KR20080037425A - 광 안정성이 향상된 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 빛에 의한 변색 및 분해를 간편하게 방지하여, 광 안정화된 경구 고형 조성물을 제공한다.

본 발명의 경구 고형 조성물은 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염 및 산화철을 함유하며, 피복층을 갖지 않는다.

암로디핀, 경구 고형 조성물, 구강내 붕괴형 제제

Description

광 안정성이 향상된 조성물{Composition with improved photostability}

[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 (소)55-22645호 공보

[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 (평)4-46122호 공보

[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 제2003-104888호 공보

[특허 문헌 4] 일본 특허 공개 제2003-104887호 공보

[특허 문헌 5] 일본 특허 공개 제2000-7583호 공보

[특허 문헌 6] 일본 특허 공개 제2000-191516호 공보

[비특허 문헌 1] International Journal of Pharmaceutics, 103(1994) 69 내지 76

본 발명은 암로디핀을 함유하는 광 안정성이 향상된 경구 고형 조성물 및 제제에 관한 것이다.

디히드로피리딘계 칼슘 길항약인 암로디핀은 충분하고 항시적인 혈관 확장 작용과, 빈맥(頻脈)을 초래하기 어려운 성질 때문에, 혈압강하 요법의 중심적인 역할을 하고 있다. 그러나, 암로디핀은 디히드로피리딘계 화합물 중에서는 광 분해 되기 어려운 화합물이지만, 폭광량이 많은 경우에는 분해되어 활성 물질로서의 효력이 저하되는 경우가 있다. 이 때문에, 암로디핀 함유 경구 고형 조성물에는 빛에 대한 안정성을 확보하기 위한 기술이 필요로 되고 있다.

종래, 빛에 대하여 불안정한 약물의 제제화에 대해서는, 약물의 안정화를 도모하기 위해 다양한 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 특허 문헌 1에는 피막 중에 착색제를 분산시킨 연(軟)캡슐에 빛에 불안정한 약물인 니페디핀을 봉입한, 빛에 의한 분해 또는 변질을 방지한 니페디핀의 연캡슐이 개시되어 있다. 또한, 특허 문헌 2에는 타르계 색소 또는 적산화철 등을 함유하는 연캡슐에 의해 활성형 비타민 D3류를 안정화한 캡슐 제제가 개시되어 있다. 이들의 기술은 모두 빛에 불안정한 약물을 피복하는 캡슐 피막 중에 착색제를 함유시킨 것이며, 정제, 과립제, 세립제 및 산제 등에 대한 적용은 곤란하다.

한편, 특허 문헌 3에는 디히드로피리딘 유도체의 정제에 산화철을 배합한 필름을 코팅하여 이루어지는, 빛에 대하여 안정화된 정제가 개시되어 있다. 그러나, 이 기술에서는 코팅을 실시함으로써 공정이 증가되어, 이에 요구되는 시간 및 노동력이 늘어나고 비용이 높아진다. 또한, 분할을 필요로 하는 정제에서는 코팅에 의해 할선이 메워지는 등의 문제점이 발생하기 쉬우며, 분할 후에는 분할면이 박리되기 때문에 광 안정화 효과를 기대할 수 없다. 또한 어떠한 이유로, 코팅을 실시할 수 없는 제제에는 응용할 수 없다. 예를 들면, 구강내 붕괴형 제제에서는, 제제 전체에 코팅을 실시한 경우, 구강 내에서의 속붕괴성 및 속용해성이 손상되기 때문에, 그의 기능을 발현할 수 없다. 또한, 제제 중의 원약(原藥) 또는 원약을 함유 하는 입자만을 코팅함으로써, 제제로서는 속붕괴성을 유지시키는 것이 가능하지만, 이 경우 구강 내에서 이들이 코팅된 제제의 일부가 붕괴 및 용해되지 않기 때문에, 현저히 복용하기 어려워질 것으로 예상된다. 또한, 특허 문헌 4에는 차광제로서 산화티탄 및 착색제로서 식용 황색 5호, 삼이산화철, 황색 삼이산화철을 함유하는 빛에 안정적인 피리딘계 화합물에 대하여 개시되어 있다. 그러나 이 문헌에 실제로 개시되어 있는 것은, 아라니디핀을 적절한 부형제를 이용하여 고체 분산화한 제제에 착색제 및 차광제를 포함하는 코팅액을 분무하는 것을 특징으로 하는 것이기 때문에, 결국 이 문헌도 실질적으로는 피복층을 갖는 제제를 개시하는 것이다(특허 문헌 4 제2쪽 제1란 제50행 내지 제2란 제4행 및 제2쪽 제2란 제32행 내지 제3쪽 제4란 제5행 실시예 참조).

코팅을 실시하지 않는 정제, 과립제, 세립제 및 산제 등의 광 안정화 방법으로서는, 빛에 불안정한 지용성 약물에 황색 및 적색의 착색제로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 배합하여 이루어지는 광 안정성이 향상된 조성물이 특허 문헌 5에 개시되어 있다. 또한, 특허 문헌 6에는 빛에 불안정한 약물을 함유한 분체에 착색제를 첨가하고, 습식 조립(造粒)하여 이루어지는 경구 고형 조성물이 개시되어 있다. 또한, 비특허 문헌 1에는 니페디핀에 황색 삼이산화철을 첨가했을 때, 빛에 의해 발생하는 산화체 생성량의 억제 및 주약(主藥) 함량 저하의 억제가 가능하다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이들의 문헌에는 암로디핀에 대한 기재는 없다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염 의 빛에 의한 변색 및 분해를 간편하게 방지하여, 광 안정화된 경구 고형 조성물을 제공하는 것이다.

암로디핀은 디히드로피리딘계 화합물로서는 광 안정성이 높기 때문에, 통상적으로 의약품으로서 사용하는 범위에서의 함량 저하는 거의 문제가 되지 않는다. 본 발명자들은 니페디핀과는 달리, 암로디핀에서는 빛에 의해 함량 저하가 검출되지 않는 범위에서 변색이 관찰되는 것에 착안하여, 이 착색의 방지를 과제로 하였다. 상기 비특허 문헌 1에는 변색에 대해서는 일체 기재되어 있지 않기 때문에, 당연히 이러한 과제 그 자체의 기재도 시사도 없다. 동 문헌이 과제로 하고 있는 것은, 니페디핀 정제에 400 풋라이트(footcandela)의 빛을 14일 동안 조사하면 분해물이 45 ％나 생성되는 것을 개선하는 것이다. 한편 후술하는 시험예에 나타낸 바와 같이 암로디핀 정제에서의 산화체 생성은 1 ％ 정도이기 때문에, 분해의 정도가 전혀 상이하다. 따라서 암로디핀에서의 주된 과제는 착색의 방지이며, 니페디핀에서의 주된 과제인 함량 저하와는 전혀 상이한 현상이라는 것이 분명해졌다.

또한, 본 발명자들은 착색 거동 자체도 니페디핀과 암로디핀이 전혀 상이하다는 것을 발견하였다. 즉, 실제로 정제를 제조하여 확인한 바, 동일한 방법으로 제조한 니페디핀과 암로디핀의 정제를 형광등 아래에 놓은 경우에 전혀 상이한 착색 거동을 나타내었다. 니페디핀의 경우, 니페디핀 자체의 색에 의해 처음부터 황색인 니페디핀의 정제는, 수시간 사이에 정제 표면이 퇴색되기 시작하여, 그 후 반점상으로 갈색으로 착색된다. 한편 암로디핀의 경우에는 처음에는 백색이었으며. 니페디핀보다 훨씬 천천히 미황색으로 착색된다. 이로부터 니페디핀의 착색 반응과 암로디핀의 착색 반응은 전혀 상이한 거동을 나타내며, 니페디핀에 대한 광 안정성의 향상책을 암로디핀에 적용할 수 있는지 없는지는 전혀 예상할 수 없다는 것을 현저하게 나타내고 있다. 한편, 상기 특허 문헌 5 및 6에서 실제로 효과를 확인한 것은 메나테트레논 및 소팔콘이며, 암로디핀은 커녕 동일한 골격을 갖는 디히드로피리딘계 약물조차 없었기 때문에, 이들의 문헌으로부터 암로디핀에서의 효과를 예측하는 것은 더욱 곤란하다.

또한 본 발명자들은 후술하는 시험예에 나타낸 바와 같이, 암로디핀에 산화티탄을 배합한 경우에는 빛에 의한 분해가 역으로 촉진되어, 안정성이 개선되지 않는 것을 발견하였다. 또한, 산화 분해를 억제하는 안정화제로서는 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔 등의 항산화제가 잘 알려져 있는데, 이들 항산화제는 암로디핀의 산화에 의해 생성되는 분해물의 생성량은 억제하지만, 변색에 대해서는 전혀 억제하지 않는다는 것을 발견하였다. 즉, 적어도 암로디핀에서는 빛에 의한 분해와 변색이 반드시 동일한 거동을 나타내지 않는다는 것을 발견하였다. 이 때문에, 암로디핀에 산화철을 배합했을 때의 변색 억제 효과에 대해서는 전혀 예상할 수 없었다.

최근, 고령화 사회가 진행되어 생리적 여러 가지 기능의 저하 또는 노인성 치매증 등에 의해, 음식물 섭취 기능(저작(咀嚼) 및 연하(嚥下) 등)이 저하되거나, 또는 장해가 있는 고령자가 증가하고 있다. 이러한 고령 환자에 대하여, 정제로 경구 투여를 행한 경우, 복용이 곤란하다는 문제점이 있었다. 한편, 바쁜 현대 사 회에서 시간 및 장소를 선택하지 않고 복용할 수 있다는 이점으로부터, 복용시에 물을 필요로 하지 않고, 안정적일 뿐만 아니라 저용량이며 휴대가 편리한 경구 제제의 개발이 요구되고 있다. 본 발명자들은 다양한 연구를 행한 결과, 복용성이 개선된 암로디핀의 구강내 붕괴형 제제를 얻을 수 있었다. 그러나, 상술한 바와 같이 구강내 붕괴정 등 그의 기능을 발현함에 있어서 코팅이 불가능한 제제에 대하여, 암로디핀의 광 안정화를 달성할 수 있는 유효한 수단은 존재하지 않았다. 이 때문에, 본 발명자들은 코팅을 실시하지 않고 빛에 대하여 안정적인 암로디핀의 정제를 제공할 수 있으면, 구강내 붕괴정 등에 응용할 수 있다고 생각하였다.

본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염에 산화철을 배합함으로써, 광 안정화를 위해 피복층을 필요로 하지 않고 매우 간편하게 광 안정화된 암로디핀 함유 경구 고형 조성물이 얻어지는 것을 발견하였다. 또한 해당 기술의 응용에 의해, 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염에 산화철을 배합함으로써, 복용성이 우수한 구강내 붕괴형 제제의 광 안정화를 매우 간편하게 행할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.

〔1〕 (a) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 (b) 산화철을 함유하며, 피복층을 갖지 않는 경구 고형 조성물.

〔2〕 상기 〔1〕에 있어서, 실질적으로 산화티탄을 함유하지 않는 경구 고형 조성물.

〔3〕 상기〔1〕 또는 〔2〕에 있어서, 구강내 붕괴형 제제인 경구 고형 조 성물.

〔4〕 상기 〔1〕 내지 〔3〕 중 어느 하나에 있어서,

(a) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염;

(b) 산화철;

(c) 만니톨; 및

(d) 옥수수 전분

을 함유하는 경구 고형 조성물.

〔5〕 상기 〔1〕 내지〔4〕 중 어느 하나에 있어서, 추가로 푸마르산 스테아릴나트륨을 함유하며, 경구 고형 조성물이 구강내 붕괴정인 경구 고형 조성물.

〔6〕 상기 〔5〕에 있어서, (a) 암로디핀 또는 그의 염의 경구 고형 조성물 중 함량이 암로디핀으로서 2 내지 5 중량％이고,

(b) 산화철의 경구 고형 조성물 중 함량이 0.03 내지 2 중량％이고,

(c) 만니톨의 경구 고형 조성물 중 함량이 70 내지 90 중량％이고,

(d) 옥수수 전분의 경구 고형 조성물 중 함량이 5 내지 15 중량％이고,

(e) 푸마르산 스테아릴나트륨의 경구 고형 조성물 중 함량이 1 내지 3 중량％인 경구 고형 조성물.

〔7〕 상기 〔1〕 내지 〔6〕 중 어느 하나에 있어서, 산화철이 황색 삼이산화철인 경구 고형 조성물.

〔8〕 상기 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 하나에 있어서, (a) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 (b) 산화철의 혼합물을 함유하는 경구 고형 조성물.

〔9〕 상기 〔1〕 내지 〔8〕 중 어느 하나에 있어서, (a) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 (b) 산화철의 혼합물을 조립하여 얻어지는 조성물을 함유하는 경구 고형 조성물.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

암로디핀〔2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실산 3-에틸 5-메틸〕은 광학 활성 중심을 갖기 때문에, (S)-(-)체 및 (R)-(+)체가 존재하는데, 본 발명에는 이들 중 어느 하나 또는 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 (S)-(-)체 및 라세미체가 사용된다.

암로디핀의 약학상 허용되는 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 숙신산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산과의 염을 들 수 있다. 바람직하게는 벤젠술폰산과의 염, 즉 베실산암로디핀을 들 수 있다.

본 발명에서 산화철로서는 황색 삼이산화철, 황산화철, 삼이산화철, 적산화철 및 흑산화철을 들 수 있으며, 바람직하게는 황색 삼이산화철, 황산화철 및 삼이산화철을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 황색 삼이산화철을 들 수 있다.

이들 산화철의 적절한 배합량은 배합하는 산화철 및 제형의 종류에 따라 상이하지만, 예를 들면 황색 삼이산화철을 함유하는 정제의 경우에는, 다량으로 배합하면 타정(打錠)시에 검은 반점이 생겨 품질이 손상되며, 배합량이 지나치게 적으면 충분한 효과를 얻을 수 없기 때문에, 바람직한 첨가량으로서는 0.01 내지 10 중량％를 들 수 있다. 보다 바람직한 첨가량으로서는 0.01 내지 5 중량％를 들 수 있고, 더욱 바람직한 첨가량으로서는 0.03 내지 2 중량％를 들 수 있고, 특히 바람직한 첨가량으로서는 0.03 내지 1 중량％를 들 수 있고, 가장 바람직한 첨가량으로서는 0.05 내지 0.5 중량％를 들 수 있다.

본 발명에서의 산화철의 입경은 의약품으로서의 품질상, 경구 고형 조성물 중에 균일하게 분산, 배합할 수 있는 크기이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정 장치를 사용하여 측정한 경우의 부피 평균 입경이 0.01 내지 1.0 ㎛, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.5 ㎛, 더욱 바람직하게는0.1 내지 0.5 ㎛를 들 수 있다.

본 발명에서의 경구 고형 조성물로서는, 젤리제, 구미제, 드라이 시럽, 산제, 세립제 및 과립제 등의 입상 제제, 정제, 츄어블(chewable) 제제 및 구강내 붕괴형 제제 등의 제형의 제제를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 복용시에 물을 필요로 하지 않기 때문에 시간, 장소를 선택하지 않고 복용할 수 있는 젤리제, 구미제, 츄어블 제제 및 구강내 붕괴형 제제를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 구강내 붕괴형 제제를, 특히 바람직하게는 구강내 붕괴정을 들 수 있다.

본 발명에서의 피복층이란 직접 경구 투여되는 단위의 가장 외측을 피복하는 층이며, PTP 시트 등의 포장은 포함하지 않는다.

구체적으로는, 예를 들면 주약, 부형제, 붕괴제 및 결합제 등을 건식 조립 또는 습식 조립하고, 필요에 따라 타정 등의 성형을 하여 얻어지는 경구 고형 조성물에 필름 형성성의 고분자 용액을 분무 및 건조하여 해당 경구 고형 조성물의 외측에 실시하는, 해당 경구 고형 조성물과는 상이한 조성으로 형성되는 외층을 들 수 있다. 필름 형성성 고분자 용액에는, 통상적으로 필름 형성을 저해하지 않는 범위에서 각종 첨가제가 첨가된다. 코팅이란 이러한 피복층의 형성을 가리킨다.

기타 피복층으로서는 연캡슐 또는 경(硬)캡슐 등의 캡슐을 들 수 있다.

본 발명에서의 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 암로디핀은 통상적으로 1일 2.5 내지 5 ㎎을 투여하기 때문에, 제제의 크기를 고려하여 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 암로디핀으로서 0.1 내지 10 중량％ 함유하도록 배합하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 암로디핀으로서 0.25 내지 6.25 중량％ 함유하도록 배합하고, 더욱 바람직하게는 1 내지 6.25 중량％ 함유하도록 배합하고, 특히 바람직하게는 2 내지 5 중량％ 함유하도록 배합한다.

본 발명에서의 구강내 붕괴형 제제란, 물 없이 구강 내에서 빠르게 용해 또는 붕괴시켜 복용 가능하며, 통상적인 제제와 마찬가지로 물과 함께 복용하는 것도 가능한 제제이다. 제형으로서는 산제, 세립제 및 과립제 등의 입상 제제와 정제를 들 수 있다.

본 발명에서의 구강내 붕괴형 입상 제제, 구강내 붕괴정의 구강 내에서의 용해 또는 붕괴 시간은, 통상적으로 1분 이내, 바람직하게는 45초 이내, 보다 바람직하게는 30초 이내인 것을 들 수 있다.

본 발명에서의 구강내 붕괴형 제제에서는, 복용성의 관점에서 부형제로서 수용성 부형제를 첨가하는 것이 바람직하다. 수용성 부형제로서는, 복용시 양호한 감미(甘味)를 갖는 수용성 당알코올, 당류, 감미를 갖는 아미노산류 및 이들의 혼 합물을 들 수 있고, 바람직하게는 수용성 당알코올, 당류, 글리신 및 이들의 혼합물을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 수용성 당알코올을 들 수 있다.

본 발명에서의 수용성 당알코올이란, 예를 들면 당알코올 1 g을 물에 첨가하여, 20 ℃에서 5분마다 강하게 30초간 흔들어 섞어 약 30분 이내에 용해할 때, 필요한 물의 양이 30 ㎖ 미만인 당알코올 등을 들 수 있다. 수용성 당알코올의 예로서는 소르비톨, 만니톨, 멀티톨, 환원 전분 당화물, 크실리톨, 환원 파라티노스 및 에리트리톨 등을 들 수 있으며, 이들은 그 중 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 수용성 당알코올로서는 만니톨, 크실리톨 및 에리트리톨을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 만니톨 및 에리트리톨을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 만니톨을 들 수 있다. 본 발명에서의 수용성 당알코올의 함유량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 50 내지 99.9 중량％를 들 수 있고, 바람직하게는 70 내지 97 중량％를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 70 내지 90 중량％를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 75 내지 85 중량％를 들 수 있다.

본 발명에서의 구강내 붕괴형 제제는, 특히 붕괴성의 관점에서 붕괴제를 함유하는 것이 바람직하다. 붕괴제로서는 예를 들면, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 카르복시메칠스타치나트륨, 크로스카르메로오스나트륨 및 크로스포비돈을 들 수 있으며, 이들은 그 중 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트 륨, 크로스카르메로오스나트륨 및 크로스포비돈을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르메로오스나트륨 및 크로스포비돈을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다. 특히 바람직하게는 전분을 들 수 있다.

본 발명에서의 전분이란, 의약품에 사용 가능한 천연 전분에서 유래하는 모든 전분을 포함한다. 예를 들면, 감자 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분이나 가용성 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분 및 히드록시프로필화 전분 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 옥수수 전분을 들 수 있다. 이들 전분의 함유량으로서는 예를 들면, 1 내지 50 중량％, 바람직하게는 2 내지 30 중량％, 보다 바람직하게는 3 내지 20 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 중량％ 배합한다.

본 발명에서의 구강내 붕괴형 제제에서 결합제는 특별히 한정되지 않지만, 전분(부분 알파화 전분을 포함함), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무 분말, 폴리비닐알코올 및 알킬히드록시에틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 붕괴성의 관점에서는 실질적으로 전분 이외에는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 실질적으로는, 해당 구강내 붕괴형 제제, 특히 구강 내에서의 용해 또는 붕괴 속도 및 본 발명의 광 안정화 효과에 영향을 주지 않는 양이면, 이 다른 결합제의 배합을 허용하는 것을 의미한다.

본 발명의 경구 고형 조성물에서는 상기 성분 이외에, 제제 분야에서 통상적 으로 사용되는 무독성일 뿐만 아니라 불활성인 첨가제를 첨가할 수 있다. 이들의 첨가제로서는, 실질적으로 본 발명의 효과에 영향을 주지 않으며, 일반적으로 의약품 첨가제로서 첨가되는 것을 들 수 있다. 예를 들면, 젖당, 옥수수 전분, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 글리신, 탈크, 카올린, 인산수소칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘 및 결정 셀룰로오스 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 푸마르산 스테아릴나트륨 등의 활택제, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨 및 크로스카르메로오스나트륨 등의 붕괴제, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무 분말, 폴리비닐알코올 및 알킬히드록시에틸셀룰로오스 등의 결합제, 기타 착색제, 교미제, 향료, 흡착제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 대전 방지제 및 pH 조정제 등을 들 수 있다.

특히, 활택제는 본 발명의 정제를 제조할 때 사용되지만, 이 중에서도 스테아르산마그네슘 및 푸마르산 스테아릴나트륨이 바람직하다.

또한, 아스파탐, 아세술팜 K, 사카린, 사카린나트륨, 스테피아 및 수크랄로스 등의 고감미도 인공 감미료 또는 페퍼민트, 스피어민트, 멘톨, 레몬, 오렌지, 그레이프프루트, 파인, 프루트 및 요구르트 등의 착향제ㆍ향료를 배합할 수 있으며, 특히 아스파탐과 민트계의 향료를 배합한 경우에는, 보다 바람직한 복용감이 얻어진다.

본 발명의 경구 고형 조성물의 제조 방법으로서는, 공지된 방법을 들 수 있 지만, 예를 들면 조립법으로서는 압출 조립법, 파쇄 조립법, 건식 압밀 조립법, 유동층 조립법, 전동 조립법, 전동 유동층 조립법 및 고속 교반 조립법을 들 수 있으며, 타정법으로서는 습식 타정법 및 직접 타정법 등을 들 수 있다.

<실시예>

이하에, 실시예 및 비교예를 나타내어 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 반드시 이것으로 한정되지 않는다.

(실시예 1)

정제 처방(㎎)

1. 상품명 D-만니톨(교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤)

2. 상품명 콘스타치(XX16)W(닛본 쇼쿠힌 가꼬 가부시끼가이샤)

3. 상품명 프로브(Penwest Pharmaceuticals사(미국))

4. 상품명 황색 삼이산화철(기시 가세이 가부시끼가이샤)

5. 상품명 삼이산화철(기시 가세이 가부시끼가이샤)

6. 상품명 정제 탈비산화티탄(자크트레벤 케미사(독일))

7. 상품명 3-t-부틸-4-히드록시아니솔(나카라이 테스크 가부시끼가이샤)

8. 상품명 2,6-디-t-부틸-p-크레졸(나카라이 테스크 가부시끼가이샤)

9. 상품명 식용 황색 5호(산에이겐 F.F.I 가부시끼가이샤)

10. 상품명 식용 황색 5호 알루미늄 레이크(산에이겐 F.F.I 가부시끼가이샤)

11. 상품명 식용 적색 5호(산에이겐 F.F.I 가부시끼가이샤)

12. 상품명 식용 적색 102호(산에이겐 F.F.I 가부시끼가이샤)

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8에 대해서는 표 1의 처방에 따라, 처방된 12배량의 각 성분을 막자 사발로 혼합한 후, 1정 처방량을 칭량하고 유압식 가압기(리켄 제조)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여, 직경 7 ㎜의 정제를 얻었다.

시험예

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8의 제제에 대하여 광 안정성 시험을 실시하였다. 형광등 4000 럭스×2주간의 외관 및 산화체의 생성량 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 산화체(2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(o-클로로페닐)-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실산 3-에틸에스테르 5-메틸에스테르)의 정량은 액체 크로마토그래프법에 의해 분석하였다.

HPLC 분석법

칼럼: 옥타데실기 결합형 실리카 겔(평균 입경 5 ㎛, 내경 4.6×길이 150 ㎜)(나카라이 테스크 가부시끼가이샤 상품명 COSMOSIL 5C18)

A액: 30 mmol/L 인산염 완충액(pH 6.0)/메탄올 혼액(1:1)

B액: 메탄올/30 ㎜ol 인산 완충액(pH 6.0) 혼액(19:1)

B액: 80 ％→0 ％의 구배(勾配)

검출기: UV

검출 파장: 237 ㎚

(산화체량은, HPLC의 면적 백분율값에 보정 계수 2를 곱한 수치임 (산화체의 UV 흡수 강도가 암로디핀의 1/2이기 때문))

표 2로부터, 비교예 1과 같이 광 안정화를 전혀 행하지 않은 제제는 외관 변화가 컸으며, 산화체의 생성량도 1 ％를 초과한다는 것을 알 수 있었다. 이에 비해, 비교예 2의 산화티탄을 함유하는 제제에서는, 변색도 억제되지 않을 뿐만 아니라, 산화체 생성량도 오히려 증가하였다. 피복층을 설치함에 따른 광 안정화로서는, 차광 효과가 강한 산화티탄을 사용한 코팅이 행해지는 것이 통상적이지만, 코팅 대신에 산화티탄을 주약 또는 부형제 등과 혼합하여 제조한 제제는 암로디핀에 대하여 오히려 광 안정성이 악화되는 것을 발견하였다. 따라서, 피복력이 강한 물질을 주약 또는 부형제 등과 혼합하는 방법으로 광 안정화할 수 있다는 일반적인 생각은, 암로디핀에는 적용할 수 없다는 것을 알 수 있었다.

또한, 비교예 3 및 4는 항산화제인 부틸히드록시아니솔 및 디부틸히드록시톨루엔을 첨가한 제제이며, 비교예 6은 식용 황색 5호 알루미늄 레이크를 첨가한 제제인데, 모두 산화체의 생성량은 억제할 수 있었지만 외관 변화는 억제할 수 없었다. 따라서 항산화제의 첨가도, 색소의 첨가도 효과가 없다는 것을 알 수 있었다.

기타 황색, 적색계 색소인 식용 황색 5호, 식용 황색 3호 및 식용 적색 102호를 각각 첨가한 제제인 비교예 5, 7 및 8에서는, 외관 변화 뿐만 아니라 산화체 생성량도 억제할 수 없었다. 따라서, 색소의 첨가는 일반적으로 광 안정화 효과가 없다는 것을 알수 있었다.

이상과 같이, 차광제, 항산화제 및 색소 모두 일반적으로는 산화체의 생성 및(또는) 외관 변화를 억제할 수 없다는 것이 발견된 데 비해, 실시예 1 내지 3의 황색 삼이산화철 또는 삼이산화철을 함유하는 제제에서는 외관 변화 및 산화체 생성량 모두 억제된다는 것을 알 수 있었다. 따라서 일반적인 방법으로는 외관 변화 및 산화체 생성량을 모두 억제할 수 없으며, 암로디핀과 산화철이라는 특정한 조합으로 최초로 외관 변화 및 산화체 생성량의 억제가 가능해졌다.

<산업상의 이용 가능성>

본 발명에 따르면, 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 빛에 의한 변색 및 분해를 간편하게 방지하여, 광 안정화된 경구 고형 조성물을 제공하는 것이 가능해진다. 이에 따라, 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 구강내 붕괴형 제제의 품질 향상을 도모함과 동시에, 보다 간이적이고 휴대성이 우수한 포장 형태가 가능해져, 고령자 또는 바쁜 현대 사회인이 손쉽게 휴대할 수 있으며, 물을 섭취하지 않고 모든 곳에서 용이하게 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 복용하는 것이 가능해진다.

본 발명에 의해, 빛에 안정적인 암로디핀이 함유된 경구 고형 조성물을 매우 간편하게 제공하는 것이 가능하다. 또한, 이에 따라 코팅을 실시할 수 없는 암로디핀의 구강내 붕괴정 등 복용 용이성 제제의 광 안정화에 의한 품질 유지가 가능해져, 고령자 등의 삼키는 것이 곤란한 환자 또는 바쁜 사회 생활을 하는 사람들이 어떠한 곳에서도 용이하게 복용하는 것이 가능한, 빛에 대하여 안정적인 암로디핀 경구 고형 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (9)

1. (a) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 (b) 산화철을 함유하며, 피복층을 갖지 않는 경구 고형 조성물.
2. 제1항에 있어서, 실질적으로 산화티탄을 함유하지 않는 경구 고형 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구강내 붕괴형 제제인 경구 고형 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

   (a) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염;

   (b) 산화철;

   (c) 만니톨; 및

   (d) 옥수수 전분

   을 함유하는 경구 고형 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 푸마르산 스테아릴나트륨을 함유하며, 구강내 붕괴정인 경구 고형 조성물.
6. 제5항에 있어서, (a) 암로디핀 또는 그의 염의 경구 고형 조성물 중 함량이 암로디핀으로서 2 내지 5 중량％이고,

   (b) 산화철의 경구 고형 조성물 중 함량이 0.03 내지 2 중량％이고,

   (c) 만니톨의 경구 고형 조성물 중 함량이 70 내지 90 중량％이고,

   (d) 옥수수 전분의 경구 고형 조성물 중 함량이 5 내지 15 중량％이고,

   (e) 푸마르산 스테아릴나트륨의 경구 고형 조성물 중 함량이 1 내지 3 중량％인 경구 고형 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산화철이 황색 삼이산화철인 경구 고형 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 (b) 산화철의 혼합물을 함유하는 경구 고형 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 (b) 산화철의 혼합물을 조립하여 얻어지는 조성물을 함유하는 경구 고형 조성물.