KR20110117133A - 내핵을 갖는 구강 내 붕괴 정 - Google Patents

내핵을 갖는 구강 내 붕괴 정 Download PDF

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유끼 이케다
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Abstract

본 발명은 광에 불안정한 약물의 광 안정성을 향상시킨 구강 내 붕괴 정을 제공한다. 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정으로, 내핵이 광에 불안정한 약물을 함유하고, 외층이 적색 2호, 적색 3호, 황색 4호, 황색 5호, 청색 1호, 적색 3호 알루미늄 레이크, 황색 4호 알루미늄 레이크, 황색 5호 알루미늄 레이크, 청색 1호 알루미늄 레이크, 청색 2호 알루미늄 레이크, 적색산화제2철, 황색산화제2철, 흑색 산화철, 카르민, 동클로로필린나트륨 등의 광 흡수물질을 함유하는 구강 내 붕괴 정.

Description

내핵을 갖는 구강 내 붕괴 정{ORALLY DISINTEGRATING TABLET HAVING INNER CORE}
본 발명은 광(光)에 불안정한 약물의 광 안정성을 향상시킨 구강 내 붕괴 정(錠)에 관한 것이다.
근래, 고령화사회가 진행되고, 생리적 제반 기능의 저하 또는 노인성 치매증 등에 의해, 음식섭취기능(저작, 삼킴 등)이 저하 또는 장해가 있는 고령자가 증가하고 있다. 이와 같은 고령의 환자에게 대해, 정제(錠劑)로 경구투여를 한 경우, 복용이 곤란하다고 하는 등의 문제가 생겨나고 있다. 한편, 바쁜 현대사회에 있어서 시간 및 장소를 가리지 않고 복용할 수 있다고 하는 이점 때문에, 복용시에 안정되고 컴팩트해서 휴대에 편리한 구강 내 붕괴 정의 개발이 요구되고 있다. 또, 1포화(一包化)의 관점에서 개봉 후의 안정성, 구강 내 붕괴 정의 광 안정화는 큰 과제이다.
종래, 광에 대해 불안정한 약물의 제제화(製劑化)에 관해서는, 약물의 안정화를 도모하기 위해 여러 가지의 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 특허문헌 1에는 피막 중에 착색제를 분산시킨 유연 캡슐에 광에 불안정한 약물인 니페디핀을 봉입해서 광에 의한 분해나 변질을 방지한 니페디핀의 유연 캡슐이 개시되어 있다. 그러나, 이 기술은 모두 광에 불안정한 약물을 피복하는 캡슐 피막 중에 착색제를 함유시킨 것으로, 구강 내 붕괴 정으로의 적용은 곤란하다.
특허문헌 2에는 디히드로 피리딘 유도체의 정제에 산화철을 배합한 필름을 코팅하여 만들어지는 광에 안정화된 정제가 개시되어 있다. 그러나, 이 기술은 광 차폐물질인 산화티탄에 산화철을 병용했을 때의 효과가 개시되어 있음에 지나지 않는다. 산화티탄은 광촉매작용이 있고, 약물에 따라서는 광에 의해 분해가 촉진되는 것도 있다. 그리고, 이 기술에서는 코팅을 함으로써 공정이 늘어나, 이에 필요한 시간 및 노력이 많이 들고 비용도 증가한다. 그리고, 제제 전체에 코팅을 한 경우에는, 구강 내에서의 신속붕괴성, 신속용해성이 훼손되어, 구강 내 붕괴 정으로서의 기능을 발현할 수 없다. 코팅을 하지 않은 정제, 과립제, 세립제, 산제 등의 광 안정화방법으로는, 특허문헌 3에 광에 불안정한 지용성 약물에 황색 및 적색의 착색제 중에서 선택되는 1종 이상의 물질을 배합해서 만들어지는 광 안정성이 향상된 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 이들 광 안정화방법을 사용하여도 광 안정화효과는 충분하지 않다.
한편, 유핵정 기술에 대해서는 특허문헌 4에 속용붕괴성(速溶解崩壞性) 성형품이 개시되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 광 안정화에 대해 어떠한 개시도 없다. 또 특허문헌 5에는 유핵정(有核錠)을 산화티탄 등으로 다시 피복함으로써 광 안정화시킬 수 있다고 하는 기재가 있지만, 이것도 결국은 필름 코팅을 한다고 하는 것으로, 구강 내 붕괴 정으로서의 기능을 갖지 않는다고 생각할 수 있다. 즉, 광에 불안정한 약물의 광 안정성을 충분히 개선한 구강 내 붕괴 정(口腔內崩壞錠)은 아직 달성되고 있지 않고 있는 현상이다.
특허문헌 1 : 일본국 특허 공개공보 1980-22645호 특허문헌 2 : 일본국 특허 공개공보 2003-104888호 특허문헌 3 : 일본국 특허 공개공보 2000-7583호 특허문헌 4 : 국제공개 팜플렛 2003/028706호 특허문헌 5 : 일본국 특허 공개공보 2007-91648호 특허문헌 6 : 국제공개 팜플렛 2005/046978호
본 발명의 목적은 광에 불안정한 약물의 광 안정성을 향상시킨 구강 내 붕괴 정을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 유핵정 기술에 착안하였다. 즉, 광에 불안정한 약물을 내핵(內核)에만 함유시키고 이를 외층에서 피복함으로서, 광에 불안정한 약물의 광 안정성을 향상시키는 것을 생각하였다. 그러나, 뒤에 설명하는 시험예에 나타난 것과 같이, 광에 불안정한 약물을 내핵에 함유시키는 것만으로는 광에 불안정한 약물의 광에 의한 분해는 억제할 수 없는 경우가 있음을 발견하였다(예를 들면, 비교예 3). 따라서, 필름 코팅에서의 광 안정화에 널리 사용되는 산화티탄을 유핵정의 외층에 첨가하였던바, 광에 불안정한 약물의 분해는 억제할 수 없음이 판명되었다(예를 들면, 비교예 4).
본 발명자들은 예의 검토를 실행한 결과, 놀랍게도, 내핵에 광에 불안정한 약물을 함유시키고 외층에 광 흡수물질을 함유시키면, 광에 불안정한 약물이 우수한 광 안정성을 나타내고, 분해를 거의 완전히 억제할 수 있음을 알아내었다. 또, 외층에 함유시키는 광 흡수물질의 농도, 외층의 두께에 의하지 않고, 외층 중에 광 흡수물질을 일정 량 이상 첨가함으로써, 광 차폐물질인 산화티탄 등을 병용하지 않고서도 광에 불안정한 약물의 광에 의한 분해를 거의 완전히 억제할 수 있고, 또한 이 제제는 구강 내 붕괴 정의 기능을 가진 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 것에 관한 것이다.
[1] 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정으로, 내핵이 광에 불안정한 약물을 함유하고, 외층이 광 흡수물질을 함유하는 구강 내 붕괴 정.
[2] 광 흡수물질이, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크(lake), 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 적색산화제2철, 황색산화제2철, 흑색 산화철, 황색 산화철, 카르민, 동(銅)클로로필린나트륨, 동클로로필 및 적색산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, [1]에 기재된 구강 내 붕괴 정.
[3] 광 흡수물질이, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호알루미늄 레이크, 적색산화제2철, 황색산화제2철, 흑색 산화철, 황색 산화철, 카르민, 동클로로필린나트륨, 동클로로필 및 적색산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, [1]에 기재된 구강 내 붕괴 정.
[4〕광 흡수물질이, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 청색 1호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 적색산화제2철, 황색산화제2철, 흑색 산화철, 카르민 및 동클로로필린나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, [1]에 기재된 구강 내 붕괴 정.
[5] 광 흡수물질이, 적색산화제2철, 황색산화제2철 및 흑색 산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, [1] ~ 4] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴 정.
[6] 외층이, 광 흡수물질을 내핵의 단위표면적 당 0.01 ~ 600㎍/mm2의 양으로 함유하는, [1] ~ [5] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴 정.
[7] 외층이, 광 흡수물질을 내핵의 단위표면적 당 0.1 ~ 150㎍/mm2의 양으로 함유하는, [1] ~ [5] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴 정.
[8] 외층이, 광 흡수물질을 내핵의 단위표면적 당 0.2 ~ 20㎍/mm2의 양으로 함유하는, [1] ~ [5] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴 정.
[9] 외층이, 광 흡수물질을 내핵의 단위표면적 당 1.5 ~ 10㎍/mm2의 양으로 함유하는, [1] ~ [5] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴 정.
[10] 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정의 제조방법으로서, 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵용 분립체를 성형해서 핵을 제조하는 공정과, 광 흡수물질을 함유하는 외층용 분립체가 공급 충전된 유핵타정기의 절구 내에 당해 핵을 공급하는 공정 및, 당해 외층용 분립체를 공급하고 압축 성형하는 공정을 포함하는 구강 내 붕괴 정의 제조방법.
[11] 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정의 제조방법으로, 절구의 상하 양방향으로 공이를 갖고, 상하 공이 둘 다 중심 공이와 그 중심 공이의 외주를 에워싸는 외부 공이와의 2중 구조로 이루어져, 당해 중심 공이와 외부 공이 둘 다 슬라이드 이동할 수 있음과 더불어 압축조작할 수 있는 압축성형수단을 사용하여, 아래쪽 외부 공이에 에워싸여 아래쪽 중심 공이 상의 공간에 광 흡수물질을 함유하는 외층용 분립체를 공급하는 외층공급공정 1, 아래쪽 외부 공이에 에워싸여 전(前) 공정에서 공급된 당해 외층용 분립체 상의 공간에 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵용 분립체를 공급 충전하는 내핵 공급 충전공정, 전 공정까지 공급 충전된 외층용 분립체와 내핵용 분립체를 압축 성형하는 외층 내핵 성형공정, 절구 내의 전 공정에서 성형된 외층 내핵 성형품 상 및 그의 둘레의 공간에 당해 외층용 분립체를 공급하는 외층공급공정 2, 및 상기 외층 내핵 성형품과 당해 외층용 분립체를 압축 성형하는 전체합성공정을 포함하는 구강 내 붕괴 정의 제조방법.
[12] 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정의 제조방법으로, 절구의 상하 양방향으로 공이를 갖고, 상하 공이 둘 다, 중심 공이와 그 중심 공이의 외주를 에워싸는 외부 공이의 2중 구조로 이루어지고, 당해 중심 공이와 외부 공이 둘 다 슬라이드 이동할 수 있음과 더불어 압축조작할 수 있는 압축성형수단을 이용하여, 아래쪽 외부 공이에 에워싸여 아래쪽 중심 공이 위의 공간에 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵용 분립체를 공급 충전하는 내핵 공급 충전공정, 전 공정에서 공급 충전된 내핵용 분립체를 압축 성형하는 내핵 성형 공정, 전 공정에서 성형된 절구 내의 성형품 상 및 그의 둘레의 공간에, 최종적으로 아래쪽 중심 공이의 공이 선단부가 아래쪽 외부 공이의 공이 선단부으로부터 돌출한 상태로 될 때까지 외층용 분립체를 공급 충전하는 외층 공급 충전공정, 및 아래쪽 중심 공이의 공이 선단부와 아래쪽 외부 공이의 공이 선단부를 맞추어 상기 내핵 성형품과 외층용 분립체를 압축 성형하는 전체합성공정을 포함하는 구강 내 붕괴 정의 제조방법.
[13] 광에 불안정한 약물을 함유하는 구강 내 붕괴 정에서의 당해 약물의 광 안정성을 향상시키는 방법으로, 구강 내 붕괴 정을 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층으로 구성시켜, 당해 내핵에 당해 약물을 함유시키고, 당해 외층에 광 흡수물질을 함유시키는 것을 특징으로 하는 방법.
[14] 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정에서의 당해 약물의 광 안정성을 향상시키는 방법으로, 당해 외층에 광 흡수물질을 함유시키는 것을 특징으로 하는 방법.
[15] 광에 불안정한 약물을 함유하는 정제를, 광 흡수물질을 함유하는 외층으로 피복하는 것을 특징으로 하는 당해 광에 불안정한 약물의 안정화 방법.
본 발명에 의하면, 매우 간편하게 광에 불안정한 약물의 광 안정성을 향상시킨 구강 내 붕괴 정을 제공할 수 있다. 또, 이에 의해 코팅을 할 수 없는 약물의 구강 내 붕괴 정 등의 이복용성(易服用性) 제제의 광 안정화에 의한 품질유지가 가능하게 되어, 고령자 등의 삼킴이 어려운 환자나 다망한 사회생활을 보내는 사람들과 같은 경우에도 용이하게 복용할 수 있는, 광에 대해 안정된 구강 내 붕괴 정을 제공할 수 있다.
본 발명의 구강 내 붕괴 정은, 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정으로서, 내핵이 광에 불안정한 약물을 함유하고, 외층이 광 흡수물질을 함유하는 구강 내 붕괴 정으로서, 물 없이 구강 내에서 신속하게 용해 또는 붕괴시켜 복용할 수 있고, 통상적인 제제와 마찬가지로 물과 함께 복용할 수도 있는 제제이다.
본 발명에서의 구강 내 붕괴 정의 구강 내에서의 용해 또는 붕괴시간은 통상 1분 이내, 바람직하기는 45초 이내, 보다 바람직하기는 30초 이내이다. 또 구강 내 붕괴 정의 경도는, 절대경도로서 바람직하기는 0.5N/mm2 이상, 보다 바람직하기는 1.0N/mm2 이상이다. 「절대경도」란 정제의 단위면적당의 절대적인 경도로서, 「경도/정제를 반으로 갈랐을 했을 때의 단면적」으로 구해지는 값이다. 예를 들면, 정제의 상부면 및 하부면의 표면이 평면인 정제(평정)인 경우, 절대경도란 정제경도계로 계측한 경도와 정제 단면적(직경×두께)에 의해, 다음과 같이 산출되는 값이다.
절대경도[N/mm2 ] = 경도[N] ÷ 정제 직경[mm] × 정제 두께[mm])
본 발명에서,「광에 불안정한 약물」이란, 예를 들면, 광 흡수물질이나 광 차폐물질 등의 광 안정화 물질을 첨가하지 않고 약물 5 중량%를 함유하는 비코팅 정제(단, 본 발명과 같은 유핵정은 포함되지 않음)를,「STABILITY TESTING: PHOTOSTABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS」 (Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 6 November 1996 by the ICH Steering Committee)의 기재에 근거하여, 총 조도(照度) 120만 lux·hr, 총근자외방사(總近紫外放射) 에너지로서 200W·h/m2의 광을 조사했을 때에, 분해 산물이 관찰되고 그리고 함량 저하가 1.0% 이상 관찰되고, 또는 소정의 표면에 변색 등의 외관 변화가 관찰되는, 예를 들면 분광식 색차계(色差計)를 이용하여, L*a*b*표색계(表色系)로 측정된 경우의 색차(色差) ΔE의 값이 3 이상인 약물이다. 광에 불안정한 약물로는, 예를 들면 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베니디핀, 마니디핀, 바르니디핀, 에포니디핀, 닐바디핀 등의 디히드로피디린 골격을 가진 약물, 노르플록사신, 오플록사신, 로메플록사신, 스팔르플록사신 등의 뉴퀴놀론 계의 약물, 비타민 A, B2, B6, B12, D, K 등의 비타민제 등을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 「광 흡수물질」은, 약물의 광분해에 관여하는 파장을 흡수함으로써 백색 이외의 색을 나타내는 작용을 가진 물질을 의미하는바, 구체적으로는 의약품 첨가물에 쓰일 수 있는 백색 안료를 제외한, 색소 등을 들 수 있다. 예를 들면, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 적색산화제2철, 황색산화제2철, 흑색 산화철, 황색 산화철, 카르민, 동클로로필린나트륨, 동클로로필, 적색산화철 등을 들 수 있다. 이들 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하기는 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 적색산화제2철, 황색산화제2철, 흑색 산화철, 황색 산화철, 카르민, 동클로로필린나트륨, 동클로로필, 적색산화철 등을 들 수 있고, 이들 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 더 바람직하기는 황색산화제2철, 흑색 산화철, 및 적색산화제2철을 들 수 있고, 이들 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 더 바람직하기는 황색산화제2철 및 적색산화제2철을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 광 흡수물질에 더하여, 본 발명의 효과에 악영향을 주지 않을 정도로, 광 차폐물질을 첨가할 수 있다. 본 발명에서 「광 차폐물질」이란, 예를 들면 그것을 단독으로 타정하여, 0.5mm의 두께를 가진 정제로 한 경우에, 광을 조사하여도 광이 투과되지 않는 물질로서, 육안으로 거의 백색으로 보이는 물질을 의미하는바, 구체적으로는 산화티탄, 탈크, 카올린 등을 들 수 있다.
한편, 광 흡수물질의 입자 직경은 의약품으로의 품질상, 경구고형조성물 중에 균일하게 분산, 배합될 수 있는 크기인 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 레이저 회절 산란식 입도분포측정장치를 사용하여 측정한 경우의 체적 평균 입자 직경은 0.01 ~ 1.0㎛, 보다 바람직하기는 0.01 ~ 0.5㎛, 더 바람직하기는 0.1 ~ 0.5㎛일 수 있다.
앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 구강 내 붕괴 정은, 내핵에 광에 불안정한 약물, 외층에 상기 광 흡수물질을 함유시키는 것을 특징으로 한다. 외층에서의 광 흡수물질의 적절한 함량은, 배합하는 광 흡수물질, 내핵의 표면적, 외층의 두께에 따라 다르나, 예를 들면 정제의 내핵의 직경을 약 6mm, 두께를 약 1mm, 정제의 외층의 직경을 약 8mm, 외층의 두께를 약 1mm로 한 경우에는, 바람직한 함량으로서는 0.001 ~ 40mg을 들 수 있다. 보다 바람직한 함량으로서는 0.005 ~ 15mg을 들 수 있고, 더 바람직한 함량으로서는 0.01 ~ 10mg을 들 수 있고, 더 바람직한 함량으로서는 0.02 ~ 4mg을 들 수 있고, 더 바람직한 함량으로서는 0.02 ~ 2mg을 들 수 있고, 더 바람직한 함량으로서는 0.03 ~ 1mg을 들 수 있고, 특히 바람직한 함량으로서는 0.1 ~ 0.7mg을 들 수 있다.
즉, 외층에서의 광 흡수물질의 바람직한 함량은, 내핵의 단위표면적 당으로 환산하면 0.01 ~ 600㎍/mm2 일 수 있다. 보다 바람직한 함량으로서는 0.06 ~ 200㎍/mm2을 들 수 있고, 더 바람직한 함량으로서는 0.1 ~ 150㎍/mm2을 들 수 있고, 더 바람직한 함량으로서는 0.2 ~ 60㎍/mm2을 들 수 있고, 더 바람직한 함량으로서는 0.2 ~ 20㎍/mm2을 들 수 있고, 더 바람직한 함량으로서는 0.5 ~ 15㎍/mm2을 들 수 있고, 특히 바람직한 함량으로서는 1.5 ~ 10㎍/mm2을 들 수 있다. 한편, 상기의 외층에서의 광 흡수물질의 내핵의 단위표면적 당의 함량이라 함은, 외층에 함유된 광 흡수물질의 전량을 내핵의 표면적으로 나눈 값이다.
본 발명에서의 구강 내 붕괴 정의 내핵에 함유되는 광에 불안정한 약물의 내핵에서의 함유 농도는, 특히 한정되지 않지만, 0.001 ~ 100 중량%가 포함될 수 있다.
본 발명에서의 구강 내 붕괴 정의 내핵은, 중량으로서 10mg ~ 400mg, 보다 바람직하기는 20mg ~ 300mg, 더 바람직하기는 50mg ~ 150mg 일 수 있다. 구강 내 붕괴 정의 외층은 중량으로서 50mg ~ 800mg, 보다 바람직하기는 70mg ~ 600mg, 더 바람직하기는 100mg ~ 300mg일 수 있다. 예를 들면, 내핵과 외층의 중량비(내핵/외층)는, 통상 0.05 ~ 2, 바람직하기는 0.2 ~ 1, 보다 바람직하기는 0.3 ~ 0.5이다. 외층의 두께로는 0.3mm ~ 2mm, 보다 바람직하기는 0.5mm ~ 1.5mm일 수 있다.
내핵에서의 광에 불안정한 약물 이외의 성분 및 외층에서의 광 흡수물질 이외의 성분으로서는, 각각 구강 내 붕괴 정에서 통상적으로 알려져 있는 성분을 함유하는바, 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 감미제, 향료, 교미제(嬌媚劑) 및/또는 교취제(嬌臭劑), 활택제(滑澤劑) 등을 함유한다. 양자는 동일한 구성 성분일 수 있고, 다를 수도 있다. 또 내핵은 강도가 약한 것을 이용할 수 있다.
본 발명에서, 부형제(賦形劑)로는, 예를 들면, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 환원전분당, 자일리톨, 트레할로스, 글루코스, 정제당, 락토스 수화물, 황산칼슘, 탄산칼슘, 환원팔라티노스, 에리쓰리톨(erythritol), 무수인산수소칼슘, 결정성 셀룰로오스 등을 들 수 있고, 이들은 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
붕괴제로는, 예를 들면, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸전분나트륨, 저치환된 카르복시메틸전분나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈을 들 수 있고, 이들은 그 중 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 전분이라 함은 의약품에 사용할 수 있는 모든 천연의 전분에 유래하는 모든 전분을 포함한다. 예를 들면, 감자 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분이나 가용성 전분, 부분알파화전분, 알파화전분, 히드록시프로필화 전분 등일 수 있다.
결합제로는, 예를 들면, 전분(부분알파화 전분을 포함), 한천, 덱스트린, 풀루란, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐필로리돈, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 카멜로스나트륨, 아라비아고무, 아라비아고무 분말, 폴리비닐알코올, 알킬히드록시에틸셀룰로오스 등을 들 수 있고, 이들은 그 중 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
감미제로는, 예를 들면, 아스파탐, 아세술팜 K, 사카린, 사카린나트륨, 스테비아, 수크랄로스, 타우마틴, 네오탐 등을 들 수 있고, 이들은 그 중 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
향료로는 페퍼민트, 스피아민트, 멘톨, 레몬, 오렌지, 그래이프루트, 파인쥬스, 프루트 및 요구르트 등을 들 수 있고, 이들은 그 중 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
교미제 및/또는 교취제으로는, 예를 들면, 아스파라긴산나트륨, 알라닌, 알기닌, 글리신, 글루타민, 글루타민산 등의 각종 아미노산 또는 그의 염, 아디틴산, 아스코르빈산, 구연산, 호박산, 주석산, 사과산 등의 유기산, 감초, 구연산트리에틸, 타우린, 탄닌산 등을 들 수 있고, 이들은 그 중 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
활택제(滑澤劑)로는, 예를 들면, 스테아린산, 스테아린산 금속염, 후마르산 스테아릴 나트륨, 슈크로스 지방산에스테르, 탈크, 경화유, 마크로골 등을 들 수 있다.
본 발명의 경구고형조성물에서는 상기 성분 이외에, 제제분야에서 통상적으로 사용되는 무독성이고 불활성인 첨가제를 첨가할 수도 있다. 이들의 첨가제로는, 실질적으로 본 발명의 효과에 영향을 주지 않고, 일반적으로 의약품 첨가제로서 첨가되는 것을 들 수 있는바, 예를 들면 착색제, 유동화제, 계면활성제, 흡착제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 대전방지제, pH 조정제 등을 들 수 있다.
본 발명의 유핵정은 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 미리 별개의 타정기에서 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵용 분립체를 성형(예를 들면 1 ~ 5kN)하여 핵(核)을 제조하고, 그의 성형품으로서의 핵을 외층용 분립체(粉粒體)가 공급 충전된 유핵타정기의 절구 내에 공급하고, 그리고 나서 외층용 분립체를 공급하고 압축 성형(예를 들면 5 ~ 15kN)하여 만드는 방법을 들 수 있다.
또, 예를 들면, 특허문헌 6에 기재된 방법으로 본 발명의 유핵정을 제조할 수도 있다. 예를 들면, 절구의 상하 양방향으로 공이를 갖고, 상하 공이 모두, 중심 공이 및 중심 공이의 외주를 에워싸는 외부 공이의 2중 구조로 이루어지고, 당해 중심 공이와 외부 공이 모두 슬라이드 이동할 수 있음과 더불어 압축조작할 수 있는 압축성형수단을 사용하여, 아래쪽 외부 공이에 에워싸여 아래쪽 중심 공이 위의 공간에 광 흡수물질을 함유하는 외층용 분립체를 공급하는 외층공급공정 1; 아래쪽 외부 공이에 에워싸여 전(前) 공정에서 공급된 당해 외층용 분립체 상의 공간에 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵용 분립체를 공급 충전하는 내핵 공급 충전공정과, 전 공정까지 공급 충전된 외층용 분립체와 내핵용 분립체를 압축 성형하는 외층 내핵 성형공정과, 절구 내의 전 공정에서 성형된 외층 내핵 성형품 위 및 그의 둘레의 공간에 외층용 분립체를 공급하는 외층공급공정 2; 그리고 상기 외층 내핵 성형품과 외층용 분립체를 압축 성형하는 전체합성공정을 포함하는 제조방법을 포함한다.
또는, 예를 들면, 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵과 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정의 제조방법으로, 절구의 상하 양방향으로 공이를 갖고, 상하 공이는 모두 중심 공이와 그 중심 공이의 외주를 에워싸는 외부 공이의 2중 구조로 이루어지고, 당해 중심 공이와 외부 공이는 모두 슬라이드 이동할 수 있고 더불어 압축조작가능한 압축성형수단을 사용하여, 아래쪽 외부 공이에 에워싸여 아래쪽 중심 공이 위의 공간에 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵용 분립체를 공급 충전하는 내핵 공급 충전공정; 전 공정에서 공급 충전된 내핵용 분립체를 압축 성형하는 내핵 성형공정; 및 전 공정에서 성형된 절구 내의 성형품 상 및 그의 둘레의 공간에, 최종적으로 아래쪽 중심 공이의 공이 선단부가 아래쪽 외부 공이의 공이 선단부로부터 돌출한 상태로 되기까지 외층용 분립체를 공급 충전하는 외층 공급 충전공정; 그리고 아래쪽 중심 공이의 공이 선단부와 아래쪽 외부 공이의 공이 선단부를 맞추어 상기 내핵 성형품과 외층용 분립체를 압축 성형하는 전체합성공정을 포함하는 제조방법을 들 수 있다.
또, 내핵이나 외층의 성분을 사전에 조립 등을 실행하고, 혼합할 수 있다. 조립법으로는, 압출조립법, 파쇄조립법, 건식압밀조립법, 유동층조립법, 전동조립법, 전동유동층조립법, 고속교반조립법을 들 수 있고, 내핵이나 외층의 타정법으로는 습식타정법, 직접타정법 등을 들 수 있다.
실시예
이하에서 실시예 및 비교예를 참조로 하여 구체적으로 설명하는바, 본 발명이 반드시 이들로 한정되는 것은 아니다. 이하, 특별한 언급이 없는 한 「%」는 「중량%」를 나타낸다.
[실험예 1］
정제 처방(mg)
Figure pct00001
D－만니톨 (로게트사)
옥수수 전분 (XX16)W (니폰식품화공 주식회사)
니페디핀 (와코순약공업 주식회사)
스테아린산마그네슘 (타이헤이화학산업 주식회사)
산화티탄 (와코순약공업 주식회사)
황색산화제2철 (키시화성 주식회사)
실시예 1 ~ 3 및 비교예 3, 4에 관해서는 표 1의 처방에 따라, 유핵정의 내핵, 외층의 각 성분을 각각 유발에서 잘 혼합하였다.
내핵의 제조
내핵용 분립체의 1정 처방량을 저울에 달아 간이성형기 20kN 테이블 프레스 TB-20H(NPa 시스템 주식회사)을 사용하여 2kN의 압력으로 압축하여, 직경 6mm의 정제를 얻었다. 내핵의 두께는 약 1mm이었다.
외층의 제조
먼저, 외층 하부를 만들었다. 외층용 분립체 50mg을 저울에 달아 취하고, 테이블 프레스를 사용하여 2kN의 압력으로 압축해서, 직경 8mm, 두께 약 1mm의 정제를 얻었다. 다음에 방금 전에 만든 내핵을 외층 하부의 중앙에 설치하고, 분말을 첨가하여 외층 측부 및 상부를 형성하였다. 외층 측부 및 상부로는 외층용 분립체 85mg을 저울에 달아 취하고, 테이블 프레스를 사용하여 10kN의 압력으로 압축해서, 직경 8mm, 두께 약 3mm의 상부면 및 하부면의 표면이 평면인 유핵정을 얻었다.
비교예 1, 2에 대해서는 표 1의 처방에 따라, 각 성분을 혼합하고, 얻어진 분립체 185mg을 저울에 달아 취하고, 테이블 프레스를 사용하여 10kN의 압력으로 압축하여 직경 8mm의 정제를 얻었다.
시험예 1
실시예 1 ~ 3 및 비교예 1 ~ 4의 정제에 대해 광 안정성 시험을 실시하였다.
정제에의 광 조사의 조건을 다음에 나타낸다. 정제를, 광 안정성시험장치(나가노 과학기계제작소, 형식：LT－120 D3CJ), 색 비교·검사용 D65 주광색(20W, FLR20S－D－EDL－D65/M)을 사용하여, 3500Lux에서 8일간 광을 조사하였다.
광 조사 후의 정제 중의 니페디핀의 분해물(산화체)을 액체 크로마토그래피법(HPLC)에 의해 정량하였다.
광 조사 후의 정제의 외관의 변화는, 색의 변화를 육안으로 관찰하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
＜평가 항목＞
(1) 산화체(酸化體) 생성량
＜샘플 조정방법＞
시료액용으로서, 광 조사 전품(前品; 만든 후 암소에서 5℃에 보존해놓은 정제), 광 조사 후의 각 정제 1정을 100mL 갈색 칭량 플라스크로 칭량하였다. 별도로, 표준액용으로서 주약(主藥; API; 니페디핀) 10mg을 100mL 갈색 칭량 플라스크로 칭량하였다. 각각에 물을 20mL 가하고, 10분간 초음파처리를 실행하였다.
얻어진 각 용액에 40℃로 가온한 50%v/v 아세토니트릴/물을 60mL 첨가하고, 30분간 진탕(振湯)하였다. 그리고, 50%v/v 아세토니트릴/물로 100mL로 양을 늘린 후, 초음파처리를 다시 10분간 실행하였다. 각 용액을 2mL의 엡펜도르프(Eppendorp) 튜브에 넣고, 15000rpm, 10분간 원심분리하였다. 상청을 HPLC의 샘플로서 측정하였다.
＜HPLC 분석조건＞
칼럼 Supercosil LC-18-DB (150 × 4.6mm, 3㎛)
칼럼 온도 25℃
파장 270nm
이동상(移動相) 20% 아세토니트릴/30% 메탄올/50% 0.01M TEAA Buffer*1) (pH 5.0)
유속 0.75mL/min
주입량 50㎛
실린지 세정액수/아세토니트릴 혼액 (1:1)
*1) TEAA Buffer(트리에틸아민-아세테이트 완충액)；0.01M 트리에틸아민 수용액에 아세트산을 첨가하여, pH 5.0으로 조정하였다.
(2) 구강 내 붕괴시간
제작한 구강 내 붕괴 정의 광 조사 전품(前品)에 대해, 건강한 남성 3명의 시험자가, 정제를 입속에 넣고서 붕괴하기까지 시간(초)의 평균치를 산출하였다.
(3) 절대경도(絶對硬度)
정제경도계(錠劑硬度計) TH－203MP(후지 산업주식회사)를 사용하여, 제조된 구강 내 붕괴 정의 광 조사 전품에 대해 경도를 측정하였다. 절대경도를 하기식에 따라 산출하였다.
절대경도[N/mm2] = 경도[N] ÷ 정제 직경[mm] × 정제 두께[mm])
1N/mm2 이상이면 자동분포기에 적합할 수 있다.
시료 광 조사 후의 산화체 증가율(%) 외관의 변화 구강 내 붕괴 시간 (초) 절대경도(N/mm2)
실시예 1 0.1 변화 없음 20 1.01
실시예 2 0.4 변화 없음 - -
실시예 3 0.0 변화 없음 - -
비교예 1 37.2 현저한 변화
있음		 - -
비교예 2 7.3 약간 변화 있음 - -
비교예 3 13.1 변화 없음 19 1.12
비교예 4 1.4 변화 없음 24 0.90
산화체 증가율은, (광 조사 후의 정제 중의 산화체의 면적 백분율 값) - (광 조사 전품 중의 산화체의 면적 백분율 값)로 산출하게 된다.
표 2로부터, 비교예 1의 광 안정화를 전혀 실행하지 않은 보통의 정(tablet)은 외관 변화가 크고, 산화체의 증가율도 현저히 높았다. 이에 대해, 니페디핀을 유핵정의 내핵에만 첨가시킨 비교예 3의 정제는, 산화체 증가율이 다소는 억제되어 있었지만 증가율은 높았다. 유핵정의 외층에 산화티탄을 15% 첨가한 비교예 4의 정제는 산화체 증가율이 크게 억제되어 있었으나 완전하다고는 할 수 없고, 산화티탄을 15% 첨가함으로써 붕괴가 지연되고, 정제 강도가 저하되는 경향이었다. 한편, 실시예 1 ~ 3의 황색산화제2철을 유핵정의 외층에 함유하는 제제에서는, 외관 변화는 물론 산화체 증가율이 거의 완전히 억제되는 것을 알게 되었다. 그리고, 비교예 2의 정제에서는 황색산화제2철을 3.0% 첨가하여도 산화체 증가는 억제되지 않고, 육안으로도 외관의 변화가 보이기 때문에, 유핵정의 외층에 황색산화제2철을 첨가하는 것이 중요하다고 생각할 수 있었다. 또, 놀랍게도 황색산화제2철은 유핵정의 외층에 겨우 0.1% 첨가함으로써 산화체 증가율을 거의 완전히 억제할 수 있었다(실시예 1). 이 유핵정은 구강 내 붕괴시간도 20초로 빠르고, 절대경도로도 1N/mm2 이상이기 때문에 자동분포기에 적합할 수 있다고 생각될 수 있고, 매우 품질이 높은 구강 내 붕괴 정이라고 생각될 수 있다.
[실험예 2］
정제 처방(mg)
Figure pct00002
식용 적색 2호 (주식회사 다케톰보)
식용 황색 4호 (주식회사 다케톰보)
식용 청색 1호 (주식회사 다케톰보)
적색산화제2철 (주식회사 다케톰보)
흑색 산화철 (주식회사 다케톰보)
탈크 (하야시화성 주식회사)
카올린 (타케하라화학공업 주식회사)
실험예 1과 마찬가지 방법으로 표 3의 처방의 유핵정을 제조하고, 시험예 1과 마찬가지인 방법으로 광 조사 후의 산화체의 증가율을 측정해서, 광 조사 후의 정제의 외관의 변화를 관찰하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
시료 광 조사 후의 산화체 증가율 (%) 외관의 변화
실시예 4 0.0 변화 없음
실시예 5 0.1 변화 없음
실시예 6 1.0 약간 변화 있음
실시예 7 0.2 변화 없음
실시예 8 0.1 변화 없음
실시예 9 0.7 변화 없음
실시예 10 0.1 변화 없음
비교예 5 9.4 변화 없음
비교예 6 3.5 변화 없음
산화체 증가율은, (광 조사 후의 정제 중의 산화체의 면적 백분율 값) - (광 조사 전품 중의 산화체의 면적 백분율 값)로 산출하게 된다.
표 4로부터, 식용 적색 2호, 식용 황색 4호, 식용 청색 1호, 적색산화제2철, 흑색 산화철은 유핵정의 외층에 겨우 0.1% 첨가함으로써 산화체 증가율을 거의 완전히 억제할 수 있었다. 그리고 적색산화제2철은 유핵정의 외층에 겨우 0.01% 첨가함으로써 산화체 증가율을 거의 완전히 억제할 수 있었다(실시예 9). 또, 내핵에 첨가하는 니페디핀의 첨가량에 의하지 않고, 황색산화제2철을 유핵정의 외층에 0.1% 첨가함으로써 니페디핀의 산화체 증가를 거의 완전히 억제할 수 있었다(실시예 10). 한편으로, 광을 차폐하는 효과가 있는 탈크, 카올린을 유핵정의 외층에 10% 첨가하여도, 산화체의 증가를 억제할 수는 없었다.
[실험예 3］
정제 처방(mg)
Figure pct00003
실험예 1과 마찬가지 방법으로 표 5의 처방의 유핵정을 제조하고, 시험예 1과 마찬가지인 방법으로 광 조사 후의 산화체의 증가율을 측정해서, 광 조사 후의 정제의 외관의 변화를 관찰하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
유핵정의 외층의 두께는 첨가량을 조정함으로써 조정하였다.
시료 광 조사 후의 산화체 증가율 (%) 외관의 변화
실시예 11 1.1 변화 없음
실시예 12 0.3 변화 없음
실시예 13 0.9 변화 없음
실시예 14 0.4 변화 없음
실시예 15 0.1 변화 없음
실시예 16 0.1 변화 없음
실시예 17 0.2 변화 없음
실시예 18 0.0 변화 없음
산화체 증가율은, (광 조사 후의 정제 중의 산화체의 면적 백분율 값)-(광 조사 전품 중의 산화체의 면적 백분율 값)로 산출하게 된다.
표 6으로부터, 외층의 두께, 황색산화제2철의 외층으로의 첨가 농도도 니페디핀의 광 안정화에 영향을 미치지만, 내핵의 표면적 당의 외층 중에 존재하는 광 흡수물질량이 니페디핀의 광 안정화에 영향을 미치는 것을 알 수 있었다.
［실험예 4］
정제 처방(mg)
Figure pct00004
유핵정의 최종 성형 압력을 6kN으로 한 것 이외는, 실험예 1과 마찬가지 방법으로 표 7의 처방의 구강 내 붕괴 정을 제조하였다.
시험예 2
비교예 7, 8 및 실시예 19 ~ 22의 정제에 대해 광 안정성시험을 실시하였다.
정제에의 광 조사의 조건을 아래에 나타내었다. 정제를, 광 안정성시험장치(형식：LTX-01, 나가노 과학기계제작소)와 광원(크세논램프)을 사용하여, 2만 Lux에서 60시간 광을 조사하였다.
광 조사 후의 정제 중의 약물(메나퀴논 4 또는 메코발라민)의 분해물(생성된 연관물질)의 양을 액체 크로마토그래피법(HPLC)으로 정량하였다.
광 조사 후의 정제의 외관의 변화는 색의 변화를 육안으로 관찰하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
생성된 연관물질의 생성량을 다음과 같이 측정하였다.
메나퀴논 4
＜샘플 제조방법＞
표준용액의 조제
1. 메나퀴논(menaquinone) 약 5mg을 정밀하게 달아, 물 10mL를 첨가하여 분산시켰다.
2. 이 액에 에탄올(99.5)을 첨가하여 정확하게 50mL로 해서, 표준용액으로 하였다(mg/mL).
시료용액의 조제
1. 정제를 유발(乳鉢)에서 분쇄하고, 메나퀴논으로서 1.0mg이 되도록 10mL 용 칭량 플라스크로 칭량하였다.
2. 물 2mL를 첨가하고 5분간 초음파처리를 하였다.
3. 이 액에 에탄올(99.5)을 첨가하여 다시 5분간 초음파처리를 하였다.
4.에탄올(99.5)로 정확하게 10mL이 되도록 하였다(0.1mg/mL).
5. 3000rpm으로 10분간 원심분리하였다.
＜HPLC 분석조건＞
검출기： 자외선흡광 광도계
칼럼： L-column ODS (150 × 4.6mm, 5㎛)
칼럼 온도： 40℃
측정 파장： 270nm
유량： 1.0mL/min
주입량： 50μL
샘플 쿨러： 25℃
유지시간： 약 7분
실린지 세정액： 에탄올(99.5)
이동상： 메탄올
메코발라민
＜시료 제조방법＞
표준용액의 조제
1. 메코발라민 약 20mg을 정밀하게 달고, 시료 용해액(수)을 첨가하여 정확하게 100mL로 하였다.
2. 이 액 5mL를 20mL 용량 칭량 플라스크에 정확하게 취하고, 시료 용해액(수)을 첨가하여 정용량(定容量)으로 하고, 이를 표준용액으로 하였다(50㎍/mL).
시료용액 조제
1. 정제를 유발에서 분쇄하고, 메코발라민으로 0.25mg이 되도록 칭량하였다.
2. 시료 용해액 5mL를 첨가하고 교반·초음파처리를 하였다.
3. 필터(ADVANTEC DISMIC=25 HP, PTFE 0.45㎛)로 여과하고, 처음의 여과액 4mL를 버리고 남은 액을 시료용액으로 하였다(50㎍/mL).
＜HPLC 분석조건＞
검출기： 자외선흡광 광도계
칼럼： Inertsil ODS-3 (150 × 4.6mm, 3㎛)
칼럼 온도： 40℃
측정 파장： 220nm
유량： 1.0mL/min
주입량： 100μL
샘플 쿨러： 20℃
유지시간： 약 15분
실린지 세정액： 물
이동상： A：0.02mol/L 인산·인산2수산칼륨 완충액(pH 2.6)/아세토니트릴 혼합액(21:4)에 1－헵탄술폰산나트륨을 2mg/mL로 용해시킨 액, B：아세토니트릴
그래디엔트 조건 ; 고압 그래디엔트법
시간 (분) A액 (%) B액 (%)
0 90.0 10.0
10 80.0 20.0
20 70.0 30.0
30 5.0 95.0
40 5.0 95.0
50 90.0 10.0
60 90.0 10.0
시료 광 조사 후의 생성된 연관물질
증가율 (%)		 외관의 변화
비교예 7 10.9 명백한 변화 있음
비교예 8 14.8 변화 없음
실시예 19 0.1 변화 없음
실시예 20 1.4 변화 없음
실시예 21 0.0 변화 없음
실시예 22 0.1 변화 없음
생성된 연관물질 증가율은, (광 조사 후의 정제 중의 생성된 연관물질의 면적 백분율 값) - (광 조사 전품 중의 생성된 연관물질의 면적 백분율 값)로 산출하게 된다.
표 9로부터, 니페디핀 뿐만 아니라, 다른 광에 불안정한 약물에서도 유핵정의 외층에 황색 산화제2철, 적색 산화제2철, 흑색 산화철 등의 광 흡수물질을 첨가함으로써, 생성된 연관물질의 증가를 거의 완전히 억제할 수 있음을 알게 되었다.
이상과 같이, 본 발명처럼 내핵을 가진 붕괴 정의 외층에 광 흡수물질을 조금 첨가하는 것만으로, 광에 불안정한 약물의 광 안정성을 향상시킨 구강 내 붕괴 정을 제공할 수 있다.
한편, 본원 명세서에 기재된 문헌은 참고로 인용될 수 있다.
(산업상의 이용가능성)
본 발명에 의해, 광에 불안정한 약물의 광 안정성을 향상시킨 구강 내 붕괴 정을 제공할 수 있다. 이에 의해, 광에 불안정한 약물의 구강 내 붕괴형 제제의 품질향상이 도모됨과 동시에, 더욱 간편하게 휴대성이 뛰어난 포장형태가 가능하게 되고, 고령자나 다망한 현대사회인이 어디라도 쉽게 휴대해서, 물을 섭취하지 않고도 모든 장면에서 용이하게 광에 불안정한 약물의 구강 내 붕괴형 제제를 복용할 수 있게 된다.

Claims (11)

  1. 내핵과, 내핵의 표면을 피복하는 외층을 포함하는 구강 내 붕괴 정으로, 여기서 내핵은 광에 불안정한 약물을 함유하고 그리고 외층은 광 흡수물질을 함유하는 것인 구강 내 붕괴 정.
  2. 제1항에 있어서, 광 흡수물질이, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 적색 산화제2철, 황색 산화제2철, 흑색 산화철, 황색 산화철, 카르민, 동클로로필린나트륨, 동클로로필 및 적색산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 최소한 1종인 것인 구강 내 붕괴 정.
  3. 제1항에 있어서, 광 흡수물질이, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 적색 산화제2철, 황색 산화제2철, 흑색 산화철, 황색 산화철, 카르민, 동클로로필린나트륨, 동클로로필 및 적색산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 최소한 1종인 것인 구강 내 붕괴 정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 광 흡수물질이, 적색산화제2철, 황색산화제2철 및 흑색산화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 최소한 1종인 것인 구강 내 붕괴 정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 외층이 광 흡수물질을 내핵의 단위표면적 당 0.01 ~ 600㎍/mm2의 양으로 함유하는 것인 구강 내 붕괴 정.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 외층이 광 흡수물질을 내핵의 단위표면적 당 0.1 ~ 150㎍/mm2의 양으로 함유하는 것인 구강 내 붕괴 정.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 외층이 광 흡수물질을 내핵의 단위표면적 당 0.2 ~ 20㎍/mm2의 양으로 함유하는 것인 구강 내 붕괴 정.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 외층이 광 흡수물질을 내핵의 단위표면적 당 1.5 ~ 10㎍/mm2의 양으로 함유하는 것인 구강 내 붕괴 정.
  9. 광에 불안정한 약물을 함유하는 구강 내 붕괴 정에서의 당해 약물의 광 안정성을 향상시키는 방법으로, 상기 방법은 내핵과, 그의 표면을 피복하는 외층을 포함하도록 구강 내 붕괴 정을 형성하고; 당해 내핵에 당해 약물을 함유시키고; 그리고 당해 외층에 광 흡수물질을 함유시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  10. 광에 불안정한 약물을 함유하는 내핵과, 그의 표면을 피복하는 외층을 가진 구강 내 붕괴 정에서 당해 약물의 광 안정성을 향상시키는 방법으로, 상기 방법은 당해 외층에 광 흡수물질을 함유시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  11. 광에 불안정한 약물의 안정화 방법으로, 상기 방법은 광에 불안정한 약물을 함유하는 정제를 광 흡수물질을 함유하는 외층으로 피복하는 것을 포함하는 것인 방법.
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