KR20240063900A - 데시더스타트 입자 및 이의 조성물 - Google Patents

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KR20240063900A
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쿠마르 카믈레쉬 싱
카난 에사키무수 무타이얀
리투 니틴 라다
산토시 데비다스 디와카
무케쉬쿠마르 히라바이 우카왈라
친탄 수레쉬바이 돌라키아
지텐드라쿠마르 다쉬라탈 파텔
수메르 싱 춘다왓
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Abstract

본 발명은 약학 분야, 특히 특정 입자 크기 분포를 갖는 데시더스타트 입자 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

데시더스타트 입자 및 이의 조성물
관련 출원
본 출원은 2021년 9월 20일에 출원된 인도 가특허 출원 번호 202121042533에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명은 약학 분야, 특히 특정 입자 크기 분포를 갖는 데시더스타트 입자(desidustat particle) 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
국제(PCT) 공보 WO 2014/102818 A1은 저산소증 유도 인자(hypoxia-inducible factor, HIF) 하이드록실화효소에 대한 억제 활성을 갖고 빈혈을 비롯한 HIF 프롤릴 하이드록실화효소에 의해 매개되는 병태의 치료에 유용한 것으로 제시된 일련의 퀴놀론 화합물을 개시한다. 2-(1-(사이클로프로필메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미도)아세트산("데시더스타트"로도 지칭됨)은 국제(PCT) 공보 WO 2014/102818 A1에 개시된 화합물 중 하나이다. 데시더스타트는 하기 화학식 I의 화합물로서 나타낸 화학 구조를 갖는다:
.
US PG-공보 2019/0359574 A1에는 화학식 I의 화합물 및 이의 결정질 형태를 포함하는 퀴놀론 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
국제(PCT) 공보 WO 2021/181360 A1에는 칼슘, 나트륨, 칼륨, 리튬, 바륨, 스트론튬, 마그네슘, 세슘, 구리, 코발트, 철, 망간, 납, 알루미늄, 카드뮴, 은, 아연, 암모늄 등과 같은 데시더스타트의 다양한 약학적 염 및 이들의 약학 조성물이 개시되어 있다.
고체 경구용 약학적 투여 형태는 약학적 활성 화합물을 분배하는 데 대중적이고 유용한 약물 형태이다. 정제 및 캡슐을 비롯한 다양한 형태가 공지되어 있다. 그러나, 상업적 규모로 허용되는 고체 경구 약학적 투여 형태의 제형화는 항상 간단한 것은 아니다. 제조의 방식 및 제조 공정은 사용될 때까지 통합적인 고체 투여 형태의 통합성을 유지하는 통합적인 고체 투여 형태를 제공할 수 있어야 한다. 고체 투여 형태는 또한 환자에게 사용시 원하는 약물 방출 프로파일을 제공할 수 있도록 허용가능한 용해 및 붕해 특성을 가져야 한다.
본 발명은 약학 조성물에 사용되어 더 우수한 용해 및 궁극적으로 더 우수한 생체이용률을 갖게 하는, 본원에 개시된 특정 입자 크기 분포를 갖는 데시더스타트 입자를 제공한다.
하나의 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자를 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상의 크기는 약 250 μm 미만이다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자를 제공하고, 이때,
데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 175 μm 미만이고,
데시더스타트 입자의 50% 이상은 약 75 μm 미만이고,
데시더스타트 입자의 10% 이상은 약 10 μm 미만이다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 0.75 m2/g 이상의 비표면적 값(specific surface area value)을 갖는, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 1,500ng/ml 내지 약 15,000ng/ml의 평균 Cmax를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로필을 제공한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 10,000 hr*ng/ml 내지 약 75,000 hr*ng/ml의 평균 AUClast를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로필을 제공한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 0.5시간 내지 약 7.0시간의 평균 Tmax를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로파일을 제공한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 상기 조성물은 (1-(부-3-엔-1-일옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카보닐)글리신을 데시더스타트의 0.5 중량% 이상으로 함유하지 않는다(40±2℃ 및 75±5% 상대 습도에서 3개월 동안 보관한 후 HPLC로 측정됨).
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 상기 조성물은 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도에서 3개월 동안 보관한 후 데시더스타트 입자의 95% 이상을 유지한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때
데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 175 μm 미만이고,
데시더스타트 입자의 50% 이상은 약 75 μm 미만이고,
데시더스타트 입자의 10% 이상은 약 10 μm 미만이다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때, 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 데시더스타트의 90% 이상은 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 용해 매질(900 mL)에서 50 rpm의 패들 회전 속도에서 USP 장치 2를 사용하여 측정시 30분 이내에 용해된다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 빈혈의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 빈혈을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 결정질 데시더스타트의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
본 출원의 발명자들은 특정 입자 크기 분포를 갖는 데시더스타트 입자는 약학 조성물에 더 우수한 용해 및 궁극적으로 더 우수한 생체이용률을 제공하는 데 매우 중요하다는 것을 발견했다.
본원에 사용된 용어 "입자"는 입자가 단독으로 존재하든 응집되어 있든 관계없이 개별 약물 물질 입자를 의미한다.
"입자가 ~ 미만이다"라는 문구는 언급된 값 미만의 데시더스타트 입자의 입자 크기를 의미한다. 입자 크기는 입자 크기 측정에 대해 공지된 기술을 사용하여 입자 부피 기준으로 결정된다. 입자 크기는 D90, D50 또는 D10과 같은 하나 이상의 값으로 특성화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "D90"은 입자의 총 부피의 90%가 제시된 크기의 입자로 구성되는 입자 크기의 값을 설명한다.
본원에 사용된 용어 "D50"은 입자의 총 부피의 50%가 제시된 크기의 입자로 구성되는 입자 크기의 값을 설명한다.
본원에 사용된 용어 "D10"은 입자의 총 부피의 10%가 제시된 크기의 입자로 구성되는 입자 크기의 값을 설명한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 대략, ~의 영역 내, 어림잡아 또는 근사를 의미하는 것으로 의도된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 결부되어 사용되는 경우, 이는 제시된 수치 값 위와 아래의 경계를 확장하여 해당 범위를 수식한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는, 예를 들어, 10%의 차이만큼 언급된 값 위 및 아래의 수치 값을 수정하기 위해 본원에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "효과량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미하고, 이는 치료되는 질병의 증상을 완화하거나 경감시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "Cmax"는 조성물 투여 후 달성된 최대 혈장 농도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "AUCt"는 0시간부터 t시간까지 농도-시간 곡선 아래의 면적을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "AUClast"는 0시간부터 *?*측정가능한 최종 농도까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Tmax"는 최대 혈장 농도까지의 시간을 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는"이라는 용어는 치료될 질병 또는 상태 및 투여의 각각의 경로를 고려하여 당업자가 환자에게 물질을 투여하는 것을 피하게 하는 특성을 물질이 갖지 않음을 나타낸다. 또한, 해당 물질은 사람이나 동물에게 투여해도 안전한 것으로 간주된다.
"환자"라는 용어에는 인간과 동물이 모두 포함된다. "포유류"는 인간 및 기타 포유동물을 의미한다.
용어 "부형제(들)" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제(들)"은 활성 약학 성분에 추가로 약학 제제에 첨가되는 약리학적 불활성 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제/맛 차폐제, 착색제, 향미제, 필름 형성제, 가소제 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 방법"은 포유류에서 질환 또는 장애의 임의의 치료를 의미하고, 하기를 포함한다: 질병 또는 장애에 대해 예방하거나 보호함, 즉, 임상 증상이 발달하지 않게 함; 질병 또는 장애를 억제함, 즉, 임상 증상의 발달을 저지하거나 억제함; 및/또는 질병 또는 장애를 완화함, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발함.
본원에 사용된 "임의의 다른 결정질 형태가 실질적으로 부재하는"이라는 용어는 상기 결정질 형태는 약 1% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1% 미만의 다른 결정질 형태를 포함하는 것을 의미한다. 특히, 다른 결정질 형태는 부재한다. 다른 결정질 형태의 함량은 분말 X선 분말 회절을 사용하여 측정될 수 있다.
일반적으로, 출발 물질로 사용되는 데시더스타트는 선행기술에 보고된 공지의 방법에 의해, 예를 들어, US PG-공보 2019/0359574 A1(이는 본원에 참고로 인용됨)에 개시된 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
놀랍고 예상외로, 본 출원의 본 발명자들은 데시더스타트 입자(데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만임)를 포함하는 약학 조성물이 개선된 생체이용률 및 이에 따른 개선된 치료 효능과 상호관련될 수 있는 일관되게 개선된 시험관내 용해를 유도하는 것을 밝혀냈다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도에서 3개월 이상 보관시 안정한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 약학 조성물에 본 발명의 데시더스타트 입자를 사용하는 것은 데시더스타트의 개선된 용해 프로필을 야기하였다. 개선된 용해 프로파일은 데시더스타트의 생체내 생체이용률 개선을 비롯한 상당한 이점을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개선된 용해 프로파일은 시험관내에서 관찰된다. 대안적으로, 개선된 생체이용률 프로파일의 관찰에 의해 개선된 용해 프로파일이 생체내에서 관찰된다. 시험관내에서 물질의 용해 프로파일을 결정하기 위한 표준 방법은 당업계에서 이용가능하다. 시험관내에서 개선된 용해 프로필을 결정하는 적합한 방법은 일정 기간에 걸쳐 용액 내 샘플 물질의 농도를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
하나의 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
상기 양상의 한 실시양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만이고, 데시더스타트 입자의 50% 이상은 약 5 μm 초과인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 200 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 175 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 200 μm 미만, 예를 들어, 약 175 μm 미만, 약 150 μm 미만, 약 130 μm 미만, 약 110 μm 미만 또는 약 100 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 50 μm 내지 약 175 μm 범위인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 150 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 75 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 75 μm 미만, 예를 들어, 약 50 μm 미만, 약 40 μm 미만, 약 30 μm 미만, 약 20 μm 미만 또는 약 10 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 30 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 10 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 20 μm 미만, 예를 들어, 약 15 μm 미만, 약 10 μm 미만, 약 5 μm 미만 또는 약 3 μm 미만인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비표면적 값이 0.75 m2/g 이상인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비표면적 값이 1.0 m2/g 이상인, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약 0.9 m2/g 내지 약 4.0 m2/g 범위의 비표면적 값을 갖는, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약 1.0 m2/g 내지 약 3.0 m2/g 범위의 비표면적 값을 갖는, 데시더스타트 입자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 데시더스타트 입자는 약학 조성물 내에 존재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 데시더스타트 입자는 본질적으로 결정질이다.
또 다른 양태에서, 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°로부터 선택되는 각도 2θ로 표현되는 3개 이상의 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°에서 각도 2θ로 표현되는 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 11.3° 및 25.5°±0.2°에서 각도 2θ로 표현되는 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°로부터 선택되는 각도 2θ로 표현되는 3개 이상의 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 하고, 다른 결정질 형태가 실질적으로 부재한다.
또 다른 양태에서, 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°에서 각도 2θ로 표현되는 분말 X선 회절 패턴 피크가 실질적으로 다른 결정질 형태가 없다.
또 다른 양태에서, 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 11.3° 및 25.5°±0.2°에서 각도 2θ로 표현되는 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 하며, 임의의 다른 결정질 형태가 실질적으로 부재한다.
또 다른 양태에서, 결정질 데시더스타트 입자는 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자를 제공하고, 이때,
데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 175 μm 미만이고,
데시더스타트 입자의 50% 이상은 약 75 μm 미만이고,
데시더스타트 입자의 10% 이상은 약 10 μm 미만이다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자를 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 데시더스타트 입자는 결정질이고, 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°로부터 선택되는 각도 2θ로 표현되는 3개 이상의 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 데시더스타트 입자는 입자 크기 감소를 위해 공지된 기술, 예를 들어, 다중 밀링, 제트 밀링, 볼 밀링, 또는 당업계에 공지된 유사한 다른 기법을 사용하여 데시더스타트를 밀링함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 데시더스타트 입자는 밀링 공정에 의해 제조된다.
또 다른 양태에서, 데시더스타트 입자는 건식 또는 습식 밀링에 의해 수득된다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이다.
상기 양상의 한 실시양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 데시더스타트 입자의 50% 이상은 약 5 μm 초과이다.
상기 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트의 75% 이상은 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 용해 배지(900 mL)에서 50 rpm의 패들 회전 속도에서 USP 장치 2를 사용하여 측정시 30분 이내에 용해된다.
상기 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트의 80% 이상은 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 용해 배지(900 mL)에서 50 rpm의 패들 회전 속도에서 USP 장치 2를 사용하여 측정시 30분 이내에 용해된다.
상기 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트의 90% 이상은 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 용해 배지(900 mL)에서 50 rpm의 패들 회전 속도에서 USP 장치 2를 사용하여 측정시 30분 이내에 용해된다.
상기 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트의 70% 이상은 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 용해 배지(900 mL)에서 50 rpm의 패들 회전 속도에서 USP 장치 2를 사용하여 측정시 10분 이내에 용해된다.
상기 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트의 75% 이상은 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 용해 배지(900 mL)에서 50 rpm의 패들 회전 속도에서 USP 장치 2를 사용하여 측정시 15분 이내에 용해된다.
상기 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트의 85% 이상은 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 용해 배지(900 mL)에서 50 rpm의 패들 회전 속도에서 USP 장치 2를 사용하여 측정시 15분 이내에 용해된다.
상기 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트의 70% 이상은 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 용해 배지(900 mL)에서 50 rpm의 패들 회전 속도에서 USP 장치 2를 사용하여 측정시 10분 이내에 용해된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 200 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 175 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 50 μm 내지 약 175 μm 범위이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 200 μm 미만, 예를 들어, 약 175 μm 미만, 약 150 μm 미만, 약 130 μm 미만, 약 110 μm 미만 또는 약 100 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 50% 이상은 약 150 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 데시더스타트 입자의 50% 이상은 약 75 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 데시더스타트 입자의 50% 이상은 약 75 μm 미만, 예를 들어, 약 50 μm 미만, 약 40 μm 미만, 약 30 μm 미만, 약 20 μm 미만 또는 약 10 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 10% 이상은 약 30 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 데시더스타트 입자의 10% 이상은 약 10 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 데시더스타트 입자의 10% 이상은 약 20 μm 미만, 예를 들어, 약 15 μm 미만, 약 10 μm 미만, 약 5 μm 미만 또는 약 3 μm 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 25 mg 내지 약 150 mg, 예를 들어, 50 mg, 100 mg, 125 mg의 데시더스타트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 데시더스타트 입자는 결정질이다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물 중 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°로부터 선택되는 각도 2θ로 표현되는 3개 이상의 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물 중 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 11.3° 및 25.5°±0.2°에서 각도 2θ로 표현되는 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물 중 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°에서 각도 2θ로 표현되는 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 데시더스타트 입자는 결정질이고, 결정질 데시더스타트 입자는 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°로부터 선택되는 각도 2θ로 표현되는 3개 이상의 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제/맛 차폐제, 향미제, 필름 형성제, 가소제 등을 포함할 수 있다.
희석제는 약리학적 활성이 부족하지만, 예를 들어, 제조 또는 생리학적 목적을 위해 약학 혼합물의 특성을 강화하거나 개선하기 위해 약학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약학 조성물의 성분(부형제)을 의미한다. 희석제(들)의 비제한적 예에는 전분, 가공 전분 및 공동-가공된 유도체, 당류, 이당류, 수크로스, 락토스, 다당류, 셀룰로오스, 셀룰로오스 에터, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 당 알코올, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 미세결정질 셀룰로오스, 마그네슘 또는 칼슘 또는 나트륨 카보네이트, 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 디칼슘 포스페이트, 압축성 당, 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 만니톨, 무수 락토스, 마그네슘 옥사이드, 말토덱스트린, 말토스, 풀루란, 나트륨 알기네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼슘 실리케이트, 칼슘 설페이트 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 또는 이들의 적합한 조합이 포함된다.
결합제는 활성 성분과 불활성 성분을 함께 결합하여 응집력과 분리된 부분을 유지하는 데 사용할 수 있는 약학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 결합제(들)의 비제한적인 예에는 키토산, 수소화된 피마자유, 나트륨 알기네이트, 카보머, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 포비돈, 당, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산, 전젤라틴화 전분, 아카시아, 트라가칸트, 에틸셀룰로오스, 아크릴 및 메트아크릴산 공중합체 또는 이들의 적합한 조합이 포함된다.
붕해제 또는 붕해 제제에 첨가하여 투여 후 분해 또는 붕괴를 촉진시키고, 활성 성분을 최대한 효율적으로 방출시켜 신속하게 용해시키는 물질을 의미한다. 붕해제(들)의 비제한적인 예에는 옥수수 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 전분, 전젤라틴화 전분, 한천, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨 및 알긴산 또는 이들의 적합한 조합이 포함된다.
윤활제는 타정 또는 캡슐화 과정에서 압축된 분말 덩어리가 장비에 달라붙는 것을 방지하기 위해 분말 혼합물에 첨가되는 부형제를 의미한다. 이는 다이(die)로부터 정제가 사출되는 것을 돕고, 분말 흐름을 개선할 수 있다. 윤활제(들)의 비제한적인 예에는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 지방, 아연 또는 수크로스, 나트륨 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 피마자유, 수소화된 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 유도체, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활석 또는 지방산, 예컨대, 라우르산, 올레산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 C1-C10 지방산, 또는 이들의 적합한 조합이 포함된다.
활주제(glidant)는 정제 압축 동안 유동-특성을 개선하여 케이킹-방지(anti-caking) 효과를 생성하는, 정제 및 캡슐 제형화에 사용되는 부형제를 지칭한다. 활택제(들)의 비제한적인 예에는 콜로이드성 규소 옥사이드, 발연 실리카, 전분, 전분 유도체, 및 벤토나이트 또는 이들의 적합한 조합이 포함된다.
적합한 맛 차폐제는 중합체, 감미료 및 향료 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 중합체는 셀룰로오스 아세테이트, 폴리메트아크릴레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시실에틸셀룰로오스 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 감미료는 단독 또는 조합으로 당류, 예컨대, 수크로스, 덱스트로스, 글루코스, 말토스, 덱스트린, D-타가토스, 트레할로스, 건조 전화당, 프럭토스, 레불로스, 갈락토스, 옥수수 시럽 고체 등을 포함한다. 감미료의 다른 예에는 단독 또는 조합으로 나트륨 사카린; 아스파탐; 무가당 감미료, 예컨대, 다가 알코올, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 글리세롤, 수소화 전분 가수분해물, 말티톨, 이소말티톨, 에리트리톨, 락티톨 등이 포함된다. 사용될 수 있는 적합한 향미제는 계피, 윈터그린(wintergreen), 유칼립투스, 스피어민트, 페퍼민트, 멘톨, 아니스, 및 과일 향미제, 예컨대, 사과, 배, 복숭아, 딸기, 체리, 살구, 오렌지, 수박, 바나나 등; 콩-유래 향미제, 예컨대, 커피, 코코아 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
데시더스타트의 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 펠릿, 과립, 미소구체, 미니정제(minitablet)의 형태 또는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 고체 단위 형태; 입 용해 정제; 분산성 정제; 발포성 정제; 삼중층 정제(trilayer tablet); 인레이 정제(inlay tablet)로 개발될 수 있다. 바람직한 투여 형태는 펠릿, 과립 또는 미니정제로 충전된 정제 및 캡슐인데, 이는 투여가 더 편리하고 용이하기 때문이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 데시더스타트 입자를 포함하는 약학 조성물은 정제 형태이다. 정제는 코팅된 정제 또는 코팅되지 않은 정제의 형태일 수 있다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 캡슐 형태이다.
데시더스타트의 약학 조성물은 직접 압축, 습식 과립화, 건식 과립화, 고온 용융 과립화, 고온 용융 압출, 유동층 과립화, 압출 및 용매 증발 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 당업자에게 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 정의된 약학 조성물의 성분은 통상적인 제형 및 제조 기술을 사용하여 약학 분야에 널리 공지된 표준 실시 및 절차에 따라 경구 투여에 적합한 조성물로 함께 제조될 수 있다.
한 양태에서, 데시더스타트 조성물은 데시더스타트와 하나 이상의 약학적 부형제의 혼합물을 과립화함으로써 제조될 수 있다. 생성된 과립은 압축되어 정제를 형성하거나 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
또 다른 양태에서, 안정한 데시더스타트 조성물은 펠릿 형태로 개발될 수 있으며, 이는 비-유사 당 시드(non-pareil sugar seed) 또는 불활성 코어(inert core)에 데시더스타트의 하나 이상의 층을 코팅함으로써 제조될 수 있다. 생성된 펠렛은 약학적 부형제와 혼합되어 경질 젤라틴 캡슐에 충전되거나 약학적 부형제와 함께 압축되어 정제를 형성할 수 있다.
조성물은 밀봉 코팅되고 최종적으로 필름 코팅될 수 있다. 조성물은 준비된 색상 혼합 시스템(예컨대 오파드라이 색상 혼합 시스템(opadry color mix system))에 의해 코팅될 수 있다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 단일 단위 투여 형태를 수득하기 위한 하나 이상의 제조 공정을 포함할 수 있다. 즉, 약물은 상기 논의된 바와 같은 과립화 기술에 의해 가공되고 최종적으로 압축되어 단일 투여 형태를 생성한다.
또 다른 양태에서, 안정한 약학 조성물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
(a) 데시더스타트와 적합한 결합제를 혼합하여 균질한 용융물을 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 용융물을 냉각하고 밀링하고 크기조정하여 과립을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)의 과립을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계;
(d) 단계 (c)의 블렌드를 압축하여 정제를 수득하는 단계; 및
(e) 선택적으로 정제를 코팅하는 단계.
또 다른 양태에서, 안정한 약학 조성물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
(a) 데시더스타트를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계;
(b) 결합제 용액을 포함하거나 포함하지 않고 단계 (a)의 혼합물을 과립화하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득한 과립을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 배합하는 단계; 및
(d) 배합된 과립을 정제로 압축하는 단계.
또 다른 양태에서, 안정한 약학 조성물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
(a) 데시더스타트 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제의 용액 또는 분산액을 준비하는 단계;
(b) 데시더스타트의 용액 또는 분산액을 불활성 코어에 분무하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득한 코팅된 코어를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계; 및
(d) 혼합된 과립을 정제로 압축하는 단계.
본 발명의 조성물은 필요에 따라 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩(pack) 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는, 예를 들어, 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 Alu/Alu 블리스터 또는 PVC-PVDC 팩으로 포장될 수 있다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다:
(i) 데시더스타트 입자(30 내지 45 중량%), 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만임;
(ii) 미세결정질 셀룰로오스, 락토스, 전분 또는 만니톨로부터 선택된 희석제(30 내지 55 중량%);
(iii) 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전젤라틴화 전분, 전분 글리콜산 나트륨 또는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스로부터 선택된 붕해제(3 내지 7 중량%);
(iv) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스로부터 선택된 결합제(2 내지 6 중량%;
(v) 활주제(0.5 내지 3 중량%);
(vi) 윤활제(0.5 내지 3 중량%); 및
(vii) 임의적인 코팅.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 상기 조성물은 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도에서 3개월 동안 보관한 후 HPLC로 측정시 (1-(부-3-엔-1-일옥시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카보닐)글리신을 데시더스타트의 0.5 중량% 이상으로 함유하지 않는다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 상기 조성물은 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도에서 3개월 동안 보관한 후 데시더스타트 입자의 95% 이상을 유지한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명은 데시더스타트 입자를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 빈혈을 치료하는 방법을 제공하고, 이때 데시더스타트 입자의 90% 이상은 약 250 μm 미만이고, 데시더스타트는 1 mg 내지 500 mg 범위, 예를 들어, 5 mg 내지 400 mg 범위, 10 mg 내지 300 mg 범위로 투여된다.
상기 일반적인 양상의 한 양태에서, 약학 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 1,500 ng/ml 내지 약 15,000 ng/ml의 평균 Cmax를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로파일을 제공한다.
상기 일반적인 양상의 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 10,000 hr*ng/ml 내지 약 75,000 hr*ng/ml의 평균 AUClast를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로필을 제공한다.
상기 일반적인 양상의 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 0.5시간 내지 약 7.0시간의 평균 Tmax를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로파일을 제공한다.
상기 일반적인 양상의 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 0.60 내지 약 0.90의 혈장 농도(AUC) 대 시간 곡선 하 면적의 평균 페드/패스티드 비율(fed/fasted ratio) 및 약 0.40 내지 약 0.70의 최대 혈장 농도(Cmax)의 평균 페드/패스티드 비율을 갖는다.
데시더스타트의 입자 크기는 입자 크기 측정에 대해 공지된 기술, 예를 들어, 레이저 광 산란 기술인 Malvern 광 산란에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 약학 조성물 중 데시더스타트의 입자 크기는 핫 스테이지 현미경(hot stage microscopy)으로 측정될 수 있다.
핫 스테이지 현미경 기술은 마이크로메리틱스(micromeritics)와 고온에서의 분석을 융합한 것이다. 제형은 눈금을 사용하여 입자 크기를 측정할 수 있는 눈금이 매겨진 샘플에 로딩(loading)된다. 열이 가해지고 로가 가열됨에 따라 재료는 용융 범위 근처에서 용융되기 시작한다. 이는 구조의 변화를 일으키고 구조의 형태도 변화시키며, 구조의 모든 변화와 입자 크기는 핫 스테이지 현미경에 의해 포착된다.
본 발명은 본 발명의 예시로서 제공되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 구체적인 양태를 들어 본 발명이 기재되었지만, 특정한 수정 및 등가물은 당업자에게 명백할 것이며 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
분석 방법
(i) 입자 크기 및 비표면적 분석 방법:
입자 크기는 레이저 회절 입자 크기 분석기인 Hydro MV 액세서리를 사용하는 Malvern Mastersizer 3000에 의해 측정하였다. 약 100mg의 약물 물질의 무게를 칭량하고 100 mL의 유리 비이커에 옮겼다. 분산제 해바라기유:사이클로헥산(80:20)을 약 10 내지 15액적 첨가하고 유리막대에 의해 덩어리를 약 3 내지 5분 동안 부수었다. 동일한 유리 비이커에 분산제(20 mL)를 넣고 유리 막대에 의해 내용물을 3 내지 5분 동안 진탕하여 잘 혼합하였다. 분산제를 사용하여 배경 측정을 수행하였다. 공백 보정/배경 측정이 끝날 때, 샘플 슬러리(지속적인 수동 진탕을 사용함)를 샘플러에 1500 rpm으로 첨가하여 10% 내지 30%의 목표 차폐 값을 얻고 일정하게 유지하였다. 이어서, 히스토그램을 기록하였다.
실시예:
실시예 1
데시더스타트의 제조
에틸(1-(사이클로프로필메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카보닐)글리시네이트(21 kg, 58 mmol), 메탄올(147 L) 및 물(84 L)을 25 내지 35 ℃의 반응기에 가하였다. 이어서, 물(61 L) 중의 수산화나트륨(5.83 kg, 145 mmol)을 투입하고, 생성된 반응 물질을 30내지 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(588 L)을 25 내지 40℃에서 반응 혼합물에 투입하였다. 반응 혼합물에 15% 염산용액(42L)을 첨가하고 60 내지 70분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 25 내지 35℃에서 6시간, 50 내지 60℃에서 4시간 동안 건조한 후 5 mm 체를 사용하여 다중 밀링한 후 60 내지 70℃에서 4시간 동안 건조하여 데시더스타트를 수득하였다.
입자 크기: D90 = 366 μm.
상기 물질을 0.2 mm 체를 이용하여 추가로 다중-밀링(multi-milling)하여 데시더스타트 18.73kg(96.9%)을 수득하였다.
분말 X선 회절 패턴은 도 1에 제시되어 있다.
입자 크기 분포: D10 = 0.80 μm, D50 = 22.7 μm, D90 =130 μm.
비표면적= 2 m2/g.
실시예 2
번호 성분명 정량
(%w/w)
1 데시더스타트 38.83
2 미세결정질 셀룰로오스 42.72
삼 크로스카르멜로스 나트륨 4.85
4 락토스 모노하이드레이트 4.85
5 하이프로멜로스(Hypromellose) 3CPS 3.88
6 활석 0.97
7 마그네슘스테아레이트 0.97
8 오파드라이 핑크 2.91
제조 공정:
1. 데시더스타트, 미세결정질 셀룰로오스, 락토스 모노하이드레이트, 크로스카멜로스나트륨 일부를 적당한 크기의 체로 거르고 혼합하였다.
2. 하이프로멜로스를 정제수에 용해시켜 결합제 용액을 수득하였다.
3. 단계 1의 분말 혼합물을 단계 2에서 제조된 결합제 용액을 사용하여 과립화하였다.
4. 과립을 건조하고, 크기조정하고 남은 양의 크로스카멜로스 나트륨과 혼합한 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트로 윤활 처리하였다.
5. 윤활된 혼합물을 정제 압축 기계를 사용하여 정제로 압축하였다.
6. 정제를 오파드라이 용액으로 필름 코팅하였다.
실시예 3
번호 성분명 정량
(%w/w)
1 데시더스타트 40.00
2 미세결정질 셀룰로오스 44.00
삼 크로스카르멜로스 나트륨 5.00
4 락토스 모노하이드레이트 5.00
5 하이프로멜로스 4.00
6 활석 1.00
7 마그네슘스테아레이트 1.00
8 정제수 q.s.
제조 공정:
1. 데시더스타트, 미세결정질 셀룰로오스, 락토스 모노하이드레이트, 크로스카멜로스나트륨 일부를 적당한 크기의 체로 거리고 혼합하였다.
2. 하이프로멜로스를 정제수에 용해시켜 결합제 용액을 수득하였다.
3. 단계 1의 분말 혼합물을 단계 2에서 제조된 결합제 용액을 사용하여 과립화하였다.
4. 과립을 건조하고, 크기조정하고 남은 양의 크로스카멜로스 나트륨과 혼합한 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트로 윤활 처리하였다.
5. 윤활된 혼합물을 정제 압축 기계를 사용하여 정제로 압축하였다.
조성물에 사용된 데시더스타트의 입자 크기
D 10 ( μm ) D 50 ( μm ) D 90 ( μm )
밀링되지 않은 데시더스타트 2.16 98.3 366
밀링된 데시더스타트 0.80 22.7 130.0
실시예 3의 용해 데이터
용해 매질: pH 6.8 인산염 완충액, 900 mL, 패들, 50 rpm(USP 장치 2), 37℃±0.5℃
(밀링되지 않은 데시더스타트) (밀링된 데시더스타트)
시간(분) %용해 %RSD %용해 %RSD
10 58.7 8.4 72.49 9.5
15 73.2 6.2 86.72 7.2
30 82.0 4.2 92.50 6.8
실시예 4, 5, 6 및 7
유사하게, 입자 크기가 다른 데시더스타트를 취하여 실시예 3에 따른 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
실시예 4, 5, 6 및 7의 조성은 하기와 같다.
번호 성분명 정량
(%w/w)
1 데시더스타트 40.00
2 미세결정질 셀룰로오스 44.00
삼 크로스카르멜로스 나트륨 5.00
4 락토스 모노하이드레이트 5.00
5 하이프로멜로스 4.00
6 활석 1.00
7 마그네슘스테아레이트 1.00
8 정제수 q.s.
실시예 4, 5, 6, 7 및 8의 조성물에 사용된 데시더스타트의 입자 크기는 하기와 같다.
예 데시더스타트의 입자 크기 데시더스타트 입자의 비표면적(m2/g)
D 10 ( μm ) D 50 ( μm ) D 90 ( μm )
실시예 4 1.42 45.5 186 0.98
실시예 5 1.07 6.48 100 1.82
실시예 6 0.900 2.35 39.5 3.17
실시예 7 0.922 3.01 28.6 2.83
실시예 4, 5, 6, 7 및 8의 용해 데이터
용해 매질: pH 6.8 인산염 완충액, 900 mL, 패들, 50 rpm(USP 장치 2), 37℃±0.5℃
시간(분) 밀링되지 않은 데시더스타트
%용해
(% RSD) 		밀링된 데시더스타트
%용해
(% RSD)
실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
10 58.7
(8.4)		 84.4
(8.6)		 79.5
(6.3)		 78.5
(13.3)		 71.3
(9.0)
15 73.2(6.2) 90.8
(7.1)		 87.1
(3.8)		 91.1
(6.8)		 90.2
(4.7)
20 - 94.8
(4.9)		 92.3
(2.5)		 94.4
(6.4)		 94.2
(3.3)
30 82.0
(4.2)		 96.9
(4.3)		 96.4
(1.9)		 96.5
(5.4)		 98.5
(2.6)
결과:
밀링되지 않은 데시더스타트와 밀링된 데시더스타트를 사용하여 제조된 데시더스타트 즉시 방출 정제의 비교 용해 연구를 pH 6.8 인산염 완충액에서 연구하여 용해에 대한 입자 크기의 영향을 이해하였다. 밀링된 데시더스타트와 밀링되지 않은 데시더스타트의 용해도에서 유의미한 차이가 pH 6.8 인산염 완충액에서 관찰되었으며, 밀링된 데시더스타트로 제조된 데시더스타트 정제에서 더 높은 용해도가 관찰되었다. 데시더스타트의 입자 크기 효과는 생체내 성능에도 영향을 미칠 수 있다.
실시예 3의 안정성 데이터
시험 초기 40±2℃ 및 75±5%RH
1 개월 3 개월 6 개월
수분 함량(%w/w) 3.08 2.61 2.46 2.94
분석 (%) 100.00 98.2 99.7
 98.8
실시예 3의 약동학적 데이터
PK 매개변수
[평균±SD] 		Fasting 데이터(n=48) Fed 데이터(n=48)
C최대(ng/ml) 5495.575±1238.800 3247.965±1376.056
최대 시간(시간) 1.75±1.04 3.721±1.396
AUC last (hr*ng/ml) 33704.988±12908.910 25558.683±9250.328
본 발명은 특정 양태의 관점에서 기재되었지만, 특정 변경 및 등가물은 당업자에게 명백할 것이며 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (45)

  1. 데시더스타트 입자(desidustat particle)로서, 상기 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만인, 데시더스타트 입자.
  2. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만이고, 데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 5 μm 초과인, 데시더스타트 입자.
  3. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 200 μm 미만인, 데시더스트 입자.
  4. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 175 μm 미만인, 데시더스타트 입자.
  5. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 50 μm 내지 약 175 μm 범위인, 데시더스타트 입자.
  6. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 150 μm 미만인, 데시더스타트 입자.
  7. 제6항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 75 μm 미만인, 데시더스타트 입자.
  8. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 30 μm 미만인, 데시더스타트 입자.
  9. 제8항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 10 μm 미만인, 데시더스타트 입자.
  10. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자가 밀링(milling) 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 데시더스타트 입자.
  11. 제10항에 있어서,
    데시더스타트 입자가 건식 밀링 또는 습식 밀링에 의해 수득되는, 데시더스타트 입자.
  12. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자가 약학 조성물 내에 존재하는, 데시더스타트 입자.
  13. 제1항에 있어서,
    데시더스타트 입자가 결정질인, 데시더스타트 입자.
  14. 제13항에 있어서,
    결정질 데시더스타트 입자가 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°로부터 선택된 각도 2θ로 표현되는 3개 이상의 분말 X선 회절 패턴 피크를 특징으로 하는, 데시더스타트 입자.
  15. 데시더스타트 입자로서,
    상기 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 175 μm 미만이고,
    상기 데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 75 μm 미만이고,
    상기 데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 10 μm 미만인, 데시더스타트 입자.
  16. 0.75 m2/g 이상의 비표면적 값(specific surface area value)을 갖는, 데시더스타트 입자.
  17. 제16항에 있어서,
    데시더스타트 입자가 약 0.9 m2/g 내지 약 4 m2/g 범위의 비표면적 값을 갖는, 데시더스타트 입자.
  18. 데시더스타트 입자 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만인, 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만이고 데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 5 μm 초과인, 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 900 mL의 용해 매질에서 패들 회전 속도 50 rpm으로 USP 장치 2를 사용하여 측정시 데시더스타트의 75% 이상이 30분 이내에 용해되는, 약학 조성물.
  21. 제18항에 있어서,
    37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산염 완충액을 함유하는 900 mL의 용해 매질에서 패들 회전 속도 50 rpm으로 USP 장치 2를 사용하여 측정시 데시더스타트의 70% 이상이 10분 이내에 용해되는, 약학 조성물.
  22. 제18항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 200 μm 미만인, 약학 조성물.
  23. 제18항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 175 μm 미만인, 약학 조성물.
  24. 제18항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 50 μm 내지 약 175 μm 범위인, 약학 조성물.
  25. 제18항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 150 μm 미만인, 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 75 μm 미만인, 약학 조성물.
  27. 제18항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 30 μm 미만인, 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서,
    데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 10 μm 미만인, 약학 조성물.
  29. 제18항에 있어서,
    약 25 mg 내지 약 150 mg의 데시더스타트를 포함하는 약학 조성물.
  30. 제18항에 있어서,
    데시더스타트 입자가 결정질인, 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    결정질 데시더스타트 입자가 8.0°, 8.9°, 10.6°, 11.3°, 16.1°, 25.5° 및 26.4°±0.2°로부터 선택된 각도 2θ로 표현되는 3개 이상의 분말 X-선 회절 패턴 피크를 특징으로 하는, 약학 조성물.
  32. 제18항에 있어서,
    약학 조성물이 정제인, 약학 조성물.
  33. 제18항에 있어서,
    약학 조성물이 캡슐인, 약학 조성물.
  34. 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만이고, 상기 약학 조성물이, 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 1,500 ng/ml 내지 약 15,000 ng/ml의 평균 Cmax를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로파일을 제공하는, 약학 조성물.
  35. 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만이고, 상기 약학 조성물이, 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 10,000 hr*ng/ml 내지 약 75,000 hr*ng/ml의 평균 AUClast를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로파일을 제공하는, 약학 조성물.
  36. 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만이고, 상기 약학 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 약 0.5시간 내지 약 7.0시간의 Tmax를 포함하는 데시더스타트에 대한 혈청 또는 혈장 프로파일을 제공하는, 약학 조성물.
  37. 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만이고, 상기 약학 조성물이 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도에서 3개월 동안 보관한 후 HPLC로 측정시 1-(부-3-엔-1-일옥시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카보닐)글리신을 데시더스타트의 0.5 중량% 이상으로 함유하지 않는, 약학 조성물.
  38. 치료 효과량의 데시더스타트 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만이고, 상기 약학 조성물이 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도에서 3개월 동안 보관한 후 데시더스타트 입자의 95% 이상을 유지하는, 약학 조성물.
  39. (i) 30 내지 45 중량%의 데시더스타트 입자로서, 데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 250 μm 미만인, 데시더스타트 입자;
    (ii) 미세결정질 셀룰로오스, 락토스, 전분 및 만니톨로부터 선택된 30 내지 55 중량%의 희석제;
    (iii) 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전젤라틴화 전분, 전분 글리콜산 나트륨 및 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스로부터 선택된 3 내지 7 중량%의 붕해제;
    (iv) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필셀룰로오스로부터 선택된 2 내지 6 중량%의 결합제;
    (v) 0.5 내지 3 중량%의 활주제(glidant);
    (vi) 0.5 내지 3 중량%의 윤활제; 및
    (vii) 임의적인 코팅
    을 포함하는 약학 조성물.
  40. 데시더스타트 입자 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서,
    데시더스타트 입자의 90% 이상이 약 175 μm 미만이고,
    데시더스타트 입자의 50% 이상이 약 75 μm 미만이고,
    데시더스타트 입자의 10% 이상이 약 10 μm 미만인, 약학 조성물.
  41. 제18항에 따른 약학 조성물을 빈혈의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 빈혈을 치료하는 방법.
  42. 제34항에 따른 약학 조성물을 빈혈의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 빈혈을 치료하는 방법.
  43. 제35항에 따른 약학 조성물을 빈혈의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 빈혈을 치료하는 방법.
  44. 제36항에 따른 약학 조성물을 빈혈의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 빈혈을 치료하는 방법.
  45. 제39항에 따른 약학 조성물을 빈혈의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 빈혈을 치료하는 방법.
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