KR20080042102A

KR20080042102A - 세르틴돌의 안정한 고체 제형

Info

Publication number: KR20080042102A
Application number: KR1020087004910A
Authority: KR
Inventors: 플레밍 에노크 올센; 아네 라운홀트 크리스텐센; 켄 릴예그렌
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2005-09-08
Filing date: 2006-09-06
Publication date: 2008-05-14
Also published as: NO20081721L; NZ565330A; IL189541A0; MX2008002290A; ZA200801169B; UA97349C2; CN101257906A; BRPI0615630A2; EP1924261A1; EA200800774A1; CA2621866A1; AR056475A1; AU2006322460A1; EA013167B1; JP2009507051A; WO2007065448A1; TW200738239A

Abstract

본 발명은 세르틴돌(sertindole) 및 파장 400 nm 미만의 방사선(radiation)을 흡수하는 보호제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세르틴돌, 및 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 코팅층을 포함하는 정신분열증 치료용 약학 조성물의 제조에의 세르틴돌의 용도에 관한 것이다.

세르틴돌, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제, 산화철

Description

세르틴돌의 안정한 고체 제형{STABLE SOLID FORMULATION OF SERTINDOLE}

본 발명은, 세르틴돌(sertindole) 및 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선(radiation)을 흡수하는 보호제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 세르틴돌, 및 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 코팅층을 포함하는 고체 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 약학 조성물의 제조에의 세르틴돌의 용도, 및 코팅 조성물의 제조에의 산화철의 용도에 관한 것이다.

화학명이 5-클로로-1-(4-플로오로페닐)-3-(1-(2-(2-이미다졸리논-1-일)에틸-4-피페리딜-1H-인돌인 세르틴돌은 세로토닌 5-HT₂, 도파민 D₂ 및α₁-아드레날린 수용체에 높은 친화력을 갖는 항정신병 약이다. Sanchez 등, Drug Dev Res. 1991;22;239-250; Arnt J 및 Skarsfeldt T, Neuropsychopharmacol. 1998;18(2);63-101. 세르틴돌은 미국 특허 제 Re. 34,229 호에 개시되어 있고, 세르틴돌의 항정신병 활성은 미국 특허 제 5,112,838 호에 개시되어 있다. 세르틴돌의 제조 방법은 미국 특허 제6,335,463 호에 개시되어 있다. 세르틴돌의 또다른 제조 방법이 WO 03/080597 에 개시되어 있다.

세르틴돌의 치료학적 유효성에 관한 대부분의 연구는 세르틴돌의 정신분열증 치료에의 용도에 초점이 맞추어져 있었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,112, 838 호; Brown 등. Pharmacotherapy. 1993; 18(1):69-83; Samara, E. 및 Granneman, R., Clin. Pharmacol. & Therapeutics. 1996; 59(2):187; 및 Tamminga 등, International Clin. Psychopharmacol. 1997; 12(suppl. 1):S29-S35 참조. 또한, 세르틴돌은 약물 유도 정신병(미국 특허 제 5,238,945 호); 불안(미국 특허 제5,439,922 호); 기억 손상(미국 특허 제 5,444,073 호); 약물 남용(substance dependency)(미국 특허 제 5,462,948 호); 및 우울증을 포함하는 정신병, 고혈압, 및 기타 항정신병 약의 추체외로 부작용(extrapyramidal side effect)(미국 특허 제5,703,087 호) 과 같은 기타 장애의 치료에 효과적일 수 있다.

임상 진행 프로그램 동안, 세르틴돌은 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두에 효과가 있음이 입증되었다. 세르틴돌은 적응성이 높았고, 플라시보 수준의 추체외로 부작용 발생을 나타내었다. 이러한 성질은 환자들이 치료에 순응하는 것을 향상시켜, 정신과 약물이 직면하고 있는 가장 큰 과제 중 하나로 널리 인식되어 있는 문제인 재발율을 궁극적으로 감소시킬 수 있다.

본 발명자들은 세르틴돌(덴마크, 코펜하겐-발비의 H. Lundbeck A/S 에 의해 제조)(Serdolect^®, Zerdol^®) 이, 백색 염료로서 티타늄 디옥사이드를 함유하는 백색 필름-코팅층으로서, 정제 코어 중량에 대한 필름층의 양이 2-4 % 에 해당하는 필름-코팅층으로 코팅된 세르틴돌 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg 및 24 mg (유리 염기인 것으로 계산됨) 을 포함하는 정제와 같이 필름-코팅 정제로서 제제화된 경우, 빛-유도 분해 과정을 거치게 됨을 발견하였으며, 이는 상기 정제가 빛에 민감하다는 것을 나타낸다.

세르틴돌을 함유하는 정제 제형 상의 필름-코팅층 중의 티타늄 디옥사이드 양을 증가시키는 것에 따른 빛 보호 효과를 분석하였다. 백색 필름 현탁물은 필름층의 3% 가 되지 않는 이상 파장 400 nm 미만인 빛에 대해 거의 보호 효과를 나타내지 않았다.

세르틴돌을 포함하는 정제 제형 상의 필름-코팅층 중의 산화철의 양을 증가시키는 것에 따른 빛 보호 효과를 분석하였다.

착색된 필름-코팅 세르틴돌 정제의 약제학적 과정 동안, 정제가 코팅 중 적색, 황색 또는 흑색과 같은 산화철을 단독 또는 혼합물로 포함하는 경우, 상기 정제 코어가 빛의 유해한 효과에 대해 보호됨을 나타내었다.

더욱이, 빛 안정성 연구에 의해, 3 종 이상의 불순물(하기 그림 참조) 의 수준이 빛-유도 분해 과정 중에 증가한다는 것이 밝혀졌다.

본 발명자들에 따르면, 정제 펠렛 또는 캡슐의 코팅과 같은 코팅 중에, 산화철, 카본 블랙, 순수한 또는 알루미늄 레이크로서의 인디고카르민(indigocarmine) 을 포함하는 것; 정제 또는 캡슐과 같은 조성물 코어에 혼합되는 것; 또는 용기 벽면; 세르틴돌을 액체로서 포함하는 외부 층으로서 또는 용기 벽면 재료(예를 들어, 유리 또는 유기 중합체 재료 용기) 또는 1차 또는 2 차 포장 재료, 예컨대 산화철 또는 인디고카르민을 포함하는 바이알 또는 적하병(dropping bottle)에 혼합되는 것; 들이 유해한 빛의 효과로부터 세르틴돌을 보호할 수 있다.(단, 본 발명은 이에 제한되지 않는다)

전형적으로, 빛-보호 코팅은, 완제품(예를 들어 최종 포장 내의 약품) 뿐만 아니라 정제와 같은 벌크 제품의 코팅 과정, 포장 및 저장 후에 있어서 인공적 또는 자연적 빛에 노출을 금한다는 특별한 사전 경고의 필요성을 미연에 방지할 수 있으므로, 매우 흥미가 있다.

전형적으로, 산화철, 블랙 카본 또는 알루미늄 레이크로서의 인디고카르민과 세르틴돌의 혼합물을 포함하는 빛-보호적인 조성물 코어는, 완제품(예를 들어 최종 포장 내의 약품) 뿐만 아니라 정제와 같은 벌크 제품의 코팅 과정, 포장 및 저장 후에 있어서 인공적 또는 자연적 빛에 노출을 금한다는 특별한 사전 경고의 필요성을 미연에 방지할 수 있으므로, 매우 흥미가 있다.

전형적으로, 빛-보호 용기는, 완제품(예를 들어 최종 포장 내의 약품) 뿐만 아니라 드롭 및 기타 액체 경구 제형와 같은 벌크 제품의 충전 및 저장 후에 있어서 인공적 또는 자연적 빛에 노출을 금한다는 특별한 사전 경고의 필요성을 미연에 방지할 수 있으므로, 매우 흥미가 있다.

더욱이, 포장 재료(1차 재료 및 2차 재료)의 선별에 관해 특별히 고려하지 않아도 된다. 이제, 표준 용기 재료를 사용할 수 있다.

추가로, 고체 조성물과 관련하여, 이제 색깔에 의해 용량 강도를 분별하는 것이 가능하다. 가장 낮은 강도의 용량(전형적으로 4 mg)으로부터 최적의 효과가 수득되는 강도(전형적으로 12-20 mg)까지의 적정의 필요성으로 인하여, 상이한 용량 강도가 요구된다. 상이하게 착색된 정제 또는 캡슐은 잘못된 용량을 복용할 위험을 완화시키며, 처방자, 치료자 및 환자 사이에서 용량에 대한 의사소통을 용이하게 한다.

세르틴돌은 하기 일반식을 가지며:

화학명은 5-클로로-1-(4-플로오로페닐)-3-(1-(2-(2-이미다졸리논-1-일)에틸-4-피페리딜-1H-인돌이고, 명세서 전체에서 "세르틴돌" 은 상기 화합물의 임의의 형태, 예컨대 염기, 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염), 상기 염기 및 염의 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 무수물, 및 무정형 또는 결정형도 포함하는 것으로 의도한다.

상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 아세톤 또는 에탄올과 같은 물과 혼화가능한 용매 중에서 비독성 유기산 또는 무기산으로, 농축 및 냉각에 의해 염을 분리하여 형성되거나; 에틸 에테르 또는 클로로포름과 같은 물에 비혼화성인 용매 중에서 과량의 산으로, 목적하는 산을 직접 분리하여 형성될 수 있다.

상기 유기염의 예는, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 엠본산, 숙신산, 옥살산, 비스 메틸렌-살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콤산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젤 술폰산 및 테오필린 아세트산, 뿐만 아니라 8-할로테오필린(예를 들어, 3-브로모테오필린) 의 염이다. 상기 무기염의 예는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산의 염이다. 물론, 상기 염들은, 당업계에 공지된, 적절한 염의 전형적인 이중 분해 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

세르틴돌을 유리 염기의 형태로 분리하고자 할 경우, 분리된 또는 분리되지 않은 염을 물에 용해하는 것, 적절한 알칼리 물질로 처리하는 것, 유리된 유리 염기를 적절한 유기 용매로 추출하는 것, 임의로 추출물을 증발시켜 건조하기 전에 적절한 건조제로 추출물을 건조하여 유리 염기성 아민의 분리를 달성하는 것과 같은 전통적인 방법에 따라 행해질 수 있다. 임의로, 상기 추출물을 선택적으로 분별 증류할 수 있다.

산화철은 상이한 공급자, 예를 들어 BASF 또는 Univar Export 로 부터 상업적으로 입수가능하고, Fe₂O₃ 또는 FeO 뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 포함한다. 명세서 전체를 통하여, "산화철" 은 황색 산화철(Fe₂O₃, H₂O), 적색 산화철(Fe₂O₃), 흑색 산화철(FeO, Fe₂O₃), 뿐만 아니라 이들의 혼합물과 같은 산화철의 임의의 형태를 포함하며, 이에 제한되지 않는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 약학 조성물은, 경구 투여를 위한 것으로 의도되며, 캡슐, 정제, 구강분산성(orodispersible) 정제, 당의정, 알약, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투여 형태(또한 고체 약학 조성물로 지칭), 용액, 에멀젼, 현탁물, 시럽 및 엘릭시르(elixir) 와 같은 반고체 및 액체 투여 형태(또한 액체 약학 조성물로 지칭)를 포함한다. 적절한 경우, 이들은 장용성 코팅, 필름 코팅, 당 코팅, 분말 코팅 및 압축 코팅과 같은 코팅과 함께 제조될 수 있다. 원한다면, 세르틴돌의 고체 투여 형태는 임의로 필름-형성 중합체를 포함하는 기능성 및/또는 비기능성 층으로 코팅될 수 있다. 적절한 필름-형성 중합체는 하나 이상의 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 왁스; Eudragit^® RL 및 RS 와 같은 메트아크릴산 중합체; 등을 포함한다. 선택적으로는, Opadry^® 와 같은 다양한 상표명으로 시판되어 있는 필름-코팅 중합체를 포함하는 상업적으로 입수가능한 코팅 조성물이 상기 코팅에 사용될 수 있다. 원한다면, 상기 세르틴돌의 고체 투여 형태는, 필름-형성 중합체 내에 가소제가 포함된 기능성 및/또는 비기능성 층으로 임으로 코팅될 수 있다. 적절한 가소제는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 아세틸 트리아세틸시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트를 포함한다.

필름-층 = 필름- 코팅 층 (건조)

필름-층의 % 는 정제 코어 중량에 대한 필름-층의 백분율 중량에 해당한다.(하나의 정제 상의 필름-층 mg/ 정제 하나의 중량 mg)* 100

필름-층의 양 측정

적용된 필름-층은 하기 중 하나의 방법에 의해 측정될 수 있다:

칭량- 코팅 과정 후 대표 샘플(샘플 크기: 10-1000 정제)의 중량 증가 측정

NIR 에 의한 필름-코팅 층 측정

(염료/착색제) 양의 화학적 측정 후, 필름-코팅 층 중의 염료의 비율에 의해 필름-층의 양의 계산.

염료

염료(예를 들어, 산화철, 인디고카르민, 인디고카르민-Al-레이크, 파장 < 400 nm 의 빛을 흡수하는 기타 착색제^A, 파장 < 400 nm 의 빛을 흡수하는 금속 또는 금속의 혼합물, 파장 < 400 nm 의 빛을 흡수하는 금속염 또는 금속염의 혼합물)의 양

^A 영구적 또는 일시적으로 열거된 색 첨가제는 2000년 미국 인증서에 속한다(21 CFR 2000 에 근거함).

염료는 하기 중 어느 것으로 표시될 수 있다:

현탁물의 백분율.

현탁물 중의 염료 %.(염료 그램/현탁물 kg)/100

건조 필름-층의 백분율.

필름-층 중의 염료 %. (하나의 정제 중의 염료 mg/ 하나의 정제 상의 필름-층의 mg) * 100

정제 코어 또는 캡슐 내용물의 백분율.

코어 중량 또는 캡슐 내용물 중량 중의 염료 % (하나의 정제 코어 또는 캡슐 내용물 중의 염료 mg/ 하나의 정제 코어의 중량(mg) 또는 하나의 캡슐의 내용물의 중량(mg)) *100.

정제 표면적의 제곱 밀리미터(㎟) 당 마이크로그램(㎍).

염료 ㎍/ 정제 ㎟.

캡슐 표면적의 제곱 밀리미터(㎟) 당 마이크로그램(㎍).

염료 ㎍/ 캡슐 ㎟.

1차 용기 표면적의 제곱 밀리미터(㎟) 당 마이크로그램(㎍).

염료 ㎍/ 용기 ㎟.

포장 재료 표면적( PMSA ) 의 제곱 밀리미터(㎟) 당 마이크로그램(㎍).

염료 ㎍/ PMSA ㎟.

적절한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매와 같은 약학적 담체를 포함할 수 있다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 사이클로덱스트린, 탈크, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 및 셀룰로오스 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등의 저급 알킬 에스테르이다. 활성 성분과 양립가능하다면, 착색, 풍미, 보존 등과 같은 목적을 위해 일반적으로 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제가 사용될 수 있다.

따라서, 한 측면에서 본원발명은, 세르틴돌 및 산화철 또는 인디고카르민 또는 본원에서 언급된 기타 염료와 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또다른 측면에서 본원발명은, 세르틴돌, 및 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 코팅층을 포함하는 고체 약학 조성물에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 고체 약학 조성물은 정제 및 캡슐로부터 선택된다. 전형적으로는, 정제 및 캡슐과 같은 고체 약학 조성물 중의 세르틴돌의 양은 1 mg 내지48 mg, 예컨대 2 mg 내지 24 mg(예를 들어, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg 및24 mg) 이다.

전형적으로, 코팅 현탁물은, 필름-형성 중합체와 같은 중합체, 가소제, 임의로 2차 필름-형성 중합체, 임의로 티타늄 디옥사이드와 같은 염료, 및 임의로 항-케이킹제 포함하는 건조 분말을 혼합한 후, 물과 혼합하고, 임의로 코팅 현탁물이 노즐 및 스프레이 건 장치의 선을 막는 것을 방지하기 위해 항-유착제를 첨가함으로써 제조된다. James W. McGinity 에 의해 편집된 Marcel Dekker Inc 사의 Drug and the pharmaceutical Science Vol.79, 제2판의 "약학적 투여 형태를 위한 수성 중합체 코팅(Aqueous Polymeric Coating for Pharmaceutical Dosage Forms)" 에 기재된 코팅 조성물의 예.

선택적으로는, 상업적으로 입수 가능한 코팅 조성물(예컨대 Opadry^®)이 사용될 수 있고, 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제와 혼합돠어, 이 후 정제 또는 캡슐과 같은 고체 약학 조성물의 표면에 적용될 수 있다. 전형적으로, 상기 코팅 층은 스프레이에 의해 정제 또는 캡슐에 제공된다.

전형적으로, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제는 빛 분해로부터 세르틴돌을 보호하기에 충분한 양으로 존재하며, 상기 보호제는 황색, 적색 또는 흑색 산화철 뿐만 아니라 이들의 혼합물과 같은 산화철로부터 비제한적으로 선택된다. 선택적으로는, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제는 카본 블랙, 인디고카르민, 인디고카르민-알루미늄 레이크, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 2000년도 미국 인증서(21 CFR 2000 에 기초함)에 속하는 영구적 또는 일시적으로 열거된 기타 착색제, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 금속 또는 금속의 혼합물, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 금속염 또는 금속염의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

산화철과 같은 보호제는, 바람직하게는 코팅층에 균일하게 분포된다. 전형적으로, 코팅층은 조성물의 코어에 대해 20 중량% 미만이고, 가공, 취급 및 편의를 위해, 10 중량% 미만, 예컨대 0.5 중량% 내지 10 중량% 이고, 전형적으로, 상기 코팅층은 0.5-4 중량% 이다.

보호제를 포함하는 코팅층은 제1 또는 제2 또는 추가의 코팅층일 수 있으며, 예를 들어, 정제 코어는 당 코팅으로 코팅된 후, 보호제를 포함하는 코팅층으로 코팅될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 전형적으로, 보호제를 포함하는 코팅층은 최종 코팅층이다.

전형적으로, 보호제로서 산화철을 포함하고 있는 코팅층의 경우, 상기 산화철은 조성물의 표면적 ㎟ 당 0.1㎍ 이상의 양으로 존재한다. 이는 빛의 유해한 효과로부터 세르틴돌을 보호한다. 코팅층 중의 산화철의 선택적인 양은 조성물의 표면적에 대해 0.15 ㎍/㎟ 이상, 0.2 ㎍/㎟ 이상, 0.25 ㎍/㎟ 이상, 0.3 ㎍/㎟ 이상 또는 0.35 ㎍/㎟ 이상으로부터 선택될 수 있다. 본 발명자들은 코팅층에 조성물 표면적에 대해 0.4 ㎍/㎟ 초과의 양으로 존재하는 산화철은 암흑 대조군(dark control) 만큼 효과적임을 보여주었다. 그러나, 이것이 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.

추가로, 코팅층은 티타늄 디옥사이드를 포함할 수 있다. 코팅층 중의 건조 물질의 약 30 중량% 양의 티타늄 디옥사이드는, 산화철에 필적하는 빛 보호 효과를 수득하기 위해서는, 코팅 과정에서 대략 12 시간에 상당하여 불편하다고 사료되며, 반면, 코팅층 중 건조 물질의 2 중량% 이상으로 코팅층 중에 티타늄 디옥사이드를 포함하는 것이 바람직하다.

한 구현예에서, 코팅층은, 하나 이상의 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 왁스; Eudragit^® RL 및 RS 와 같은 메트아크릴산 중합체 등과 같은 필름-형성 중합체를 포함한다.

전통적인 코팅층은 당 및/또는 칼슘 카보네이트 및/또는 탈크 및/또는 티타늄 디옥사이드를 함유할 수 있다.

경질 또는 연질 캡슐은 젤라틴, 미세결정 셀룰로오스 또는 전분으로 이루어진다.

임의의 하나의 구현예에 상기 기재된 고체 약학 조성물에서, 코팅층은, 예를 들어 중합체를 부드럽게 하기 위한 가소제를 포함할 수 있다. 상기 가소제의 예는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(분자량 200 내지 8000, 예를 들어 Union Carbide의 카보왁스(Carbowax)), 글리세린, 프로필렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴(Triacetin; 화이자로부터 입수가능), 아세틸 트리아세틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트이다. 전형적으로, 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400) 이 가소제로서 사용된다.

시험 부분에 기재된 본 연구는 본래 고체 필름-코팅층 중 12 중량%에 해당하는 PEG 400을 함유하는 필름-코팅 현탁물로 수행되도록 계획된 것이다. 황색 산화철 및 고체 필름층 중 12 중량% 에 해당하는 PEG 400 을 함유하는 필름 현탁물로부터의 필름 코팅층의 증가가 적용된 경우, 빛 스트레스 시험 후 분해량의 증가가 발견되었다. 필름 코팅층의 0 중량% 초과 내지 약 8 중량%의 양에서는 가소제인 PEG 400의 부정적인 효과가 관찰되지 나타나지 않았으나, 12 중량%의 PEG 400 의 수준에서는 빛 보호 효과의 감소가 관찰되었다.

따라서, 추가 구현예에서, 코팅층은 폴리에틸렌 글리콜을 코팅층에 대하여 12 중량% 미만의 양, 예컨대 8 중량% 미만, 6 중량% 미만, 4 중량% 미만, 전형적으로는 0 중량% 초과 내지 8 중량% 의 양으로 포함한다.

본 발명의 또다른 선택은, 세르틴돌 및 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 혼합물의 제조이며, 상기 혼합물은 고체 약학 조성물로 제제화된다.

따라서, 본 발명의 또다른 측면은, 세르틴돌, 및 산화철 또는 알루미늄 레이크로서의 인디고카르민과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 고체 약학 조성물에 관한 것이다. 한 구현예에서, 고체 약학 조성물은 정제 및 캡슐로부터 선택된다. 전형적으로, 정제 및 캡슐과 같은 고체 약학 조성물 중의 세르틴돌의 양은 1 mg 내지 48 mg, 예컨대 2 mg 내지 24 mg (예를 들어, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg 및 24 mg) 이다.

전형적으로, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제는 빛 분해로부터 세르틴돌을 보호하기에 충분한 양으로 존재하며, 상기 보호제는 황색, 적색, 또는 흑색 산화철 뿐만 아니라 이들의 혼합물과 같은 산화철로부터 비제한적으로 선택된다. 선택적으로는, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제는 카본 블랙, 또는 단독 또는 알루미늄에 결합된 인디고카르민으로부터 선택된다.

추가의 구현예에서, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제는 고체 조성물의 중량에 대해 0.1 % 내지 5 % 의 양으로 존재한다.

추가의 구현예에서, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 약학 조성물은 추가로 필름-코팅층과 같은 코팅층을 포함한다. 전형적인 코팅층은 산화철을 포함하는 코팅과 관련하여 상기에 기재되어 있다.

추가의 구현예에서, 코팅층은 산화철을 포함하며, 상기 산화철은 조성물의 표면적 ㎟ 당 0.1㎍ 이상의 양이다. 특정 구현예는 세르틴돌과 함께 혼합된 산화철, 및 산화철을 포함하는 코팅층을 포함하는 고체 약학 조성물이다.

추가의 면에서, 본 발명은, 액체 제형 중 세르틴돌을 포함하는 용기 수단으로 이루어진 액체 경구 약학 조성물로서, 상기 용기 수단이 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 것인 약학 조성물에 관한 것이다.

추가의 면에서, 본 발명은, 정신분열증 치료용 약학 조성물의 제조에의 세르틴돌의 용도에 관한 것으로서, 상기 조성물은 세르틴돌 및 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함한다.

추가의 면에서, 본 발명은, 정신분열증의 치료를 위해 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 조성물은 세르틴돌 및 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함한다. 한 구현예에서, 세르틴돌은 하루에 한번 2-24 mg의 양으로 투여된다.

추가의 면에서, 본 발명은, 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 코팅 조성물의 제조에의 산화철의 용도에 관한 것이다.

추가의 면에서, 본 발명은, 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제, 중합체 및 가소제를 포함하는 코팅 조성물에 관한 것이다. 한 구현예에서, 코팅 조성물은 산화철 및 Opadry^® 을 포함한다.

이하에서는, 본 발명이 예시의 방법으로 설명된다. 그러나, 이들 예시는 단순히 본 발명을 설명하기 위해 의도된 것이고, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실험 부분

재료 및 기구

재료:

하기 성분이 사용되었다:

세르틴돌(유리 염기로서)(H.Lundbeck A/S), 옥수수 전분(옥수수 전분 B, Roquette, Lestrem Cedex, 프랑스), 락토오스 모노히드레이트(Pharmatose 350 M, DMV International, Veghel, 네덜란드), 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel EXF Pharm, Hercules, Virginia, 미국), 마그네슘 스테아레이트(Liga 마그네슘 스테아레이트 MF-2-V, Akcros Chemical, Venlo, 네덜란드), 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH-102, FMC International, Cork, 아일랜드), 크로스카르멜로스 소듐(Ac-Di-Sol, FMC International, Cork, 아일랜드), 산화철 황색, 적색 및 흑색(Univar Export, Essex, 영국), 폴리에틸렌 글리콜 400(폴리글리콜 400, Clariant GmbH, Gendorf, 독일), 티타늄 디옥사이드(1700 티타늄 디옥사이드, Univar Export, Essex, 영국), 히프로멜로스(Methocel E5 premium Lv Ep, Dow Chem. Company, Louisiana, 미국)

기구:

하기 기재된 공급원으로부터 하기 장치를 입수하였다.

Diosna P 250(Diosna and Soehne, Osnabruck, 독일), 트레이 오븐 Lytzen 형 BB(Lytzen and Co Herlev, 덴마크), 체 Frewitt 형 MGM 284(Frewitt Fabrique, Fribourg, 스위스), 배합기 Bohle PM 100 (L.B. Bohle GmbH, Ennigerloh, 독일), Kilan T 300(IMA, Kilan Gmbh & Co, Cologne, 독일).

Labcoat IIX(Ohara technologies, Toronto, Ontario, 캐나다). 드럼 15".

실시예 1

정제의 제조

본 연구의 세르틴돌 8 mg/정제를 포함하는 제형 조성물은 하기와 같다:(배치 사이즈: 800.000 정제).

세르틴돌 정제 8 mg 의 조성

과립화 , 건조 및 배합

세르틴돌, 옥수수 전분, 락토오스 모노히드레이트, 및 히드록실 프로필 셀룰로오스를, Diosna P 250 에서 3 분 동안 고속으로 혼합한다(혼합기 II/ 추진기 II)

정제수(적당량)를 1 분 동안 첨가한다.(저속의 혼합기 및 추진기(I/I)).

마지막으로 저속(II/II)에서 3 분 동안 과립을 형성한다.

습윤 과립을 트레이 건조 오븐에서 건조시키기 전에, 체(스크린 사이즈 4.0 mm)에 통과시킨다.

평형 상대 습도가 25-45 % 가 될 때까지, 50℃의 세트 포인트에서 직접 가열에 의해 과립을 트레이에서 건조시킨다(정지 고체 베드).

상기 건조 과립을 미세결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스 소듐과 함께 스크린 사이즈 1.000 mm 에 통과시키도록 진동시킨다.

상기 분말을 분 당 회전 수(rpm) 6 rpm 으로 6 분 동안 뚜껑 있는 배합기(bin blender) 에서 배합한다.

체(0.8 mm) 에 통과시키기 전에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 6 rpm 으로 3 분 동안 배합한다.

압축

정제를, 엠보싱 "S8" 로 코팅하기 위해 곡선화된 6.5 mm × 9.5 mm 타원형 펀치 도구로, 상부 정제 표면에서 압축한다.

압축 속도: 약 200.000 정제/시간

정제 중량: 150 mg

정제 높이: 3.3 mm

하나의 정제의 표면적: 127 ㎟

경도: 약 60 N(길이 방향에서 측정됨)

붕괴 시간: 약 2 분

정제의 코팅

반복하여 3 개의 코팅 공정(즉, 6 회 코팅)을 수행하였고, 각각은 코어 정제 3 kg 을 포함하였다. 모두 황색 산화철을 함유하는 3 개의 상이한 코팅 현탁물 제제가 포함되었다. 가소제인 폴리에틸렌글리콜 400 을 건조 고체 필름-층의 0 %, 4 % 및 8 % 수준으로 첨가하였다.

참조예 1 로서, 백색 필름 코팅(즉, 황색 산화 철이 없음)으로 정제 코어 3 kg 상에 코팅을 수행하였다. 백색 코팅된 정제 제제 D 중의 가소제의 양은 4 % 였다.

필름-코팅 현탁물의 제제에 대하여 표 2 참조.

필름-코팅 현탁물의 배치 사이즈: 3000 g

필름-코팅 현탁물의 실험 번호 및 조성 (각각의 함량은 현탁물의 실제 배치 사이즈의 w/w 백분율로 나타내었다)

* 정제수는 코팅 공정 중에 증발한다.

코팅 파라미터:

드럼: 15"

삽입구 온도: 약 60 ℃

배출구 온도: 약 46 ℃

드럼: 약 12 rpm

기류: 약 560 ㎥/h

현탁물 유속: 약 30 g/min

분무기 압력: 3.4 bar

적용된 필름 코팅 현탁물: 1027 g

샘플링(코팅 공정 동안)

샘플 번호 대 필름-코팅층의 양(코어 중량에 대한 백분율로서)

빛 안정성 연구

각 샘플의 10 개 정제를 빛 캐비넷(Heraeus Suntest CPS+)에 넣고, 120만 lux hours 이상의 전체 조명 및 200 watt hours/㎡ 이상의 통합 근자외선 에너지를 제공하는 빛에 노출시켰다. 상기 정제를 단층으로 페트리 디쉬에 직접 두었다. 전체 변화에 대한 열에 의해 유도된 변화의 기여도를 평가하기 위하여 암흑 대조군을 사용하였다. 상기 암흑 대조군을 샘플 옆에 두고, 알루미늄 호일로 싸서 빛으로부터 보호하였다. 빛 노출 후, 분해 산물을 분석하기 위하여, 정제(샘플 및 암흑 대조군)을 HPLC 로 분석하였다.

HPLC 분석을 위한 샘플의 제조

10 개의 정제 샘플을 0.1 M 아세트산으로 분해하였다. 다음으로, 추출을 위해 아세토니트릴을 첨가하고, 이어서 메탄올/물(50/50) 부피의 샘플을 제조하였다. 최종 농도: 0.4 mg/ml

HPLC 분석

HPLC 에 의해 빛 안정성 연구 샘플을 분석하였다.

프리 컬럼: LiChrospher 100 RP-8, 5 ㎛ 와 함께, LiChrospher 100 RP-8, 5 ㎛, 250 × 4 mm ID 를 사용하여 역상 크로마토그래피를 수행하였다.

이동상은 테트라하이드로푸란/아세토니트릴/25 mM 포스페이트 완충액 pH 7.2(7/43/50)로 이루어졌다.

25 mM 포스페이트 완충액 pH 7.2: 물 1 리터 중에 Na₂HPO₄, 12H₂O 5.82 g 및 KH₂PO₄ 1.19 g 을 용해한다. NaOH 또는 H₃PO₄ 에 의해 pH 를 조절한다.

유속 1.2 ml/분, 컬럼 온도 40 ℃, UV 검출 UV 230 nm 로 설정하였다.

Lu 26-115 (1-(2-(4-(5-클로로-1-(4-플로오로페닐)-1H-인돌-3-일)-1 피페리디닐-1-옥사이드)에틸)2-이미다졸리디논)에 대한 정규화 인자(normalization factor) 0.9 및 기타 불순물에 대한 정규화 인자 1.0 을 사용하여, 면적 % 로부터 분해 산물의 정량을 수행하였다.

필름 코팅된 세르틴돌 정제 8 mg . 황색 산화철을 함유하는 필름 코팅층의 양(조성에 대해서는 표 2 참조) 대 120 만 Lux 에 노출 후의 분해물의 양( 세르틴돌에 대한 백분율). ( NT = 시험되지 않음)

필름 코팅된 세르틴돌 정제 8 mg . 황색 산화철이 없는 필름 코팅층의 양(조성에 대해서는 표 2 참조) 대 120 만 Lux 에 노출 후의 분해물의 양( 세르틴돌에 대한 백분율).

필름 코팅된 세르틴돌 정제 8 mg . 단위 정제 표면적 당 황색 산화철의 양( mcg /㎟)(조성에 대해서는 표 2 참조) 대 120 만 Lux 에 노출 후의 분해물의 양(세 르틴돌에 대한 백분율). ( NT = 시험되지 않음)

Claims

세르틴돌(sertindole) 및 파장 400 nm 미만의 방사선(radiation)을 흡수하는 보호제를 포함하는 약학 조성물.
세르틴돌 및 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제의 혼합물을 포함하는 고체 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제가 빛 분해로부터 세르틴돌을 보호하기에 충분한 양으로 존재하는 고체 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 및 캡슐로부터 선택되는 것인 고체 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제가 황색, 적색, 또는 흑색 산화철과 같은 산화철 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 고체 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 파장 400 nm 미만의 방사선 을 흡수하는 보호제가 카본 블랙, 인디고카르민, 인디고카르민-알루미늄 레이크, 및 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 2000년도 미국 인증서(21 CFR 2000 에 기초함)에 속하는 영구적 또는 일시적으로 열거된 색 첨가제, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 금속 또는 금속의 혼합물, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 금속염 또는 금속염 혼합물로부터 선택되는 고체 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제가 고체 조성물의 중량에 대하여 5 % 이하의 양으로 존재하는 고체 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 필름 코팅층과 같은 코팅을 포함하는 고체 약학 조성물.
제 8 항에 있어서, 코팅층이 티타늄 디옥사이드를 포함하고, 상기 티타늄 디옥사이드가 코팅층 중의 건조 물질의 0.5 중량% 이상의 양인 고체 약학 조성물.
세르틴돌, 및 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 코팅층을 포함하는 고체 약학 조성물.
제 10 항에 있어서, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제가 빛 분 해로부터 세르틴돌을 보호하기에 충분한 양으로 존재하는 고체 약학 조성물.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 정제 및 캡슐로부터 선택되는 것인 고체 약학 조성물.
제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제가 황색, 적색, 또는 흑색 산화철과 같은 산화철 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 고체 약학 조성물.
제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제가 카본 블랙, 인디고카르민, 인디고카르민-알루미늄 레이크, 및 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 2000년도 미국 인증서(21 CFR 2000 에 기초함)에 속하는 영구적 또는 일시적으로 열거된 색 첨가제, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 금속 또는 금속의 혼합물, 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 금속염 또는 금속염 혼합물로부터 선택되는 고체 약학 조성물.
제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 티타늄 디옥사이드를 포함하고, 상기 티타늄 디옥사이드가 코팅층 중의 건조 물질의 0.5 중량% 이상의 양인 고체 약학 조성물.
제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 산화철을 포함하고, 상기 산화철이 조성물의 표면적 ㎟ 당 0.1 ㎍ 이상의 양인 고체 약학 조성물.
제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 조성물 코어에 대해 20 중량% 미만인 고체 약학 조성물.
제 10 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 아세틸 트리아세틸시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트와 같은 가소제를 추가로 포함하는 고체 약학 조성물.
제 10 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 추가로 폴리에틸렌 글리콜을 코팅층에 대해 12 중량% 미만, 예컨대 8 중량% 미만의 양으로 포함하는 고체 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 세르틴돌의 양이 1 mg 내지 48 mg, 예컨대 2 mg 내지 24 mg 인 고체 약학 조성물.
세르틴돌, 및 산화철과 같은 파장 400 nm 미만의 방사선을 흡수하는 보호제를 포함하는 코팅층을 포함하는 정신분열증 치료용 약학 조성물 제조에의 세르틴돌 의 용도.