UA97349C2 - Стійкі тверді склади сертиндолу - Google Patents
Стійкі тверді склади сертиндолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA97349C2 UA97349C2 UAA200803569A UAA200803569A UA97349C2 UA 97349 C2 UA97349 C2 UA 97349C2 UA A200803569 A UAA200803569 A UA A200803569A UA A200803569 A UAA200803569 A UA A200803569A UA 97349 C2 UA97349 C2 UA 97349C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- coating layer
- sertindole
- amount
- iron oxide
- dosage form
- Prior art date
Links
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 52
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 32
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 13
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 13
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 11
- -1 acetyl triacetyl citrate Chemical compound 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 8
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 23
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 5
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 22
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 10
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 10
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 10
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 7
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000019241 carbon black Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940105289 carbon black Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000004518 granules dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012602 primary packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012603 secondary packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012463 white pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід належить до галузі фармацевтики і стосується твердої лікарської форми сертиндолу, яка містить ядро та шар покриття, у якій шар покриття містить жовтий оксид заліза в кількості 0,1-0,4 мкг/ммплощі поверхні лікарської форми.
Description
Цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза. Цей винахід також відноситься до твердої фармацевтичної композиції, яка містить сертиндол і шар покриття, що містить захисну речовину, яка поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм. Крім того, цей винахід відноситься до застосування сертиндолу для приготування фармацевтичної композиції, а також до застосування оксиду заліза для приготування композиції для покриття.
Сертиндол, що має хімічне найменування 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1-(2-(2-імідазолінон-1-іл)етил-4-піперидил)- 1Н-індол, являє собою антипсихотичний препарат з високою спорідненістю до серотонінових рецепторів 5-НТ2, дофамінових рецепторів 02 і до аі-адренорецепторів. (Запспе еї аї.,, Огид Оем. Кев5. 1991;22:239-250; Аті 9. апа
ЗКагаїеаї Т., Меигорзуспорпатгтасої. 1998;18(2):63-101). Сертиндол розкритий в патенті США Ме Ке 34299, а його антипсихотична дія розкрита в патенті США Мо 5112838. Спосіб виробництва сертиндолу розкритий в патенті США Мо 6335463. Інший спосіб виробництва сертиндолу розкритий в УМО 03/080597.
Більшість досліджень, спрямованих на терапевтичну ефективність сертиндолу, були націлені на його застосування для лікування шизофренії. Див., наприклад, патент США Мо 5112838; Вгоуп еї аІ.,, Рпаппасотшегару. 1993; 18 (1):69-83; Затага, Е. та согаппетап, К., Сііп. Рпагтасої. 5 Тпегарешісв. 1996; 59 (2): 187; і Таттіпда еї аї.,
Іпіегпайопаї! Сіїп. Рзуспорнаптасої. 1997; 12 (виррі. 1):529-535. Сертиндол також може бути ефективний при лікуванні інших розладів, таких як психоз, що включає викликаний ліками психоз (патент США Мо 5238945); тривожний розлад (патент США Мо 54399221; погіршення пам'яті (патент США Мо 5444073); хімічна залежність (патент США Мо 54629481; депресія, гіпертонія і екстрапірамідні побічні ефекти від інших антипсихотичних лікарських засобів (патент США Мо 5703087).
Під час програми клінічних розробок було показано, що сертиндол діє проти як позитивних, так і негативних симптомів шизофренії. Він має хорошу переносність і демонструє частоту виникнення екстрапірамідних побічних ефектів на рівні плацебо. Ці властивості можуть приводити до поліпшення дотримання хворим режиму лікування і, як наслідок, до зниження частоти рецидивів, що є задачею, загальновизнаною як одна з найбільших складних проблем, які стоять перед психіатричною медициною.
Автори цього винаходу виявили, що сертиндол (вироблюваний Н. І ипареск А/5, Сореппадеп-маїру, Данія) (Зегдоїескю, 7егао!Ф) схильний до викликаного світлом процесу руйнування, якщо він створений у вигляді покритих оболонкою пігулок, таких як пігулки, що містять 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг і 24 мг сертиндолу (у перерахунку на вільну основу), покриті шаром білої плівкової оболонки, що містить діоксид титану, як білий пігмент, в кількості, відповідній 2-4 95 шару плівкової оболонки відносно маси ядра пігулки, з вказівкою, що такі пігулки є чутливими до світла.
Проводили аналіз захисної дії проти світла шару плівкової оболонки з підвищеною кількістю діоксиду титану в рецептурі пігулки, що містить сертиндол. Біла плівкова суспензія аж до З 95 плівкового шару або надає слабкий захист проти світла з довжиною хвилі менше 400 нм, або такий захист майже відсутній.
Проводили аналіз захисної дії проти світла шару плівкової оболонки з підвищеною кількістю оксидів заліза в рецептурі пігулки, що містить сертиндол.
В ході фармацевтичних розробок пігулок сертиндолу з кольоровими плівковими оболонками було показано, що ядра пігулок були захищені проти руйнуючої дії світла, якщо оболонка включала оксид заліза, такий як червоний, жовтий або чорний, в суміші або окремо.
Крім того, дослідження стійкості до світла показали, що під час викликаного світлом процесу руйнування зростають рівні принаймні трьох домішок (див. формули нижче). з, | ще о А с о
АКК о З
Згідно з думкою авторів цього винаходу, і без обмеження обсягу цього винаходу, захист сертиндолу проти руйнівної дії світла можна здійснювати включенням оксиду заліза, вуглецевої сажі, індигокарміну, чистого або у вигляді алюмінієвого лаку-барвника, в покриття, таке як покриття таблетованих драже або капсул; домішуванням в композицію ядра, такого як пігулка або капсула; або включенням в стінку контейнера як зовнішнього шару або змішуючи з матеріалом стінки контейнера (наприклад, контейнера зі скляного або органічного полімерного матеріалу); або включенням в первинний або вторинний пакувальний матеріал, що містить сертиндол у вигляді рідини, наприклад, флакон або крапельниця, що містить оксид заліза або індигокармін.
Звичайно світлозахисне покриття викликає великий інтерес, оскільки воно усуває необхідність у спеціальних запобіжних засобах проти дії штучного або природного світла після нанесення покриття, пакування і зберігання масового продукту, такого як пігулки, а також кінцевого виробу (наприклад, лікарського засобу в кінцевій упаковці).
Звичайно світлозахисна композиція ядра, що містить суміші оксиду заліза, вуглецевої сажі або індигокарміну у вигляді алюмінієвого лаку-барвника і сертиндолу, викликає великий інтерес, оскільки вона усуває необхідність у спеціальних запобіжних засобах проти дії штучного або природного світла під час обробки, пакування і зберігання масового продукту, такого як пігулки, а також кінцевого виробу (наприклад, лікарського засобу в кінцевій упаковці).
Звичайно великий інтерес викликає світлозахисний контейнер, оскільки він усуває необхідність у спеціальних запобіжних засобах проти дії штучного або природного світла під час заповнення і зберігання масового продукту, такого як краплі та інші рідкі пероральні рецептури, а також кінцевого виробу (наприклад, лікарського засобу в кінцевій упаковці).
Крім того, усувається необхідність спеціально розглядати питання вибору пакувального матеріалу (як первинного, так і вторинного). Тепер можна використовувати стандартний пакувальний матеріал.
Крім того, відносно твердих композицій з'являється можливість диференціювати величину дози за кольором.
Через необхідність титрування дози від найнижчої концентрації (звичайно 4 мг) до концентрації, при якій досягають оптимального ефекту (звичайно 12-20 мг), потрібні різні величини доз. Пігулки або капсули різного кольору знижують ризик застосування неправильного дозування і полегшують розмову про дозування між фахівцем, що виписує рецепт, лікуючим персоналом і хворим.
Сертиндол має загальну формулу:
Грн рих " о
Ся : і
Ще у М
Кк і хімічне найменування 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1-(2-(2-імідазолінон-1-іл)етил-4-піперидиніл)-1Н-індол, і усюди в цьому описі передбачається, що термін "сертиндол" включає будь-яку форму згаданої сполуки, таку як основа, фармацевтично прийнятні солі, наприклад фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, гідрати або сольвати основи або солі, а також ангідрати, і також аморфні або кристалічні форми.
Можна створювати фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі згаданої сполуки з нетоксичними органічними або неорганічними кислотами як у змішуваному з водою розчиннику, такому як ацетон або етанол, з виділенням солі концентруванням і охолоджуванням, так і з надлишком кислоти у розчиннику, що не змішується з водою, такому як етиловий етер або хлороформ, з безпосереднім відділенням бажаної солі.
Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, ембонової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової і теофілін- оцтової кислот, а також 8-галогентеофілінів, наприклад 8-бромтеофіліну. Прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромисто-водневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Ці солі, безумовно, можна також виготовляти за класичним способом подвійного розкладання відповідних солей, широко відомим в даній галузі техніки.
Виділення сертиндолу у формі вільної основи при бажанні можна здійснювати згідно з загальноприйнятою методикою, такою як розчинення виділеної або невиділеної солі у воді, обробка відповідним лужним матеріалом, екстракція вивільненої вільної основи відповідним органічним розчинником, необов'язкова сушка екстракту відповідною сушильною речовиною перед випаровуванням екстракту до сухого стану для здійснення виділення вільного основного аміну. Необов'язково екстракт можна піддавати фракційній дистиляції.
Оксиди заліза є комерційно доступними від різних постачальників, наприклад, компаній ВАБЗЕ або Опімаг Ехрогі, і включають РегОз або Ред, а також їх суміші. Усюди в цьому описі передбачається, що термін "оксид заліза" включає будь-яку їх форму, таку як, без обмеження, жовтий оксид заліза (БегОз.НгО), червоний оксид заліза (РегОз), чорний оксид заліза (ГеО ГегО), а також їх суміші.
Використовувана в цьому винаході фармацевтична композиція призначена для перорального введення і включає тверді лікарські форми (також називаються твердою фармацевтичною композицією), такі як капсули, пігулки, пігулки, що розчиняються в порожнини рота, драже, пілюлі, пастилки, порошки і гранули, напівтверді та рідкі лікарські форми (також називаються рідкою фармацевтичною композицією), такі як розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Якщо це доцільно, їх можна виготовляти з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, плівкові покриття, цукрові покриття, порошкові покриття і нанесене шляхом пресування оболонкове покриття. Тверда лікарська форма сертиндолу необов'язково може бути покрита функціональними і/або нефункціональними шарами, що містять плівкотвірні полімери, якщо це бажано. Відповідні плівкотвірні полімери включають одне або більше з нижчепереліченого: етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, ацетат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатфталат целюлози, ацетат-тримелітат целюлози; пластичні матеріали, такі як поліетиленгліколь; полімери метакрилової кислоти, такі як Ешдгадії ВІ і 5; і тому подібне. Альтернативно, для покриття можна використовувати комерційно доступні композиції для покриття, що включають плівкотвірні полімери, які пропонуються на ринку під різними торговельними найменуваннями, такими як Орайгу Ф. Тверда лікарська форма сертиндолу необов'язково може бути покрита функціональними і/або нефункціональними шарами, що містять пластифікатори в плівкотвірних полімерах, якщо це бажано. Відповідні пластифікатори включають одне або більше з нижчепереліченого: поліетиленгліколь, триетилцитрат, триацетин, ацетилтриацетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, діетилфталат, трибутилцитрат.
Плівковий шар - Шар плівкової оболонки (сухий)
Плівковий шар у відсотках відповідає відсотку маси плівкового шару відносно маси ядра пігулки. (Плівковий шар однієї пігулки в мг/масу однієї пігулки в мг)" 100
Кількісне визначення плівкового шару
Нанесений плівковий шар може бути визначений одним з наступних способів.
Зважування - це визначення збільшення ваги після нанесення покриття на репрезентативній пробі (розмір проби: від 10 до 1000 пігулок).
Визначення шару плівкової оболонки за допомогою МІК (найближчої інфрачервоної області)
Хімічне визначення кількості (пігменту/барвника) з подальшим розрахунком вмісту плівкового шару за допомогою відносного вмісту пігменту в шарі плівкової оболонки.
Пігмент
Кількість пігменту (наприклад, оксиду заліза, індигокарміну, індигокармін-алюмінієвого лаку-барвника, інших барвників", що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм, металів або суміші металів, що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм, солей металів або суміші солей металів, що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм).
АПостійно або попередньо перелічені добавки-барвники, що пройшли сертифікацію в США в 2000 році (на підставі 21 СЕК 2000).
Пігмент може бути виражений
Наприклад, наступним чином.
Відсоток від суспензії.
Пігмент як відсоток від суспензії (грам пігменту/кг суспензії)/1 00.
Відсоток від сухого плівкового шару
Пігмент як відсоток від плівкового шару (мг пігменту в одній пігулці/мг плівкового шару в одній пігулці)" 100.
Відсоток від ядра пігулки або вмісту капсули.
Пігмент як відсоток від маси ядра або маси вмісту капсули (мг пігменту в ядрі однієї пігулки або у вмісті капсули/масу (мг) ядра однієї пігулки або масу (мг) вмісту однієї капсули)"100.
Мікрограм (мкг) на квадратний міліметр (мм) площі поверхні пігулки. мкг пігменту/мм? пігулки.
Мікрограм (мкг) на квадратний міліметр (мм?) площі поверхні капсули. мкг пігменту/мм2 капсули.
Мікрограм (мкг) на квадратний міліметр (мм?) площі поверхні первинного контейнера. мкг пігменту/мм2 контейнера
Мікрограм (мкг) на квадратний міліметр (мм?) площі поверхні пакувального матеріалу (ПППМ). мкг пігменту/мм? ПППМ.
Якщо це доцільно, фармацевтична композиція цього винаходу може також містити фармацевтичні носії, такі як інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, гуміарабік, стеаринова кислота і нижчі алкілові етери целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, смоли і тому подібне. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно використовувані в таких цілях, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з активними компонентами.
Відповідно до цього і згідно з одним аспектом цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза або індигокармін, або інші пігменти, що згадуються в цьому описі винаходу.
У додатковому аспекті цей винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, яка містить сертиндол і шар покриття, що містить захисну речовину, яка поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм. У одному варіанті здійснення тверда фармацевтична композиція вибрана з пігулок і капсул. Звичайно кількість сертиндолу в твердій фармацевтичній композиції, такій як пігулки і капсули, складає від 1 мг до 48 мг, наприклад, від 2 мг до 24 мг, наприклад, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг і 24 мг.
Звичайно суспензію для покриття виготовляють перемішуванням сухого порошку, що містить полімер, такий як плівкотвірний полімер, пластифікатор, необов'язково другий плівкотвірний полімер, необов'язково пігмент, такий як діоксид титану, і необов'язково речовину, що запобігає злежуванню/злипанню, з наступним змішуванням з водою і необов'язковим додаванням речовини, яка запобігає склеюванню, що перешкоджає тому, щоб суспензія для покриття забивала форсунки і канали розпилювального пристрою. Приклади композицій для покриття узяті з керівництва "Адоеоих Роїутегіс Соайпд5 юг Рнаптасеціїса! бозаде Еоптз", Опидв апа (те рпаппасеціса! Зсієпсез Мої. 79, зесопа Ед., Магсеї! Оеккег Іпс., під редакцією датев МУ. Мебіпйу.
Епагадії МЕ 30 ре 15,0 - -
Епагадії ВІ ЗО ра - 5,0 -
Епшагадії А5 30 ре - - 11,5
ПЕГ 6000 - 0,5 -
Триетилцитрат - 1,0 2,2
Тальк 7,5 8,5 5,8
Пігменти, що містять ТіОг2 - 5,0 -
Вода 77,5 80,5 80,5 100,0 100,0 100,0
Нанесене покриття, мг полімера/см? 1-5 1-2 2-5 230 до сухої речовини
Гідроксипропілметилцелюлоза 7 00 2,
НРМСАЗ (АБ МЕ) " ?
Триетилцитрат 1,96 95
Лаурилсульфат натрію 0,21 96
Тальк 2,1 90
Сесквіолеат сорбітану 0,0025 95
Вода 88,73 95
Гідроксипропілметилцелюлоза о б бо (рпаптосоаї 606)
Вода 93,5 о
Колідон МА 64 Бг
ЕкШосею 20 5г
Діоксид титану 20 г
Тальк 13 г
Кольоровий лак-барвник а.5.
Ізопропанол 98 г
Вода до 200 г
Сахароза 40 г
Колідон МА 64 1о г
Лутрол Е 400 8г
Кольоровий лак-барвник З г
Діоксид титану бг
Тальк 10 г
Вода до 240 г
Альтернативно, комерційно доступні композиції для покриття (такі як Орайдгу Ф) можна використовувати і змішувати із захисною речовиною, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, такою як оксид заліза, і потім наносити на поверхню твердої фармацевтичної композиції, такої як пігулки або капсули. Звичайно, шар покриття наноситься на пігулки або капсули шляхом розпилювання.
Звичайно захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, присутня в кількості, достатній для захисту сертиндолу від руйнування світлом, і така захисна речовина, без обмеження, вибрана з оксиду заліза, такого як жовтий, червоний або чорний оксид заліза, а також з їх сумішей. Альтернативно, захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, вибрана з вуглецевої сажі, індигокарміну, індигокармін-алюмінієвого лаку-барвника, інших барвників (постійно або попередньо перелічених добавок-барвників, що пройшли сертифікацію в США в 2000 році (на підставі 21 СЕК 2000)), що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм, металів або суміші металів, що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм, солей металів або суміші солей металів, що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм.
Захисну речовину, таку як оксид заліза, переважно розподіляють рівномірно в шарі покриття. Звичайно, шар покриття складає менше 20 956 маси відносно ядра композиції, а для обробки, поводження з ним і зручності шар покриття складає менше 10 95 маси, наприклад, від 0,5 95 до 10 95, звичайно шар покриття складає від 0,5 до 4 9о за масою.
Шар покриття, що містить захисну речовину, може бути першим або другим або додатковим шаром покриття, таким чином, наприклад, ядро пігулки може бути покрито цукровим покриттям, а потім шаром покриття, що містить захисну речовину, або навпаки. Як правило, шар покриття, що містить захисну речовину, є останнім шаром покриття.
Звичайно, якщо шар покриття містить оксид заліза як захисну речовину, згаданий оксид заліза присутній в кількості принаймні 0,1 мкг/мм? площі поверхні композиції. Він захищає сертиндол від руйнуючої дії світла.
Альтернативну кількість оксиду заліза в шарі покриття вибирають з кількості принаймні 0,15 мкг/мм7, принаймні 0,2 мкг/мм?, принаймні 0,25 мкг/ммг, принаймні 0,3 мкг/мм2 або принаймні 0,35 мкг/мм? площі поверхні композиції. Автори цього винаходу показали, що оксид заліза, присутній в шарі покриття у кількості вище 0,4 мкг/мм? площі поверхні композиції, є таким же ефективним, як і у випадку випробовування у темряві контрольного зразка. Разом з тим, не передбачається, що це обмежує обсяг цього винаходу будь-яким чином.
Крім того, шар покриття може містити діоксид титану. Діоксид титану в кількості близько 30 масових 9о від сухої речовини в шарі покриття відповідає близько 12 годинам процесу нанесення покриття для отримання зіставного з оксидами заліза ефекту захисту від світла, що вважається незручним, з іншого боку, бажано включати в шар покриття діоксид титану в кількості принаймні 2 масових 95 від сухої речовини в шарі покриття.
У одному варіанті здійснення шар покриття містить плівкотвірний полімер, такий як одне або більше з нижчепереліченого: етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетгилцелюлоза, ацетат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатфталат целюлози, ацетат-тримелітат целюлози; пластичні матеріали, такі як поліетиленгліколь; полімери метакрилової кислоти, такі як Ецагадії ФВ. і 5; і тому подібне.
Звичайний шар покриття може містити цукор, і/або кальцію карбонат, і/або діоксид титану, і/або тальк.
Тверді або м'які капсули складаються з желатину, мікрокристалічної целюлози або крохмалів.
У твердій фармацевтичній композиції, як описано вище, в будь-якому з варіантів здійснення шар покриття може містити пластифікатор, наприклад, для пом'якшення полімеру. Прикладами таких пластифікаторів є одне або більше з нижчепереліченого: поліетиленгліколь (форми з молекулярною масою від 200 до 8000, наприклад, Сагрожмах від
Опіоп Сагріае), гліцерин, пропіленгліколь, ацетилований моногліцерид, триетилцитрат, триацетин (доступний від компанії Ріїгег), ацетилтриацетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, діетилфталат, трибутилцитрат. Звичайно як пластифікатор використовують полієтиленгліколь 400 (ПЕГ 400).
Згідно з описом експериментальної частини, дослідження спочатку планували здійснювати з суспензіями для плівкового покриття, що містять ПЕГ 400 в твердому шарі плівкової оболонки в кількості, відповідній 12 масовим 95. У тесті світловим ударом було встановлено підвищене руйнування, якщо була нанесена підвищена кількість шару плівкової оболонки з плівкової суспензії, що містить в твердому плівковому шарі жовтий оксид заліза і ПЕГ 400 в кількості, відповідній 12 масовим 905. Не було виявлено будь-якої негативної дії пластифікатора, ПЕГ 400, в кількості від більше 0 масових 9о до близько 8 масових 95 від шару плівкової оболонки, проте спостерігали зниження захисної дії від світла на рівні 12 масових 95 ПЕГ 400.
Таким чином, в додатковому варіанті здійснення шар покриття містить поліетиленгліколь в кількості менше 12 масових 9 відносно шару покриття, наприклад, менше 8 масових 9о, менше б масових бо, менше 4 масових 95, звичайно від вище 0 масових 95 до 8 масових 9.
Інший варіант цього винаходу - це приготування суміші, що містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, і в якому вказану суміш створюють як рецептуру твердої фармацевтичної композиції.
Відповідно, в додатковому аспекті цей винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, яка містить суміш сертиндолу і захисної речовини, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, такої як оксид заліза або індигокармін у вигляді алюмінієвого лаку-барвника. У одному варіанті здійснення тверда фармацевтична композиція вибрана з пігулок і капсул. Звичайно кількість сертиндолу в твердій фармацевтичній композиції, такій як пігулки і капсули, складає від 1 мг до 48 мг, наприклад, від 2 мг до 24 мг, наприклад, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг і 24 мг.
Звичайно захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, присутня в кількості, достатній для захисту сертиндолу від руйнування світлом, і така захисна речовина, без обмеження, вибрана з оксиду заліза, такого як жовтий, червоний або чорний оксид заліза, а також з їх сумішей. Альтернативно, захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, вибрана з вуглецевої сажі або індигокарміну, самого по собі або пов'язаного з алюмінієм.
У подальшому варіанті здійснення захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, присутня в кількості від 0,1 95 до 5 95 відносно маси твердої композиції.
У подальшому варіанті здійснення тверда фармацевтична композиція, така як пігулка або капсула, також містить шар покриття, такий як шар плівкової оболонки. Звичайний шар покриття описаний вище стосовно покриття, що містить оксид заліза.
У подальшому варіанті здійснення шар покриття містить оксид заліза, такий як оксид заліза в кількості принаймні 0,1 мкг/мме площі поверхні композиції. Конкретний варіант здійснення є твердою фармацевтичною композицією, яка містить оксид заліза в суміші разом з сертиндолом, а також шар покриття, що містить оксид заліза.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до рідкої пероральної фармацевтичної композиції, яка складається з контейнерного пристрою, що містить сертиндол в рідкій рецептурі, де згаданий контейнерний пристрій містить захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до застосування сертиндолу для приготування фармацевтичної композиції для лікування шизофренії, де згадана композиція містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що потребує такого лікування, який включає введення фармацевтичної композиції для лікування шизофренії, де згадана композиція містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза. У одному варіанті здійснення сертиндол вводять в кількості від 2 до 24 мг одноразово щодня.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до застосування оксиду заліза для приготування композиції для покриття, яка містить захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до композиції для покриття, яка містить захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза, полімер і пластифікатор. В одному варіанті здійснення композиція для покриття містить оксид заліза і Ораагу Ф.
Цей винахід нижче проілюстрований за допомогою прикладів. Проте, приклади призначені тільки для ілюстрації цього винаходу, і вони не повинні розглядатися як такі, що обмежують його обсяг.
Експериментальний розділ
Матеріали і устаткування
Матеріали
Використовували наступні компоненти.
Сертиндол (у вигляді вільної основи) (Н. І ипабреск А/5), кукурудзяний крохмаль (кукурудзяний крохмаль В,
Кодпиеце, І езігет Седех, Франція), лактози моногідрат (Рпаптазе 350 М, ОММ Іпгегпагїіопаї, Медпеї, Нідерланди), гідроксипропілцелюлоза (Кіссе! ЕХЕ РПпагт, Негсшез, Вірджинія, США), стеарат магнію (стеарат магнію Гіда МЕ-2-М,
АКсго5 Спетісаї, Мепіо, Нідерланди), микрокристалічна целюлоза (АмісеІ! РН-102, ЕМС Іпіегпайіопа!, Согк, Ірландія), натрію кроскармелоза (Ас-0і-50І, ЕМС Іпегпайіопаї, Согк, Ірландія), оксид заліза: жовтий, червоний і чорний (пімаг
Ехропі, Ессекс, Англія) поліетиленгліколь 400 (Роїудіуко! 400, Сіапапі стрН, Сепаог, Німеччина), діоксид титану (діоксид титану 1700, Опімаг Ехрогі, Ессекс, Англія), гіпромелоза (Меїйосеї! Е5 ргетішт М ЕР, бом Спет. Сотрапу,
Луїзіана, США).
Устаткування.
Наступні пристрої були одержані з вказаних джерел.
Вбіозпа Р 250 (біозпа апа Зоеппе, Озпаргиск, Німеччина), лоткова піч Гуїеп, тип ВВ (Гуїлеп апа Со, Негієем,
Данія), сито Егем/й, тип МОМ 284 (Ргем/й Рабргідче, Егіроигду, Швейцарія), блендер Вопіе РМ100 (Г.В. Вопіе Стрн,
Еппідепой, Німеччина), Кіїап Т 300 (ІМА, Кіїап Стр «5 Со, СоІодпе, Німеччина).
ГарсоанХ (Опага їесппоіодіе5, Тогопіо, Опіагіо, Канада). Барабан 15".
Приклад 1 Виготовлення пігулок
Для цього дослідження нижче наведена рецептура композиції, яка містить сертиндол в кількості 8 мг/на пігулку: (розмір партії: 800000 пігулок).
Таблиця 1
Композиція пігулок сертиндолу 8 мг
Гранулювання, сушка і змішування
Сертиндол, кукурудзяний крохмаль, лактози моногідрат і гідроксипропілцаелюлозу змішують в апараті біозпа Р 250 протягом З хвилин при високій швидкості (міксер ІІ /лопатеве колесо Ії).
Протягом 1 хвилини додають очищену воду (достатня кількість - 4.5.) (міксер і лопатеве колесо при низькій швидкості (І/І)).
Кінцевий гранулят утворюють протягом З хвилин на низькій швидкості (ПЛ).
Вологий гранулят пропускають крізь сито (розмір комірки 4,0 мм) перед висушуванням в лотковій сушильній печі.
Гранулят висушують на лотках прямим нагріванням (статичним суцільним шаром) зі встановленою температурою 50 "С до досягнення балансу відносної вологості в діапазоні від 25 до 45 95.
Висушений гранулят разом з мікрокристалічною целюлозою і натрію кроскармелозою струшують через сито розміром 1,000 мм.
Порошок змішують в бункерному блендері протягом 6 хвилин при швидкості 6 обертів за хвилину (об./хв.).
Додають попередньо просіяний (0,8 мм) стеарат магнію і перемішують протягом З хвилин при 6 об./хв.
Пресування
Пігулки пресують на машинах: овальний пуансон 6,5 мм х 9,5 мм, з криволінійною поверхнею для покриття, з тисненням "58" на верхній поверхні пігулки.
Швидкість пресування: близько 200000 таблеток/годину.
Маса пігулки: 150 мг.
Висота пігулки: 3,3 мм.
Площа поверхні однієї пігулки: 127 мм.
Твердість: близько 60 Н (виміряна уздовж пігулки).
Час дезинтеграції: близько 2 хвилин.
Покриття пігулок
Здійснювали З процеси нанесення покриття з повторенням (тобто 6 покривань), кожна партія містила З кг пігулок з ядром. Нанесення включали З різні формули суспензій для покриття, всі з яких містили жовтий оксид заліза.
Пластифікатор, що являє собою поліетиленгліколь 400, додавали в наступній кількості: 0 95, 495 і 8 9о від сухого твердого плівкового шару.
Як контрольний зразок, на З кг пігулок з ядром здійснювали нанесення 1 білого плівкового покриття (тобто без жовтого оксиду заліза). Кількість пластифікатора в пігулках з білим покриттям формули О складала 4 95.
У таблиці 2 показані формули суспензій для плівкового покриття.
Розмір партії суспензій плівкового покриття: 3000 г.
Таблиця 2 5сПз титан 400 заліза з покриттям з еж | ех |вях| сих | ех Бевшиі ксперимент 4
Номери експериментів і композиції плівкового покриття (склад кожної з них вказаний як мас/мас, відсоток фактичного розміру партії суспензії). " Очищена вода випаровується під час нанесення покриття. Параметри покриття. " Барабан: 15" "- Температура на вході: біля 60 "С. "- Температура на виході: біля 46 "С. "- Барабан: близько 12 об./хв. - Витрата повітря: близько 560 м3/годину. "- Витрата потоку суспензії: близько 30 г/хвилину. "- Тиск розпилювача: 3,4 бар.
Суспензію для плівкового покриття наносили в кількості: 1027 г. Відбір зразків (під час нанесення покриття)
Таблиця З
Номер зразка вказаний проти відповідної кількості шару плівкової оболонки (як відсоток відносно маси ядра)
Дослідження світлостійкості пігулок кожного зразка поміщали в світлову камеру (Негаєи5 Зипіезї СРО.) і піддавали дії світла, забезпечуючи загальне освітлення не менше 1, мільйона люкс-годин і дію інтегрованої близької до ультрафіолетової енергії не менше 200 ват-годин/м. Пігулки розміщували єдиним шаром безпосередньо в чашках
Петрі. Використовували випробовуваний у темряві контрольний зразок для оцінки внеску температурно-індукованих змін по відношенню до загальних змін. Випробовуваний у темряві контрольний зразок розмішували поряд із зразком і захищали його від світла шляхом обгортання в алюмінієву фольгу. Після дії на пігулки світлом (на зразок і випробовуваний у темряві контрольний зразок) проводили аналіз продуктів руйнування шляхом ВЕРХ-аналізу.
Підготовка зразків до ВЕРХ-аналізу
Зразки з 10 пігулок піддавали дезинтеграції за допомогою 0,1 М оцтової кислоти. Потім для екстракції додавали ацетонітрил, після чого зразки доводили до об'єму метанолом/водою (50/50). Кінцева концентрація: 0,4 мг/мл.
ВЕРХ-аналіз
Зразки після дослідження світлостійкості аналізували шляхом ВЕРХ.
Виконували обернено-фазову хроматографію, використовуючи ГіСпгозрпег 100 ЕР 8, 5 мкм, 250 х 4-мм ІО з попередньою колонкою: ГіІСпгозрпег 100 КР 8,5 мкм.
Рухома фаза складалася з тетрагідрофурану/ацетонітрилу/25 мМ фосфатного буфера з рівнем рнН 7,2 (7/43/50).
Приготування 25 мМ фосфатного буфера з рівнем рн 7,2: у 1 літрі води розчиняли 5,82 г МагНнРО-12Н2о і 1,19 г
КНегРох. Рівень рН доводили за допомогою Маон або НзРох.
Витрату потоку встановлювали у 1,2 мл/хв., температура колонки складала 40 "С, УФ-детектування проводили при 230 нм УФ.
Кількісне визначення продуктів розпаду виконували від відсотка площі, використовуючи коефіцієнт нормалізації 0,9 для Си 26-115 (1-(2-(4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1 Н-індол-З-іл)-1-піперидиніл-1-оксид)етил)-2-імідазолідинону) і коефіцієнт нормалізації 1,0 для інших домішок.
Таблиця 4 об маси сви ві
Зразок плівки від я я я я я я 400-0 о 400-4 95 400-8 95 контрольний зразок
Продовження таблиці 4 об маси таки ві
Зразок плівки від я я я я я я 400-0 95 400-4 95 400-8 95
Пігулки сертиндолу 8 мг, покриті оболонкою. Кількість шару плівкової оболонки, що містить жовтий оксид заліза (композиція відповідає даним таблиці 2) та відповідна кількість продуктів руйнування (відсоток відносно сертиндолу) після дії 1,2 млн. люкс. (НТ - не тестували)
Таблиця 5
Зразок 95 маси плівки від маси пігулки
Пігулки сертиндолу 8 мг, покриті оболонкою. Кількість шару плівкової оболонки, що не містить жовтий оксид заліза (композиція відповідає даним таблиці 2) та відповідна кількість продуктів руйнування (відсоток відносно сертиндолу) після дії 1,2 млн. люкс.
Таблиця 6
Руйнування як процентний вміст сертиндолу (загальний 95) 400-0 Фо 400-4 95 400-8 95 (Жовтийоксидзалізамкимм! 777777 контрольний зразок 77711171.7000 1... | 045 | нт | 037 | 0935 | 043 | 050
Пігулки сертиндолу 8 мг, покриті оболонкою. Кількість жовтого оксиду заліза на одиницю площі поверхні пігулки (мкг/мм) (композиція відповідає даним таблиці 2) та відповідна кількість продуктів руйнування (відсоток відносно сертиндолу) після дії 1,2 млн. люкс. (НТ - не тестували).
Claims (9)
1. Тверда лікарська форма сертиндолу, яка містить ядро та шар покриття, яка відрізняється тим, що шар покриття містить жовтий оксид заліза в кількості 0,1-0,4 мкг/мм" площі поверхні лікарської форми.
2. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вибрана з пігулок і капсул.
3. Лікарська форма за п. І або 2, яка відрізняється тим, що шар покриття являє собою шар плівкового покриття.
4. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що шар покриття також містить діоксид титану в кількості принаймні 0,5 9Уо за масою від сухої речовини в шарі покриття.
5. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що шар покриття містить жовтий оксид заліза в кількості принаймні 0,1 мкг/мм" площі поверхні композиції.
6. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що шар покриття складає менше 20 о маси відносно ядра лікарської форми.
7. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що шар покриття також містить пластифікатор, такий як один або більше з нижчепереліченого: поліетиленгліколь, триетилцитрат, триацетин, ацетилтриацетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, діетилфталат, трибутилцитрат.
8. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що шар покриття також містить поліетиленгліколь в кількості менше 12 906 за масою відносно шару покриття, наприклад менше 8 Уо за масою.
9, Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що кількість сертиндолу складає від 1 до 48 мг, наприклад від 2 до 24 мг.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200501255 | 2005-09-08 | ||
PCT/DK2006/050038 WO2007065448A1 (en) | 2005-09-08 | 2006-09-06 | Stable solid formulation of sertindole |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA97349C2 true UA97349C2 (uk) | 2012-02-10 |
Family
ID=37697999
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200803569A UA97349C2 (uk) | 2005-09-08 | 2006-06-09 | Стійкі тверді склади сертиндолу |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1924261A1 (uk) |
JP (1) | JP2009507051A (uk) |
KR (1) | KR20080042102A (uk) |
CN (1) | CN101257906A (uk) |
AR (1) | AR056475A1 (uk) |
AU (1) | AU2006322460A1 (uk) |
BR (1) | BRPI0615630A2 (uk) |
CA (1) | CA2621866A1 (uk) |
EA (1) | EA013167B1 (uk) |
IL (1) | IL189541A0 (uk) |
MX (1) | MX2008002290A (uk) |
NO (1) | NO20081721L (uk) |
NZ (1) | NZ565330A (uk) |
TW (1) | TW200738239A (uk) |
UA (1) | UA97349C2 (uk) |
WO (1) | WO2007065448A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200801169B (uk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
EP2382971A4 (en) * | 2009-01-29 | 2014-01-08 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | ORAL DISINTEGRATING TABLE COMPRISING AN INDOOR CORE |
FR2943061B1 (fr) * | 2009-03-13 | 2011-02-25 | Rhodia Operations | Composes organophosphores, systemes catalytiques comprenant ces composes et procede d'hydrocyanation ou d'hydroformylation utilisant ces systemes catalytiques |
IN2015KN00262A (uk) | 2012-07-16 | 2015-06-12 | Fibrogen Inc | |
US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
PL3003284T3 (pl) * | 2013-06-06 | 2020-08-10 | Fibrogen, Inc. | Formulacje farmaceutyczne inhibitora 5 hydroksylazy hif |
EP3043793B1 (en) | 2013-11-19 | 2021-01-06 | Siga Technologies Inc. | Rehydration of micronized tecovirimat monohydrate |
JP2018172361A (ja) * | 2016-10-14 | 2018-11-08 | 大原薬品工業株式会社 | 光安定性を改善した、デュロキセチンを含有する固形製剤 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04346929A (ja) * | 1991-05-22 | 1992-12-02 | Takada Seiyaku Kk | 光に安定なメシル酸ブロモクリプチン製剤 |
EP0906104A4 (en) * | 1996-03-25 | 2003-12-10 | Lilly Co Eli | PAIN TREATMENT PROCESS |
ZA973433B (en) * | 1996-04-24 | 1997-12-10 | Shionogi & Co | A sertindole-containing preparation and a method for producing the same. |
ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
-
2006
- 2006-06-09 UA UAA200803569A patent/UA97349C2/uk unknown
- 2006-08-17 TW TW095130202A patent/TW200738239A/zh unknown
- 2006-08-29 AR ARP060103764A patent/AR056475A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-06 EA EA200800774A patent/EA013167B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-06 ZA ZA200801169A patent/ZA200801169B/xx unknown
- 2006-09-06 AU AU2006322460A patent/AU2006322460A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-06 KR KR1020087004910A patent/KR20080042102A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-09-06 WO PCT/DK2006/050038 patent/WO2007065448A1/en active Application Filing
- 2006-09-06 EP EP06846966A patent/EP1924261A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-06 CN CNA2006800323410A patent/CN101257906A/zh active Pending
- 2006-09-06 NZ NZ565330A patent/NZ565330A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-06 MX MX2008002290A patent/MX2008002290A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-06 JP JP2008529472A patent/JP2009507051A/ja not_active Withdrawn
- 2006-09-06 BR BRPI0615630A patent/BRPI0615630A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-06 CA CA002621866A patent/CA2621866A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-14 IL IL189541A patent/IL189541A0/en unknown
- 2008-04-08 NO NO20081721A patent/NO20081721L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA013167B1 (ru) | 2010-02-26 |
EA200800774A1 (ru) | 2008-06-30 |
WO2007065448A1 (en) | 2007-06-14 |
CA2621866A1 (en) | 2007-06-14 |
JP2009507051A (ja) | 2009-02-19 |
KR20080042102A (ko) | 2008-05-14 |
EP1924261A1 (en) | 2008-05-28 |
MX2008002290A (es) | 2008-03-14 |
NZ565330A (en) | 2011-06-30 |
IL189541A0 (en) | 2008-08-07 |
TW200738239A (en) | 2007-10-16 |
AU2006322460A1 (en) | 2007-06-14 |
BRPI0615630A2 (pt) | 2016-11-16 |
NO20081721L (no) | 2008-04-08 |
AR056475A1 (es) | 2007-10-10 |
CN101257906A (zh) | 2008-09-03 |
ZA200801169B (en) | 2010-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA97349C2 (uk) | Стійкі тверді склади сертиндолу | |
US20090281136A1 (en) | Prasugrel pharmaceutical formulations | |
UA44766C2 (uk) | Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, та спосіб її виготовлення | |
CN108938583A (zh) | 包含无定形达格列净的制剂 | |
JP5365777B2 (ja) | 光に対して安定なラモセトロンの固形医薬組成物 | |
TWI715291B (zh) | 包含parp抑制劑的藥物組合物 | |
JP6215238B2 (ja) | N−エチル−n−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用 | |
JP2024033015A (ja) | 医薬品 | |
EA029539B1 (ru) | Фармацевтическая композиция ситаглиптина | |
JP2024033014A (ja) | 医薬組成物 | |
WO2019004448A1 (ja) | 医薬組成物 | |
EP2806860B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline sorafenib tosylate | |
WO2020111089A1 (ja) | 医薬組成物 | |
CN106668018B (zh) | 一种右兰索拉唑钠的缓释胶囊及其制备方法 | |
JP2021038209A (ja) | イバブラジンを含有する錠剤 | |
JP2020066634A (ja) | 腸溶性高分子及び崩壊剤を含有する顆粒 | |
TR2021008065A2 (tr) | Seleksipag içeren stabil bir farmasötik bileşim. | |
WO2019134971A1 (en) | Encapsulated particles comprising a pharmaceutically active ingredient | |
US20070212412A1 (en) | Stable solid formulation of sertindole |