CN117836275A - 德度司他颗粒及其组合物 - Google Patents

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库马尔·卡姆利什·辛格
卡纳安·埃萨金穆图·穆塔伊扬
里图·尼廷·拉得哈
桑托什·德维达斯·迪瓦卡尔
穆克什库马尔·海拉巴伊·乌卡瓦拉
津坦·苏雷什巴伊·德霍拉基埃
吉滕德拉库马尔·达什拉特拉尔·帕特尔
苏梅尔·辛格·春达瓦特
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Abstract

本发明涉及药物领域，尤其涉及具有特定粒度分布的德度司他颗粒及其药物组合物。

Description

德度司他颗粒及其组合物
相关申请
本申请要求于2021年9月20日提交的印度临时专利申请No.202121042533的优先权，其内容通过引用以整体并入本文中。
技术领域
本发明涉及药物领域，尤其涉及具有特定粒度分布的德度司他颗粒及其药物组合物。
背景技术
国际(PCT)公开No.2014/102818A1公开了一系列喹诺酮化合物，其被表明针对缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)羟化酶具有抑制活性并且可用于治疗由HIF脯氨酰羟化酶介导的病症，包括贫血。2-(1(环丙基甲氧基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(也称为“德度司他(Desidustat)”)是国际(PCT)公开No.WO 2014/102818 A1中公开的化合物之一。德度司他具有如下式(I)的化合物所示的化学结构：
美国PG公开No.2019/0359574A1公开了用于制备包括式(I)的化合物及其晶体形式的喹诺酮化合物的方法。
国际(PCT)公开No.WO 2021/181360 A1公开了德度司他的多种药用盐，如钙、钠、钾、锂、钡、锶、镁、铯、铜、钴、铁、锰、铅、铝、镉、银、锌、铵等，及其药物组合物。
固体经口药物剂型是用于分配药物活性化合物的流行且有用的药物形式。已知多种这样的形式，包括片剂和胶囊剂。然而，商业规模上可接受的固体经口药物剂型的配制并不总是简单的。制备的方法和配方必须达到这样的程度以提供保持其完整性直到使用的完整的固体剂型。固体剂型还必须具有可接受的溶出和崩解特性，以便在用于患者时提供所期望的药物释放曲线。
本发明提供了具有如本文中所公开的特定粒度分布的德度司他颗粒，其可用于药物组合物中以具有更好的溶出度和最终更好的生物利用度。
发明内容
在一个一般方面中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm。
在另一个一般方面中，本发明提供了德度司他颗粒，其中，
德度司他颗粒的至少90％小于约175μm，
德度司他颗粒的至少50％小于约75μm，和
德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
在另一个一般方面中，本发明提供了比表面积值为至少0.75m2/g的德度司他颗粒。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在被施用于有此需要的患者时提供包含约1,500ng/ml至约15,000ng/ml的平均Cmax的德度司他血清或血浆曲线。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在施用于有此需要的患者时提供包含约10,000小时·ng/ml至约75,000小时·ng/ml的平均AUClast的德度司他血清或血浆曲线。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在被施用于有此需要的患者时提供包含约0.5小时至约7.0小时的平均Tmax的德度司他血清或血浆曲线。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在40℃±2℃和75±5％相对湿度下储存3个月之后，不含有按德度司他的重量计超过0.5％的1-(丁-3-烯-1-基氧基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)甘氨酸，如通过HPLC所测量的。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在40℃±2℃和75±5％相对湿度下储存3个月之后，保留至少95％的德度司他。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中
德度司他颗粒的至少90％小于约175μm，
德度司他颗粒的至少50％小于约75μm，和
德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含德度司他颗粒的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述德度司他的至少90％在30分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
在另一个一般方面中，本发明提供了在患者中治疗贫血的方法，其包括向有此需要的患者施用本发明的药物组合物。
附图说明
图1.如实施例1中所制备的晶体德度司他的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
本申请的发明人已经发现，具有特定粒度分布的德度司他颗粒对于为药物组合物提供更好的溶出度和最终更好的生物利用度是非常重要的。
如本文中使用的术语“颗粒”是指单独的药物物质颗粒，无论颗粒单独存在还是团聚的。
短语“颗粒小于……”是指德度司他颗粒的粒度小于如所述的值。粒度通过使用已知用于粒度测量的技术以颗粒体积为基础来确定。粒度可通过一个或更多个值(例如D90、D50或D10)来表征。
如本文中使用的术语“D90”描述了颗粒总体积的90％由指定尺寸的颗粒构成时的粒度值。
如本文中使用的术语“D50”描述了颗粒总体积的50％由指定尺寸的颗粒构成时的粒度值。
如本文中使用的术语“D10”描述了颗粒总体积的10％由指定尺寸的颗粒构成时的粒度值。
如本文中使用的术语“约”旨在意指大约在大致或大概的区域中。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界扩展到所示数值之上和之下来修饰该范围。一般而言，本文中可以使用术语“约”来修饰高于和低于所述值(例如变化10％)的数值。
如本文中使用的术语“有效量”意指由研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的在组织、系统、动物或人中引起生物或医学响应的活性化合物或药剂的量，所述生物或医学响应包括减轻或缓和正在治疗的疾病的症状。
如本文中使用的术语“Cmax”是指在施用组合物之后达到的最大血浆浓度。
如本文中使用的术语“AUCt”是指从时间零至时间t的浓度-时间曲线下的面积。
如本文中使用的术语“AUClast”是指从时间零至多至最后可测量浓度的浓度-时间曲线下的面积。
如本文中使用的术语“Tmax”是指达到最大血浆浓度的时间。
如本文中使用的术语“可药用的”表示考虑到待治疗的疾病或病症以及相应的施用途径，该物质不具有将会导致本领域技术人员避免将该物质施用于患者的特性。此外，该物质被认为对于在人或动物中施用是安全的。
术语“患者”包括人和动物二者。“哺乳动物”意指人和其他哺乳动物。
术语“赋形剂”或“可药用赋形剂”是指除了活性药物成分之外添加至药物制剂中的药理学上无活性的物质。可药用赋形剂可包括一种或更多种稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂/掩味剂、着色剂、矫味剂、成膜剂、增塑剂等。
如本文中使用的术语“治疗的方法”意指对哺乳动物中疾病或病症的任何治疗，包括：预防或防止疾病或病症，即使得临床症状不发生；抑制疾病或病症，即阻止或抑制临床症状的发生；和/或者缓解疾病或病症，即使得临床症状消退。
如本文中使用的术语“基本上不含任何其他晶体形式”是指所述晶体形式包含小于约1％、更优选小于约0.5％、最优选小于约0.1％的其他晶体形式。特别地，不存在其他晶体形式。其他晶体形式的含量可通过使用粉末X射线粉末衍射来测量。
一般而言，用作起始物质的德度司他可通过现有技术中报道的已知方法来制备，例如通过使用如美国PG公开No.2019/0359574A1(其通过引用并入本文)中所公开的方法。
令人惊讶且出乎意料地，本申请的发明人发现包含德度司他颗粒的药物组合物(其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm)导致一致提高的体外溶出度，这可与提高的生物利用度以及因此改善的治疗效力相关。此外，发现本发明的药物组合物在40℃±2℃和75±5％相对湿度下储存时稳定持续超过3个月。
因此，在药物组合物中使用本发明的德度司他颗粒导致德度司他的溶出曲线改善。改善的溶出曲线具有显著的优点，包括提高德度司他在体内的生物利用度。在一些实施方案中，在体外观察到改善的溶出曲线。或者，通过观察改善的生物利用度曲线在体内观察到改善的溶出曲线。用于确定物质的体外溶出曲线的标准方法是本领域中可获得的。确定改善的体外溶出曲线的合适方法可包括确定一段时间内溶液中样品物质的浓度。
在一个一般方面中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm。
在以上方面的一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm并且德度司他颗粒的至少50％大于约5μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％小于约200μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％小于约175μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％小于约200μm，例如小于约175μm、小于约150μm、小于约130μm、小于约110μm或小于约100μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％为约50μm至约175μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少50％小于约150μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少50％小于约75μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少50％小于约75μm，例如小于约50μm、小于约40μm、小于约30μm、小于约20μm或小于约10μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少10％小于约30μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少10％小于约20μm，例如小于约15μm、小于约10μm、小于约5μm或小于约3μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了比表面积值为至少0.75m2/g的德度司他颗粒。
在另一个实施方案中，本发明提供了比表面积值为至少1.0m2/g的德度司他颗粒。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中颗粒的比表面积值为约0.9m2/g至约4.0m2/g。
在另一个实施方案中，本发明提供了德度司他颗粒，其中颗粒的比表面积值为约1.0m2/g至约3.0m2/g。
在另一个实施方案中，本发明的德度司他颗粒存在于药物组合物中。
在另一个实施方案中，本发明的德度司他颗粒本质上是晶体。
在另一个实施方案中，晶体德度司他颗粒的特征在于以选自8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的至少三个粉末X射线衍射图峰。
在另一个实施方案中，晶体德度司他颗粒的特征在于以8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的粉末X射线衍射图峰。
在另一个实施方案中，晶体德度司他颗粒的特征在于以8.0°、8.9°、11.3°和25.5°±0.2°的2θ度表示的粉末X射线衍射图峰。
在另一个实施方案中，晶体德度司他颗粒的特征在于以选自8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的至少三个粉末X射线衍射图峰，并且其基本上不含任何其他晶体形式。
在另一个实施方案中，晶体德度司他颗粒的特征在于以8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的粉末X射线衍射图峰，基本上不含任何其他晶体形式。
在另一个实施方案中，晶体德度司他颗粒的特征在于以8.0°、8.9°、11.3°和25.5°±0.2°的2θ度表示的粉末X射线衍射图峰，并且其基本上不含任何其他晶体形式。
在另一个实施方案中，晶体德度司他颗粒的特征在于基本上与图1中所描绘的相同的粉末X射线衍射图。
在另一个一般方面中，本发明提供了德度司他颗粒，
其中，
德度司他颗粒的至少90％小于约175μm，
德度司他颗粒的至少50％小于约75μm，和
德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
在另一个一般方面中，本发明提供了德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，其中德度司他颗粒是晶体，并且其中晶体德度司他颗粒的特征在于以选自8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的至少三个粉末X射线衍射图峰。
本发明的德度司他颗粒可通过使用已知用于降低粒度的技术，例如多重研磨、喷射研磨、球磨或本领域中已知的类似的其他技术研磨德度司他来制备。
因此，在一个实施方案中，德度司他颗粒是通过研磨的方法制备的。
在另一个实施方案中，德度司他颗粒通过干磨或湿磨获得。
在另一个一般方面中，本发明提供了包含德度司他颗粒和可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm。
在上述方面的一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm并且德度司他颗粒的至少50％大于约5μm。
在上述方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他的至少75％在30分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
在以上方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他的至少80％在30分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
在以上方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他的至少90％在30分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
在以上方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他的至少70％在10分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
在以上方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他的至少75％在15分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
在以上方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他的至少85％在15分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
在以上方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他的至少70％在10分钟内溶出并且德度司他的至少80％在30分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物中德度司他颗粒的至少90％小于约200μm。
在又一个实施方案中，本发明的药物组合物中德度司他颗粒的至少90％小于约175μm。
在又一个实施方案中，本发明的药物组合物中德度司他颗粒的至少90％为约50μm至约175μm。
在又一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少90％小于约200μm，例如小于约175μm、小于约150μm、小于约130μm、小于约110μm或小于约100μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少50％小于约150μm。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物中德度司他颗粒的至少50％小于约75μm。
在又一个实施方案中，本发明的药物组合物中德度司他颗粒的至少50％小于约75μm，例如小于约50μm、小于约40μm、小于约30μm、小于约20μm或小于约10μm。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少10％小于约30μm。
在又一个实施方案中，本发明的药物组合物中德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
在又一个实施方案中，本发明的药物组合物中德度司他颗粒的至少10％小于约20μm，例如小于约15μm、小于约10μm、小于约5μm或小于约3μm。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约25mg至约150mg(例如50mg、100mg、125mg)的德度司他。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物中的德度司他颗粒是晶体。
在又一个实施方案中，药物组合物中的晶体德度司他颗粒的特征在于以选自8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的至少三个粉末X射线衍射图峰。
在又一个实施方案中，药物组合物中的晶体德度司他颗粒的特征在于以8.0°、8.9°、11.3°和25.5°±0.2°的2θ度表示的粉末X射线衍射图峰。
在又一个实施方案中，药物组合物中的晶体德度司他颗粒的特征在于以8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的粉末X射线衍射图峰。
在又一个实施方案中，本发明提供了包含德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，其中德度司他颗粒是晶体，并且其中晶体德度司他颗粒的特征在于以选自8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的至少三个粉末X射线衍射图峰。
用于本发明的药物组合物的可药用赋形剂可包括一种或更多种稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂/掩味剂、矫味剂、成膜剂、增塑剂等。
稀释剂是指药物组合物中缺乏药理活性但可以是药学上必需的或期望的成分(赋形剂)，例如用于增强或提高用于制备或生理目的的药物共混物的特性。稀释剂的一些非限制性实例包括淀粉及其经加工和共加工的衍生物、糖类、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、乙酸纤维素、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、碳酸镁或碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、可压缩糖、二碱式磷酸钙二水合物、甘露醇、无水乳糖、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、普鲁兰多糖、藻酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、硫酸钙和磷酸三钙、或其合适的组合。
黏合剂是指可用于将活性成分和惰性成分结合在一起以维持内聚部分和离散部分的任何可药用物质。黏合剂的一些非限制性实例包括壳聚糖、氢化蓖麻油、藻酸钠、卡波姆、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚维酮、糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、藻酸、预胶化淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、乙基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、或其合适的组合。
崩解剂(disintegrant)或崩解剂(disintegrating agent)是指这样的物质：添加至固体制剂之后，促进其在施用之后的分解或崩解并允许活性成分尽可能有效地释放以使其快速溶出。崩解剂的一些非限制性实例包括玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、琼脂、羧甲基纤维素钙或钠、低取代羟丙基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)和藻酸、或其合适的组合。
润滑剂是指这样的赋形剂：其被添加至粉末共混物以防止压实的粉末团在制片(tableting)或包封过程期间黏附至设备上。其有助于片剂从模具中弹出，并可以改善粉末流动。润滑剂的一些非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸锌或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸钠或硬脂酸钙、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚乙二醇及其衍生物、硬脂酰富马酸钠、滑石，或脂肪酸(包括月桂酸、油酸、山萮酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和C1-C10脂肪酸)、或其合适的组合。
助流剂是指这样的赋形剂：其用于片剂和胶囊制剂中以改善片剂压制期间的流动特性并以产生抗结块作用。助流剂的一些非限制性实例包括胶体二氧化硅、滑石、气相二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土、或其合适的组合。
合适的掩味剂可包括聚合物、甜味剂和矫味剂中的一种或更多种。聚合物可包括以下中的一种或更多种：乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等。可以使用的合适的甜味剂包括单独或组合的糖类，例如蔗糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、D-塔格糖(D-tagatose)、海藻糖、干燥转化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆固体等。甜味剂的另一些实例包括糖精钠；阿斯巴甜；无糖甜味剂包括多元醇，例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、甘油、氢化淀粉水解物、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇等，其是单独或组合的。可以使用的合适的矫味剂包括肉桂、冬青、尤加利、绿薄荷、薄荷、薄荷醇、茴香以及水果矫味剂，例如苹果、梨、桃、草莓、樱桃、杏、橙、西瓜、香蕉等；豆来源的矫味剂，例如咖啡、可可等、或其混合物。
德度司他的药物组合物可以以下的形式开发：片剂、胶囊剂、散剂、丸粒剂、颗粒剂、微球剂、微片剂或本领域技术人员已知的任何合适的固体单元形式；口溶片剂；分散片剂；泡腾片剂；三层片剂；镶嵌片剂(inlay tablet)。优选的剂型是填充有丸粒剂、颗粒剂或微片剂的胶囊剂和片剂，因为这些更方便且更容易施用。
在一个实施方案中，包含本发明的德度司他颗粒的药物组合物是片剂的形式。片剂可以是以包衣或未包衣片剂的形式。在另一个实施方案中，药物组合物是胶囊剂的形式。
德度司他的药物组合物可通过使用本领域技术人员已知的多种技术来制备，例如但不限于直接压制、湿法制粒、干法制粒、热熔制粒、热熔挤出、流化床制粒、挤出和溶剂蒸发。
根据药物科学领域中公知的标准实践和程序，使用常规制剂和制备技术，可以将前文中所限定的药物组合物的组分一起制成用于经口施用的合适的组合物。
在一个实施方案中，德度司他组合物可通过将德度司他和一种或更多种药物赋形剂的混合物制粒来制备。所得颗粒可被压制以形成片剂或填充在硬明胶胶囊剂中。
在另一个实施方案中，稳定的德度司他组合物可以以丸粒剂的形式开发，其可通过在空白糖丸芯(non-pareil sugar seed)或惰性核芯上涂覆一层或更多层德度司他来制备。所得丸粒剂可以与药物赋形剂混合并填充到硬明胶胶囊剂中，或者可以与药物赋形剂一起压制以形成片剂。
组合物可以被密封包衣并最终经薄膜包衣。组合物可以用现成的颜色混合系统(例如欧巴代(opadry)颜色混合系统)包衣。
在又一个实施方案中，药物组合物可以涉及一种或更多种制备方法以获得单一单位剂型，即，其中药物通过如上所讨论的制粒技术加工并最终压实以产生单一剂型。
在又一个实施方案中，稳定的药物组合物可以通过方法来制备，其中所述方法包括以下步骤：
(a)通过将德度司他与合适的黏合剂混合来制备均质的熔体；
(b)将步骤(a)的熔体冷却，研磨和定型(sizing)以获得颗粒；
(c)将步骤(b)的颗粒与一种或更多种可药用赋形剂共混；
(d)对步骤(c)的共混物进行压制以获得片剂；以及
(e)任选地，对片剂进行包衣。
在又一个实施方案中，稳定的药物组合物可以通过方法来制备，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将德度司他和一种或更多种可药用赋形剂混合；
(b)在有或没有黏合剂溶液的情况下将步骤(a)的混合物制粒；
(c)将步骤(b)中获得的颗粒与一种或更多种可药用赋形剂共混；以及
(d)将共混的颗粒压制成片剂。
在又一个实施方案中，稳定的药物组合物可以通过方法来制备，其中所述方法包括以下步骤：
(a)制备德度司他的溶液或分散体和一种或更多种可药用赋形剂；
(b)将德度司他溶液或分散体喷洒在惰性核芯上；
(c)将步骤(b)中获得的包衣核芯与一种或更多种可药用赋形剂共混；以及
(d)将共混的颗粒压制成片剂。
如果期望，本发明的组合物可存在于含有一种或更多种含有活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。这样的包装或装置可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。例如，本发明的组合物可以包装在Alu/Alu泡罩或PVC-PVDC包装中。
在另一个实施方案中，药物组合物包含：
(i)按重量计30％至45％的德度司他颗粒，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm；
(ii)按重量计30％至55％的选自以下的稀释剂：微晶纤维素、乳糖、淀粉或甘露醇；
(iii)按重量计3％至7％的选自以下的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；
(iv)按重量计2％至6％的选自以下的黏合剂：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素；
(v)按重量计0.5％至3％的助流剂；
(vi)按重量计0.5％至3％的润滑剂；和
(vii)任选的包衣。
在又一个一般方面中，本发明提供了包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在40℃±2℃和75±5％相对湿度下储存3个月之后，不含有按德度司他的重量计超过0.5％的1-(丁-3-烯-1-基氧基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)甘氨酸，如通过HPLC所测量的。
在又一个一般方面中，本发明提供了包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在40℃±2℃和75±5％相对湿度下储存3个月之后，保留至少95％的德度司他。
在另一个一般方面中，本发明提供了在患者中治疗贫血的方法，其包括向有此需要的患者施用包含德度司他颗粒的药物组合物，其中德度司他颗粒的至少90％小于约250μm并且其中德度司他以1mg至500mg(例如以5mg至400mg、10mg至300mg)被施用。
在以上一般方面的一个实施方案中，当施用于有此需要的患者时，药物组合物提供了包含约1,500ng/ml至约15,000ng/ml的平均Cmax的德度司他血清或血浆曲线。
在以上一般方面的另一个实施方案中，当施用于有此需要的患者时，药物组合物提供了包含约10,000小时·ng/ml至约75,000小时·ng/ml的平均AUClast的德度司他血清或血浆曲线。
在以上一般方面的又一个实施方案中，当施用于有此需要的患者时，药物组合物提供了包含约0.5小时至约7.0小时的平均Tmax的德度司他血清或血浆曲线。
在以上一般方面的又一个实施方案中，药物组合物具有约0.60至约0.90的血浆浓度(AUC)相对于时间曲线下面积的平均进食/禁食比率，以及约0.40至约0.70的最大血浆浓度(Cmax)的平均进食/禁食比率。
德度司他的粒度可以通过使用已知用于粒度测量的技术，例如通过Malvern光散射(激光散射技术)来确定。或者，药物组合物中德度司他的粒度可通过热台显微术(hotstage microscopy)来测量。
热台显微术技术是微粒学和高温分析的融合。将制剂放置在装载的有刻度的样品上，其中可以使用那些刻度来确定粒度。施加热量并且随着熔炉升温，物质开始在接近其熔化范围时熔化。这导致结构的变化，并且结构的形态也发生变化，并且颗粒的结构和尺寸的所有变化都被热台显微术捕获。
本发明通过以下实施例来进一步举例说明，提供的所述实施例是本发明的示例而不限制本发明的范围。虽然已经根据本发明的具体实施方案描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说，某些修改和等效物将是明显的，并且旨在包括在本发明的范围内。
分析方法(i)粒度和比表面积分析方法：
粒度由带有Hydro MV附件的Malvern Mastersizer 3000，激光衍射粒度分析仪确定。称取约100mg药物物质并转移到100mL玻璃烧杯中。添加约10至15滴分散剂葵花油:环己烷(80:20)并用玻璃棒将团块(lump)破碎约3至5分钟。将20mL分散剂添加到相同的玻璃烧杯中并用玻璃棒摇动内容物3至5分钟以充分混合。使用分散剂进行背景测量。当空白校正/背景测量结束之后，以1500rpm将样品浆液(在连续手动摇动下)添加在采样器中，以获得10％至30％的靶标遮蔽值并保持恒定。然后记录直方图。
实施例
实施例-1
德度司他的制备
在25至35℃下，将(1-(环丙基甲氧基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)甘氨酸乙酯(21Kg，58mmol)、甲醇(147L)和水(84L)添加在反应器中。然后装入氢氧化钠(5.83Kg，145mmol)在水(61L)中的溶液，并将所得反应物料在30℃至40℃下搅拌2小时。在25℃至40℃下将水(588L)装入至反应混合物。将15％盐酸溶液(42L)添加至反应混合物并搅拌60至70分钟。将反应物料过滤并在25℃至35℃下干燥六小时和在50℃至60℃下干燥四小时，随后使用5mm筛进行多次研磨，并随后在60℃至70℃下干燥四小时以获得德度司他。
粒度：D90＝366μm。
将上述材料进一步使用0.2mm筛进行多次研磨以获得18.73kg(96.9％)的德度司他。
粉末X射线衍射图如图1中所示。
粒度分布：D10＝0.80μm，D50＝22.7μm，D90＝130μm。
比表面积＝2m2/g。
实施例-2
制备过程:
1.将德度司他、微晶纤维素、乳糖一水合物、部分量的交联羧甲基纤维素钠通过适当尺寸的筛过筛(sifted)并混合在一起。
2.将羟丙甲纤维素溶解在纯化水中以获得黏合剂溶液。
3.在步骤(2)中制备的黏合剂溶液的帮助下，将步骤(1)的粉末混合物制粒。
4.将颗粒干燥、筛分(sized)并与剩余量的交联羧甲基纤维素钠混合，并随后用滑石和硬脂酸镁润滑。
5.使用压片机将润滑的共混物压制成片剂。
6.将片剂用欧巴代溶液进行薄膜包衣。
实施例-3
制备过程:
1.将德度司他、微晶纤维素、乳糖一水合物、部分量的交联羧甲基纤维素钠通过适当尺寸的筛过筛并混合在一起。
2.将羟丙甲纤维素溶解在纯化水中以获得黏合剂溶液。
3.在步骤(2)中制备的黏合剂溶液的帮助下，将步骤(1)的粉末混合物制粒。
4.将颗粒干燥、筛分并与剩余量的交联羧甲基纤维素钠混合，并随后用滑石和硬脂酸镁润滑。
5.使用压片机将润滑的共混物压制成片剂。
组合物中使用的德度司他的粒度
实施例3的溶出度数据：
实施例-4、5、6和7
类似地，通过采用不同粒度的德度司他，制备具有按照实施例3的组成的片剂。
实施例4、5、6、7的组成如下所示：
实施例4、5、6、7和8的组合物中使用的德度司他的粒度如下所示：
实施例4、5、6、7和8的溶出度数据：
结果：
在pH 6.8磷酸盐缓冲液中对使用未研磨和研磨的德度司他制备的德度司他立即释放片剂进行了比较溶出度研究，以理解粒度对溶出度的影响。在pH 6.8磷酸盐缓冲液中观察到研磨和未研磨的德度司他的溶出度存在显著差异，并且观察到用研磨的德度司他制备的德度司他片剂的更高的溶出度。德度司他的粒度的作用也可对体内性能具有影响。
实施例3的稳定性数据:
实施例3的药代动力学数据：
虽然已经根据本发明的具体实施方案描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说，某些修改和等同物将是明显的，并且旨在包括在本发明的范围内。

Claims (45)

1.德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm。
2.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm并且所述德度司他颗粒的至少50％大于约5μm。
3.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约200μm。
4.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约175μm。
5.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少90％为50μm至约175μm。
6.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少50％小于约150μm。
7.根据权利要求6所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少50％小于约75μm。
8.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少10％小于约30μm。
9.根据权利要求8所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
10.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒通过研磨的方法来制备。
11.根据权利要求10所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒通过干磨或湿磨来获得。
12.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒存在于药物组合物中。
13.根据权利要求1所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒是晶体。
14.根据权利要求13所述的德度司他颗粒，其中所述晶体德度司他颗粒的特征在于以选自8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的至少三个粉末X射线衍射图峰。
15.德度司他颗粒，其中
所述德度司他颗粒的至少90％小于约175μm，
所述德度司他颗粒的至少50％小于约75μm，和
所述德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
16.德度司他颗粒，其的比表面积值为至少0.75m2/g。
17.根据权利要求16所述的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的比表面积值为约0.9m2/g至约4m2/g。
18.药物组合物，其包含德度司他颗粒和可药用赋形剂，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm并且所述德度司他颗粒的至少50％大于约5μm。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他的至少75％在30分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
21.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他的至少70％在10分钟内溶出，如在37℃±0.5℃下使用USP装置2以50rpm的桨转速在900mL含有pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中所测量的。
22.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约200μm。
23.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约175μm。
24.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少90％为约50μm至约175μm。
25.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少50％小于约150μm。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少50％小于约75μm。
27.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少10％小于约30μm。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
29.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物包含约25mg至约150mg的德度司他。
30.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述德度司他颗粒是晶体。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述晶体德度司他颗粒的特征在于以选自8.0°、8.9°、10.6°、11.3°、16.1°、25.5°和26.4°±0.2°的2θ度表示的至少三个粉末X射线衍射图峰。
32.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
33.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物是胶囊剂。
34.药物组合物，其包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在被施用于有此需要的患者时提供包含约1,500ng/ml至约15,000ng/ml的Cmax平均值的德度司他血清或血浆曲线。
35.药物组合物，其包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在被施用于有此需要的患者时提供包含约10,000小时·ng/ml至约75,000小时·ng/ml的AUClast平均值的德度司他血清或血浆曲线。
36.药物组合物，其包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在被施用于有此需要的患者时提供包含约0.5小时至约7.0小时的Tmax的德度司他血清或血浆曲线。
37.药物组合物，其包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在40℃±2℃和75±5％相对湿度下储存3个月之后，不含有按德度司他的重量计超过0.5％的1-(丁-3-烯-1-基氧基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)甘氨酸，如通过HPLC所测量的。
38.药物组合物，其包含治疗有效量的德度司他颗粒和至少一种可药用赋形剂，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm，并且其中所述组合物在40℃±2℃和75±5％相对湿度下储存3个月之后，保留至少95％的所述德度司他。
39.药物组合物，其包含：
(i)按重量计30％至45％的德度司他颗粒，其中所述德度司他颗粒的至少90％小于约250μm；
(ii)按重量计30％至55％的选自以下的稀释剂：微晶纤维素、乳糖、淀粉或甘露醇；
(iii)按重量计3％至7％的选自以下的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；
(iv)按重量计2％至6％的选自以下的黏合剂：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素；
(v)按重量计0.5％至3％的助流剂；
(vi)按重量计0.5％至3％的润滑剂；和
(vii)任选的包衣。
40.药物组合物，其包含德度司他颗粒和可药用赋形剂，其中
所述德度司他颗粒的至少90％小于约175μm，
所述德度司他颗粒的至少50％小于约75μm，和
所述德度司他颗粒的至少10％小于约10μm。
41.用于在患者中治疗贫血的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求18所述的药物组合物。
42.用于在患者中治疗贫血的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求34所述的药物组合物。
43.用于在患者中治疗贫血的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求35所述的药物组合物。
44.用于在患者中治疗贫血的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求36所述的药物组合物。
45.用于在患者中治疗贫血的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求39所述的药物组合物。
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