CN111944529B - 碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片，解决了现有碳酸氢钠固体片剂不适用于注射液包装的问题。所述碳酸氢钠缓释片位于在容器本体和外包装袋之间，由以下组分制成：碳酸氢钠95‑105重量份、乙基纤维素5.7‑6.3重量份、低取代羟丙甲纤维素2.47‑2.73重量份、高取代羟丙甲纤维素0.95‑1.05重量份、柠檬酸三乙酯0.95‑1.05g重量份、无水乙醇53‑59ml。本发明成分简单、易于制造、满足缓释可控要求、无毒无害，对药液无任何不良影响，适用于碳酸氢钠注射液包装。
Description
技术领域
本发明涉及一种碳酸氢钠缓释片。
背景技术
碳酸氢钠(Sodium Bicarbonate)，俗称“小苏打”，为白色细小晶体，在水中的溶解度小于碳酸钠。碳酸氢钠固体在50℃以上开始逐渐分解生成碳酸钠、二氧化碳和水，270℃时完全分解。碳酸氢钠是强碱与弱酸中和后生成的酸式盐，溶于水时显弱碱性。
在医疗领域中，含有碳酸氢钠的注射液常用于治疗代谢性酸中毒、碱化尿液、作为制酸药，治疗胃酸过多引起的症状等。碳酸氢钠溶于水后显弱碱性，在贮存过程中易分解为碳酸钠、二氧化碳以及水，如果水溶液中的碳酸氢钠发生分解，其pH值则发生改变，如果注射到人体后，则会引起人体体内pH值的紊乱。同时由于pH 值发生改变可能导致注射液中的其他组分出现析晶现象，引起输液的安全危害。
碳酸氢钠的分解方程式为：
由上式可知，碳酸氢钠的分解为可逆的平衡反应过程，故防止碳酸氢钠分解的途径之一就是保证碳酸氢钠分解出的二氧化碳不流失。
在医药包装领域，塑料包装以其良好的稳定性、低廉的成本获得广泛的应用。但是，有些液体药物却只能采用玻璃瓶包装，这是因为玻璃瓶具有高阻气性能。以常用的含有碳酸氢钠注射液为例，由于玻璃瓶具有高阻气性能，只要在瓶内有一定的二氧化碳气体，则碳酸氢钠就不会分解。因此，目前大多用玻璃瓶作为诸如碳酸氢钠注射液这样的液体物质的包装物。
使用玻璃瓶对碳酸氢钠进行封存，虽然能够保证避免二氧化碳的扩散，但是，由于碳酸氢钠溶液作为碱性药物，长期与玻璃瓶接触，极易发生化学反应，致使产品在贮存过程中可见异物指标不合格；玻璃瓶封存的碳酸氢钠产品在高温灭菌时瓶塞极易被冲开，造成密封不严，导致产品pH值异常、染菌等，另外由于玻璃瓶的制造成本较高，并且瓶体容易碎裂，对含有碳酸氢钠注射液的存放提出了较高的要求(避免玻璃瓶由于碰撞等原因发生破碎的情况)。
为解决上述技术问题，公布号为104107140A的专利文献公开了一种用于含有碳酸氢钠的注射液的软包装，设置容器本体和包装袋两层结构，并在两者之间的空腔中设置透气袋，并在袋中放置碳酸氢钠固体，利用碳酸氢钠固体分解二氧化碳，以阻止含有碳酸氢钠注射液的降解。该方法提供了一个很好的构思，但并未实际公开碳酸氢钠固体的组分，本领域技术人员都知道，碳酸氢钠本身不稳定，极易分解，如果直接以固体形态置于透气袋中，会很快分解出大量二氧化碳，导致胀袋以及注射液中的碳酸氢根过量反而影响注射液质量，得不偿失。
而现有医用碳酸氢钠被广泛制成口服片剂，由为了防止碳酸氢钠在进入胃袋前不会溶解，常常辅以助剂，如公布号为107648258 的专利文献公开了一种复方碳酸氢钠片，它包括按重量份计：10-20 份碳酸氢钠、0.4-0.8份薄荷油、2-4份淀粉、0.2-0.4份木糖醇、0.03-0.07份二氧化钛和4-6份去离子水。将木糖醇作为矫味剂加入其中，增强片剂的口感，二氧化钛可以对碳酸氢钠进行保护，防止其在进入胃袋之前溶解，达到胃袋后二氧化钛溶解释放碳酸氢钠，提高碳酸氢钠的利用率；淀粉分2次加入，提高碳酸氢钠的成型度。这类口服片剂主要考虑在口服前避免碳酸氢钠分解，在口服入胃后促进碳酸氢钠快速分解。
如果将现有口服用碳酸氢钠片剂用于上述包装袋，由于包衣的封装效果，包装袋环境下碳酸氢钠长时间也难以发生分解，自然也达不到“分解二氧化碳，以阻止含有碳酸氢钠注射液的降解”的技术效果。因此，对于碳酸氢钠的注射液的软包装而言，使用碳酸氢钠的固体片剂如何达到特殊密封环境下的“可控缓释”、且对碳酸氢钠注射液本身无毒副作用或副反应是本领域技术人员需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术问题，提供一种成分简单、易于制造、满足缓释可控要求、无毒无害，对药液无任何不良影响的碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片。
本发明碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片，位于在容器本体和外包装袋之间，由以下组分制成：
碳酸氢钠95-105重量份、乙基纤维素5.7-6.3重量份、低取代羟丙甲纤维素2.47-2.73重量份、高取代羟丙甲纤维素0.95-1.05 重量份、柠檬酸三乙酯0.95-1.05g重量份。
优选的，碳酸氢钠100重量份、乙基纤维素6重量份、低取代羟丙甲纤维素2.6重量份、高取代羟丙甲纤维素1重量份、柠檬酸三乙酯1重量份。
进一步的，所述碳酸氢钠的粒径为0.2-0.4mm。
进一步的，所述碳酸氢钠缓释片的孔隙率为15-25％。
进一步的，碳酸氢钠缓释片的使用量为碳酸氢钠注射液质量的 0.1-0.2％。
进一步的，所述碳酸氢钠缓释片采用下述方法制得：
步骤一、将低取代羟丙甲纤维素和高取代羟丙甲纤维素加入注射用水充分搅拌至澄明的混合溶液备用；
步骤二、将乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、碳酸氢钠依次投入湿法制粒机制粒，控制湿法制粒机的搅拌转速100-130rpm，切碎转速 900-1200rpm，制粒时间300-420S，混合同时喷雾加入无水乙醇；
步骤三、继续向湿法制粒机中加入步骤一中得到的混合溶液混匀，然后再次制粒，制粒时间为180S，混合同时喷雾加入无水乙醇；制粒完成后压片、烘干、灌装、灭菌，外包装即得。
组方中除了碳酸氢钠外，还加入了作为乙基纤维素作为稀释剂，加入了柠檬酸三乙酯作为增塑剂，同时还加入了高取代羟丙甲纤维素和低取代羟丙甲纤维素，其中高取代羟丙甲纤维素作为粘合剂是良好的热塑性材料,具有优良的成膜性,所成膜非常坚韧,有良好的光泽性和弹性,具有优良的粘结性,作为乳液增粘用,十分稳定, 而且分散性好,取代基分布比较均匀、充分,能有效阻止碳酸氢钠快速释放，延缓二氧化碳释放时间,能使使碳酸氢钠与各组份粘合在一起并阻止其快速释放，而低取代羟丙甲纤维素则用作致孔剂，是一种非离子型纤维素衍生物，主要用作固体制剂崩解和粘合剂，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，故在与碳酸氢钠配伍中提高生物利用度，是碳酸氢钠获得微孔的唯一效果俱佳原料。通过致孔剂人为造孔，使制备的碳酸氢钠缓释片孔隙率增大，通过控制碳酸氢钠的加入量及缓释片的孔隙率，可以有效控制碳酸氢钠缓释片的分解速度，使其在期望时间内缓慢释放二氧化碳，以达到阻止含有碳酸氢钠注射液的降解，提高产品保质期和贮藏稳定性的目的。
制粒过程中先将乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、碳酸氢钠投入湿法制粒机中预制粒，然后继续投入低取代羟丙甲纤维素和高取代羟丙甲纤维素的混合溶液进一步造粒，使其覆盖在颗粒表面，利用高取代羟丙甲纤维素作为粘合剂对颗粒进行表面密封，避免碳酸氢钠的快速大量释放，同时加入低取代羟丙甲纤维素作为致孔剂同步致孔，使颗粒表面形成大量孔隙，碳酸氢钠可由孔隙中分解释放二氧化碳。因而可通过孔隙率的控制达到控制碳酸氢钠缓释速度的目的，解决了背景技术中存在的问题。
本发明方法中步骤一加入的注射用水是为了溶解组分，步骤三中喷入的无水乙醇是作为湿润剂用于造粒，后期均会快速挥发或在烘干步骤中蒸发，其添加量并不影响片剂的最终组成。优选的，所述注射用水的添加量为2-6重量份，以使低取代羟丙甲纤维素和高取代羟丙甲纤维素充分溶解为好，所述无水乙醇总加入量优选为 53-59重量份。
本发明成分简单、易于制造，完全满足注射液软包装用的缓释要求，缓释速度可控，解决了现有医用或工业用碳酸氢钠片剂无法应用于注射液包装的问题，无毒无害，对注射液本身无任何不良影响，特别适用于加入到碳酸氢钠的注射液的软包装中，缓慢补充二氧化碳，阻止碳酸氢钠注射液降解，从而更加有效的缓解含有碳酸氢钠注射液的降解，保证了药液的稳定性，延长了碳酸氢钠的注射液的贮藏期。
具体实施方式
实施例1
碳酸氢钠100重量份、乙基纤维素6重量份、低取代羟丙甲纤维素2.6重量份、高取代羟丙甲纤维素1重量份、柠檬酸三乙酯1 重量份、无水乙醇56重量份。
制备方法为：
步骤一、将低取代羟丙甲纤维素和高取代羟丙甲纤维素加入注射用水充分搅拌至澄明的混合溶液备用；
步骤二、将乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、碳酸氢钠依次投入湿法制粒机制粒，控制湿法制粒机的搅拌转速100-130rpm，切碎转速 900-1200rpm，制粒时间300-420S，混合同时喷雾加入无水乙醇；
步骤三、继续向湿法制粒机中加入步骤一中得到的混合溶液混匀，然后再次制粒，制粒时间为180S，混合同时喷雾加入无水乙醇；制粒完成后压片、烘干、灌装、灭菌，外包装即得。制备碳酸氢钠缓释片的孔隙率为20％。
实施例2
碳酸氢钠95重量份、乙基纤维素5.7重量份、低取代羟丙甲纤维素2.73重量份、高取代羟丙甲纤维素0.95重量份、柠檬酸三乙酯1.05g重量份、无水乙醇53ml。
其余同实施例1，制备碳酸氢钠缓释片的孔隙率为25％。
实施例3
碳酸氢钠105重量份、乙基纤维素6.3重量份、低取代羟丙甲纤维素2.47重量份、高取代羟丙甲纤维素1.05重量份、柠檬酸三乙酯0.95g重量份、无水乙醇59ml。
其余同实施例1，制备碳酸氢钠缓释片的孔隙率为15％。
实验例1(实验组)：含有碳酸氢钠注射液的软包装(采用 104107140A所述结构)，包括容器本体和由阻气材料制成的包装袋。容器本体中容纳含有碳酸氢钠的注射液，容器本体密封容纳在包装袋中。在容器本体和包装袋之间设有一个透气袋，透气袋内置放有碳酸氢钠缓释片(实施例1)，质量为注射液质量的0.1％。
比较例1(空白组)：除不含有碳酸氢钠缓释片外，其余同实施例1。
比较例2(对照组1)：除将碳酸氢钠缓释片替换为市购的口服碳酸氢钠片剂(主要成分为碳酸氢钠)，其余同实施例1。
比较例3(对照组2)，除将碳酸氢钠缓释片替换为市购的工业碳酸氢钠片剂(主要成分为碳酸氢钠)，其余同实施例1。
用上述实验组、空白组和对照组的软包装在温度40±2℃，相对湿度75±5％条件下的稳定性试验比较结果见下表：
表1：软包装内碳酸氢钠注射液中碳酸氢根标示含量测定结果
| 包装名称 | 0月 | 加速1月 | 加速2月 | 加速3月 | 加速6月 |
| 实验例1 | 99.85％ | 99.80％ | 99.82％ | 99.84％ | 99.85％ |
| 比较例1 | 99.85％ | 99.84％ | 99.80％ | 99.26％ | 98.77％ |
| 比较例2 | 99.85％ | 99.84％ | 99.80％ | 99.30％ | 98.83％ |
| 比较例3 | 99.85％ | 100.04％ | 100.53％ | 99.98％ | 99.86％ |
表2 ：软包装内气体中CO2浓度的测定结果，所述％单位为ml/ml
| 包装名称 | 0月 | 加速1月 | 加速2月 | 加速3月 | 加速6月 |
| 实验例1 | 13.2％ | 13.2％ | 13.2％ | 13.4％ | 13.3％ |
| 比较例1 | 13.3％ | 12.7％ | 12.3％ | 12.1％ | 11.9％ |
| 比较例2 | 13.2％ | 12.8％ | 12.2％ | 12.1％ | 12.0％ |
| 比较例3 | 13.3％ | 13.9％ | 14.2％ | 15.1％ | 13.8％ |
结论：加速试验条件下，软包装比较例1中没有放置碳酸氢钠缓释片，注射液中碳酸氢根标示含量呈降低趋势，二氧化碳标示含量也在减小。且软包装比较例1中碳酸氢根标示含量下降趋势明显快于软包装实验例1；软包装比较例2透气袋内置放有口服碳酸氢钠片,其中碳酸氢钠注射液中碳酸氢根标示含量逐渐降低，由于口服碳酸氢钠片加有辅料等稳定剂型，所有基本不能释放二氧化碳。比较例3中透气袋内置放有工业碳酸氢钠片，碳酸氢钠注射液中碳酸氢根标示含量先增加后逐渐降低，二氧化碳含量同样先增加后逐渐降低，说明工业碳酸氢钠释放二氧化碳快，不稳定。综上所述，本发明碳酸氢钠缓释片，完全能达到缓释效果，保持药液稳定性效果好。
Claims (6)
1.一种碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片，位于在容器本体和外包装袋之间，其特征在于，由以下组分制成：
碳酸氢钠95-105重量份、乙基纤维素5.7-6.3重量份、低取代羟丙甲纤维素2.47-2.73重量份、高取代羟丙甲纤维素0.95-1.05重量份、柠檬酸三乙酯0.95-1.05重量份。
2.如权利要求1所述的碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片，其特征在于，碳酸氢钠100重量份、乙基纤维素6重量份、低取代羟丙甲纤维素2.6重量份、高取代羟丙甲纤维素1重量份、柠檬酸三乙酯1重量份。
3.如权利要求1或2所述的碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片，其特征在于，所述碳酸氢钠的粒径为0.2-0.4mm。
4.如权利要求1或2所述的碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片，其特征在于，所述碳酸氢钠缓释片的孔隙率为15-25％。
5.如权利要求1或2所述的碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片，其特征在于，碳酸氢钠缓释片的使用量为碳酸氢钠注射液质量的0.1-0.2％。
6.如权利要求1或2所述的碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片，其特征在于，所述碳酸氢钠缓释片采用下述方法制得：步骤一、将低取代羟丙甲纤维素和高取代羟丙甲纤维素加入注射用水充分搅拌至澄明的混合溶液备用；
步骤二、将乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、碳酸氢钠依次投入湿法制粒机制粒，控制湿法制粒机的搅拌转速100-130rpm，切碎转速900-1200rpm，制粒时间300-420S，混合同时喷雾加入无水乙醇；
步骤三、继续向湿法制粒机中加入步骤一中得到的混合溶液混匀，然后再次制粒，制粒时间为180S，混合同时喷雾加入无水乙醇；制粒完成后压片、烘干、灌装、灭菌，外包装即得。
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