는 전달 전에 활성 약학적 성분을 희석하는데 사용되는 물질을 나타낸다. 희석제는 또한 안정화제의 역할을 할 수 있다. 희석제의 비-제한 예는 전분, 당류, 이당류, 수크로스, 락토스, 다당류, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 하이드록시프로필 셀룰로스, 당 알콜, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 미정질 셀룰로스, 칼슘 또는 나트륨 카보네이트, 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 이칼슘 포스페이트, 셀룰로스, 압축성 당, 2염기 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 및 3염기 칼슘 포스페이트를 포함한다.
"바인더"는 점착성 및 별개의 부분을 유지하도록 활성 및 불활성 구성요소에 함께 결합하는데 사용될 수 있는 어떤 약학적으로 허용 가능한 물질을 나타낸다. 바인더의 비-제한 예는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 및 에틸 셀룰로스를 포함한다.
"붕괴제 또는 붕해제"는 고체 조제물에 투여 시, 투여 후 분해 또는 붕해를 용이하게 하고 신속한 용해를 허용하기 위해 가능한 효과적으로 활성 성분의 방출을 허용하는 물질을 나타낸다. 붕괴제의 비-제한 예는 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미정질 셀룰로스, 변형된 옥수수 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 포비돈, 전젤라틴화된 전분, 및 알긴산을 포함한다.
"윤활제"는 압축형 분말 질량을 타블렛화 또는 캡슐화 공정 중에 장치로의 스티킹(sticking)으로부터 방지하기 위해 분말에 추가된 부형제를 나타낸다. 그것은 타블렛 형태의 제거가 다이스(dies)를 형성하는 것을 돕고, 분말 흐름을 개선할 수 있다. 윤활제의 비-제한 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 지방, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 또는 라우르산, 올레산, 및 C8/C10 지방산을 포함하는 지방산을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "활주제"는 타블렛 압축 중에 흐름-속성을 개선하고 고화 방지 효과를 생성하기 위해 타블렛 및 캡슐 제형에서 사용된 약제를 의미하려는 것이다. 활주제의 비-제한 예는 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 탈크, 훈증된 실리카, 전분, 전분 유도체, 및 벤토나이트를 포함한다.
용어 "제형화하다" 또는 "제형화하는"은 최종 의약품을 생산하는 공정에서, 활성 약학적 성분을, 예를 들어, 제한은 아니지만, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 안정화제, 광안정화제, 코팅, 캡슐 쉘, 등을 포함하는 하나 이상의 다른 구성요소와 조합하는 것을 말한다. 의약품의 예는 타블렛, 알약, 드라제(dragee), 캡슐, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 에어로졸 스프레이 및 주사용액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "젤라틴"은 콜라겐으로부터 유래된 고체 물질을 나타내며 다양한 동물성 부산물로부터 얻어질 수 있다. 그것은 조제약에서 겔화제로서 흔히 사용된다.
용어 "빛 노출"은 태양광 (또는 자연광), 실내 조명 및 국제 조화 기구 (International Conference of Harmonization; ICH) 조건 하에 빛에 노출을 포함하는, 어떤 빛 노출도 나타낸다. "ICH 빛 노출"은 ICH 조건 하에서 빛에 대한 노출을 의미하는데 이것은 ICH 옵션 1 또는 ICH 옵션 2일 수도 있다. ICH 조건 하에서, 샘플은 광원 (ICH Q1B)으로서 하기 설명된 두 개의 옵션 중 하나를 사용하여 120만 이상의 럭스 시간의 전체 조도 및 200 이상의 와트 시/제곱 미터의 통합된 근자외선 에너지를 제공하는 빛에 노출된다.
a. ICH 옵션 1:
가시광선 및 자외선 (UV) 산출량을 결합한 인공적인 주광 형광등, 제논, 또는 금속 할라이드 램프과 같이, D65/ID65 발산 기준과 유사한 산출량을 생산하도록 설계된 어떤 광원. D65는 ISO 10977 (1993)에서 정의된 외광에 대하여 국제적으로 인정된 기준이다. ID65는 동등한 실내 간접적 주광 기준이다. 320 나노미터 (nm) 이하의 많은 방사선을 발산하는 광원에 대하여, 적절한 필터(들)가 이러한 방사선을 제거하도록 설치될 수도 있다.
b. ICH 옵션 2:
ISO 10977 (1993)에서 명시된 것과 유사한 산출량을 생산하도록 설계된 백색 형광등; 및
350 nm 내지 370 nm의 최대 에너지 발산과 함께 320 nm 내지 400 nm의 분광 분포를 가진 근자외선 형광등; UV의 상당 부분이 320 및 360 nm 및 360 내지 400 nm의 두 개의 밴드 내에 있어야 한다.
용어 "광안정화제"는 빛 (ICH 조건 하의 빛, 태양광, 실내 조명, 등)에 노출 시 분자의 광분해(photodegradation) 또는 광분해(photodecomposition)를 예방하거나 감소시키는 약제이다. 다시 말해서, 광안정화제는 광분해 생성물의 형성을 예방하거나 감소시키는 기능을 한다. 전형적으로, 광안정화제는 파장 범위 내에서 빛에 분자의 노출을 차단함으로써 빛에 민감한 분자의 광분해를 예방하거나 감소시킨다. 광안정화제의 비-제한 예는 색소, 염료, 염료 레이크, 등을 포함한다.
용어 "광분해" 및 "광분해"는 본원 전체에 걸쳐 교체 가능하게 사용된다.
용어 광안정화제의 "유효량"은 생산되는 광분해 생성물(들)의 양이 명시된 빛 조건 하에서 원하는 최대 수준으로 제한되도록, 활성 약학적 성분 (API)의 광분해를 예방하거나 감소시키기 위해 충분한, 약학적 제형 중 광안정화제의 양을 나타낸다. 본원에서 설명된 구체예에서, 광안정화제의 유효량은 ICH 조건 하에서, 약 0.2 중량% (또는 2000 ppm) 미만의 화합물 A의 수준으로 생산된 화합물 A의 광분해 생성물의 양을 제한하기 위해 충분한 양이다. 일부 구체예에서, 광안정화제의 유효량은 약 0.15 중량% 미만 화합물 A, 약 0.1 중량% 미만 화합물 A, 또는 0.05 중량% 미만 화합물 A인 수준으로 생산된 화합물 A의 광분해 생성물의 양을 제한할 수도 있다. 제형화 업계의 당업자에게 명백해지는 바와 같이, 안정화제의 유효량은 사용된 특정 약제마다 다를 것이다. 본원의 개시물, 특히 실시예에서 설명된 분석적 방법 및 제형화 업계의 일반적인 지식을 사용하여, 당업자는 원하는 최대 수준으로 광분해 생성물을 제한하기 위해 충분한 광보호 (즉, 광분해 생성물의 생산 감소)의 수준을 달성하는 어떤 특정 약제 (또는 약제의 조합)의 양도 쉽게 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "광분해 생성물"은 빛에 화합물 A의 노출 시 화합물 A로부터 형성된 새로운 분자를 나타낸다. 광분해 생성물은 다양한 표준 분석 방법 (예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS), 기체 크로마토그래피 (GC), 핵 자기 공명 (NMR), 푸리에 변환 적외선 분광법 (Fourier transform infrared spectroscopy; FTIR), 등)에 의해 검출될 수도 있다. 한 구체예에서, 광분해 생성물은 HPLC에 의해 검출되고 측정될 수도 있으며, 실시예 1에서 더 설명된 바와 같다.
용어 "타블렛"은 API가 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 블렌딩되고 단일 고체 최종 투약 형태로 압축된 약학적 제형의 고체 투약 형태를 나타낸다. 타블렛은 다양한 크기, 모양, 및 표면 표식으로 생산될 수 있다. 타블렛은 코팅되지 않을 수도 있거나 업계에 잘 공지된 다양한 기술로 코팅될 수도 있다. 전형적으로, 타블렛은 타블렛 코어 및 코팅을 포함한다.
용어 "타블렛 코어"는 API 및 원하는 모양으로 압축되지만 코팅을 포함하지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 타블렛의 내부를 나타낸다. 타블렛 코어에서 API의 양은 타블렛 코어의 총 중량을 기준으로 중량으로 API의 퍼센트, 중량%로서 표현될 수 있다.
용어 "코팅"은 타블렛의 외부를 나타낸다. 본원에서 설명된 타블렛에 대하여, 코팅은 타블렛 코어의 외표면에 도포되고 전형적으로 이것에 부착된다. 코팅은 하기 속성 중 하나 이상을 제공할 수도 있다: 다른 것들 중에서 맛 차폐, 광분해로부터 API(들) 보호, 투여의 용이함, API(들)의 방출 변형, 먼지 보호, 또는 독특한 외관 (색상). 코팅 재료의 비-제한 예는 폴리비닐알콜-기반 화합물, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 한 구체예에서, 코팅은 폴리비닐알콜-기반 코팅이다. 타블렛 코어의 외표면에 도포된 코팅의 양은 타블렛 코어의 중량을 기준으로 중량으로 코팅의 퍼센트, 중량%로 표현될 수 있다. 한 구체예에서, 코팅은 염료와 같은 광안정화제를 포함할 수도 있다. 코팅 내 염료의 양은 코팅의 중량을 기준으로 염료 중량의 퍼센트, 중량%로 표현될 수 있다. 대안으로, 코팅 내 염료의 양은 타블렛 코어의 표면적 단위 당 도포된 염료의 양, mg/cm2로 표현될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "빈혈증"은 혈액에서 감소된 산소 수준으로 이어지는 헤모글로빈 또는 적혈구의 어떤 이상을 나타낸다. 빈혈증은 적혈구 및/또는 헤모글로빈의 비정상적인 생산, 가공, 또는 성능과 관련될 수 있다. 용어 빈혈증은 정상 혈액 수준에 비해 혈액 중 적혈구 세포의 수 및/또는 헤모글로빈의 수준의 감소를 나타낸다. 빈혈증은 급성 또는 만성 신장 질환과 같은 질병, 감염, 염증, 암, 방사선 조사, 독소, 당뇨병(diabete), 및 수술로 인해 발생할 수 있다. 감염은, 예를 들어, 바이러스, 박테리아, 및/또는 기생충, 등으로 인한 것일 수도 있다. 염증은 감염, 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 자가면역 질환, 등으로 인한 것일 수도 있다. 빈혈증은 또한, 예를 들어, 위 궤양(stomach ulcer), 십이지장 궤양(duodenal ulcer), 치질(hemorrhoids), 위 또는 대장의 암, 외상, 손상, 수술 과정, 등으로 인한 실혈과 관련될 수 있다. 빈혈증은 방사선 치료, 화학 요법, 및 신장 투석과 더 관련되어 있다. 빈혈증은 또한 아지도티미딘 (지도부딘) 또는 다른 역전사 효소 억제자 처리를 겪은 HIV-감염된 환자와 관련되어 있고, 화학 요법, 예를 들어, 주기적 시스플라틴- 또는 비-시스플라틴-함유 화학요법을 겪은 암 환자에서 발달할 수 있다. 재생 불량성 빈혈증(Aplastic anemia) 및 골수 이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)은 적혈구의 감소된 생산을 초래하는 골수부전(bone marrow failure)과 관련된 질환이다. 게다가, 빈혈증은, 예를 들어, 소구성 빈혈증(microcytic anemia), 저색소성 빈혈증(hypochromic anemia), 등을 포함하는 장애에서 결함성 또는 비정상 헤모글로빈 또는 적혈구로부터 발생할 수 있다. 빈혈증은 철 수송, 가공, 및 활용의 장애로부터 발생할 수 있으며, 예를 들어, 철적 아구성 빈혈증(sideroblastic anemia), 등을 참고하면 된다.
용어 "장애", "질환", 및 "질병"은 본원에서 포괄적으로 사용되며 정상에서 벗어난 어떤 질병도 나타낸다.
"치료", "치료하는", 및 "치료하다"는 질환, 장애, 또는 질병 및/또는 그것의 증후군의 해로운 또는 어떤 다른 원하지 않는 효과를 감소시키거나 개선하기 위해 약제를 이용하여 질환, 장애, 또는 질병에 대하여 작용하는 것으로 한정된다. 치료는, 본원에서 사용된 바와 같이, 인간 환자의 치료를 커버하며 다음을 포함한다: (a) 질환에 취약한 것으로 결정되지만 아직 질병에 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에서 질병의 발병 위험의 감소, (b) 질병의 발달 지연, 및/또는 (c) 질병의 완화, 즉, 질병의 퇴행 유발 및/또는 질병의 하나 이상의 증상의 완화.
"투여"는 약제를 환자에게 도입하는 것을 말한다. 치료량이 투여될 수 있으며, 이것은 치료하는 의사 등에 의해 결정될 수 있다. 투여의 경구 경로가 화합물 A에 대하여 바람직하다. 관련된 용어 및 구절 "투여하는" 및 "의 투여"는, 화합물 또는 약학적 제형 (및 문법적 동등물)과 관련하여 사용될 때, 전문 의료진에 의해 또는 환자에 의한 자가-투여에 의해 환자에게 투여될 수도 있는 직접적인 투여, 및/또는 약을 저방하는 행위가 될 수도 있는 간접적인 투여 둘 다를 말한다. 예를 들어, 환자에게 약을 자가-투여하도록 지시하고 및/또는 환자에게 약에 대한 처방을 제공하는 의사는 환자에게 약을 투여하고 있는 것이다. 어떤 경우에도, 투여는 환자에게 약의 전달을 수반한다.
저산소증 유도 인자 (HIF)는 세포 산소 농도의 변화에 반응하여 유전자 발현의 변화를 매개하는 기본 헬릭스-루프-헬릭스 (bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim) 전사 활성인자이다. HIF는 산소-조절되는 α-서브유닛 (HIFα), 및 구조적으로 발현되는 β-서브유닛 (HIFβ/ARNT)을 함유하는 헤테로다이머이다. 산소화된 (정상 산소군) 세포에서, HIFα 서브유닛은 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 종양 억제자 (pVHL) E3 리가제 복합체에 의한 유비퀴틴화를 수반하는 메커니즘에 의해 신속하게 분해된다. 저산소성 조건 하에서, HIFα는 분해되지 않고, 활성 HIFα/β 복합체는 핵에 축적되고, 당분해 효소, 글루코스 수송체, 에리트로포이에틴 (EPO), 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 포함하는 여러 유전자의 발현을 활성화시킨다. (Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271:17771-17778; Iliopoulus et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599; Maxwell et al. (1999) Nature 399:271-275; Sutter et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4748-4753; Cockman et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:25733-25741; 및 Tanimoto et al. (2000) EMBO J. 19:4298-4309.)
용어 "HIF-관련 질병" 및 "적어도 부분적으로는 HIF에 의해 매개된 질병"은 포괄적으로 사용되며 HIF의 정상 이하, 비정상, 또는 부적절한 조절과 관련될 수 있는 어떤 질병도 나타낸다. HIF-관련 질병은 HIF 수준의 증가가 치료적 이점을 제공하는 어떤 질병도 포함한다. HIF-관련 질병은 빈혈성 질병 및 조직 손상 또는 허혈성 또는 저산소성 질병과 관련된 장애를 포함한다.
용어 "HIF 프롤일 하이드록실라제", "PHD", "EGLN", 및 "HIF PH"는 하나 이상의 프롤린 잔기의 하이드록실화에 의해 HIF 단백질의 알파 서브유닛을 변형시키는 어떤 효소도 나타낸다. HIF PH는 Taylor (2001, Gene 275:125-132)에 의해 설명되고, Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH 0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), 및 Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340)에 의해 특성화된 Egl-Nine (EGLN) 유전자 과의 일원을 포함한다. HIF PH2는, 본원에서 (상기) 설명된 예시적 검정에서 사용된 바와 같이, PHD2로도 불리는 어떤 HIF PH2, 예를 들어, 인간 EGLN1 (GenBank 수탁 번호 AAG33965; Dupuy et al. (2000) Genomics 69:348-54), 마우스 EGLN1 (GenBank 수탁 번호 CAC42515), 래트 EGLN1 (GenBank 수탁 번호 P59722), 등이 될 수 있다. 대안으로, 또 다른 HIF PH가 검정에서 사용될 수도 있다. 이러한 HIF PH 효소는 PHD1로도 불리는 HIF PH1, 예를 들어, 인간 EGLN2 아이소폼 1 (GenBank 수탁 번호 CAC42510; Taylor, 상기), 인간 EGLN2 아이소폼 3 (GenBank 수탁 번호 NP_542770), 마우스 EGLN2 (GenBank 수탁 번호 CAC42516), 및 래트 EGLN2 (GenBank 수탁 번호 AAO46039), 등; 및 PDH3으로도 불리는 어떤 HIF PH3, 예를 들어 인간 EGLN3 (GenBank 수탁 번호 CAC42511; Taylor, 상기), 마우스 EGLN3 (GenBank 수탁 번호 CAC42517), 및 래트 EGLN3 (SM-20) (GenBank 수탁 번호 AAA19321)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 다른 구체예에서, EGLN은 새노라브디티스 엘레강스(Caenorhabditis elegans) EGL-9 (GenBank 수탁 번호 AAD56365) 및 드로소필라 멜라노개스터(Drosophila melanogaster) CG1114 유전자 생성물 (GenBank 수탁 번호 AAF52050)을 포함할 수도 있다.
약학적 제형
화합물 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (화합물 A)은 저산소증 유도 인자 (HIF) 프롤일 하이드록실라제의 강력한 억제자이며 하기 식:
Figure pat00002
화합물 A
을 갖는다.
본원의 실시예에서 설명된 바와 같이, 화합물 A는 빛 노출 후 광분해를 겪어서 광분해 생성물로 전환된다는 것을 최근에 발견되었다. 본 발명은 화합물 A의 광분해를 예방하거나 이것의 양을 감소시키고 광분해 생성물의 양을 제한하는 조성물 (제형) 및 방법을 제공한다.
본원에서 설명된 약학적 제형은 광분해로부터 화합물 A를 보호한다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 약학적 제형을 제공하는데, 약학적 제형은 약 0.2 중량% 미만 (API, [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 양 기준)의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 광분해 생성물을 포함한다.
한 구체예에서, 약학적 제형은 ICH 조건 하에 빛에 제형의 노출 후 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 약 0.2 중량% 미만 (2000 ppm과 동등함, API의 양 기준)의 광분해 생성물을 포함한다. 광분해 생성물의 양은 일상적인 분석 방법을 사용하여 본원의 개시물을 기준으로 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 광분해 생성물의 양의 다수의 결정이 이루어지면, 다수의 결정의 광분해 생성물의 양의 평균값은 0.2 중량% 이하이다. 빛 노출의 조건 (광원의 종류, 광원의 힘 및 빛 노출의 기간)은 본원에서 한정된 ICH 조건이다. 생산되는 광분해 생성물의 양은 본원에서 설명된 방법, 특히 HPLC 방법에 의해 쉽게 결정된다. 제형화 업계의 당업자는 본원에서 제공된 안내 및 실시예를 기준으로, 광분해 생성물의 양을 제한하기 위해 충분한 광안정화제의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
한 구체예에서, 광안정화제는 화합물 A의 광분해를 예방하거나 감소시키도록 선택된다. 한 구체예에서, 광안정화제는 빛의 효과적인 차단을 통해 광분해를 예방하거나 감소시킨다. 한 구체예에서, 광안정화제는 약 100 내지 약 800 nm, 약 150 내지 약 700 nm, 약 200 내지 약 550 nm, 또는 약 360 내지 약 440 nm의 파장 범위에서 빛의 효과적인 차단을 통해 광분해를 예방하거나 감소시킨다. 한 구체예에서, 본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 약학적 제형을 제공하는데, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다. 한 구체예에서, 염료는 약 100 내지 약 800 nm, 약 150 내지 약 700 nm, 약 200 내지 약 550 nm, 또는 약 360 내지 약 440 nm의 파장 범위에서 빛을 차단한다.
일부 구체예에서, 광안정화제는 가용성 염료, 염료 레이크, 색소 또는 이것들의 조합을 포함한다. 한 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다. 한 구체예에서, 염료는 검은색 염료, 파란색 염료, 초록색 염료, 빨간색 염료, 주황색 염료, 자주색 염료, 보라색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 염료는 검은색 염료, 파란색 염료, 초록색 염료, 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 염료는 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 추가적인 염료는 카라멜, 아이언 옥사이드 블랙(iron oxide black), 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 카민, 에리트로신, 베타-카로텐 또는 카로텐의 혼합물, 커큐민, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 타트라진, 클로로필 및 클로로필린 또는 이것들의 Cu 복합체, 패스트 그린 FCF(Fast Green FCF), 브릴리언트 블루 FCF(Brilliant Blue FCF), 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 추가적인 염료는 아이언 옥사이드 블랙, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 카민, 에리트로신, 베타-카로텐 또는 카로텐의 혼합물, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 클로로필 및 클로로필린 또는 이것들의 Cu 복합체, 패스트 그린 FCF, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 추가적인 염료은 아이언 옥사이드 블랙, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 카민, 베타-카로텐 또는 카로텐의 혼합물, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 추가적인 염료는 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크를 포함한다. 한 구체예에서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 한 구체예에서, 광안정화제는 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 한 구체예에서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드, 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 한 구체예에서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 한 구체예에서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 옐로우 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다.
일부 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 광안정화제는 검은색 염료, 파란색 염료, 초록색 염료, 빨간색 염료, 주황색 염료, 자주색 염료, 보라색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 염료를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 검은색 염료, 파란색 염료, 초록색 염료, 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 염료를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 염료를 포함한다.
한 구체예에서, 광안정화제는 카라멜, 아이언 옥사이드 블랙, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 카민, 에리트로신, 베타-카로텐 또는 카로텐의 혼합물, 커큐민, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 타트라진, 클로로필 및 클로로필린 또는 이것들의 Cu 복합체, 패스트 그린 FCF, 브릴리언트 블루 FCF, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 염료를 포함한다.
한 구체예에서, 약학적 제형은 약 1 mg 내지 약 400 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 약 20 mg 내지 약 200 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 또는 약 400 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 약 20 mg, 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다.
한 구체예에서, 약학적 제형은 약 1% 내지 약 90 중량% [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 약 0.1% 내지 약 50 중량% 광안정화제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 약 1% 내지 약 7 중량% 광안정화제를 포함한다. 각각의 구체예에서, 약학적 제형은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제, 예를 들어, 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 조제물, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스(tragacanth), 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 미정질 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈), 붕해제, 예를 들어, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 크로스카멜로스 나트륨 또는 알긴산 또는 이것의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트, 및 습윤제, 예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트 또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수도 있다. 한 구체예에서, 약학적 제형은 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 또는 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
한 구체예에서, 고체 투약 형태는 약학적 제형을 포함하고 고체 투약 형태는 캡슐, 타블렛, 비드, 과립, 펠렛, 로젠지, 알약, 또는 검으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 고체 투약 형태는 타블렛이다. 또 다른 구체예에서, 고체 투약 형태는 캡슐이다.
타블렛
본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 타블렛을 제공한다. 한 구체예에서, 타블렛은 타블렛 코어 및 코팅을 포함한다.
일부 구체예에서, 광안정화제는 타블렛 또는 타블렛 코어로 블렌딩된다. 타블렛 또는 타블렛 코어는 충전제 (희석제), 바인더, 붕해제, 윤활제, 및 활주제와 같은 하나 이상의 부형제와 API를 혼합하고; 이어서 혼합물을 압축함으로써 제조된다. 광안정화제가 타블렛 또는 타블렛 코어으로 블렌딩되는 구체예에서, 광안정화제는 API 및 부형제와 혼합되고 (블렌딩되고), 이어서 혼합물은 타블렛 또는 타블렛 코어를 형성하기 위해 압축된다. 이러한 압축된 타블렛 및 타블렛 코어를 제조하는 방법은 약학 업계에서 잘 공지되어 있다.
한 구체예에서, 타블렛은 타블렛 코어 및 코팅을 포함하는데, 타블렛 코어는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 코팅은 광안정화제를 포함한다.
본원에서 제공된 설명 및 실시예 및 제형화 업계의 일상적인 관행을 기준으로, 당업자는 광안정화를 제공하기 위한 밀도 및 두께에 관하여 광안정화제를 함유하는 코팅의 적절한 양을 결정할 수 있을 것이다. 한 구체예에서, 코팅은 타블렛 코어의 중량을 기준으로 약 3% 내지 약 8 중량%의 양으로 타블렛에 존재한다. 예를 들어, 약 7% 내지 약 8 중량%의 코팅이 80 mg 타블렛 코어에 도포될 수 있거나; 약 5% 내지 약 6 중량%의 코팅이 200 mg 타블렛 코어에 도포될 수 있거나; 또는 약 4% 내지 약 5 중량%의 코팅이 400 mg 타블렛 코어에 도포될 수 있다. 이 코팅에서 광안정화제의 양은 다를 수도 있으며 본원에서 설명된다 (예를 들어, 실시예 2 참조). 코팅의 비-제한 예는 폴리비닐알콜-기반, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 코팅을 포함한다.　 한 구체예에서, 코팅은 폴리비닐알콜-기반 코팅이다.
한 구체예에서, 타블렛에서 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크를 포함한다.
당업자는 광분해를 예방하거나 감소시키는데 필요한 광안정화제의 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 코팅에서 광안정화제의 양은 중량%, 코팅 중량을 기준으로 광안정화제의 퍼센트 중량으로서 설명될 수 있다. 한 구체예에서, 코팅은 약 0.1% 내지 약 50 중량% 광안정화제 (코팅 중량 기준)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 코팅은 약 0.5% 내지 약 40 중량% 광안정화제 (코팅 중량 기준)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 코팅은 약 2% 내지 약 35% 광안정화제 (코팅 중량 기준)를 포함한다.
코팅에서 광안정화제의 양은 또한 타블렛 코어의 표면적 단위 당 도포된 광안정화제의 중량 (mg/cm2)으로 설명될 수 있다. 광분해를 예방하거나 감소시키는데 필요한 광안정화제의 양을 결정하기 위해서, 타블렛 코어는 다양한 양의 코팅으로 코팅될 수 있고 각 코팅은 다른 양으로 다른 염료를 함유할 수도 있다. 광분해는 빛 노출 시 (ICH 조건 또는 태양광 하에서), 존재하면, 광분해 생성물의 등장에 의해 관찰될 수 있다. 실시예 2는 다른 염료 조성 및 그것들의 광안정화 결과와 함께 다양한 코팅을 설명한다. 코팅에서, 염료가 그것의 알루미늄 레이크의 형태로 존재할 때, 염료의 양은 그것의 알루미늄 레이크에서 순수한 염료의 총량을 나타내며, 알루미늄 레이크의 다른 구성요소를 포함하지 않는다.
한 구체예에서, 코팅에서 광안정화제는 적어도 약 0.1 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드 및 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다:
적어도 약 0.1 mg/cm2 알루라 레드 AC;
알루미늄 레이크 중 적어도 약 0.1 mg/cm2 알루라 레드 AC;
적어도 약 0.004 mg/cm2 아이언 옥사이드 레드;
적어도 약 0.009 mg/cm2 아이언 옥사이드 옐로우;
적어도 약 0.01 mg/cm2 선셋 옐로우 FCF; 및
알루미늄 레이크 중 적어도 약 0.01 mg/cm2 선셋 옐로우 FCF;
여기에서 광안정화제의 양은 타블렛 코어의 표면적을 기준으로 한다.
또 다른 구체예에서, 코팅에서 광안정화제는 약 0.1 내지 약 2 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드 및 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다:
약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC;
알루미늄 레이크 중 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC;
약 0.004 내지 약 0.4 mg/cm2 아이언 옥사이드 레드;
약 0.009 내지 약 0.2 mg/cm2 아이언 옥사이드 옐로우;
약 0.01 내지 0.03 mg/cm2 선셋 옐로우 FCF, 및
알루미늄 레이크 중 약 0.01 내지 0.03 mg/cm2 선셋 옐로우 FCF;
여기에서 광안정화제의 양은 타블렛 코어의 표면적을 기준으로 한다.
또 다른 구체예에서, 코팅에서 광안정화제는, 타블렛 코어의 표면적을 기준으로, 약 0.1 내지 약 2 mg/cm2 또는 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드, 및 알루미늄 레이크 중 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC 또는 알루라 레드 AC를 포함한다.
타블렛 코어에 도포된 다양한 적합한 양의 광안정화제의 추가의 예는 실시예 2에서 제공된다.
일부 구체예에서, 타블렛 코어는 약 1% 내지 약 90 중량%, 약 5% 내지 약 80 중량%, 약 5% 내지 약 40 중량%, 약 11% 내지 약 30 중량%, 20% 내지 약 30 중량% 또는 약 22% 내지 약 28 중량% [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 타블렛 코어는 약 1 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 200 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 다른 구체예에서, 타블렛 코어는 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 또는 약 400 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 다른 구체예에서, 타블렛 코어는 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
적합한 부형제는, 예를 들어, 충전제, 예를 들어, 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 조제물, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 미정질 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈)이다. 원하면, 붕해제, 예를 들어, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 크로스카멜로스 나트륨 또는 알긴산 또는 이것의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트가 추가될 수도 있다. 또한, 습윤제, 예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트 또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트가 포함될 수도 있다.
한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 타블렛 코어 및 코팅을 포함하는 타블렛을 제공하는데, 타블렛 코어는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 코팅은 광안정화제의 유효량을 포함하는데, 코팅은 약 3% 내지 약 8 중량% (타블렛 코어의 중량 기준)의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 타블렛 코어는 약 22% 내지 약 28 중량% [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (타블렛 코어의 중량 기준) 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 타블렛 코어는 약 20 mg 내지 약 200 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 타블렛 코어는 약 20 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다.
한 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 코팅은 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드 및 알루미늄 레이크 중 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC를 포함하는데 티타늄 다이옥사이드 및 알루미늄 레이크 중 알루라 레드 AC의 양은 타블렛 코어의 표면적을 기준으로 한다.
본 발명은 타블렛 코어 및 코팅을 포함하는 타블렛을 제공하는데, 타블렛 코어는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 코팅은 광안정화제의 유효량을 포함하는데, 코팅은 약 3% 내지 약 8 중량% (타블렛 코어의 중량 기준)의 양으로 존재하며, 타블렛 코어는 약 20 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 광안정화제는 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드 및 알루미늄 레이크 중 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC를 포함하며 티타늄 다이옥사이드 및 알루미늄 레이크 중 알루라 레드 AC의 양은 타블렛 코어의 표면적을 기준으로 한다.
캡슐
본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 캡슐을 제공한다. 한 구체예에서, 캡슐은 캡슐 충전재 및 캡슐 쉘을 포함하는데, 캡슐 충전재는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 캡슐 쉘은 광안정화제를 포함한다.
일부 구체예에서, 캡슐 충전재는 광안정화제, [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이 구체예에서, 캡슐 충전재는 API 및 부형제와 광안정화제를 혼합함으로써 (블렌딩함으로써) 제조된다.
일부 구체예에서, 캡슐에서 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드, 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 옐로우 및 티타늄 다이옥사이드를 포함한다.
본원의 개시물 및 일상적인 실험을 기준으로, 당업자는 캡슐에서 화합물 A의 광분해를 예방하거나 감소시키는데 필요한 광안정화제의 유효량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 캡슐 쉘에서 광안정화제의 양은 중량%, 캡슐 쉘 중량을 기준으로 광안정화제의 퍼센트 중량으로서 설명될 수 있다. 화합물 A의 광분해를 예방하거나 감소시키는데 필요한 광안정화제의 양을 결정하기 위해서, 다른 양으로 다른 염료를 함유한 캡슐 쉘을 구비한 캡슐은 광안정화에 대하여 테스트될 수 있다. 대안으로서, 화합물 A를 함유하는 캡슐 충전재는 다른 양으로 다른 염료를 함유하는 젤라틴 필름으로 커버될 수 있고, 화합물 A의 광분해는, 존재하면, 빛 노출 (ICH 조건 또는 태양광 하에서) 후에 관찰될 수 있다. 실시예 3은 다양한 염료 조성 및 그것들의 광안정화 결과와 함께 여러 젤라틴 필름을 설명한다.
한 구체예에서, 캡슐 쉘은 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 1.8 중량% 내지 약 6 중량%, 약 2 중량% 내지 약 4 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량% 광안정화제 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 캡슐 쉘은 약 1.8 중량% 내지 약 6 중량% 광안정화제 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 캡슐 쉘은 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량% 광안정화제 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함한다.
한 구체예에서, 캡슐 쉘은 젤라틴 쉘이다. 또 다른 구체예에서, 캡슐 쉘은 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 쉘이다.
한 구체예에서, 캡슐 쉘은 약 2 중량% 아이언 옥사이드 레드 및 약 0.9 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준); 또는 약 0.3 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준); 또는 약 0.7 중량% 아이언 옥사이드 레드, 약 0.3 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준); 또는 약 1 중량% 아이언 옥사이드 레드, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준); 또는 약 1 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준); 또는 약 2 중량% 아이언 옥사이드 레드 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준); 또는 약 2 중량% 아이언 옥사이드 옐로우 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함한다.
일부 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 1% 내지 약 90 중량%, 약 5% 내지 약 80 중량%, 약 5% 내지 약 40 중량%, 약 8% 내지 약 30 중량%, 10% 내지 약 30 중량% 또는 약 12% 내지 약 15 중량% (캡슐 충전재의 중량 기준)의 양으로 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 5 mg 내지 약 250 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg 또는 약 20 mg 내지 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 다른 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 또는 약 400 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 다른 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg, 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
적합한 부형제는, 예를 들어, 충전제, 예를 들어, 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 조제물, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 미정질 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈)을 포함한다. 원하면, 붕해제, 예를 들어, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 크로스카멜로스 나트륨 또는 알긴산 또는 이것의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트가 추가될 수도 있다. 또한, 습윤제, 예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트 또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트가 포함될 수도 있다
한 구체예에서, 캡슐에서 약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 캡슐 충전재 및 캡슐 쉘을 포함하는 캡슐을 제공하는데, 캡슐 충전재는 약 12% 내지 약 15 중량% [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (캡슐 충전재의 중량 기준) 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 캡슐 쉘은 광안정화제의 유효량을 포함한다. 한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 캡슐 쉘은 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량% 광안정화제 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함한다.
한 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 2 중량% 아이언 옥사이드 레드 및 약 0.9 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘이다.
한 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 0.3 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘이다.
한 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 0.7 중량% 아이언 옥사이드 레드, 약 0.3 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘이다.
한 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 1 중량% 아이언 옥사이드 레드, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘이다.
한 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 1 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘이다.
한 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 2 중량% 아이언 옥사이드 레드, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘이다.
한 구체예에서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 2 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘이다.
투여 경로
적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 직장, 경점막, 비강, 또는 장 투여 및 근육 내, 피하, 골수 내 주사를 포함하는 비경구 전달, 뿐만 아니라 척추강 내, 직접적 심실 내, 정맥 내, 복강 내, 비강 내, 또는 안 내 주사를 포함할 수도 있다. 약학적 제형은 전신성 방식 대신에 국부적으로 투여될 수도 있다. 예를 들어, 약학적 제형은 주사를 통해 또는 표적화된 약 전달 시스템, 예를 들어, 데포(depot) 또는 지효성 방출 제형으로 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 투여의 경로는 경구이다. 약학적 제형은 경구로 투여되며, 그것은 타블렛 또는 캡슐로서 투여될 수도 있다.
본 발명의 약학적 제형은 업계에 잘 공지된 방법 중 어떤 것, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-형성, 분말화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 포집(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해서도 제조될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 조성물은 활성 분자를 약학적으로 사용되는 조제물로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따른다. 주사를 위해서, 예를 들어, 조성물은 수용액에서, 바람직하게는 생리학적으로 생체 적합한 버퍼, 예를 들어, 행크스액(Hanks' solution), 링거액(Ringer's solution), 또는 생리 식염수 버퍼에서 제형화될 수도 있다. 경점막 또는 비강 투여를 위해서, 침투되는 장벽에 적절한 침투물이 제형에 사용된다. 이러한 침투물은 일반적으로 업계에 공지되어 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 약학적 제형은 경구 투여를 위한 것이다. 경구 투여를 위해서, 그것은 업계에 잘 공지되어 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 화합물 A를 조합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 이러한 부형제는 화합물 A가 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 타블렛, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 약학적 제형은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 및 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기제(suppository base)를 함유하는 직장 조성물, 예를 들어, 좌약 또는 보류 관장제(retention enema)로 제형화될 수도 있다.
경구 사용을 위한 약학적 조제물은 원하면, 타블렛 또는 타블렛 코어를 얻기 위해 적합한 보조물을 추가한 후, 고체 부형제를 사용하고, 선택적으로 결과의 혼합물을 그라인딩하고(grinding), 과립의 혼합물을 가공하여 얻어질 수 있다. 적합한 부형제는 업계에 잘 공지되어 있고 본원의 다른 곳에서도 설명된다.
경구 투여용 약학적 조제물은 젤라틴, HPMC, 및 다른 적합한 재료로 만들어진 압입(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 압입 캡슐은 충전제, 예를 들어, 락토스, 바인더, 예를 들어, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 선택적으로, 안정화제와의 혼합물에서 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해되거나 현탁될 수도 있다. 이에 더하여, 안정화제가 추가될 수도 있다.
약학적 제형은 또한 데포 조제물로서 제형화될 수도 있다. 이러한 지속성 제형은 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육 내로) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 약학적 제형은 적합한 폴리머 또는 소수성 재료 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 레진과 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수도 있다.
본원에서 구체화된 다양한 치료에 사용된 어떤 조성물에 대해서도, 유효량 (또는 치료적 유효량)은 처음에 업계에서 잘 공지되어 있는 다양한 기술을 사용하여 추정될 수 있다. 예를 들어, 세포 배양 검정에서, 용량은 세포 배양에서 결정된 IC50을 포함하는 순환성 농도를 달성하기 위한 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 인간 대상체에 적절한 투약량의 범위는, 예를 들어, 세포 배양 검정 및 비-인간 동물 연구로부터 얻은 데이터를 사용하여 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 투약량은 0.05 mg/kg 내지 약 700 mg/kg일 수도 있다. 전형적으로, 투약량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg; 약 0.2 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 0.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 또는 약 1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg일 수도 있다. 예를 들어, 투약량은 약 0.5 mg/kg; 약 0.7 mg/kg; 1.0 mg/kg; 약 1.2 mg/kg; 약 1.5 mg/kg; 약 2.0 mg/kg; 약 2.5 mg/kg; 약 3.0 mg/kg; 약 3.5 mg/kg; 약 4.0 mg/kg; 약 4.5 mg/kg; 또는 약 5.0 mg/kg일 수도 있다. 투약량은 다양한 간격으로, 예를 들어, 매일, 이틀 간격으로, 일주일에 1, 2, 또는 3회, 등으로 투여될 수도 있다. 전형적으로, 투약량은 일주일에 2 또는 3회 투여된다.
화합물의 치료적 유효량은 대상체에서 증상의 개선 또는 생존의 연장을 초래하는 화합물의 상기 양을 나타낸다. 이러한 분자의 독성 및 치료적 효능은, 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정함으로써 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 치료 효과에 대한 독성의 용량비는 치료 지수이며, 이것은 비율 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
투약량은 바람직하게 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50를 포함하는 순환성 농도의 범위에 있다. 투약량은 이용된 투약 형태 및 활용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다를 수도 있다. 정확한 제형, 투여 경로, 및 투약량은 대상체의 상태의 세부 사항을 고려해서, 업계에 공지되어 있는 방법에 따라 선택되어야 한다.
투약량 및 간격은 원하는 파라미터를 조절하기 위해 충분한 활성 모이어티(moiety)의 혈장 수준, 예를 들어, 내인성 에리트로포이에틴 혈장 수준, 즉, 최소 유효 농도 (MEC)를 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수도 있다. MEC는 각 화합물에 대하여 다르지만, 예를 들어, 시험관 내(in vitro) 데이터로부터 추정될 수 있다. 국부적 투여 또는 선택적 섭취의 경우에, 약의 효과적인 국부적 농도s는 혈장 농도와 관련된 것이 아닐 수도 있다. 대안으로, 원하는 파라미터의 조절, 예를 들어, 내인성 에리트로포이에틴의 자극은 1) 로딩 용량에 이어서 유지 용량의 투여, 2) 표적 범위 내에서 원하는 파라미터, 예를 들어, 에리트로포이에틴 수준을 신속하게 달성하기 위한 유도 용량에 이어서 원하는 표적 범위 내에서, 예를 들어, 혈구 용적(hematocrit)을 유지하기 위해 더 낮은 유지 용량의 투여, 또는 3) 반복된 간헐적 투여에 의해 달성될 수도 있다.
투여되는 화합물 또는 조성물의 양은, 물론, 치료되는 대상체의 성별, 나이, 및 체중, 고통의 심각도, 투여 방식, 및 처방하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다.
본 조성물은, 원하면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 함유하는 팩(pack) 또는 디스펜서(dispenser) 디바이스에서 제공될 수도 있다. 이러한 팩 또는 디바이스는, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수도 있다. 생체 적합성 약학적 부형제에서 제형화된 본 발명의 약학적 제형이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 표시된 질병의 치료를 위해 라벨링될 수도 있다. 라벨 상에 표시된 적합한 질병은 빈혈증이 주요 표시인 질병, 장애, 또는 질환의 치료를 포함한다.
방법
본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (화합물 A)의 광분해를 억제하는 (예방하고 및/또는 감소시키는) 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 방법은 광안정화제의 유효량과 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 제형화하는 단계를 포함한다. 광안정화제의 유효량은 ICH 조건 하에서, 약 0.2 중량% (또는 2000 ppm) 미만의 화합물 A인 수준으로 생산된 화합물 A의 광분해 생성물의 양을 제한하기 위해 충분한 양이다. 한 구체예에서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드를 포함한다. 한 구체예에서, 광안정화제는 염료를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 티타늄 다이옥사이드 및 적어도 하나의 추가적인 염료와 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 제형화하는 단계를 포함한다. 추가의 구체예에서, 광안정화제는 약 220 내지 약 550 nm의 파장 범위에서 빛을 차단한다. 다른 구체예에서, 염료는 검은색 염료, 파란색 염료, 초록색 염료, 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 염료는 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (화합물 A)의 광분해를 억제하는 (예방하는 및/또는 감소시키는) 방법을 더 제공하며, 방법은 광안정화제의 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제와 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 제형화하는 단계를 포함한다. 광안정화제를 포함하는 다양한 제형은 본원에서 설명된다.
화합물 A는 어떤 통상적인 방식으로, 예를 들어, 균질한 건식 분말로 화합물 A 및 광안정화제의 혼합 또는 블렌딩, 고체 타블렛 형태로 압축, 캡슐에 충전, 등에 의해, 광안정화제와 함께 제형화될 수 있다. 대안으로, 화합물 A는 광안정화제를 포함하는 코팅으로 화합물 A를 포함하는 타블렛 코어를 코팅하거나, 또는 화합물 A를 포함하는 캡슐 충전재를 광안정화제를 포함하는 캡슐 쉘로 둘러쌈으로써 광안정화제와 함께 제형화될 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물 A의 광분해를 억제하는 방법은 대안으로서, 또는 광안정화 제형에 대한 첨가제로서, 광안정화 포장을 이용하여 달성될 수 있다. 타블렛 또는 캡슐에 대한 광안정화 포장의 예는 불투명 용기 또는 포장 재료, 예를 들어, 갈색 병, 검은색으로 둘러싼 병, 앰버 바이알(amber vial), 불투명 블리스터 팩, 광안정화제를 함유하는 블리스터 필름으로 만들어진 블리스터 팩, 및 포일로 둘러싼 포장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 양태는 본원에서 설명된 다양한 질병 또는 장애를 치료하는데 사용되는 의약의 제조를 위한 약학적 제형의 사용을 제공한다. 또한 본원에서 설명된 다양한 질병 또는 장애를 치료하거나, 전처리하거나, 또는 이것들의 진행 또는 발병을 지연시키기 위해 약학적 제형 또는 조성물 또는 이것들의 의약을 사용하는 방법을 제공한다.
의약 또는 조성물은 HIF의 안정성 및/또는 활성을 조절하는데 사용될 수 있으며, 이로 인해 HIF-조절된 유전자 발현을 활성화시킨다. 한 양태에서, 의약 또는 조성물은 HIF 하이드록실라제 효소, 특히 HIF 프롤일 하이드록실라제 효소, 예를 들어, EGLN1, EGLN2, 및 EGLN3 (각각 PHD2, PHD1 및 PHD3으로도 공지되어 있음)의 활성을 억제하거나 감소시키는데 사용될 수 있으며, Taylor (2001, Gene 275:125-132)에 의해 설명되고, Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), 및 Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340)에 의해 특성화된다.
본원에서 설명된 약학적 제형은 빈혈성, 허혈성, 및 저산소성 질병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 HIF와 관련된 질병을 치료하거나, 전처리하거나, 또는 이것들의 진행 또는 발병을 지연시키기 위해 방법에서 사용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 약학적 제형은 급성 허혈을 생산하는 질병, 예를 들어, 심근 경색(myocardial infarction), 폐 색전(pulmonary embolism), 장 경색(intestinal infarction), 허혈성 뇌졸중(stroke), 및 신장 허혈-재관류 손상 직후에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 만성 허혈의 발달과 관련된 질병, 예를 들어, 심장성 간경변(cardiac cirrhosis), 황반 변성(macular degeneration), 폐 색전, 급성 호흡 부전(acute respiratory failure), 미숙아 호흡 곤란증(neonatal respiratory distress syndrome), 및 울혈성 심부전(congestive heart failure)으로 진단된 환자에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 외상 또는 손상 직후 투여된다. 다른 구체예에서, 약학적 제형은 걸리기 쉬운 질병, 예를 들어, 고혈압(hypertension), 당뇨병, 동맥 폐쇄증(occlusive arterial disease), 만성 정맥 부전(chronic venous insufficiency), 레이노병(Raynaud's disease), 만성 피부 궤양(chronic skin ulcer), 간경변(cirrhosis), 울혈성 심부전, 및 전신성 경화증(systemic sclerosis)을 기준으로 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 약학적 제형은 허혈 또는 저산소증과 관련된 조직 손상의 발달을 감소시키거나 예방하기 위해 대상체를 전처리하기 위해 투여될 수도 있다. 다른 구체예에서, 약학적 제형 및 조성물은 다양한 형태의 대장염(colitis) (예를 들어, 궤양성 대장염(ulcerative colitis)) 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하는, 염증성 보웰 병(inflammatory bowel disease)을 치료하거나 이것의 진행을 지연시키기 위한 방법에서 사용될 수 있다.
약학적 제형 및 조성물은 필요로 하는 대상체에서 빈혈증을 치료하고, 혈액 헤모글로빈 수준을 증가시키고, 및/또는 혈구 용적을 증가시키기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 한 양태에서, 약학적 제형 및 조성물은 만성 신장 질환 또는 말기 신장병에 걸린 대상체에서 빈혈증을 치료하고, 혈액 헤모글로빈 수준을 증가시키고, 및/또는 혈구 용적을 증가시키기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 한 양태에서, 약학적 제형 및 조성물은 만성 질환의 빈혈증에 걸린 대상체에서 빈혈증을 치료하고, 혈액 헤모글로빈 수준을 증가시키고, 및/또는 혈구 용적을 증가시키기 위한 방법에서 사용될 수 있다.
약학적 제형 및 조성물은 또한 글루코스 대사를 조절하고 혈당 항상성을 달성하는 방법에서 사용될 수 있다. 대상체에서 혈당 수준을 감소시키고, 인슐린 저항성을 감소시키고, 당화 헤모글로빈 수준을 감소시키고, 혈액 트리글리세리드 수준을 감소시키고, 혈당 조절을 개선하는 방법은 또한 본원에서 설명된 제형 또는 조성물을 투여함으로써 달성된다. 당뇨병, 고혈당(hyperglycemia), 및 증가된 혈당 수준과 관련된 다른 질병을 치료하거나 예방하는 방법이 제공되는데, 당뇨병과 관련된 질병, 예를 들어, 당뇨병에 대한 위험 인자이거나 이것과 동시에 또는 이것의 결과로서 발달하는 질병을 치료하거나 예방하는 방법과 같다.
약학적 제형은 또한 내인성 에리트로포이에틴 (EPO)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 약학적 제형은, 예를 들어, 빈혈증 및 신경질환과 관련된 질병을 포함하는, EPO-관련 질병을 예방하거나, 전처리하거나, 또는 치료하기 위해 투여될 수 있다. 빈혈증과 관련된 질병은 급성 또는 만성 신장 질환, 당뇨병, 암, 궤양, 바이러스, 예를 들어, HIV, 박테리아 또는 기생충으로 감염; 염증, 등과 같은 장애를 포함한다. 빈혈성 질병은, 예를 들어, 방사선 치료, 화학 요법, 투석, 및 수술을 포함하는 과정 또는 치료와 관련된 것들을 더 포함할 수 있다. 빈혈증과 관련된 장애는 추가적으로 비정상 헤모글로빈 및/또는 적혈구, 예를 들어, 소구성 빈혈증, 저색소성 빈혈증, 재생 불량성 빈혈증, 등과 같은 장애에서 발견된 것들을 포함한다.
한 양태에서, 약학적 제형 및 조성물은 대상체에서 향상된 또는 완전한 적혈구 생성을 유발하는 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 빈혈성 장애; 뇌졸중, 외상, 간질(epilepsy), 및 신경 퇴행성 질환의 사례를 포함하는 신경 질환 및/또는 손상; 심근 경색 및 울혈성 심부전을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 심장 허혈; 심장성 간경변을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 간 허혈; 급성 신부전 및 만성 신부전을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 신장 허혈; 말초 혈관 장애, 궤양, 화상, 및 만성 창상; 폐 색전; 및 허혈-재관류 손상으로 구성된 군으로부터 선택된 장애와 관련된 질병을 치료하거나, 전처리하거나, 또는 이것들의 발병을 지연시키기 위한 약학적 제형의 사용에 관한 것이다. 한 양태에서, 제형 및 조성물은 다발성 경화증(multiple sclerosis)을 치료하고 및/또는 신경 발생을 증가시키는 방법에서 유용하다.
추가의 양태에서, 제형 및 조성물은 신장 질환에 걸린 대상체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 어떤 대상체에서도 혈압을 감소시키거나 혈압의 증가를 예방하고 고혈압 또는 고혈압 전 단계를 치료하거나 예방하는 방법에서 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 손상된 신장 기능을 가지거나 가질 위험이 있는 대상체에서 신장 기능을 개선하는 방법에서 제형 및 조성물에 대한 사용을 제공하며, 방법은 저산소증 유도 인자 (HIF) 하이드록실라제 활성을 억제하는 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 제형 및 조성물은 철 가공의 조절 및 철 및/또는 철 가공의 결핍과 된 질병의 치료/예방 방법에서 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 혈청 철을 증가시키고, 트랜스페린 포화도를 증가시키고, 가용성 트랜스페린 수용체 수준을 증가시키고 혈청 페리틴 수준을 증가시키는 방법에서 제형 및 조성물의 사용을 고려한다.
또 다른 양태에서, 제형 및 조성물은 총 콜레스테롤의 순환성 수준을 감소시킴으로써 및 특히 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 및/또는 초저밀도 지질단백질 콜레스테롤의 순환성 수준을 감소시키고, 및/또는 고밀도 지질단백질 콜레스테롤/저밀도 단백질 콜레스테롤의 비율을 증가시킴으로써 높은 콜레스테롤의 치료 방법에서 사용될 수 있다.
다양한 질병 및 장애를 치료하기 위한 HIF 프롤일 하이드록실라제 억제자, 및 특히 화합물 A의 사용 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0176317, 2003/0153503, 2004/0204356, 2004/0235082, 2005/0020487, 2007/0042937, 2007/0004627, 2006/0276477, 2007/0293575, 2012/0149712, 2007/0259960, 2007/0292433, 2011/0039878, 2011/0039885, 2010/0144737, 2011/0039879, 및 2011/0263642; PCT 공개 번호 WO2012/097329, WO2012/097331, 및 WO2013/070908; 국제 특허 출원 번호 PCT/US2013/029851을 포함하는 많은 간행물에서 설명되었다.
본 발명은 또한 저산소증 유도 인자의 알파 서브유닛을 변형시키는 적어도 하나의 하이드록실라제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. HIF 하이드록실라제 효소는 EGLN1, EGLN2, 및 EGLN3 (각각 PHD2, PHD1 및 PHD3로도 공지되어 있음)으로 구성된 군을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 프롤일 하이드록실라제일 수도 있으며, Taylor (2001, Gene 275:125-132)에 의해 설명되고, Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), 및 Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340)에 의해 특성화된다. 방법은 화합물 A와 효소를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, HIF 하이드록실라제 효소는 아스파라기닐 하이드록실라제 또는 프롤일 하이드록실라제이다. 다른 구체예에서, HIF 하이드록실라제 효소는 HIF를 억제하는 인자, 인간 EGLN1, EGLN2, 또는 EGLN3이다.
본 발명은 구체적인 구체예 및 실시예와 함께 설명되는 한편, 상기 기술 및 본 개시물을 고려하여, 구체적으로 개시된 재료의 동등물 및 방법은 또한 본 개시물에 적용 가능해질 것이며; 이러한 동등물은 하기 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것은 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예
실시예 1. 화합물 A의 고체 상태 태양빛 노출
대략 500 mg의 화합물 A 건식 분말을 1-갤런 폴리에틸렌 백(bag)에 배치하여 2개월 동안 연속하여 일조 시간 동안 태양광에 노출하였다. 분말은 매우 얇은 층으로 되어 있었고 백을 종종 흔들어서 상위층만이 아니라 모든 분말이 태양광에 노출되게 하였다. 화합물 A 분말의 대조군 샘플을 비교 목적을 위해 같은 시간 동안 어둠 속에서 앰버 바이알에 저장하였다. 2개월 후, 두 샘플의 시각적 검사는 노란색인 대조군 샘플과 비교하여, 빛-노출된 샘플은 황백색이 되었다는 것을 나타냈다. 빛-노출된 샘플 및 대조군 샘플을 HPLC로 분석하여 그것들의 조성의 차이를 평가하였다. HPLC 방법은 역상 Zorbax Eclipse XDB-C8, 3.5 μm, 4.6 x 150mm 컬럼을 사용하였다. 이동상은 물 및 트리플루오로아세트산으로 산성화된 아세토니트릴 혼합물로 구성되었다. 증가하는 아세토니트릴을 이용한 구배 용출은 230 nm에서 UV 검출을 이용하여 화합물 A의 대조군 샘플 (도 1, 빛 노출 전) 및 화합물 A의 빛-노출된 샘플 (도 1, 빛 노출 후)의 크로마토그램을 제공하였다. 빛-노출된 샘플의 HPLC는 도 1에서 "광분해 생성물"로 지정된, 새로운 피크의 출현을 나타낸다.
태양광에 노출 전에, 화합물 A 분말은 역상 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.1%의 순도 값을 가지며 단일 불순물은 0.2 중량% (2000 ppm) 이상의 수준으로 존재하지 않았다. 태양광에 노출 후에, 화합물 A 분말은 98.4%의 약간 더 낮은 순도 값을 갖고 있었다. 태양광에 노출 후에, 새로운 분자를 입증하는 새로운 피크가 크로마토그램에 출현하였다. 새로운 피크는 0.34%의 영역을 갖고 있었다. 화합물 A의 영역 퍼센트가 태양광에 노출 시 감소되었고 새로운 분자가 출현했다는 사실은 화합물 A의 분획이 새로운 분자, 광분해 생성물로 전환되고 있다고 제안한다.
실시예 2. 타블렛의 광안정화 코팅
[(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 타블렛이 빛에 노출 시 광분해된다는 것을 발견하였다. 타블렛에서 화합물 A의 광분해를 감소시키기 위해, 다양한 코팅을 그것들의 광안정화 속성에 대하여 테스트하였다.
테스트된 분홍색/자홍색 코팅제는 다음을 포함하는 코팅을 포함하였다:
제형 1: 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우 및 티타늄 다이옥사이드 ("분홍색/자홍색 #1");
제형 2: 선셋 옐로우 FCF, 아이언 옥사이드 레드 및 티타늄 다이옥사이드 ("분홍색/자홍색 #2"); 또는
제형 3: 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우 및 티타늄 다이옥사이드 ("분홍색/자홍색 #3").
테스트된 빨간색 코팅제는 다음을 포함하는 코팅을 포함하였다:
제형 4: 알루라 레드 AC 및 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 티타늄 다이옥사이드 ("알루라 레드 AC/인디고틴");
제형 5: 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크 및 티타늄 다이옥사이드 ("알루라 레드 AC"); 또는
제형 6: 아이언 옥사이드 레드 및 티타늄 다이옥사이드 ("레드 아이언 옥사이드").
20 mg 또는 100 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 타블렛을 감소된 조명을 가진 코팅 팬에서 타블렛 표면적 당 다른 양의 광안정화제 (mg/cm2)로 균일하게 분포된 층으로 코팅하였다. 표 1은 다른 코팅제를 사용하는 다른 수준의 타블렛 코팅의 예를 나열한다. 3%, 4%, 4.5% 또는 7.5% 코팅 수준은 코팅되는 타블렛 코어의 중량에 대한 코팅 재료의 중량의 퍼센트이다.
다른 코팅 수준으로 코팅된 타블렛에 존재하는 타블렛 표면적 당 광안정화제의 예

3% 표적 코팅 수준을 가진 20 mg 강도 타블렛
제형 1a 제형 2a 제형 3a 제형 4a 제형 5a 제형 6a
총 알루라 레드 AC
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.136 0.123 0.000
총 인디고틴
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.0005 0.000 0.000
총 선셋 옐로우 FCF
(mg/cm2)		 0.000 0.009 0.000 0.000 0.000 0.000
레드 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.008 0.003 0.005 0.000 0.000 0.134
옐로우 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.043 0.000 0.005 0.000 0.000 0.000
티타늄 다이옥사이드
(mg/cm2)		 0.621 0.609 0.661 0.126 0.125 0.639

4% 표적 코팅 수준을 가진 20 mg 강도 타블렛
제형 1b 제형 2b 제형 3b 제형 4b 제형 5b 제형 6b
총 알루라 레드 AC
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.182 0.163 0.000
총 인디고틴
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000
총 선셋 옐로우 FCF
(mg/cm2)		 0.000 0.012 0.000 0.000 0.000 0.000
레드 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.010 0.004 0.007 0.000 0.000 0.179
옐로우 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.057 0.000 0.007 0.000 0.000 0.000
티타늄 다이옥사이드
(mg/cm2)		 0.828 0.811 0.881 0.168 0.167 0.852

7.5% 표적 코팅 수준을 가진 20 mg 강도 타블렛
제형 1c 제형 2c 제형 3c 제형 4c 제형 5c 제형 6c
총 알루라 레드 AC
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.341 0.306 0.000
총 인디고틴
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000
총 선셋 옐로우 FCF
(mg/cm2)		 0.000 0.023 0.000 0.000 0.000 0.000
레드 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.019 0.007 0.013 0.000 0.000 0.336
옐로우 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.107 0.000 0.013 0.000 0.000 0.000
티타늄 다이옥사이드
(mg/cm2)		 1.552 1.521 1.652 0.316 0.314 1.598

3% 표적 코팅 수준을 가진 100 mg 강도 타블렛
제형 1d 제형 2d 제형 3d 제형 4d 제형 5d 제형 6d
총 알루라 레드 AC
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.240 0.216 0.000
총 인디고틴
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000
총 선셋 옐로우 FCF
(mg/cm2)		 0.000 0.016 0.000 0.000 0.000 0.000
레드 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.014 0.005 0.009 0.000 0.000 0.237
옐로우 아이언 옥사이드 (mg/cm2) 0.075 0.000 0.009 0.000 0.000 0.000
티타늄 다이옥사이드(mg/cm2) 1.094 1.073 1.165 0.222 0.221 1.127

4% 표적 코팅 수준을 가진 100 mg 강도 타블렛
제형 1e 제형 2e 제형 3e 제형 4e 제형 5e 제형 6e
총 알루라 레드 AC
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.320 0.288 0.000
총 인디고틴
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000
총 선셋 옐로우 FCF
(mg/cm2)		 0.000 0.021 0.000 0.000 0.000 0.000
레드 아이언 옥사이드 (mg/cm2) 0.018 0.006 0.013 0.000 0.000 0.316
옐로우 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.100 0.000 0.013 0.000 0.000 0.000
티타늄 다이옥사이드
(mg/cm2)		 1.459 1.430 1.553 0.297 0.295 1.502

4.5% 표적 코팅 수준을 가진 100 mg 강도 타블렛
제형 1f 제형 2f 제형 3f 제형 4f 제형 5f 제형 6f
총 알루라 레드 AC
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.360 0.324 0.000
총 인디고틴
(mg/cm2)		 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000
총 선셋 옐로우 FCF
(mg/cm2)		 0.000 0.024 0.000 0.000 0.000 0.000
레드 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.021 0.007 0.014 0.000 0.000 0.355
옐로우 아이언 옥사이드
(mg/cm2)		 0.113 0.000 0.014 0.000 0.000 0.000
티타늄 다이옥사이드
(mg/cm2)		 1.642 1.609 1.747 0.334 0.332 1.690
코팅된 타블렛을 빛에 노출하였고 (ICH 옵션 2), 역상 HPLC를 사용하여 존재하는 광분해 생성물의 양을 측정함으로써 광분해에 대하여 테스트하였다. 암 대조군을 알루미늄 호일로 쌌다. 광분해 생성물을 정량화하는데 사용된 역상 HPLC는 0.25% 또는 2500 ppm의 정량 상한을 갖고 있었다. 0.25% 또는 2500 ppm보다 높은 값이 보고된 경우, 더 높은 정량 상한을 갖지만, 더 낮은 민감도의 변형된 역상 HPLC 방법을 사용하였다. 표 2 및 3은 테스트된 각각의 빨간색-코팅된 타블렛 배취에 대하여 광분해 생성물의 평균 값 (n=10)을 나타낸다 (화합물 A에 관하여 ppm으로). "ND"는 결정되지 않았음을 나타낸다. "NA"는 적용 가능하지 않음을 나타낸다.
빨간색 코팅된 20 mg 강도 타블렛의 광분해
코팅제 코팅 수준
(w/w)		 빛 노출 광분해 생성물
평균 값
(ppm)
알루라 레드 AC/
인디고틴		 제형 4a 3% ICH 옵션 2 1645
제형 4b 4% ICH 옵션 2 859
알루라 레드 AC 제형 5a 3% ICH 옵션 2 1816
제형 5b 4% ICH 옵션 2 859
레드 아이언 옥사이드 제형 6a 3% ICH 옵션 2 1304
암 대조군 2
제형 6b 4% ICH 옵션 2 422
코팅되지 않음 NA 암 대조군 <2
N/A ICH 옵션 2 5813
빨간색 코팅된 100 mg 강도 타블렛의 광분해
코팅제 코팅 수준
(w/w)		 빛 노출 광분해 생성물
평균 값
(ppm)
알루라 레드 AC/
인디고틴		 제형 4d 3% ICH 옵션 2 241
제형 4e 4% ICH 옵션 2 68
알루라 레드 AC 제형 5d 3% ICH 옵션 2 151
제형 5e 4% ICH 옵션 2 37
레드 아이언 옥사이드 제형 6d 3% ICH 옵션 2 52
제형 6e 4% ICH 옵션 2 8
코팅되지 않음 N/A ICH 옵션 2 2962
이 결과들은 도 2A (20 mg 강도 타블렛) 및 2B (100 mg 강도 타블렛)에서 그래프로 도시된다.
ICH 옵션 2 조건에 노출 후에, 3% 또는 4% 코팅 수준 (타블렛 코어의 중량 기준)으로 분홍색/자홍색 제형으로 코팅된 타블렛에 대한 광분해 결과는 20 mg 강도 타블렛에 대하여 도 3A 및 표 4에서 및, 100 mg 강도 타블렛에 대해서는 도 3B 및 표 5에서 나타난다.
분홍색/자홍색 코팅된 20 mg 강도 타블렛의 광분해
코팅제 코팅 수준
(w/w)		 빛 노출 광분해 생성물
평균
(ppm)
분홍색/자홍색 #1 제형 1a 3% ICH 옵션 2 >2500
암 대조군 2
제형 1b 4% ICH 옵션 2 2079
분홍색/자홍색 #2 제형 2a 3% ICH 옵션 2 >2500
제형 2b 4% ICH 옵션 2 >2500
분홍색/자홍색 #3 제형 3a 3% ICH 옵션 2 >2500
제형 3b 4% ICH 옵션 2 >2500
분홍색/자홍색 코팅된 100 mg 강도 타블렛의 광분해
코팅제 코팅 수준
(w/w)		 빛 노출 광분해 생성물
평균
(ppm)
분홍색/자홍색 #1 제형 1d 3% ICH 옵션 2 889
제형 1e 4% ICH 옵션 2 115
분홍색/자홍색 #2 제형 2d 3% ICH 옵션 2 1173
제형 2e 4% ICH 옵션 2 608
분홍색/자홍색 #3 제형 3d 3% ICH 옵션 2 1885
제형 3e 4% ICH 옵션 2 1138
실시예 3. 광안정화 젤라틴 캡슐
젤라틴 캡슐에서 화합물 A는 또한 빛 노출 시 광분해를 나타낸다. 다양한 염료 조합을 함유하는 젤라틴 필름 코팅을 그것들의 광안정화 속성에 대하여 테스트하였다.
무색 투명한 경질 젤라틴 캡슐 쉘에서 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 젤라틴 캡슐을 다양한 광안정화제를 포함하는 젤라틴 필름으로 커버하였고, 본원에서 설명된 ICH 옵션 2 하에서 빛에 노출하였고, 실시예 1에서 설명된 역상 HPLC를 사용하여 광분해 생성물의 양을 측정함으로써 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 광분해에 대하여 테스트하였다. 결과는 10개의 캡슐에서 측정된 광분해 생성물의 평균 값을 나타낸다.
테스트된 경질 젤라틴 필름의 조성물은 하기 표 6에서 나타난다.
젤라틴 필름
성분 중량%
(캡슐 쉘의 중량 기준)
주황색 #1 옐로우 아이언 옥사이드 1%
알루라 레드 AC 0.3%
티타늄 다이옥사이드 1%
주황색 #2 옐로우 아이언 옥사이드 1%
레드 아이언 옥사이드 0.7%
알루라 레드 AC 0.3%
티타늄 다이옥사이드 1%
주황색 #3 옐로우 아이언 옥사이드 1%
레드 아이언 옥사이드 1%
티타늄 다이옥사이드 1%
빨간색 #1 레드 아이언 옥사이드 2%
티타늄 다이옥사이드 1%
노란색 옐로우 아이언 옥사이드 2%
티타늄 다이옥사이드 1%
주황색 #4 옐로우 아이언 옥사이드 1%
알루라 레드 AC 1%
티타늄 다이옥사이드 1%
파란색 인디고틴 1%
티타늄 다이옥사이드 1%
빨간색 #2 레드 아이언 옥사이드 2%
티타늄 다이옥사이드 0.9%
표 7 및 도 4에서 나타난 바와 같이, 주황색 염료는 경질 젤라틴 캡슐에서 화합물 A의 최고의 광안정화를 제안하였다.
화합물 A를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐의 광분해
젤라틴 필름 광분해 생성물
평균
(ppm)
빛 대조군
(젤라틴 필름 없음)		 10563
주황색 #1 378
주황색 #2 96
주황색 #3 619
빨간색 #1 1500
노란색 1194
주황색 #4 247
파란색 6100
빨간색 #2 1432

Claims (61)

  1. [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 약학적 제형으로서, 약학적 제형은 약 0.2 중량% 미만 ([(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 양 기준)의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 광분해 생성물을 포함하는 약학적 제형.
  2. [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 약학적 제형으로서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함하는 약학적 제형.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 광안정화제는 약 200 내지 약 550 nm의 파장 범위에서 빛을 차단하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  4. 제2 항에 있어서, 염료는 검은색 염료, 파란색 염료, 초록색 염료, 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  5. 제4 항에 있어서, 염료는 빨간색 염료, 주황색 염료, 노란색 염료, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  6. 제4 항에 있어서, 염료는 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 mg 내지 약 200 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  8. 제7 항에 있어서, 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  9. 제7 항에 있어서, 약 20 mg 또는 약 50 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  11. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  12. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제는 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  13. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드, 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  14. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  15. 제2 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 옐로우 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  16. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항의 약학적 제형을 포함하는 고체 투약 형태로서, 고체 투약 형태는 캡슐, 타블렛, 비드, 과립, 펠렛, 로젠지, 알약, 또는 검으로부터 선택되는 고체 투약 형태.
  17. 제16 항에 있어서, 고체 투약 형태는 타블렛인 것을 특징으로 하는 고체 투약 형태.
  18. 제16 항에 있어서, 고체 투약 형태는 캡슐인 것을 특징으로 하는 고체 투약 형태.
  19. [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 타블렛.
  20. 제19 항에 있어서, 타블렛 코어 및 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  21. 제19 항 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제는 타블렛 또는 타블렛 코어로 블렌딩되는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  22. 제20 항에 있어서, 타블렛 코어는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 코팅은 광안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  23. 제21 항 또는 제22 항에 있어서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  24. 제23 항에 있어서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크를 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  25. 제22 항에 있어서, 광안정화제는 적어도 약 0.1 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드 및
    적어도 약 0.1 mg/cm2 알루라 레드 AC;
    알루미늄 레이크 중 적어도 약 0.1 mg/cm2 알루라 레드 AC;
    적어도 약 0.004 mg/cm2 아이언 옥사이드 레드;
    적어도 약 0.009 mg/cm2 아이언 옥사이드 옐로우;
    적어도 약 0.01 mg/cm2 선셋 옐로우 FCF; 및
    알루미늄 레이크 중 적어도 약 0.01 mg/cm2 선셋 옐로우 FCF
    로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함하며,
    광안정화제의 양은 타블렛 코어의 표면적을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  26. 제22 항에 있어서, 광안정화제는 약 0.1 내지 약 2 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드 및
    약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC;
    알루미늄 레이크 중 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC;
    약 0.004 내지 약 0.4 mg/cm2 아이언 옥사이드 레드;
    약 0.009 내지 약 0.2 mg/cm2 아이언 옥사이드 옐로우;
    약 0.01 내지 0.03 mg/cm2 선셋 옐로우 FCF; 및
    알루미늄 레이크 중 약 0.01 내지 0.03 mg/cm2 선셋 옐로우 FCF
    로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함하며,
    광안정화제의 양은 타블렛 코어의 표면적을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  27. 타블렛 코어 및 코팅을 포함하는 타블렛으로서, 타블렛 코어는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 코팅은 광안정화제의 유효량을 포함하며, 코팅은 약 3% 내지 약 8 중량% (타블렛 코어의 중량 기준)의 양으로 존재하는 타블렛.
  28. 제27 항에 있어서, 타블렛 코어는 약 22% 내지 약 28 중량% [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (타블렛 코어의 중량 기준) 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  29. 제28 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  30. 제28 항 또는 제29 항에 있어서, 타블렛 코어는 약 20 mg 내지 약 200 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  31. 제30 항에 있어서, 타블렛 코어는 약 20 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  32. 제27 항에 있어서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC, 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 선셋 옐로우 FCF, 선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 인디고틴, 인디고틴 알루미늄 레이크, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  33. 제32 항에 있어서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC 알루미늄 레이크를 포함하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  34. 제33 항에 있어서, 코팅은 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드 및 알루미늄 레이크 중 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC를 포함하며, 티타늄 다이옥사이드 및 알루미늄 레이크 중 알루라 레드 AC의 양은 타블렛 코어의 표면적을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  35. 제27 항에 있어서, 타블렛 코어는 약 20 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 광안정화제는 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 티타늄 다이옥사이드 및 알루미늄 레이크 중 약 0.1 내지 약 0.4 mg/cm2 알루라 레드 AC를 포함하며 티타늄 다이옥사이드 및 알루미늄 레이크 중 알루라 레드 AC의 양은 타블렛 코어의 표면적을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는 타블렛.
  36. [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 광안정화제의 유효량을 포함하는 캡슐.
  37. 제36 항에 있어서, 캡슐 충전재 및 캡슐 쉘을 포함하며, 캡슐 충전재는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 캡슐 쉘은 광안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  38. 제37 항에 있어서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  39. 제38 항에 있어서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  40. 제38 항에 있어서, 광안정화제는 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  41. 제38 항에 있어서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드, 알루라 레드 AC, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  42. 제38 항에 있어서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 레드, 아이언 옥사이드 옐로우, 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  43. 제38 항에 있어서, 광안정화제는 아이언 옥사이드 옐로우 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  44. 제37 항에 있어서, 캡슐 쉘은 약 1.8% 내지 약 6 중량% 광안정화제 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  45. 제37 항에 있어서, 캡슐 쉘은 약 2% 내지 약 3.5 중량% 광안정화제 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  46. 제37 항에 있어서, 캡슐 쉘은 젤라틴 쉘인 것을 특징으로 하는 캡슐.
  47. 캡슐 충전재 및 캡슐 쉘을 포함하는 캡슐로서, 캡슐 충전재는 약 12% 내지 약 15 중량% [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산 (캡슐 충전재의 중량 기준) 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 캡슐 쉘은 광안정화제의 유효량을 포함하는 캡슐.
  48. 제47 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  49. 제47 항 또는 제48 항에 있어서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  50. 제47 항에 있어서, 캡슐 쉘은 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량% 광안정화제 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  51. 제47 항에 있어서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 2 중량% 아이언 옥사이드 레드 및 약 0.9 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘인 것을 특징으로 하는 캡슐.
  52. 제47 항에 있어서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 0.3 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘인 것을 특징으로 하는 캡슐.
  53. 제47 항에 있어서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 0.7 중량% 아이언 옥사이드 레드, 약 0.3 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘인 것을 특징으로 하는 캡슐.
  54. 제47 항에 있어서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 1 중량% 아이언 옥사이드 레드, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘인 것을 특징으로 하는 캡슐.
  55. 제47 항에 있어서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 1 중량% 알루라 레드 AC, 약 1 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘인 것을 특징으로 하는 캡슐.
  56. 제47 항에 있어서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 2 중량% 아이언 옥사이드 레드, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘인 것을 특징으로 하는 캡슐.
  57. 제47 항에 있어서, 캡슐 충전재는 약 20 mg 또는 약 50 mg [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 캡슐 쉘은 약 2 중량% 아이언 옥사이드 옐로우, 및 약 1 중량% 티타늄 다이옥사이드 (캡슐 쉘의 중량 기준)를 포함하는 젤라틴 쉘인 것을 특징으로 하는 캡슐.
  58. [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3카보닐)-아미노]-아세트산의 광분해를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 광안정화제의 유효량과 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀론-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 제형화하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 제58 항에 있어서, 광안정화제는 티타늄 다이옥사이드 및 적어도 하나의 추가적인 염료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 적어도 부분적으로는 저산소증 유도 인자 (HIF)에 의해 매개된 질병을 치료하거나, 전처리하거나, 또는 이것의 발병 또는 진행을 지연시키는 방법으로서, 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항의 약학적 제형, 제19 항 내지 제35 항 중 어느 한 항의 타블렛, 또는 제36 항 내지 제57 항 중 어느 한 항의 캡슐을 이것들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  61. 빈혈증을 치료하거나, 전처리하거나, 또는 이것의 발병 또는 진행을 지연시키는 방법으로서, 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항의 약학적 제형, 제19 항 내지 제35 항 중 어느 한 항의 타블렛, 또는 제36 항 내지 제57 항 중 어느 한 항의 캡슐을 이것들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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