CN115279342A - 包含hif脯氨酰羟化酶抑制剂的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及合适的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的药物组合物。优选地，本发明公开了式(Ia)的化合物或式(Ia)的化合物的药物可接受的盐的新制剂。更具体地，本发明涉及包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的式(Ia)的化合物的药物组合物。

Description

包含HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的制剂
发明领域
本发明大体上涉及合适的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的药物组合物。优选地，本发明公开了式(Ia)的化合物或式(Ia)的化合物的药物可接受的盐的新制剂。更具体地，本发明涉及包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的式(Ia)的化合物的药物组合物。
背景技术
缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是异源双链体，具有α亚基和β亚基。β亚基通常以过量存在，而α亚基是形成功能性二聚体的限制因素。HIF-α亚基与核中的β亚基结合，并且在辅因子的协同作用下，与称为缺氧反应元件的DNA序列结合，从而诱导靶基因的表达。α亚基有三种亚型：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。HIF的活性通过氧敏感家族的脯氨酰羟化酶(PHD)(称为PHD1、PHD2和PHD3)在两个脯氨酸残基处的羟基化来调节。在这些脯氨酸残基中的一个或两个处的羟基化允许HIF-α首先通过希佩尔-林道(von Hippel--Lindau)肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，然后通过泛素连接酶结合，导致快速泛素化和蛋白体降解。HIF-α亚基还通过抑制HIF的因子(FIH)(氧依赖性羟化酶)在C-末端天冬酰胺残基处的羟基化来调节。抑制HIF的因子防止转录辅激活因子的募集，从而阻断HIF的活性。
WO2014102818公开了以下通式的化合物
Figure BDA0003850030810000011
据报道这些化合物可用于治疗贫血。已经令人惊讶地发现，式(Ia)的化合物是缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的有效抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂可用于增加HIF的稳定性和/或活性，并且尤其可用于治疗和预防与HIF相关的病症，包括贫血，以及缺血和缺氧相关的病症。
式(Ia)的化合物的结构式如下所示。
Figure BDA0003850030810000021
式(Ia)的化合物不溶于0.1N HCl，部分溶于水，可溶于碱性水溶液条件，并且易溶于N,N-二甲基甲酰胺。
发明内容
本发明描述了式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。
本发明的实施方案
在一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物任选地与其它适合的药物赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂的未包衣片剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂的包衣片剂。在一个实施方案中，片剂包括片芯和包衣。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂的胶囊。在一个实施方案中，胶囊包括胶囊填充物和胶囊壳。
在一个实施方案中，胶囊填充物包含式(Ia)的化合物和药物可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物制剂的方法。
在又一个实施方案中，提供了用于治疗、预治疗或延迟至少部分由低氧诱导因子(H1F)介导的病况的发作或进展的方法。所述方法包括向有需要的患者施用如本文描述的药物制剂、片剂或胶囊。
在又一个实施方案中，提供了用于治疗、预治疗或延迟贫血的发作或进展的方法。所述方法包括向有需要的患者施用如本文描述的药物制剂、片剂或胶囊。
具体实施方式
本发明描述了式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物
Figure BDA0003850030810000031
本发明还描述了式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，其包含一种或多种药物赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含具有粒度分布的式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐，其中式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐具有不大于450微米的D90值。
在一个实施方案中，根据本发明的药物赋形剂可以选自本领域已知的增溶剂、稀释剂或填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、成膜剂、增塑剂、遮光剂(opacifier)、溶剂等。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂的未包衣片剂。
在另一个实施方案中，未包衣片剂中的药物可接受的赋形剂包括微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，未包衣片剂包含：基于未包衣片剂的重量的约1％至约90％w/w的式(Ia)的化合物；约2％至约90％w/w的微晶纤维素；约0.5％至10％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约2％至约90％w/w的乳糖一水合物；约0.5％至约10％w/w的羟丙甲纤维素3cps；约0.5％至约3％w/w的滑石；总组合物的约0.5％至约5％w/w的硬脂酸镁、约0.5％至约10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮；约1％至约20％w/w的淀粉。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂的包衣片剂。
在另一个实施方案中，包衣片剂中的药物可接受的赋形剂包括微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁。在另一个实施方案中，用于包衣的药物可接受的赋形剂包括羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇和二氧化钛或选自欧巴代(Opadry)的合适的包衣备料。
在另一个实施方案中，存在于片剂中的包衣的量为：约0.5％至约5％w/w的羟丙甲纤维素3cps；约0.25％至约1.0％w/w的聚乙二醇；约0.25％至约2.0％w/w的二氧化钛，或者片剂也可以使用现成的包衣材料如欧巴代包衣，其中该量基于片芯的重量为约0.5％至约5.0％w/w。
在另一个实施方案中，片芯包含：基于包衣片剂的重量的约1％至约90％w/w的式(Ia)的化合物；约2％至约90％w/w的微晶纤维素；约0.5％至10％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约2％至约90％w/w的乳糖一水合物；约0.5％至约10％w/w的羟丙甲纤维素3cps；约0.5至约5％w/w的滑石；约0.5％至约3％w/w的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂的胶囊。
在另一个实施方案中，胶囊中的药物可接受的赋形剂包括：微晶纤维素、淀粉、甘露糖醇、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素3CPS、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，胶囊包含：基于胶囊的重量的约1％至约90％w/w的式(Ia)的化合物；约2％至约40％的淀粉；约2％至约90％w/w的微晶纤维素；约2％至90％w/w的甘露糖醇；约2％至约90％w/w的乳糖一水合物；约0.5％至约5％w/w的胶体二氧化硅；约0.5至约5％w/w的滑石；约0.5％至约5％w/w的硬脂酸镁。
术语“药物可接受的”是指该材料不具有会导致本领域技术人员考虑待治疗的疾病或病况以及相应的施用途径而避免将该材料施用于患者的性质。此外，该材料被认为对于在人或动物中施用是安全的。
术语“赋形剂”或“药物可接受的赋形剂”是指除了活性药物成分之外还添加到药物制剂中的药理学上无活性的物质。赋形剂可以起到媒介物，稀释剂，释放、崩解或溶出调节剂，吸收增强剂，稳定剂或制造助剂等的功能。赋形剂可以包括填充剂(稀释剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。常用的赋形剂种类的实例如下所列。
如本文使用，术语“稀释剂或填充剂”是指用于在递送之前稀释活性药物成分的物质。稀释剂也可以用作稳定剂。稀释剂的非限制性实例包括淀粉及其加工和共加工的衍生物、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、乙酸纤维素、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、碳酸镁或碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、可压缩糖、磷酸氢钙二水合物、甘露糖醇、无水乳糖、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、短梗霉聚糖(pullulan)、海藻酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、硫酸钙、细胞和磷酸三钙或它们的合适的组合。
如本文使用，术语“粘合剂”是指可用于将活性和惰性组分结合在一起以保持内聚和离散部分的任何药物可接受的物质。粘合剂的非限制性实例是壳聚糖、氢化蓖麻油、海藻酸钠、卡波姆、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚维酮、糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、海藻酸、预胶化淀粉、阿拉伯胶、黄芪胶、乙基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物或它们的合适的组合。
如本文使用，术语“崩解剂(disintegrant或disintegrating agent)”是指在添加至固体制剂后促进其在施用后分解或崩解并允许尽可能有效地释放活性成分以允许其快速溶解的物质。崩解剂的非限制性实例包括玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉、琼脂、羧甲基纤维素钙或钠、胶体二氧化硅、壳聚糖、多库酯钠、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖、甲基纤维素、波拉克林钾和海藻酸或它们的合适的组合。
如本文使用，术语“润滑剂”是指赋形剂，其被添加至粉末共混物中以防止压实的粉末物质在压片或包封过程期间粘附到设备上。它有助于片剂从模具中弹出，并且可以改善粉末流动。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸锌或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸钠或硬脂酸钙、蓖麻油、氢化蓖麻油。聚乙二醇及其衍生物、硬脂酰富马酸钠、滑石或脂肪酸(包括月桂酸、油酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和C1-C10脂肪酸)或它们的合适的组合。
如本文使用，术语“助流剂”旨在意指用于片剂和胶囊制剂中以改善片剂压制过程中的流动性并产生防结块作用的试剂。助流剂的非限制性实例包括胶体二氧化硅、滑石、气相二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土或它们的合适的组合。
如本文使用，术语“增塑剂”是指，但不限于多元醇，例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇(甘油)，有机酯，例如邻苯二甲酸酯(二乙酯、二丁酯)、癸二酸二丁酯、柠檬酸酯(三乙酯、乙酰基三乙酯、乙酰基三丁酯)、三乙酸甘油酯、油/甘油酯如蓖麻油；乙酰化甘油单酯、分馏椰子油或它们的合适的组合。
如本文使用，术语“遮光剂(opacifier)”是指，但不限于二氧化钛、滑石、日落黄、柠檬黄、赤藓红、氧化铁黄、朱墨、胭脂红、花青素、诱惑红(allura Red)AC、诱惑红AC铝色淀、靛蓝(indigotine)、靛蓝铝色淀或它们的合适的组合。
如本文使用，术语“成膜剂”是指，但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚葡萄糖、乳糖、麦芽糖糊精、丙烯酸类聚合物或它们的合适的组合。
在制剂中使用的一种或多种溶剂选自水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺及其组合和本领域普通技术人员已知的其它此类物质。
根据本发明的药物组合物可以呈片剂或胶囊或粉剂或在液体中的混悬剂或气溶胶制剂或溶液剂的形式，优选呈片剂或胶囊的形式。
本发明的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、水飞、乳化、包封、包埋或冻干方法。如上所述，组合物可以包含一种或多种药物可接受的赋形剂，其有助于将活性分子加工成用于药物用途的制剂。
如果需要，本组合物可以存在于包含一种或多种含有活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。此类包装或装置可以例如包括金属箔或塑料箔，例如泡罩包装。优选地，本组合物可以包装在Alu/Alu泡罩或PVC-PVDC包装中。标签上指示的合适病况可以包括治疗其中贫血是主要适应症的病况、病症或疾病。
在本发明的另一个实施方案中，描述了用于制备的式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物制剂的方法，如实施例1至实施例3中所述。
通过说明性地陈述实施本发明的优选方式的以下非限制性实施例进一步说明本发明。本发明的范围不限于仅仅这些具体实施方案，而应结合说明书中的任何地方所公开的内容以及那些在本领域技术人员的普遍认知内的信息和知识来理解。
实施例-1
口服片剂(未包衣的)的简要制造程序：
Figure BDA0003850030810000071
Figure BDA0003850030810000081
制造方法：
1.将所有材料通过适当尺寸的筛过筛。
2.将粒内材料部分(按组合物的要求)转移到RMG碗中并且混合5分钟。
3.用纯净水，保持叶轮运行，然后用高速运行的切碎机和叶轮捏合面团块，从而进行混合材料的湿法制粒。
4.使用流化床干燥器在适当的温度下干燥湿物质直到达到所需的LOD％限度。
5.在干燥完成之后，使用适当大小的筛进行干燥颗粒的研磨。
6.将所需量的胶体二氧化硅与干燥的颗粒在共混器中以18RPM共混3分钟。
7.将计算量的滑石和硬脂酸镁添加到共混器中并且以18RPM共混3分钟。
使用压片机压制制备好的润滑的共混物。
实施例-2
口服片剂(包衣的)的简要制造程序：
Figure BDA0003850030810000082
Figure BDA0003850030810000091
制造方法：
1.将所有材料通过适当尺寸的筛过筛。
2.将粒内材料部分(按组合物的要求)转移到RMG碗中并且混合5分钟。
3.用纯净水，保持叶轮运行，然后用高速运行的切碎机和叶轮捏合面团块，从而进行混合材料的湿法制粒。
4.使用流化床干燥器在适当的温度下干燥湿物质直到达到所需的LOD％限度。
5.在干燥完成之后，使用适当大小的筛进行干燥颗粒的研磨。
6.将所需量的胶体二氧化硅与干燥的颗粒在共混器中以18RPM共混3分钟。
7.将计算量的滑石和硬脂酸镁添加到共混器中并且以18RPM共混3分钟。
8.使用压片机压制制备好的润滑的共混物。
9.使用压片机压制制备好的润滑的共混物。
10.通过在片剂包衣机中喷射包衣分散体以获得所需的片剂重量来完成片芯的包衣。
实施例-3
口服胶囊的简要制造程序：
Figure BDA0003850030810000101
制造方法：
1.将所有材料通过适当尺寸的筛过筛。
2.将粒内材料部分(按组合物的要求)转移到RMG碗中并且混合5分钟。
3.用纯净水，保持叶轮运行，然后用高速运行的切碎机和叶轮捏合面团块，从而进行混合材料的湿法制粒。
4.使用流化床干燥器在适当的温度下干燥湿物质直到达到所需的LOD％限度。
5.在干燥完成之后，使用适当大小的筛进行干燥颗粒的研磨。
6.将所需量的胶体二氧化硅与干燥的颗粒在共混器中以18RPM共混3分钟。
7.将计算量的滑石和硬脂酸镁添加到共混器中并且以18RPM共混3分钟。
8.将润滑的共混物填充到适当尺寸的硬明胶胶囊壳中。
在30℃/65％RH、30℃/75％RH和40℃/75％RH下进行稳定性研究。稳定性数据如下所示：
制剂-7的化合物(Ia)50mg和100mg未包衣片剂的稳定性数据
Figure BDA0003850030810000111
Figure BDA0003850030810000112
制剂-6的化合物(Ia)片剂50mg和100mg包衣片剂的稳定性数据
Figure BDA0003850030810000113
Figure BDA0003850030810000114
Figure BDA0003850030810000121
制剂-7的化合物(Ia)片剂25mg、50mg、100mg和200mg未包衣片剂的稳定性数据
Figure BDA0003850030810000122
Figure BDA0003850030810000123
Figure BDA0003850030810000124
Figure BDA0003850030810000131
以上稳定性数据表明，制剂是稳定的，并且式(Ia)的化合物被有效地稳定，使得其可以用于临床试验，以及后续作为商业产品使用。

Claims (20)

1.药物组合物，其包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐和一种或多种药物赋形剂
Figure FDA0003850030800000011
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物可接受的赋形剂选自崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、成膜剂、包衣材料、粘合剂、遮光剂、增塑剂和溶剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉、琼脂、羧甲基纤维素钙或钠、胶体二氧化硅、壳聚糖、多库酯钠、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖、甲基纤维素、波拉克林钾和海藻酸或它们的合适的组合。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述助流剂选自胶体二氧化硅、滑石、气相二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土或它们的合适的组合。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述稀释剂或填充剂选自淀粉及其加工和共加工的衍生物、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、乙酸纤维素、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、碳酸镁或碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、可压缩糖、磷酸氢钙二水合物、甘露糖醇、无水乳糖、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、短梗霉聚糖、海藻酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、硫酸钙、细胞和磷酸三钙或它们的合适的组合。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸，二氧化硅，脂肪，硬脂酸锌或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸钠或硬脂酸钙，蓖麻油，氢化蓖麻油，聚乙二醇及其衍生物，硬脂酰富马酸钠，滑石或包括月桂酸、油酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和C/C10脂肪酸在内的脂肪酸或者它们的合适的组合。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述增塑剂选自多元醇，例如聚乙二醇PEG、丙二醇、丙三醇(甘油)，有机酯，例如邻苯二甲酸酯(二乙酯、二丁酯)、癸二酸二丁酯、柠檬酸酯(三乙酯、乙酰基三乙酯、乙酰基三丁酯)、三乙酸甘油酯、油/甘油酯例如蓖麻油；乙酰化甘油单酯、分馏椰子油或它们的合适的组合。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述遮光剂选自二氧化钛、滑石、日落黄、柠檬黄、赤藓红、氧化铁黄、朱墨、胭脂红、花青素、诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀或它们的合适的组合。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述成膜剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚葡萄糖、乳糖、麦芽糖糊精、丙烯酸类聚合物或它们的合适的组合。
10.如权利要求1至9所述的药物组合物，其呈片剂或囊片或胶囊或粉剂或在液体中的混悬剂或气溶胶制剂或溶液剂的形式，优选呈片剂或胶囊的形式。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐具有不大于450微米的D90值。
12.如权利要求1所述的药物组合物，作为未包衣片剂制剂，其包含式(Ia)的化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂，所述药物可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中未包衣片剂包含：基于未包衣片剂的重量的约1％至约90％w/w的式(Ia)的化合物；约2％至约90％w/w的微晶纤维素；约0.5％至10％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约2％至约90％w/w的乳糖一水合物；约0.5％至约10％w/w的羟丙甲纤维素3cps；约0.5％至约3％w/w的滑石；总组合物的约0.5％至约5％w/w的硬脂酸镁；约0.5％至约10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮；约1％至约20％w/w的淀粉。
14.如权利要求1所述的药物组合物，作为包含片芯和包衣的包衣片剂制剂，其包含式(Ia)的化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂，所述药物可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛或选自欧巴代的合适的包衣备料。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中存在于所述片剂中的所述包衣的量为：基于所述片芯的重量的约0.5％至约5％w/w的羟丙甲纤维素3Cps；约0.25％至约1.0％w/w的聚乙二醇；约0.25％至约2.0％w/w的二氧化钛；约0.5％至约5％w/w的欧巴代粉色。
16.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述片芯包含：基于所述包衣片剂的重量的约1％至约90％w/w的式(Ia)的化合物；约2％至约90％w/w的微晶纤维素；约0.5％至10％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约2％至约90％w/w的乳糖一水合物；约0.5％至约10％w/w的羟丙甲纤维素3cps；约0.5至约5％w/w的滑石；约0.5％至约3％的硬脂酸镁。
17.如权利要求1所述的药物组合物，作为口服胶囊制剂，其中胶囊是胶囊填充物或胶囊壳，所述药物组合物包含式(Ia)的化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂，所述药物可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉、甘露糖醇、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素3CPS、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中胶囊是胶囊填充物或胶囊壳，所述药物组合物包含：基于所述胶囊的重量的约1％至约90％w/w的式(Ia)的化合物；约2％至约40％的淀粉；约2％至约90％w/w的微晶纤维素；约2％至90％w/w的甘露糖醇；约2％至约90％w/w的乳糖一水合物；约0.5％至约5％w/w的胶体二氧化硅；约0.5至约5％w/w的滑石；约0.5％至约5％w/w的硬脂酸镁。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其如实施例1至实施例3中描述制备。
20.用于治疗、预治疗或延迟贫血的发作或进展的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求1至19中任一项所述的药物组合物。
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