JPWO2009060952A1 - 新規製剤 - Google Patents

Abstract

アミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする新規な製剤を提供する。本発明によれば、アミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし、血中濃度が持続された新規な製剤を提供することができる。

Description

本発明はアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする新規な血中濃度持続性製剤に関するものである。

医療が著しく高度化・複雑化する現在において、より質の高い薬物治療を実践するためには、適切な効果発現と、安全性の高い医薬品の開発が常に要求されている。有効かつ安全な医薬品開発には個々の薬品の特性や治療の目的に応じた製剤設計が不可欠であり、優れた薬理特性に加えて、薬物放出や体内動態を高度に制御するといった製剤的技術が必要とされる。

塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノアルコキシビベンジル類は５ＨＴ_２受容体に高い選択性を示し、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている。

塩酸サルポグレラートは１９９４年に上市された当初は錠剤であり、その後、嚥下が困難である患者を考慮して顆粒剤が追加されているが、ともに１日３回服用を要する製剤である。しかし、末梢循環障害のように継続的に長期間薬剤の服用を必要とする疾患の場合、１日３回の服用は患者にとって負担が大きい。従って、医療の現場ではコンプライアンスの観点から、投与回数の少ない塩酸サルポグレラート製剤が望まれていた。しかし塩酸サルポグレラートは加水分解を受け易く、添加剤と配合変化し易く、水溶性が高く溶解が早い等の性質を有する化合物である。さらに、塩酸サルポグレラートが末梢循環障害治療薬として有効性を示すためには、比較的高い用量が必要であることが知られている。そのため、１日３回製剤に比べて、塩酸サルポグレラートの含量がより高含量となる１日2回製剤を作製することは困難であると考えられていた。

投与回数を減らすことを目的とした放出制御製剤の開発は、現在に至るまで活発に進められており、高度な機能を有する製剤が開発されている。特許文献１には、添加剤の混合比を調整することで、簡便な造粒方法でも高収率の素顆粒が得られ、粉化がほとんど無い徐放性顆粒剤が開示されている。特許文献２には、薬物と膨潤剤からなる核を、水不溶性かつ水浸透性の被覆膜で覆い、放出開始から短時間で薬物が放出され局所濃度の維持が可能な遅延放出制御製剤が開示されている。また特許文献３には、腸内の吸収部位で急速に崩壊することで、薬物の吸収性を改善する腸溶性製剤が開示されている。さらに特許文献４ではオイドラギットRS及びオイドラギットLDを混合した膜組成によって、一定のラグタイム後、パルス的に速やかに１００％薬物を放出できる経口投与製剤が開示されている。

しかし何れの文献においても、塩酸サルポグレラートを有効成分として含む薬剤に適用できる旨の具体的な手段を開示した放出制御製剤の記載はなく、その課題すら開示されていない。
特開２００７−３９３５３公報 特開２００２−２１２０６２公報 特開２００１−１３９４６２公報 特開平８−１４３４７６号公報

本発明の課題は、アミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする新規な血中濃度持続性製剤を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、従来の製剤に比べ血中濃度が持続されたアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする新規な製剤を見出した。

すなわち、本発明は次の通りである。
［１］下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする、血中濃度持続性製剤。

〔式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基、又はＣ₂〜Ｃ₆のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基を表わし、Ｒ³は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又は−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ⁴は−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子又はＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基を表わす。）又は

（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₅のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
［２］血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が３．０時間以上のものである［１］に記載の血中濃度持続性製剤。
［３］血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が３．０〜２４．０時間のものである［１］に記載の血中濃度持続性製剤。
［４］血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が３．０〜１２．０時間のものである［１］に記載の血中濃度持続性製剤。
［５］血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が３．０〜１０．０時間のものである［１］に記載の血中濃度持続性製剤。
［６］血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が試験動物に投与したときの平均滞留時間（ＭＲＴ）である［２］〜［５］に記載の血中濃度持続性製剤。
［７］有効成分として、下記（２）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする［１］〜［６］に記載の血中濃度持続性製剤。

［８］有効成分として、下記（３）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする［１］〜［６］に記載の血中濃度持続性製剤。

［９］有効成分としてのアミノアルコキシビベンジル類が塩酸塩の形態である［７］又は［８］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１０］血中濃度持続性製剤が、放出制御膜で被覆されているものである［１］〜［９］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１１］血中濃度持続性製剤が、腸溶性製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤又は膨潤型徐放性製剤である［１０］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１２］腸溶性製剤が、腸溶性高分子を含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである［１１］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１３］腸溶性製剤の有効成分の溶出ｐＨがｐＨ５．０〜７．０の範囲内に設計されたものである［１１］又は［１２］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１４］腸溶性製剤の有効成分の溶出ｐＨがｐＨ５．５に設計されたものである［１３］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１５］腸溶性製剤の有効成分のin vitro溶出速度を回転バスケット法１００ｒｐｍにより測定した場合、
設定した有効成分の溶出ｐＨを超えない試験液において、２時間後の有効成分の溶出量が１０重量％以下であり、
設定した有効成分の溶出ｐＨを超える試験液において、1時間後の有効成分の溶出量が９０〜１００重量％である［１１］〜［１４］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１６］徐放性製剤が、水不溶性高分子及び水溶性添加剤を含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである［１１］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１７］パルス放出型製剤が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーを含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである［１１］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１８］膨潤型徐放性製剤が、吸水膨潤性ゲル化剤及び有効成分を含む基錠を、水不溶性高分子を含有してなるフィルム状の放出制御膜で被覆することを特徴とする［１１］に記載の血中濃度持続性製剤。
［１９］腸溶性製剤、徐放性製剤又はパルス放出型製剤の素製剤が素顆粒である［１２］、［１６］、［１７］に記載の血中濃度持続性製剤。
［２０］素顆粒が、球形顆粒または押出顆粒である［１９］に記載の血中濃度持続性製剤。
［２１］球形顆粒が、マンニトールの球状顆粒を核として薬学的に許容される添加剤とともに形成されるものである［２０］に記載の血中濃度持続性製剤。

本発明によれば、アミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし、有効成分の血中濃度が持続された新規な製剤を提供することができる。

図１は試験例１記載の日本薬局方第１液中での溶出試験結果を示す。 図２は試験例１記載の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ６．８中での溶出試験結果を示す。 図３は試験例２記載の実施例３における薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液各種試験液ｐＨでの溶出試験結果を示す。 図４は試験例３記載の実施例５における溶出試験結果を示す。 図５は試験例４記載の徐放性製剤及び膨潤型徐放性製剤の溶出試験結果を示す。

以下、本発明を詳細に説明する。本発明の製剤は、上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質（以下、「有効成分」と略すこともある）を有効成分として含むものである。

上記一般式（１）の式中Ｒ¹は水素原子；塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ₂〜Ｃ₆のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ²は水素原子；塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基を示す。Ｒ³は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ₂）₃−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂）₃−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ⁴はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。

上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表１及び表２に示す。

これらのなかでも、アミノアルコキシ基；−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｒ³）Ｈ−（ＣＨ₂）m−Ｒ⁴がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基、又はＣ₂〜Ｃ₆のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ²は水素原子が好ましく、Ｒ⁴は少なくとも１個のＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がヒドロキシル基であり、Ｒ⁴がジメチルアミノ基であり、ｍが１であるＮｏ．１５の化合物（以下、本明細書においてこの化合物を「Ｍ−１」と呼ぶ場合がある）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。

「薬学上許容し得る塩」とは、前述の一般式（１）で示されるアミノアルコキシベンジル類とともに形成される無毒性の塩であれば如何なるものであってもよいが、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸の付加塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の有機酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸の付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸の付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基の付加塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸の付加塩等を挙げることができる。

一般式（１）で示されるアミノアルコキシベンジル類のエステルとしては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、アスコルビン酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸等の有機酸や硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との脱水縮合により得られるエステルを挙げることができる。

また、これらの化合物は、上記塩、エステル以外に、場合によっては水やアルコール等との溶媒和物あるいは水和物であってもよい。

これらのうちで特に好ましいのは、下記（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。

上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質は公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成することができる。

本発明において平均滞留時間（ＭＲＴ）とは、有効成分を含有した製剤を投与してから、有効成分が体内に滞留する平均時間を指す。

本発明において平均滞留時間ＭＲＴとしては、３．０時間以上が挙げられ、好ましくは３．０〜２４．０時間が挙げられ、より好ましくは３．０〜１２．０時間が挙げられ、さらに好ましくは３．０〜１０．０時間が挙げられ、最も好ましくは３．０〜６．０時間が挙げられる。

本発明においてＴｍａｘ（最高血中濃度到達時間）とは、有効成分を含有した製剤を投与してから、有効成分の血漿中濃度が最も高くなるまでの時間を指す。

本発明においてＴｍａｘとしては、１．０〜１２．０時間が挙げられ、好ましくは１．０〜１０．０時間が挙げられ、より好ましくは１．０〜７．０時間が挙げられ、さらに好ましくは１．０〜６．７時間が挙げられ、最も好ましくは１．５〜４．５時間が挙げられる。

本発明においてＭＲＴとＴｍａｘの組合せとしては、上記それぞれの組合せの他に、ＭＲＴが２．５〜３．５時間でＴｍａｘが１．５〜３．０時間の製剤、ＭＲＴが５．０〜６．０時間でＴｍａｘが３．５〜４．５時間の製剤、ＭＲＴが３．５〜４．５時間でＴｍａｘが２．５〜３．５時間の製剤が挙げられる。
より具体的には、球形顆粒の腸溶性製剤でＭＲＴが２．５〜３．５時間、Ｔｍａｘが２．０〜３．０時間の製剤、押出顆粒の腸溶性製剤でＭＲＴが２．５〜３．５時間、Ｔｍａｘが１．５〜２．５時間の製剤、パルス放出型製剤でＭＲＴが５．０〜６．０時間、Ｔｍａｘが３．５〜４．５時間の製剤、膨潤型徐放性製剤でＭＲＴが３．５〜４．５時間、Ｔｍａｘが２．５〜３．５時間の製剤が挙げられる。

本発明においてＣｍａｘ（最高血中濃度）とは、有効成分を含有した製剤を試験動物に投与してから、有効成分の血漿中濃度が最も高くなった値を指す。

本発明においてＣｍａｘとしては、２００〜１５０００ｎｇ／ｍＬが挙げられ、好ましくは４００〜１００００ｎｇ／ｍＬが挙げられ、より好ましくは１５００〜９０００ｎｇ／ｍＬが挙げられ、さらに好ましくは２５００〜６０００ｎｇ／ｍＬが挙げられ、最も好ましくは４０００〜６０００ｎｇ／ｍＬが挙げられる。

本発明においてｔ_1/2（半減期）とは、有効成分の血中濃度が、ある値から半分に減少するのに要する時間を指す。

本発明においてｔ_1/2としては、１．０〜１２．０時間が挙げられ、好ましくは１．５〜１０．０時間が挙げられ、より好ましくは１．５〜５．０時間が挙げられ、さらに好ましくは１．５〜３．５時間が挙げられ、最も好ましくは２．０〜３．５時間が挙げられる。

本発明においてＣｍａｘ、Ｔｍａｘ及びｔ_1/2の組合せとしては、上記それぞれの組合せの他に、Ｃｍａｘが４５００〜５５００ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘが３．５〜４．５時間、ｔ_1/2が２．５〜３．５時間の製剤、Ｃｍａｘが２５００〜３５００ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘが３．５〜４．５時間、ｔ_1/2が２．５〜３．５時間の製剤、Ｃｍａｘが４５００〜５５００ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘが１．５〜２．５時間、ｔ_1/2が１．５〜２．５時間の製剤が挙げられる。このような血中動態を示す製剤は、徐放性製剤、腸溶性製剤、パルス放出型製剤、膨潤型徐放性製剤、速放性製剤またはこれらの組合せから成る製剤であることが好ましい。

本発明においてＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）とは、有効成分を含有した製剤を試験動物に投与し、有効成分の血中濃度の時間経過を表したグラフで描かれる曲線（薬物血中濃度−時間曲線）と、横軸（時間軸）によって囲まれた部分の面積を指す。

本発明においてＡＵＣとしては、２０００〜１５０００ｈ／ｎｇ／ｍＬが挙げられ、好ましくは３０００〜１２０００ｈ／ｎｇ／ｍＬが挙げられ、より好ましくは５０００〜１２０００ｈ／ｎｇ／ｍＬが挙げられ、さらに好ましくは７０００〜１２０００ｈ／ｎｇ／ｍＬが挙げられ、最も好ましくは９０００〜１１０００ｈ／ｎｇ／ｍＬが挙げられる。

本発明において試験動物とはイヌが挙げられ、好ましくはビーグル犬が挙げられる。

本発明において試験動物でＭＲＴ及びＴｍａｘを測定する場合には、ペンタガストリンや硫酸アトロピンを事前に投与した試験動物を用いることが挙げられる。さらに好ましくは、絶食状態の試験動物を用いることが挙げられる。

本発明において放出制御膜とは、有効成分の溶出速度、溶出時間、溶出部位などを調節するために素製剤を被覆する膜を指す。本発明においては腸溶性高分子を含有してなる放出制御膜（腸溶性膜）、水不溶性高分子及び水溶性添加剤を含有してなる放出制御膜（徐放性膜）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーを含有してなる放出制御膜（パルス放出型膜）又は水不溶性高分子を含有してなるフィルム状の放出制御膜（フィルム膜）が挙げられる。

本発明において素製剤とは、腸溶性製剤、徐放性製剤又はパルス放出型製剤において放出制御膜を被覆する前の状態を指し、有効成分及び１種又は２種以上の製剤用添加剤により調製された製剤である。素製剤には、顆粒、錠剤等が含まれる。

本発明において血中濃度持続性製剤とは、腸溶性製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤又は膨潤型徐放性製剤が挙げられる。

本発明において腸溶性製剤とは、腸溶性高分子を含有してなる放出制御膜（腸溶性膜）で素製剤を被覆する製剤が挙げられる。好ましくは、有効成分をｐＨ５．０〜７．０の範囲内で溶出するように設計した製剤が挙げられ、より好ましくはｐＨ５．０〜６．０で溶出するように設計した製剤が挙げられ、さらに好ましくはｐＨ５．５で溶出するように設計した製剤が挙げられる。

本発明において腸溶性高分子とは、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０８２４（ＨＰ５０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０７３１（ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース又は酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。好ましくは、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０８２４（ＨＰ５０）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０７３１（ＨＰ５５）が挙げられる。

ここで、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーとは、メタクリル酸及びアクリル酸エチルからなる共重合体であって、その混合割合が約１：１の共重合体が挙げられる。例えば、オイドラギットＬＤ（デグサ社製）が挙げられる。好ましくは、オイドラギットＬ１００−５５又はＬ３０Ｄ−５５（デグサ社製）が挙げられ、特に好ましくはオイドラギットＬ３０Ｄ−５５が挙げられる。

また、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーとは、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる共重合体であって、その混合割合が約１：２〜１：１の共重合体であるオイドラギットＬ１００（デグサ社製）や、約１：３〜１：２の共重合体であるオイドラギットＳ１００（デグサ社製）が挙げられる。

これらの腸溶性高分子は、そのいずれかを単独で使用することができるほか、必要により２種以上を混合して使用することもできる。

本発明の腸溶性膜には、前記の腸溶性高分子以外に製剤用添加剤、水不溶性高分子及び水溶性添加剤等を１種又は２種以上用いることができる。

本発明において製剤用添加剤とは、本発明の目的を損わない範囲内において通常使用される添加剤が挙げられる。このような添加剤としては、薬学的に許容され、添加剤として使用される各種添加剤であれば特に制限されない。かかる添加剤としては例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、凝集防止剤、可塑剤、滑沢剤等が挙げられる。

賦形剤としては乳糖、白糖、デンプン、軽質無水ケイ酸などのケイ酸類又は結晶セルロース等を挙げることができる。

結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、セラック、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン又はポリビニルアルコール等を挙げることができる。

崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。

安定化剤としては、アスコルビン酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸又はフマル酸等を挙げることができる。

凝集防止剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸等のケイ酸類又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。

可塑剤としては、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール又はモノステアリン酸グリセリン等を挙げることができる。

滑沢剤としては、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸塩又はポリエチレングリコール等を挙げることができる。

なお、これらの添加剤の添加理由は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、凝集防止剤、可塑剤、滑沢剤等の使用用途に限定されるものではない。

これらの製剤用添加剤およびその使用量は特に限定されないが、例えば、製剤全質量に対して、賦形剤は０〜９９重量％、結合剤は０〜４０重量％、崩壊剤は０〜２０重量％、安定化剤は０〜１０重量％、滑沢剤は０〜５重量％程度の割合で用いることができる。

本発明において水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、カルメロースナトリウム（繊維素グリコール酸ナトリウム）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、ゼラチン、澱粉類、加工澱粉、油脂、リン脂質（レシチン）又はグルコマンナン等が挙げられる。好ましくは、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、エチルセルロース又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー等が挙げられる。

ここで、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーとは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルからなる共重合体であって、その混合割合が約１：２：０．１もしくは１：２：０．２の共重合体が挙げられる。例えば、オイドラギットＲＳ（デグサ社製）が挙げられ、好ましくは、オイドラギットＲＳ１００、ＲＬ１００、ＲＳＰＯ、ＲＬＰＯ、ＲＳ３０Ｄ又はＲＬ３０Ｄ（デグサ社製）、特に好ましくは、オイドラギットＲＳ１００、ＲＬ１００、ＲＳＰＯ又はＲＬＰＯが挙げられる。

本発明において水溶性添加剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルエチルセルロース、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。好ましくは、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。

本発明の腸溶性製剤の製造方法は特に限定されないが、例えば、腸溶コーティング液を作製し、素製剤にこの腸溶コーティング液を噴霧しながらコーティングする方法により腸溶性膜を素製剤に被覆し、腸溶性製剤を製造することができる。

ここで腸溶コーティング液とは、腸溶性高分子及び製剤用添加剤等の腸溶性膜を構成する成分を溶媒に溶かした液体である。ここで腸溶コーティング液の溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類又は水とアルコール類の混合物が挙げられる。

腸溶性膜のコーティング法としては、通常の流動層コーティング法、パンコーティング法又は転動流動層コーティング法等の当業者に慣用の方法で行うことができる。

素製剤への腸溶性膜の被膜量は特に限定されないが、素製剤に対して５〜１００重量％が挙げられ、好ましくは５〜７０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％が挙げられる。

本発明の腸溶性製剤において設定したｐＨとは、腸溶性膜が溶解し、腸溶性製剤から有効成分の溶出が開始するｐＨを指す。

腸溶性製剤の有効成分が溶出するｐＨとしての設定はｐH５．０〜７．０の範囲であればよいが、好ましくは５．０〜６．０が挙げられ、より好ましくは５．５が挙げられる。溶出するｐＨをｐＨ５．０〜７．０に設定する方法としては、市販の腸溶性高分子を用いることが挙げられる。市販の腸溶性高分子は、腸溶性膜を作製した際、溶出するｐＨごとに規格が分けられている。例えばオイドラギットＬ３０Ｄ−５５を用いるとｐＨ５．５で溶出する腸溶性膜が、オイドラギットＳを用いるとｐＨ７．０で溶出する腸溶性膜が得られる。また、複数の腸溶性高分子を組み合わせて、溶出するｐＨを調整してもよい。なお、溶出するｐＨをｐＨ５．０〜７．０に設定する手法はこれらに限定されるものではない。

本発明において有効成分の生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での溶出速度とは、第十四改正日本薬局方溶出試験法に基づき、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて試験液中で有効成分の溶出する時間を測定したものである。ここで試験液とは、日本薬局方崩壊試験法第１液、日本薬局方崩壊試験法第２液及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液等が挙げられるがこれに限定されるものではない。ここで測定方法としては、回転バスケット法、パドル法又は崩壊試験装置法が挙げられるが、好ましくは回転バスケット法が挙げられる。

本発明において腸溶性製剤に含有される有効成分の生体外での溶出速度を回転バスケット法１００ｒｐｍにより測定した場合、設定したｐHを超える試験液においては、１時間後の有効成分の溶出量が９０〜１００重量％であることが挙げられる。好ましくは２０分後の有効成分の溶出量が７０〜１００重量％であり、さらに好ましくは２０分後の有効成分の溶出量が８０〜１００重量％であり、特に好ましくは２０分後の有効成分の溶出量が９０〜１００重量％の場合が挙げられる。ここで、設定したｐHを超える試験液とは、腸溶性製剤から有効成分の溶出が開始するｐHよりもアルカリ側の試験液のことを指す。

これに対して、設定したｐHを超えない試験液においては、２時間後の有効成分の溶出量が１０重量％以下の場合が挙げられる。

ここで、設定したｐHを超えない試験液とは、腸溶性製剤から有効成分の溶出が開始するｐHよりも酸性側の試験液のことを指す。

ここで、設定したｐＨにおける溶出速度は、設定したｐHを超える試験液及び設定したｐHを超えない試験液のどちらの条件にも一致しないことが条件として挙げられる。

これを生体内に当てはめると、消化管内のｐHは一般的に胃内が１〜２、小腸内は４〜５、大腸内は７〜８と言われており、下部消化管にいくに従いｐHは上昇する。ここで、本発明の腸溶性製剤は、溶出を開始するｐHの消化管部位に到達すると有効成分が溶出を開始し、それより下部の消化管に移動すれば有効成分の溶出は促進する。しかし、溶出を開始するｐHの消化管部位よりも上部の消化管部位では、実質上溶出はみられない。

本発明において徐放性製剤とは、水不溶性高分子及び水溶性添加剤を含有してなる放出制御膜（徐放性膜）で素製剤を被覆する製剤が挙げられる。徐放性製剤の別の特徴としては、水不溶性高分子及び水溶性添加剤からなるマトリックス中に有効成分が分散し含有される製剤である。

ここで水不溶性高分子及び水溶性添加剤としては、上記に記載の水不溶性高分子及び水溶性添加剤と同様のものが挙げられる。

本発明において、水不溶性高分子及び水溶性添加剤の徐放性膜中における配合比率は特に限定されないが、徐放性膜に対して、水不溶性高分子の割合が１０〜９０重量％が挙げられ、好ましくは３０〜８０重量％、特に好ましくは４５〜６５重量％が挙げられる。また、徐放性膜に対する水溶性添加剤の比率は０．５〜５０重量％が挙げられ、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは５〜１５％が挙げられる。

本発明の徐放性膜には、水不溶性高分子及び水溶性添加剤以外に、製剤用添加剤を１種又は２種以上用いることができる。

ここで製剤用添加剤としては上記に記載の製剤用添加剤と同様のものが挙げられる。

製剤用添加剤の使用量は特に限定されないが、５０重量％以下で配合するのが好ましい。

本発明の徐放性製剤の製造方法は特に限定されないが、徐放コーティング液を作製し、素製剤にこの徐放コーティング液を噴霧しながらコーティングする方法により徐放性膜を素製剤に被覆し、徐放性製剤を製造することができる。

ここで徐放コーティング液とは、水不溶性高分子、水溶性添加剤及び製剤用添加剤等の徐放性膜を構成する成分を溶媒に溶かした液体である。

ここで徐放コーティング液の溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類又は水とアルコール類の混合物が挙げられる。

徐放性膜のコーティング法としては、通常の流動層コーティング法、パンコーティング法又は転動流動層コーティング法等の当業者に慣用の方法で行うことができる。

素製剤への徐放性膜の被膜量は特に限定されないが、素製剤に対して５〜１００重量％が挙げられ、好ましくは５〜７０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％が挙げられる。

本発明においてパルス放出型製剤とは、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーを含有してなる放出制御膜（パルス放出型膜）で素製剤を被覆する製剤が挙げられる。パルス放出型製剤の別の特徴としては、胃内のようなｐＨの低い領域では薬物を放出せず、小腸及び大腸のようなｐＨの比較的中性に近い領域において被膜が徐々にゲル化し、一定時間後に被膜全体がゲル化されたと同時に短時間に薬物を１００％放出する製剤が挙げられる。

ここでアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーとしては、上記に記載のアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーと同様のものが挙げられる。

本発明において、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーのパルス放出型膜中における配合比率は特に限定されないが、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー１重量部に対してメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーが０．２〜１０重量部が挙げられ、好ましくは０．３〜８重量部、特に好ましくは０．３〜５重量部が挙げられる。

本発明のパルス放出型膜には、前記のアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー以外に、水不溶性添加剤及び製剤用添加剤を１種又は２種以上使用することができる。

ここで、水不溶性添加剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸等のケイ酸類、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ワックス又はステアリン酸等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。水不溶性添加剤の使用量は特に限定されないが、例えば両共重合体１重量部に対して５重量％以下が挙げられ、好ましくは３重量％以下、特に好ましくは１重量％以下が挙げられる。

ここで製剤用添加剤としては上記に記載の製剤用添加剤と同様のものが挙げられる。製剤用添加剤の使用量は特に限定されないが、凝集防止剤の使用量については、好ましくは両共重合体１重量部に対し５０〜１００重量％が挙げられる。

本発明のパルス放出型製剤の製造法は特に限定されないが、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー及び水不溶性添加剤のパルス放出型膜を構成する成分を溶媒に溶かしたパルス放出型コーティング液を作製し、素製剤にこのパルス放出型コーティング液をコーティングする方法によりパルス放出型膜を素製剤に被覆し、パルス放出型製剤を製造することができる。

ここで、パルス放出型コーティング液の溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられるが、好ましくはアルコール類又はアルコール類と水の混合物であり、特に好ましくは無水エタノール又は無水エタノールと水との混合物が挙げられる。

パルス放出型製剤のコーティング法としては、通常の流動層コーティング法、パンコーティング法又は転動流動層コーティング法等の当業者に慣用の方法で行うことができる。

素製剤へのパルス放出型膜の被膜量は特に限定されないが、素製剤に対して２０〜３００重量％が挙げられ、好ましくは５０〜２００重量％、特に好ましくは８０〜１５０重量％が挙げられる。

本発明の腸溶性製剤、徐放性製剤及びパルス放出型製剤の剤形は経口投与用の固形製剤であれば特に限定されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤などの形態で調製が可能である。好ましくは錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が挙げられ、特に好ましいのは顆粒剤及びカプセル剤が挙げられる。また、この顆粒剤をカプセルに充填しカプセル剤としても良い。

本発明において素顆粒とは、腸溶性製剤、徐放性製剤及びパルス放出型製剤の素製剤の一種であり、放出制御膜を被覆する前の顆粒を指す。

素顆粒の製造方法としては例えば、湿式造粒法などが挙げられる。例えば押し出し造粒法（スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による）、転動造粒法（回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による）、流動層造粒法（流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による）、攪拌造粒法（攪拌造粒装置等による）等が挙げられる。これらの方法を1種類又は2種類以上組み合わせても良い。

本発明の素顆粒としては、球形顆粒又は押出顆粒を用いることが好ましい。

本発明において球形顆粒とは、核を用いて造粒された素顆粒である。

ここで核とは、一般的な結晶性賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、スクロース、セルロース等を球形の顆粒状（球状顆粒）にしたものである。結晶性賦形剤のうち特にマンニトールが好ましい。核の粒径としては５０〜１０００μｍが挙げられ、好ましくは１００〜６００μｍ、より好ましくは３００〜５００μｍが挙げられる。ここで、核の粒径は、目的とする粒径に目開きを設定した篩により篩過するふるい分け法により規定することが可能である。
核は一般的に市販されているものを使用してもよく、例えばノンパレル１０８（フロイント産業）等を使用することができる。この核に賦形剤、結合剤、水等からなる結合剤溶液を噴霧しながら、有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加剤との混合物を繰り返し振りかけた後、乾燥、篩過を経て球形顆粒を得ることができる。得られた球形顆粒をそのまま用いてもよいが、さらなる造粒過程を施してもよい。

押出顆粒とは押し出し造粒法により造粒された素顆粒である。押出顆粒を製造する場合、賦形剤、結合剤、本有効成分に水、溶媒等を添加して練合する。この練合物を押し出し造粒し、マルメライザーなどの整粒機で整粒した後、乾燥、篩過を経て押出顆粒を得ることができる。ただし、マルメライザーなどによる処理は、除外しても良い。

本発明において、素顆粒の篩過に用いる篩の目開きは、１００〜２０００μｍが挙げられ、好ましくは３００〜１５００μｍ、より好ましくは５００〜１１８０μｍが挙げられる。

本発明において膨潤型徐放性製剤とは、吸水膨潤性ゲル化剤および有効成分を含む基錠に、水不溶性高分子を含有してなるフィルム状の放出制御膜（フィルム膜）で被覆されている錠剤を指す。

本発明において基錠とは、吸水膨潤性ゲル化剤及び有効成分を含む錠剤であり、水を含むと膨潤するように設計された錠剤である。

ここで、吸水膨潤性ゲル化剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体乳濁液、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルメロースナトリウム又はメチルセルロース等が挙げられる。また、これらの吸水膨潤性ゲル化剤を１種又は２種以上を混合して用いることができる。

基錠には、吸水膨潤性ゲル化剤及び有効成分以外に製剤用添加剤を１種又は２種以上配合することができる。ここで製剤用添加としては、上記に記載の製剤用添加と同様のものが挙げられる。

吸水膨潤性ゲル化剤の配合量は、使用するゲル化剤の種類や製剤用添加剤の種類にもよるが、基錠当り、１０重量％以上が挙げられ、好ましくは２０重量％以上が挙げられる。

本発明のフィルム膜には、水不溶性高分子以外に水溶性添加剤、製剤用添加剤、胃溶性コーティング剤及び膨潤透水性の高分子物質を１種又は２種以上使用することができる。ここで、水不溶性高分子、水溶性添加剤及び製剤用添加剤としては、上記に記載の水不溶性高分子、水溶性添加剤及び製剤用添加剤と同様のものが挙げられる。

なお、フィルム膜に使用される水不溶性高分子及び水溶性添加剤としては、好ましくはエチルセルロース単独及びエチルセルロースとヒプロメロースの組み合わせが挙げられ、より好ましくはエチルセルロースとヒプロメロースの組み合わせが挙げられる。

胃溶性コーティング剤としては、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等が挙げられる。

膨潤透水性の高分子物質としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ等が挙げられる。

水溶性添加剤、製剤用添加剤、胃溶性コーティング剤及び膨潤透水性の高分子物質の使用量は特に限定されないが、５０重量％以下で配合するのが好ましい。

本発明の膨潤型徐放性製剤の製造方法としては特に限定されないが、湿式法あるいは乾式法により基錠を作製し、次いでフィルムコーティング液を作成し、基錠にこのフィルムコーティング液をコーティングする方法によりフィルム膜を基錠に被覆し、膨潤型徐放性製剤を製造することができる。

ここで、フィルムコーティング液とは、水不溶性高分子、水溶性添加剤、製剤用添加剤、胃溶性コーティング剤及び膨潤透水性の高分子物質等のフィルム膜の成分を有機溶剤に溶解した液体である。

有機溶剤としては、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はアルコール類（エタノール、イソプロピルアルコールなど）が挙げられ、好ましくはエタノール、ジクロロメタン、酢酸エチルが挙げられる。これら有機溶剤を混合して用いてもよく、また３０％程度まで水を加えてもよい。

フィルム膜のコーティング法としては、当業者に慣用のパンコーティング法が挙げられ、コーティング方式はスプレー法が好ましく、自動または手動のいずれの方式であっても良い。

フィルム膜の被膜量は特に限定されないが、基剤に対して０．１〜３０重量％が挙げられ、好ましくは０．５〜２０重量％、特に好ましくは１〜１０重量％が挙げられる。

本発明の腸溶性製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤又は膨潤型徐放性製剤に含まれる有効成分の含有量は特に限定されないが、製剤の全質量に対して０．１〜８０重量％程度であり、好ましくは０．５〜７０重量％程度である。

本発明の経口投与製剤は医薬として有用であり、具体的には、慢性動脈閉塞症の治療剤、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善剤、間歇性跛行の改善剤、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤、糖尿病患者の脳梗塞再発予防剤、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤として使用することができる。

本発明の経口投与製剤の投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、その要旨を超えない限り以下に限定されるものではない。なお、以下で使用した塩酸サルポグレラートは特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法に準じて製造したものである。

製造例
球形顆粒製造の際の核選定
白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１、フロイント産業）及び精製白糖球状顆粒（ノンパレル１０３、フロイント産業）を球形顆粒の核として用いた場合には安定化剤と配合した際に着色が認められた。
また粒径３００〜５００μｍの結晶セルロース（粒）であるセルフィアＣＰ−３０５（旭化成ケミカルズ）４００ｇを遠心転動造粒コーティング装置（グラニュレックスＧＸ−２０、フロイント産業）に仕込み、ポリビニルアルコール１２ｇ、酒石酸６ｇ及び精製水２８２ｇからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート４００ｇを添加し粉末被覆造粒し、流動乾燥させた。その後、目開き３５５〜８５０μｍの篩で篩過し素顆粒Iを得た。この素顆粒I３６０ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、ポリビニルアルコール１１．５２ｇ、酒石酸５．７６ｇ及び精製水２７０．７２ｇからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート３６０ｇを添加し粉末被覆造粒し流動乾燥させた。その後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過し素顆粒IIを得た。この素顆粒II６００ｇを転動流動層造粒装置（ＭＰ−０１、パウレック）に仕込み、エチルセルロース水分散液（アクアコートＥＣＤ、ＦＭＣ社製）２３８．２ｇ、クエン酸トリエチル２３．８ｇ、微粉砕タルク１４．３ｇ、ヒプロメロース２９１０ １０．８ｇ及び精製水３６９．０ｇからなる徐放コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過し、結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ−３０５）を核として徐放性顆粒を得た。
結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ−３０５）を核とした徐放性顆粒について評価した結果、コーティングの際に素顆粒IIが壊れ、粉化したと考察される５００μｍ以下の粒子が３．２重量％確認された。一方、５００μｍ以下の粒子の混入を低減させるために粉化を抑制しながらコーティングした場合においては、１１８０μｍ以上の粒子が１０重量％以上と多く得られた。このように結晶セルロース（粒）を球形顆粒の核とした場合には、顆粒として十分な強度が得られないことが明らかになった。
一方、マンニトール球状顆粒（ノンパレル１０８、フロイント産業）を球形顆粒の核として用いた場合には、上記と同様のコーティング操作を行った後でも５００μｍ以下の粒子は０重量％であり１１８０μｍ以上の粒子は０．３重量％であった。このようにマンニトール球状顆粒を球形顆粒の核として用いた場合には、十分な強度を有する顆粒を得ることができることが明らかになった。
そのため以下の実施例においてはマンニトール球状顆粒を球形顆粒の核として用いた。

実施例１
粒径３５５〜５００μｍのノンパレル１０８（フロイント産業）３９７．２ｇを遠心転動造粒コーティング装置（グラニュレックスＧＸ−２０、フロイント産業）に仕込み、ポリビニルアルコール７．６７ｇ、酒石酸３．８３ｇ及び精製水１８０．２ｇからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート３９７．２ｇを添加し粉末被覆造粒し、流動乾燥させた後、目開き３５５〜８５０μｍの篩で篩過し素顆粒Ａを得た。
この素顆粒Ａ３８０ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、ポリビニルアルコール６．１４ｇ、酒石酸３．０７ｇ及び精製水１４４．２ｇからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート３７８．９ｇを粉末被覆造粒し、流動乾燥させた後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過し素顆粒Ｂを得た。
この素顆粒Ｂ７４０ｇを転動流動層造粒装置（ＭＰ−０１、パウレック）に仕込み、エチルセルロース水分散液２６９．０ｇ、クエン酸トリエチル２６．９ｇ、微粉砕タルク１２．６ｇ、ヒプロメロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）１１．７ｇ、及び精製水３９２．６ｇからなる徐放コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過しコーティング顆粒を得た。この顆粒８３２ｇに微粉砕タルク５．２ｇを混合し、通風乾燥機で６０℃の条件で１時間キュアリングし徐放性顆粒を得た。この徐放性顆粒１６１ｍｇを２号ＨＰＭＣカプセルに充填し、徐放性製剤を得た。

実施例２
実施例１と同様の方法により得られた素顆粒Ｂ７１０ｇを転動流動層造粒装置（ＭＰ−０１、パウレック）に仕込み、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４２１．８ｇ、クエン酸トリエチル１２．５ｇ、微粉砕タルク１２．５ｇ及び精製水４１９．６ｇからなる腸溶コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過しコーティング顆粒を得た。この顆粒８４０．５ｇに微粉砕タルク５．１ｇを混合し、腸溶性顆粒を得た。この腸溶性顆粒１６５．８ｍｇを２号ＨＰＭＣカプセルに充填し、腸溶性製剤を得た。ここで、設定したｐＨは５．５とした。

実施例３
実施例１と同様の方法により得られた素顆粒Ｂ７２０ｇを転動流動層造粒装置（ＭＰ−０１、パウレック）に仕込み、オイドラギットＳ ９４．５ｇ、無水エタノール１２２７．９ｇ、クエン酸トリエチル１９．２ｇ、タルク９３．８ｇ及び精製水７０．７ｇからなる腸溶コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過し腸溶性顆粒を得た。この腸溶性顆粒１７５ｍｇを２号ＨＰＭＣカプセルに充填し、腸溶性製剤を得た。ここで、設定したｐＨは７．０とした。

実施例４
実施例１と同様の方法により得られた素顆粒Ｂ７００ｇを転動流動層造粒装置（ＭＰ−０１、パウレック）に仕込み、オイドラギットＬ１００−５５ ３５．０ｇ、オイドラギットＲＳＰＯ １２２．４ｇ、クエン酸トリエチル３５．０ｇ、タルク１５７．４ｇ、無水エタノール２３１４．２ｇ及び精製水２５７．０ｇからなるコーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、篩過し粒径５００〜１１８０μｍのコーティング顆粒を得た。さらにこの顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置（ＭＰ−０１、パウレック）に仕込み、オイドラギットＬ１００−５５ ２３．３ｇ、オイドラギットＲＳＰＯ ８１．６ｇ、クエン酸トリエチル２３．３ｇ、タルク１０４．９ｇ、無水エタノール１５４２．２ｇ及び精製水１７１．３ｇからなるコーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過しパルス放出型顆粒を得た。この顆粒２７１．８ｍｇを１号ＨＰＭＣカプセルに充填し、パルス放出型製剤を得た。

実施例５
塩酸サルポグレラート１０００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業）２００．０ｇを撹拌造粒機（ＶＧ−１０、パウレック）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース３６．０ｇ、酒石酸１８．０ｇ及び精製水５４６．０ｇからなる結合液を用いて練合し、練合物を押出造粒機（ＤＧ−Ｌ１、不二パウダル、スクリーン径０．８ｍｍ）にて押出造粒し、マルメライザー（Ｑ−２３０、不二パウダル）で整粒した後、流動層造粒装置（ＭＰ−０１、パウレック）で流動乾燥させ、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過し素顆粒Ｃを得た。この素顆粒Ｃ５８０ｇを転動流動層造粒装置（ＭＰ−０１、パウレック）に仕込み、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４９６．７ｇ、クエン酸トリエチル１４．８ｇ、タルク１４．８ｇ及び精製水４９４．０ｇからなる腸溶コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過しコーティング顆粒を得た。この顆粒７３８．０ｇにタルク４．５ｇを混合し、腸溶性顆粒を得た。この腸溶性顆粒１６５．０ｍｇを２号ＨＰＭＣカプセルに充填し、腸溶性製剤を得た。ここで、設定したｐＨは５．５とした。

実施例６
塩酸サルポグレラート１０．０ｇ、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ（信越化学工業）２．１ｇ、ヒプロメロース２９１０（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業）２．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．１５ｇ、予め粉砕した酒石酸０．１５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．６ｇを混合し、ロータリープレス（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）にて１錠あたり１５０ｍｇ、錠剤径８．０ｍｍシングルＲで基錠を製錠した。この基錠５．４ｇにダミー錠を加えて１０００ｇとしてパンコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）に仕込み、エチルセルロース（ＳＴＤ１０プレミアム、ダウケミカル）とヒプロメロース２９１０が１対１で固形分濃度が７．４重量％となるよう、無水エタノールと精製水が８対２の混液に溶解させ、このコーティング溶液を噴霧し、基錠１錠に対しエチルセルロース及びヒプロメロース２９１０が３．７５ｍｇコートされるよう操作し、1錠あたり１５７．５ｍｇの膨潤型徐放性製剤を得た。

比較例１
粒径３５５〜５００μｍのノンパレル１０８（フロイント産業）３９７．２ｇを遠心転動造粒コーティング装置（グラニュレックスＧＸ−２０、フロイント産業）に仕込み、ポリビニルアルコール７．６４ｇ、酒石酸３．８２ｇ及び精製水１７９．５ｇからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート３９７．２ｇを添加し粉末被覆造粒し、流動乾燥させた後、目開き３５５〜８５０μｍの篩で篩過し素顆粒Ｄを得た。
素顆粒Ｄ３７０ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、ポリビニルアルコール６．２６ｇ、酒石酸３．１３ｇ及び精製水１４７．１ｇからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート３６８．９ｇを粉末被覆造粒し、流動乾燥させた後、目開き５００〜１１８０μｍの篩で篩過し素顆粒Ｅを得た。
この素顆粒Ｅ１３５．８ｍｇを２号ＨＰＭＣカプセルに充填し、速放性製剤を得た。

比較例２
田辺三菱製薬株式会社より市販されているアンプラーグ錠１００ｍｇを普通錠として用いた。

試験例１
実施例２、実施例４、比較例１及び比較例２記載の各製剤について、日本薬局方第１液ｐＨ１．２を用いて溶出試験を実施した（図１）。また実施例２及び実施例４記載の各製剤について、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ６．８を用いて溶出試験を実施した（図２）。
なお、溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法に準じて行い、試験液温度３７℃、試験液９００ｍＬ、Ｎ＝３で行った。
日本薬局方第１液ｐＨ１．２において、比較例１（□）及び比較例２（＊）に記載の製剤では有効成分が速やかに溶出しているのに比べ、実施例２（○）及び４（△）に記載の製剤では有効成分は１２０分後においても溶出していなかった（図１）。一方、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ６．８において、実施例２（○）に記載の製剤では有効成分は速やかに溶出していた（図２）。また、実施例４（△）に記載の製剤では一定時間経過後に有効成分の溶出を開始していた（図２）。
これらの結果より、実施例２に記載の製剤は腸溶性製剤であり、実施例４に記載の製剤はパルス放出型製剤であることが明らかとなった。

試験例２
実施例３記載の製剤について、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液のｐＨを４．０（○）、６．０（△）、６．８（□）及び７．８（＊）とした試験液を用いて溶出試験を実施した（図３）。
設定したｐＨを超えない試験液（ｐＨ４．０、６．０及び６．８）では１２０分後の有効成分の溶出率が１０％未満であるのに対し、設定したｐＨを超える試験液（ｐＨ７．８）では、ラグタイムの後、速やかに有効成分が溶出していた。
この結果より、実施例３に記載の製剤は腸溶性製剤であることが明らかとなった。

試験例３
実施例５記載の製剤について、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（○）及び薄めたリン酸塩緩衝液ｐＨ６．８（△）を用いて溶出試験を実施した（図４）。
試験例１記載の実施例２と同様に、設定したｐＨを超えない試験液である０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸では有効成分は１２０分後においても溶出していなかったが、設定したｐＨを超える試験液である、薄めたリン酸塩緩衝液ｐＨ６．８では有効成分は速やかに溶出していた。
この結果より、実施例５記載の製剤は腸溶性製剤であることが明らかとなった。

試験例４
実施例１記載の製剤について薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ６．８、回転バスケット法１００ｒｐｍ（○）で、実施例６記載の製剤について薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ６．８、パドル法５０ｒｐｍ（△）及び日本薬局方第１液ｐＨ１．２、パドル法５０ｒｐｍ（□）において溶出試験を実施した（図５）。
いずれの場合においても、６〜１２時間でおよそ１００％の有効成分が溶出していた。この結果より、実施例１及び実施例６に記載の製剤は徐放性製剤であることが明らかとなった。

試験例５
試験動物における薬物動態試験
ビーグル犬雄６匹に対し、硫酸アトロピン及びペンタガストリンで消化管調整を行い、絶食下で製剤を経口投与して薬物動態試験を実施した。
実施例１〜６及び比較例１〜２記載の製剤を、試験動物に経口投与(１００ｍｇ／ｂｏｄｙ)したときの未変化体及び代謝物（Ｍ−１）の濃度推移を測定した。その結果を表３（未変化体に関する薬物動態パラメータ）及び表４（代謝物Ｍ−１に関する薬物動態パラメータ）に示す。
比較例１又は２の製剤を投与した際には、いずれも急激に有効成分の血漿中濃度が増加し、その後速やかに消失した。実施例１〜６に記載の製剤は、従来の製剤である比較例２と比較すると、全ての製剤においてＣｍａｘの低下、Ｔｍａｘ及びＭＲＴの延長が認められた。
このことから実施例１〜６の製剤が従来の製剤に比べて、有効成分の急激な上昇を抑え、長時間に渡って血漿中濃度が持続できる製剤であることが明らかとなった。
以上のことから実施例１〜６の製剤は、従来の製剤よりも長時間持続型で投与回数を減らした製剤となることが期待できる。
また、実施例１〜６のうち、実施例２、４、５及び６についてはＡＵＣ_{０−２４ｈ}が比較例２と同等であり、有効成分の血漿中濃度を持続しながらも、吸収効率を低下させないことが明らかとなった。
これらの結果より、実施例１〜６のうちでも、実施例２、４、５及び６がより好ましい製剤であることが明らかとなった。
腸溶性製剤である実施例２、３及び５について、設定したｐＨの側面から検討すると、上記の理由より、塩酸サルポグレラートを腸溶性製剤化する場合には、設定したｐＨを５．５にすることが好ましいことが明らかとなった。

本発明によれば、アミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし、血中濃度が持続された新規な製剤を提供することができる。

この出願は、日本で出願された特願２００７−２９１５７０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (21)

1. 下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする、血中濃度持続性製剤。
   

   

   〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基、又はＣ₂〜Ｃ₆のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基を表わし、Ｒ³は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又は−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ⁴は−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子又はＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基を表わす。）又は
   

   

   （式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₅のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
2. 血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が３．０時間以上のものである請求項１に記載の血中濃度持続性製剤。
3. 血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が３．０〜２４．０時間のものである請求項１に記載の血中濃度持続性製剤。
4. 血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が３．０〜１２．０時間のものである請求項１に記載の血中濃度持続性製剤。
5. 血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が３．０〜１０．０時間のものである請求項１に記載の血中濃度持続性製剤。
6. 血中濃度持続性として、平均滞留時間（ＭＲＴ）が試験動物に投与したときの平均滞留時間（ＭＲＴ）である請求項２〜５に記載の血中濃度持続性製剤。
7. 有効成分として、下記（２）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする請求項１〜６に記載の血中濃度持続性製剤。
   

   
8. 有効成分として、下記（３）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする請求項１〜６に記載の血中濃度持続性製剤。
   

   
9. 有効成分としてのアミノアルコキシビベンジル類が塩酸塩の形態である請求項７又は８に記載の血中濃度持続性製剤。
10. 血中濃度持続性製剤が、放出制御膜で被覆されているものである請求項１〜９に記載の血中濃度持続性製剤。
11. 血中濃度持続性製剤が、腸溶性製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤又は膨潤型徐放性製剤である請求項１０に記載の血中濃度持続性製剤。
12. 腸溶性製剤が、腸溶性高分子を含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである請求項１１に記載の血中濃度持続性製剤。
13. 腸溶性製剤の有効成分の溶出ｐＨがｐＨ５．０〜７．０の範囲内に設計されたものである請求項１１又は１２に記載の血中濃度持続性製剤。
14. 腸溶性製剤の有効成分の溶出ｐＨがｐＨ５．５に設計されたものである請求項１３に記載の血中濃度持続性製剤。
15. 腸溶性製剤の有効成分のin vitro溶出速度を回転バスケット法１００ｒｐｍにより測定した場合、
    設定した有効成分の溶出ｐＨを超えない試験液において、２時間後の有効成分の溶出量が１０重量％以下であり、
    設定した有効成分の溶出ｐＨを超える試験液において、1時間後の有効成分の溶出量が９０〜１００重量％である請求項１１〜１４に記載の血中濃度持続性製剤。
16. 徐放性製剤が、水不溶性高分子及び水溶性添加剤を含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである請求項１１に記載の血中濃度持続性製剤。
17. パルス放出型製剤が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーを含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである請求項１１に記載の血中濃度持続性製剤。
18. 膨潤型徐放性製剤が、吸水膨潤性ゲル化剤及び有効成分を含む基錠を、水不溶性高分子を含有してなるフィルム状の放出制御膜で被覆することを特徴とする請求項１１に記載の血中濃度持続性製剤。
19. 腸溶性製剤、徐放性製剤又はパルス放出型製剤の素製剤が素顆粒である請求項１２、１６、１７に記載の血中濃度持続性製剤。
20. 素顆粒が、球形顆粒または押出顆粒である請求項１９に記載の血中濃度持続性製剤。
21. 球形顆粒が、マンニトールの球状顆粒を核として薬学的に許容される添加剤とともに形成されるものである請求項２０に記載の血中濃度持続性製剤。

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