JP2010524991A - プレガバリンを含有する安定化された医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

（ａ）活性成分としてのプレガバリン、及び（ｂ）１種又は数種の医薬補助剤を含有する固体医薬組成物であって、糖類を本質的に含まず、プレガバリンは別として、それ以外のアミノ酸を含まない組成物。

Description

本発明は、固体医薬組成物、特に、
（ａ）活性成分としてのプレガバリン、及び
（ｂ）１種又は数種の医薬補助物質
を含有する安定化された固体医薬組成物であって、糖類を本質的に含まず、プレガバリンは別として、それ以外のアミノ酸を含まない組成物に関する。
「プレガバリン」は、４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）酪酸のＩＮＮ名である。この化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2010524991
英語では、プレガバリンは、通常、「３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸」と呼ばれる。プレガバリンは、抗痙攣薬のグループの医薬品である。プレガバリンは、癲癇及び神経障害性疼痛の治療用に認可されている。
この特許出願の文脈の中で、「プレガバリン」という表現は、Ｓ−異性体、Ｒ−異性体及びＲ／Ｓ−異性体混合物を含む。好ましい実施形態において、「プレガバリン」は、Ｓ−プレガバリンからなる：
Figure 2010524991
様々なプレガバリン製剤が、現況技術において知られている。
ＥＰ ６４１ ３３０ Ａは、プレガバリンの調製について記載し、一般的な用語でのみ医薬組成物について記述している。
ＥＰ １ ３７７ ３１８ Ａ２（ＷＯ ０２／０７８７４７）は、活性成分としてのプレガバリン及び補助物質としてのラクトースを含有するカプセル剤を製剤化する間の分解生成物としてのラクトースコンジュゲートの形成について記載している。しかしながら、認可要件又は製品品質を考慮すると、そのようなコンジュゲートは望ましくない。ＥＰ １ ３７７ ３１８によれば、コンジュゲートは、ラクトースとのメイラード反応とガラクトース及びグルコースというラクトース構成単位とのメイラード反応の両方により形成される。補助物質として、例えば、セルロースなどの糖類又は、例えば、微結晶性セルロースなどの誘導体化された糖類を使用する場合、メイラード反応は、コンジュゲートの形成につながることもある。
ＥＰ １ １９４ １２５ Ａ（ＷＯ ０１／０３６７２）は、迅速放出医薬錠剤を製造するのに有用な、プレガバリン及び多糖類、すなわち、エチルセルロースを含む、味覚マスクされた即時放出顆粒剤の調製に関する。
ＥＰ １ ０７７ ６９２（ＷＯ ９９／５９５７３）は、プレガバリンを安定化するためのα−アミノ酸の使用について記載している。特に、補助物質としてのステアリン酸マグネシウム、タルカム及びＬ−ロイシンを含むプレガバリン製剤が開示されている。
ＥＰ １ ０７７ ６９１ Ａ１（ＷＯ ９９／５９５７２）は、例えば、必須成分としてポリプロピレングリコールなどの湿潤剤を含むプレガバリン製剤に関する。
ＷＯ ２００６／１２１５５７は、ラクタムを本質的に含まないプレガバリンについて記載している。デンプン及び微結晶性セルロースを含むプレガバリン製剤が提案されている。
ＷＯ ２００６／０７８８１１は、特に、ガバペンチンの組成物に関する。具体的に開示されている組成物は、多糖類を含む。
ＷＯ ２００７／０７９１９５は、ガバペンチン又はプレガバリンの遅延製剤に関する。具体例は、ガバペンチンに関する。
ＷＯ ２００７／０５２１２５は、マトリックス形成剤（ポリビニルアセテート又はＰＶＰ）及び膨張剤（ＣＲ−ＰＶＰ）を含む具体的な製剤について記載している。
ＷＯ ２００７／０５３９０４は、粒径を制御するための多段階プロセスに関するが、プレガバリンに特有なものではない。
ＥＰ １ ３９５ ２４２ Ａ（ＷＯ ０２／０９４２２０）は、短鎖多価アルコールを含有する液体調製物に関する。固体成分は、２成分系の一部と見なされる。具体例は、ガバペンチンに関する。
ＥＰ １ ５４３ ８３１ Ａ（ＷＯ ２００５／０６３２２９）は、ｐＨ範囲が安定化された水性プレガバリン調製物に関する。ＷＯ ２００６／００８６４０は、不快な味覚を有する薬物を含有する非水性懸濁液に関する。ＷＯ ２００７／１０７８３５は、Ｃ２〜Ｃ６多価アルコールを含有する液体の安定化された調製物に関する。
ＷＯ ０１／２４７９１は、精神障害を治療するためのＮＫ１−受容体拮抗薬及びＧＡＢＡ−類似体を含む液体及び固体製剤、すなわち、２種の活性成分を含む相乗的組成物に関する。固体製剤は、成分としてトウモロコシデンプンを含む。
ＥＰ １ １００ ４６７（ＷＯ ００／０７５６８）は、コーティングされたガバペンチン又はプレガバリン粒子を製造するための方法に関する。
ＷＯ ２００３／０６８１８６は、活性剤の吸収及び多段階放出を改善するための医薬製剤に関する。具体例は、プレガバリン以外の活性成分を含む製剤に関する。
ＷＯ ２００５／０５１３８４は、炭酸カルシウムによるアミノ酸組成物の安定化に関する。具体例は、多糖類を含む組成物に関する。
ＷＯ ２００６／１０８１５１は、プレガバリンの異なる結晶形態、特に、プレガバリンの異なる多形性形態について記載している。
しかしながら、現況技術において使用される補助物質は、患者において望ましくない負の反応を引き起こすことがある。糖類が補助物質として使用される場合には、不耐性が、特に、ラクトースで起こることがある。ラクトース不耐性の事例は、世界中で最も広範囲に広がる食物不耐性の事例である。このことは、使用の制限につながることがある。しかしながら、ラクトース又はアミノ酸の使用が安定性の理由で望ましいことが現況技術から明らかになってきた。
分解生成物も活性成分の誘導体も含まない範囲で安定であり、その溶解速度及び生物学的利用能が保存後に安定なままである組成物、特に、最初に存在する活性成分の多形体形態が実質的変化を受けない組成物が特に望ましいであろう。
他の目的は、以下の保存条件下で有利な安定性を示し、特に、現況技術から知られている製剤よりも少ない分解生成物を有する医薬組成物を提供することからなっていた。
１）４週にわたって６０℃（ストレス安定性試験）；
２）１２週にわたって７５％の相対大気湿度にて４０℃；又は
３）１２週にわたって６５％の相対大気湿度にて３０℃；又は
４）１２週にわたって６０％の相対大気湿度にて２５℃。
さらに、提供物の遅延放出形態、特に、遅延放出錠剤に極めて適している製剤を提供することが本発明の目的であった。
今回、一方では、ラクトースなどの糖類をほとんど含まず、他方では、安定化のためにアミノ酸を必要としない（活性成分としてのプレガバリンは別として）有利なプレガバリン製剤を提供することができることが予想外に判明した。本発明によるプレガバリン製剤が、安定性（及びとりわけストレス安定性）の目的で有利な特性を有することは特に予想外であることが立証された。
したがって、本発明の主題は、
（ａ）活性成分としてのプレガバリン、及び
（ｂ）１種又は数種の医薬補助剤
を含有する固体医薬組成物であって、糖類を本質的に含まず、プレガバリンは別として、それ以外のアミノ酸を含まない組成物である。
本発明による組成物は、ＷＯ ２００６／１０８１５１ Ａ１に記載されているような２種の形態のうちの１種へのプレガバリン無水物の多形変化を観察することができないという範囲で実質的に安定である。
本発明による組成物は、糖類を本質的に含まない。このことは、一般に、組成物が、医薬組成物の総重量を基準として、糖類１０重量％未満、好ましくは、５重量％未満、より好ましくは、２重量％未満、特に、０．５重量％未満を含有することを意味すると理解されるべきである。
本発明による組成物は、プレガバリンは別として、それ以外のアミノ酸を本質的に含まない。このことは、成分（ｂ）が、一般に、医薬組成物の総重量を基準として、アミノ酸５重量％未満、好ましくは、２重量％未満、より好ましくは、０．５重量％未満、特に、０．０１重量％未満を含有することを意味すると理解されるべきである。
組成物は、プレガバリン以外の活性成分を含まないことが好ましい。
「糖類」という用語は、ヒドロキシアルデヒド又はヒドロキシケトン構造を持つ糖を意味すると一般的に理解されるべきである。「糖類」という用語は、一般に、単糖類、二糖類及び多糖類を含む。「単糖類」という用語は、ペントースのアラビノース、リボース、キシロース及びヘキソースのグルコース、マンノース、ガラクトース及びフルクトースを含む。「二糖類」という用語は、スクロース、トレハロース、ラクトース及びマルトースを含む。「多糖類」という用語は、デンプン、グリコーゲン及びセルロースを含む。さらに、「多糖類」という用語は、例えば、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテルも含む。糖類という用語は、その中に１個又は数個のグルコース単量体が含有されている分子又は化合物も包含する。
しかしながら、「糖類」という用語は、例えば、ヘキシット（６価アルコール）又はペンチット（５価アルコール）などの、ヒドロキシアルデヒド又はヒドロキシケトンの還元生成物を含まない。
可能な実施形態において、本発明による組成物は、平均粒径が２５０μｍ未満、より好ましくは、０．１〜２００μｍ、特に、１０μｍ超〜１５０μｍであるプレガバリンを含む。
平均粒径の目的で、４種の範囲が好まれることがある。第一の実施形態において、本発明による組成物は、平均粒径が０．０１〜５０μｍ、好ましくは、０．１〜２０μｍ、より好ましくは、１〜１０μｍ未満、特に、２〜５μｍであるプレガバリンを含む。この実施形態の粒径は、例えば、約２バールの注入及び粉砕ガス圧が好ましいＨｏｓｏｋａｗａ製の「スパイラルミルＡＳ５０」によって達成することができる。本発明の文脈の中で、第一の実施形態の粒子は、「微粉化プレガバリン」と呼ばれる。
第二の好ましい実施形態において、本発明による組成物は、平均粒径が５μｍ超のプレガバリン又は微粉化プレガバリンを含む。
第三の好ましい実施形態において、本発明による組成物は、平均粒径が５０〜２５０μｍ、好ましくは、８０〜１５０μｍ、より好ましくは、９０〜１３０μｍ、特に、約１２０μｍであるプレガバリンを含む。
第四の好ましい実施形態において、本発明による組成物は、平均粒径が２５０μｍ超〜１．３ｍｍ、好ましくは、４００μｍ〜１．０ｍｍ、より好ましくは、６００μｍ〜８００μｍ、特に、約６８０μｍであるプレガバリンを含む。
本発明の文脈の中で、Ｄ５０値とも呼ばれる平均粒径は、粒子の５０％が、体積を基準として、Ｄ５０値よりも小さく、粒子の５０％が、体積を基準として、Ｄ５０値よりも大きい場合の粒径と定義される。粒径の決定は、「Ｍａｌｖｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ」製の「Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００」装置によって行った。決定は、ＤＩＮ １３３２０−１に従って行われることが好ましい。乾式分散ユニット「Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００」をこの目的に使用した。粒径分布を決定するために、検査すべき粉末を、製品供給設備に導入し、振盪及び減圧によりレンズチャンバー（ｌｅｎｓｅ ｃｈａｍｂｅｒ）を通過させ、検出した。塊を除くために、必要な場合に、０〜４バールの分散圧力を加えた。測定は、ＤＩＮ １３３２０−１、Ｆｒａｕｅｎｈｏｆｅｒ測定法又は使用されている測定評価に従って行った。
好ましい実施形態において、医薬組成物の成分（ｂ）は、補助物質としてアルカリ土類リン酸塩を含有する。この点において、リン酸マグネシウム及びリン酸カルシウムが好ましく、リン酸カルシウムが特に好ましい。適当なリン酸カルシウム化合物の例は、リン酸三カルシウム（ｔｒｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、リン酸二水素カルシウム一水和物（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２×１ Ｈ２Ｏ）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４×２ Ｈ２Ｏ）又はリン酸水素カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４）である。特に、リン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４×２ Ｈ２Ｏ）又はリン酸水素カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４）が使用される。
他の好ましい実施形態において、医薬組成物の成分（ｂ）は、ヘキシット（６価アルコール）及び／又はペンチット（５価アルコール）を含有する。ヘキシットの例は、ソルビトール、マンニトール又はズルシトールである。ヘキシットの好ましい例は、マンニトール及びズルシトールである。ヘキシットの特に好ましい例は、マンニトールである。ペンチットの例は、アラビニトール、アドニトール又はキシリトールである。
本発明による組成物は、他の好ましい実施形態において、医薬補助物質としてポリアクリレートを含有する。
カルボキシポリメチレン及び／又はカルボキシビニルポリマーがポリアクリレートとして使用されることが好ましい。「Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）」及び「Ｃａｒｂｏｍｅｒ（登録商標）」の商品名で販売されているポリアクリレートが使用されることも好ましい。使用されるポリアクリレートは、１００，０００〜５，０００，０００ｇ／モル、好ましくは、５００，０００〜２，０００，０００ｇ／モル、より好ましくは、８００，０００〜１，０００，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有することが好ましい。
したがって、本発明の主題は、
（ａ）活性成分としてのプレガバリン、及び
（ｂ）医薬補助物質としてのアルカリ土類リン酸塩、特に、リン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４×２ Ｈ２Ｏ）又はリン酸水素カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４）を含有する医薬組成物でもある。
さらに、本発明の主題は、
（ａ）活性成分としてのプレガバリン、並びに
（ｂ）医薬補助物質としてのヘキシット（６価アルコール）及び／又はペンチット（５価アルコール）
を含有する医薬組成物でもある。
本発明の主題は、
（ａ）活性成分としてのプレガバリン、及び
（ｂ）医薬補助物質としてのポリアクリレート
を含有する医薬組成物でもある。
本発明の文脈の中で、医薬組成物という用語は、活性成分（プレガバリン）と補助物質の間の混合物（特に、密接した混合物）が存在することを意味すると理解されるべきであることが好ましい。このことは、使用される補助物質が、活性成分と直接接触していることを意味する。したがって、医薬組成物は、活性成分と補助物質の間で接触している混合物の形態で存在する。
したがって、例えば、プレガバリンが、ポリマーでカプセル化されており、カプセル剤が、ヘキシットマトリックスに包埋されている場合の組成物は、プレガバリンとヘキシットの間に直接的接触が存在しないことから、本出願の主題に入らないことが好ましい。
さらに、「医薬組成物」という用語は、それが、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で、患者に投与するのに適している組成物であることを意味すると理解されるべきである。この用語は、それが、投与に適さないが、例えば、安定性試験のためだけに使用される粉末を含むことを意味すると理解されるべきではない。
「本質的に糖類を含まない」及び「プレガバリンは別として、それ以外のアミノ酸を含まない」という表現は、医薬組成物それ自体に関することであることにも留意するべき必要がある。これらの表現は、例えば、本発明による医薬組成物それ自体から圧縮された錠剤が、糖類を含有するフィルムでコーティングされる、又はアミノ酸を含有するカプセル中に導入されるという可能性を排除するものではない。
医薬組成物は、固体組成物である。本発明による医薬組成物は、特に、錠剤又はカプセル剤の形態で存在する。或いは、本発明による医薬組成物は、再調製用の乾燥粉末の形態で存在することもできる。
本発明による組成物は、一般的に、組成物の総重量を基準として、プレガバリン１０〜９０重量％を含有する。本発明による組成物は、プレガバリン２０〜８０重量％を含有することが好ましい。
プレガバリンの量は、提供品の形態に左右されることがある。
それが、プレガバリン８０ｍｇまでの錠剤及びカプセル剤からなる範囲で、それらは、医薬組成物の総重量を基準として、プレガバリン１０〜５０重量％、より好ましくは、プレガバリン２０〜３０重量％、特に、プレガバリン２５重量％を含有することが好ましい。
プレガバリン８０ｍｇ超の錠剤又はカプセル剤が関わる範囲で、それらは、医薬組成物の総重量を基準として、プレガバリン４０〜９０重量％、より好ましくは、プレガバリン６０〜８５重量％、特に、プレガバリン７０〜８０重量％を含有することが好ましい。
さらに、本発明による組成物は、一般的に、組成物の総重量を基準として、医薬補助物質（ｂ）１０〜９０重量％を含有する。本発明による組成物は、医薬補助物質（ｂ）４０〜８０重量％を含有することが好ましい。
成分（ｂ）として、一方では、アルカリ土類リン酸塩、他方では、ヘキシット及び／又はペンチットの混合物を使用することも好ましい。好ましくは、一方では、アルカリ土類リン酸塩１０〜９０重量％、他方では、ヘキシット及び／又はペンチット１０〜９０重量％、より好ましくは、一方では、アルカリ土類リン酸塩２０〜８０重量％、他方では、ヘキシット及び／又はペンチット２０〜８０重量％が使用され、さらにより好ましくは、一方では、アルカリ土類リン酸塩３０〜７０重量％、他方では、ヘキシット及び／又はペンチット３０〜７０重量％が使用され、特に、一方では、アルカリ土類リン酸塩４０〜６０重量％、他方では、ヘキシット及び／又はペンチット４０〜６０重量％が使用される。
リン酸カルシウムとマンニトールの混合物は、特に、上述の量比で使用されることが好ましい。リン酸カルシウムに関しては、好ましい実施形態に関する上記の説明が当てはまる。
上述のアルカリ土類リン酸塩並びにヘキシット及び／又はペンチットは、本発明による組成物における充填剤として使用されることが好ましい。さらに、本発明による組成物は、結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び融剤も含有することができる。
適当な結合剤は、例えば、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ワックス又はそれらの混合物を含む。一般に、結合剤は、組成物の総重量を基準として、０〜３０重量％、好ましくは、１〜１０重量％の量で使用することができる。
適当な滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、タルカム又はそれらの混合物を含む。一般に、滑沢剤は、医薬組成物の総重量を基準として、０〜４０重量％、好ましくは、１〜２０重量％の量で使用することができる。
好ましい実施形態において、タルカムが滑沢剤として使用される。タルカムは、医薬組成物の総重量を基準として、２〜２５重量％、特に、４〜２０重量％の量で使用されることが好ましい。
他の好ましい実施形態において、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が滑沢剤として使用される。ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）は、医薬組成物の総重量を基準として、０．１〜５重量％、特に、１〜２重量％の量で使用されることが好ましい。この実施形態は、生物学的利用能に関して特に有利であることが予想外に判明した。
他の好ましい実施形態において、ステアリン酸マグネシウムが滑沢剤として使用される。ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の総重量を基準として、１〜１０重量％、特に、２〜５重量％の量で使用されることが好ましい。
融剤として、例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ワックス、アルミノケイ酸塩、パルミチン酸、ステアリルアルコール及び二酸化ケイ素を使用することが可能である。二酸化ケイ素、特に、高分散二酸化ケイ素は、融剤として特に好ましい。適当な融剤は、通常、「Ａｅｒｏｓｉｌ」の商品名で販売されている。融剤は、通常、医薬組成物の総重量を基準として、０．１〜２０重量％、好ましくは、０．２〜１０、特に、０．５〜５重量％の量で使用される。
二酸化ケイ素、特に、高分散二酸化ケイ素が融剤として使用される範囲で、これは、医薬組成物の総重量を基準として、０．５〜２重量％の量で使用されることが特に好ましい。
融剤は、特に、本発明による医薬組成物が、錠剤を製造するために使用される場合に使用される。さらに、融剤の添加は、特に、成分（ｂ）が、リン酸カルシウムを含有する場合に好ましい。「リン酸カルシウム」という表現は、この場合に、上記に記載されているリン酸カルシウムのすべての形態に関する。
崩壊剤は、例えば、ベントナイト、ピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物を含む。好ましい崩壊剤は、ベントナイト、ピロリドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物である。特に好ましい崩壊剤は、Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｋｏｌｉｄｏｎ ＶＡ（登録商標）、Ｋｏｌｉｄｏｎ ＣＬ（登録商標）である。
本発明による組成物は、カプセル、錠剤、ペレット又は再調製用の乾燥粉末として存在することができることが好ましい。したがって、本発明の主題は、本発明による組成物を含有するカプセル、錠剤、ペレット又は再調製用の乾燥粉末も含む。錠剤にとって好ましい実施形態は、ＩＲ錠剤、マイクロ錠剤、ＥＲ錠剤及び口腔内で崩壊する錠剤である。
本発明による組成物が、再調製用の乾燥粉末として存在する範囲で、これは、組成物の総重量を基準として、ポリアクリレート４０〜６０重量％、特に、ポリアクリレート約５０重量％を含有することが好ましい。
本発明は、多数の実施形態を含む。基本的に、本発明は、記載されている好ましい実施形態のすべての組合せ、例えば、好ましい医薬補助物質と好ましいプレガバリン粒径及び好ましい提供物の形態の組合せも含む。
以下に、特に好ましい組合せをもう一度提示する：
プレガバリン＋リン酸カルシウム；
微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム；
プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
プレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
錠剤の形態のプレガバリン＋リン酸カルシウム；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム；
錠剤の形態のプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
錠剤の形態のプレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
錠剤の形態のプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
カプセルの形態のプレガバリン＋リン酸カルシウム；
カプセルの形態の微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム；
カプセルの形態のプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
カプセルの形態の微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
カプセルの形態のプレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
カプセルの形態の微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
カプセルの形態のプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
カプセルの形態の微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
プレガバリン＋マンニトール；
微粉化プレガバリン＋マンニトール；
プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
プレガバリン＋マンニトール＋融剤；
微粉化プレガバリン＋マンニトール＋融剤；
プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
錠剤の形態のプレガバリン＋マンニトール；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール；
錠剤の形態のプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
錠剤の形態のプレガバリン＋マンニトール＋融剤；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール＋融剤；
錠剤の形態のプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
カプセルの形態のプレガバリン＋マンニトール；
カプセルの形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール；
カプセルの形態のプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
カプセルの形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
カプセルの形態のプレガバリン＋マンニトール＋融剤；
カプセルの形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール＋融剤；
カプセルの形態のプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
カプセルの形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム；
平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム；
平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋融剤；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋リン酸カルシウム＋ＳＤＳ＋融剤；
平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール；
平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール；
平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋融剤；
平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール＋融剤；
平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋融剤；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール＋融剤；
錠剤の形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
錠剤の形態の微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋融剤；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール＋融剤；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍのプレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤；
カプセルの形態の平均粒径が＞５μｍの微粉化プレガバリン＋マンニトール＋ＳＤＳ＋融剤。
したがって、本発明の主題は、医薬プレガバリン製剤を製造するためのアルカリ土類リン酸塩の使用からもなる。
さらに、本発明の主題は、医薬プレガバリン製剤を製造するためのペンチット及び／又はヘキシットの使用からなる。
最後に、本発明の主題は、医薬プレガバリン製剤、特に、再調製用のプレガバリン乾燥粉末を製造するためのポリアクリレートの使用からなる。
本発明による応用例については、本発明による医薬組成物に関する好ましい実施形態に関する上記の説明が当てはまる。
本発明を、以下の図面及び実施例により例示する。
溶解プロファイルを示す図である。 ＸＲＰＤ分析の結果を示す図である。 溶解プロファイルを示す図である。 ＸＲＰＤ分析の結果を示す図である。 溶解プロファイルを示す図である。 ＸＲＰＤ分析の結果を示す図である。
（実施例１）
リン酸カルシウム無水物を含有するプレガバリンカプセル剤。平均粒径＞５μｍ：
番号 物質 機能 ［ｍｇ］
１ プレガバリン ＡＰＩ ２５
２ リン酸水素カルシウム無水物 充填剤 ５５
３ タルカム 滑沢剤 ２０
４ 合計 １００．００
最初に、活性成分であるプレガバリン及びリン酸カルシウム無水物を秤量し、混合した。続いて、滑沢剤の添加及び再混合を行った。０．５ｍｍのふるいに通してふるいにかけた後に、混合物をさらに１０分にわたって混合した。続いて、組成物をカプセル（カプセルサイズ４）に導入した。
混合装置：Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ１０Ｂ、３０ｒｐｍ
目標重量（ＡＰＩ）：２５．００ｍｇ／カプセル
目標重量（１カプセル当たり）：１００．００ｍｇ
ＡＰＩ Ｐｏｔｅｎｃｙ：９９．６４％
バッチサイズ：３００カプセル
カプセル剤及び基準製品のＬｙｒｉｃａ（登録商標）２５ｍｇを、４週にわたって６０℃にて（ストレス安定性試験）及び１２週にわたって７５％の相対大気湿度で４０℃にて保存した。
リン酸水素カルシウム無水物を使用したＬｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ５及びＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ無水リン酸水素カルシウムを使用したＬｏｔ ＡＬＶ０７１２９ＡＬ６の２つの異なる化学等級を有する２つの異なるロットを保存した。
表１：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ５ ４週にわたる６０℃における保存
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
表２：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ５ １２週にわたる７５％の相対大気湿度で４０℃における保存。
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
含水量、プレガバリン含量及び光学純度は、保存中に安定であった。
表３：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７１２９ＡＬ６ １２週にわたる７５％の相対大気湿度で４０℃における保存。
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
含水量、プレガバリン含量及び光学純度は、保存中に安定であった。
図１は、ロットＡＬＶ０７１２９１ＡＬ６の初期及び１２週にわたって７５％の相対大気湿度で４０℃において保存した後の溶解プロファイルを示している。
条件：０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ；ｐＨ１．１；３７℃；５０ｒｐｍパドル（ＵＳＰ ａｐｐ．ＩＩ）
溶解プロファイルの有意な変化は保存後に観察できなかった。
結晶構造に対する保存の影響を、ＸＲＰＤにより分析した。結果を、図２として提示される表に示す（ロットＡＬＶ０７１２９ＡＬ６のＸＲＰＤ）。
（実施例１ａ）
カプセル剤は、混合物にＳＤＳ（２重量％）を添加して実施例１と同様に製造する。
（実施例１ｂ）
微粉化
カプセル剤は、平均粒径が５μｍのプレガバリンを使用して実施例１と同様に製造する。リン酸水素カルシウム無水物を使用した（ＡＬＶ０７０８１ＡＬ６）。
表４：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ６ ４週にわたる６０℃における保存
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
含水量、プレガバリン含量及び光学純度は、保存中に安定であった。
表５：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ６ １２週にわたる７５％の相対大気湿度で４０℃における保存。
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
含水量、プレガバリン含量及び光学純度は、保存中に安定であった。
（実施例１ｃ）
融剤
カプセル剤は、混合物に高分散二酸化ケイ素１重量％をさらに添加して実施例１と同様に製造する。
（実施例２）
マンニトールを含有するプレガバリンカプセル剤；平均粒径＞５μｍ：
実施例１に沿って、以下の成分をカプセルに加工する：
番号 物質 機能 ［ｍｇ］
１ プレガバリン ＡＰＩ ２５
２ マンニトール 充填剤 ５５
３ タルカム 滑沢剤 ２０
４ 合計 １００．００
表６：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ１ ４週にわたる６０℃における保存
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
含水量、プレガバリン含量及び光学純度は、保存中に安定であった。
表７：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ１ １２週にわたる７５％の相対大気湿度で４０℃における保存。
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
含水量、プレガバリン含量及び光学純度は、保存中に安定であった。
ロットＡＬＶ０７１２９ＡＬ３を製造するために、マンニトールＤＣ４００を使用した。
表８：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７１２９ＡＬ３ １２週にわたる７５％の相対大気湿度で４０℃における保存。
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
図３は、ロットＡＬＶ０７１２９ＡＬ３の初期及び１２週にわたって７５％の相対大気湿度で４０℃において保存した後の溶解プロファイルを示している。
条件：：０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ；ｐＨ１．１；３７℃；５０ｒｐｍパドル（ＵＳＰ ａｐｐ．ＩＩ）
溶解プロファイルの有意な変化は保存後に観察できなかった。
結晶構造に対する保存の影響を、ＸＲＰＤにより分析した。結果を、図４による表に示す（ロットＡＬＶ０７１２９ＡＬ３のＸＲＰＤ）。
（実施例２ａ）
カプセル剤は、混合物にＳＤＳ（２重量％）を添加して実施例２と同様に製造する。
（実施例２ｂ）
微粉化
カプセル剤は、平均粒径が５μｍのプレガバリンを使用して実施例２と同様に製造する。
ロットＡＬＶ０７０８１ＡＬ２を製造するために、マンニトールＳＤ２００を使用した。
表９：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ２ ４週にわたる６０℃における保存
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
含水量、プレガバリン含量及び光学純度は、保存中に安定であった。
表１０：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７０８１ＡＬ２ １２週にわたる７５％の相対大気湿度で４０℃における保存。
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
図５は、ロットＡＬＶ０７０８１ＡＬ２の初期及び１２週にわたって７５％の相対大気湿度で４０℃において保存した後の溶解プロファイルを示している。
条件：：０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ；ｐＨ１．１；３７℃；５０ｒｐｍパドル（ＵＳＰ ａｐｐ．ＩＩ）
溶解プロファイルの有意な変化は保存後に観察できなかった。
結晶構造に対する保存の影響を、ＸＲＰＤにより分析した。結果を、図６として提示される表に示す（ロットＡＬＶ０７０８１ＡＬ２のＸＲＰＤ）。
ロットＡＬＶ０７１２９ＡＬ２を製造するために、マンニトールＤＣ４００を使用した。
表１１：Ｌｏｔ ＡＬＶ０７１２９ＡＬ２ ４週にわたる６０℃における保存。
Figure 2010524991
ｎ／ｄ−検出されず
含水量、プレガバリン含量及び光学純度は、保存中に安定であった。
（実施例３）
リン酸カルシウム無水物を含有する迅速放出錠剤（ＩＲＴ）：
番号 物質 機能 ［ｍｇ］
１ プレガバリン ＡＰＩ ５０
２ リン酸水素カルシウム無水物 充填剤 １００
３ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ 崩壊剤 １０
４ タルカム 滑沢剤 ３５
５ ステアリン酸マグネシウム 滑沢剤 ５
６ 合計 ２００．００
活性成分、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ及びリン酸水素カルシウム無水物を秤量し、混合した。滑沢剤を添加し、再び混合した。続いて、錠剤を圧縮した。
（実施例３ａ）
錠剤は、混合物にＳＤＳ（２重量％）を添加して実施例３と同様に製造する。
（実施例３ｂ）
微粉化
錠剤は、平均粒径が５μｍのプレガバリンを使用して実施例３と同様に製造する。
（実施例３ｃ）
融剤
錠剤は、混合物に高分散二酸化ケイ素１重量％をさらに添加して実施例３と同様に製造する。
（実施例４）
マンニトールを含有する迅速放出錠剤（ＩＲＴ）：
実施例３に記載されているように、以下の成分を錠剤に加工する：
番号 物質 機能 ［ｍｇ］
１ プレガバリン ＡＰＩ ５０
２ マンニトール 充填剤 １００
３ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ 崩壊剤 １０
４ タルカム 滑沢剤 ３５
５ ステアリン酸マグネシウム 滑沢剤 ５
６ 合計 ２００．００
（実施例５）
遅延放出錠剤（マトリックス錠剤−ＥＲＴ）
番号 物質 機能 ［ｍｇ］
１ プレガバリン ＡＰＩ ５０
２ リン酸水素カルシウム×２Ｈ２Ｏ 充填剤 １４０
３ タルカム 滑沢剤 ８
４ ステアリン酸マグネシウム 滑沢剤 ５
５ 合計 ２０３．００
活性成分及びリン酸水素カルシウム×２Ｈ２Ｏを秤量し、混合した。滑沢剤を添加し、再び混合した。続いて、混合物を圧縮し、錠剤を成形した。
（実施例５ａ）
錠剤は、混合物にＳＤＳ（２重量％）を添加して実施例５と同様に製造する。
（実施例５ｂ）
融剤
遅延放出錠剤は、混合物に高分散二酸化ケイ素１重量％をさらに添加して実施例５と同様に製造する。
（実施例６）
遅延放出錠剤（マトリックス錠剤−ＥＲＴ）
実施例５に記載されているように、以下の成分を錠剤に加工する：
番号 物質 機能 ［ｍｇ］
１ プレガバリン ＡＰＩ ５０
２ リン酸水素カルシウム無水物 充填剤 １４０
３ タルカム 滑沢剤 ８
４ ステアリン酸マグネシウム 滑沢剤 ５
５ 合計 ２０３．００
（実施例６ａ）
融剤
遅延放出錠剤は、混合物に高分散二酸化ケイ素１重量％をさらに添加して実施例６と同様に製造する。
（実施例７）
口腔内で崩壊する錠剤（ＯＤＴ）：
番号 物質 機能 ［ｍｇ］
１ プレガバリン ＡＰＩ ５０
２ ケイ酸カルシウム 充填剤 ３５
３ マンニトール 充填剤 ９６
４ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ 崩壊剤 １６
５ ステアリン酸マグネシウム 滑沢剤 ３
６ 合計 ２００．００
活性成分、ケイ酸カルシウム、マンニトール及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬを秤量し、混合した。滑沢剤を添加し、再び混合した。続いて、混合物を圧縮し、錠剤を成形した。
（実施例７ａ）
錠剤は、混合物にＳＤＳ（２重量％）を添加して実施例５と同様に製造する。
（実施例８）
フィルムコーティング錠剤
フィルムコーティング錠剤は、ポビドンで実施例３〜６による錠剤コアをフィルムコーティングすることにより得られた。
（実施例９）
胃液に対して抵抗性の錠剤：
胃液に対して抵抗性の錠剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌブランドでコーティングすることにより例示的製剤３〜６の錠剤コアを使用して得ることができる。
（実施例１０）
遅延性（ｒｅｄａｒｄａｔｉｖｅ）錠剤：
遅延性錠剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ブランド及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ブランドでコーティングすることにより例示的製剤３〜６の錠剤コアを使用して得ることができる。
（実施例１１）
ペレット剤
プレガバリンペレット剤は、プレガバリン及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ（ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー）で懸濁液を製造し、マンニトールペレット錠の上に懸濁液を噴霧することにより製造した。
（実施例１２）
顆粒剤：
プレガバリン顆粒剤は、プレガバリン、マンニトール及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４を顆粒化することにより製造した。
（実施例１３）
再調製用の乾燥粉末：
番号 物質 機能 ［ｍｇ］
１ プレガバリン ＡＰＩ ５０
２ Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） 充填剤 ５０
３ 合計 １００．００
活性成分及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を混合した。続いて、バイアル中への充填を行った。
（実施例１３ａ）
再調製用の乾燥粉末は、混合物にＳＤＳ（２重量％）を添加して実施例１３に従って製造する。
（実施例１３ｂ）
微粉化
再調製用の乾燥粉末は、平均粒径が５μｍのプレガバリンを使用して実施例１３と同様に製造する。

Claims (13)

  1. （ａ）活性成分としてのプレガバリン、及び
    （ｂ）１種又は数種の医薬補助剤
    を含有する固体医薬組成物であって、
    糖類を本質的に含まず、プレガバリンは別として、それ以外のアミノ酸を含まない医薬組成物。
  2. 平均粒径が２５０μｍ未満であるプレガバリン粒子が、成分（ａ）として使用されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 成分（ｂ）が、アルカリ土類リン酸塩、好ましくは、リン酸カルシウムを含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記リン酸カルシウムが、リン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４×２ Ｈ２Ｏ）又はリン酸水素カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４）であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 成分（ｂ）が、ペンチット及び／又はヘキシットを含有することを特徴とする、請求項１から４までの一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記ヘキシットが、マンニトールであることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. アルカリ土類リン酸塩並びにペンチット及び／又はヘキシットの量が、医薬組成物の総重量を基準として、３０〜９０重量％、好ましくは、４０〜８０重量％であることを特徴とする、請求項３から６までの一項に記載の医薬組成物。
  8. 成分（ｂ）が、ポリアクリレートを含有することを特徴とする、請求項１から７までの一項に記載の医薬組成物。
  9. 成分（ｂ）が、界面活性物質、好ましくは、ＳＤＳを含有することを特徴とする、請求項１から８までの一項に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１から９までの一項に記載の医薬組成物を含有する錠剤、カプセル又は再調製用の乾燥粉末。
  11. 医薬プレガバリン製剤を製造するためのアルカリ土類リン酸塩の使用。
  12. 医薬プレガバリン製剤を製造するためのペンチット及び／又はヘキシットの使用。
  13. 医薬プレガバリン製剤、特に、再調製用のプレガバリン乾燥粉末を製造するためのポリアクリレートの使用。
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