EA013167B1

EA013167B1 - Стабильная твёрдая композиция сертиндола

Info

Publication number: EA013167B1
Application number: EA200800774A
Authority: EA
Inventors: Флемминг Энок Ольсен; Анна Равнхолт Кристенсен; Кен Лильегрен
Original assignee: Х. Лундбекк А/С
Priority date: 2005-09-08
Filing date: 2006-09-06
Publication date: 2010-02-26
Also published as: KR20080042102A; CA2621866A1; NO20081721L; TW200738239A; IL189541A0; UA97349C2; CN101257906A; AR056475A1; BRPI0615630A2; WO2007065448A1; AU2006322460A1; EP1924261A1; NZ565330A; EA200800774A1; MX2008002290A; JP2009507051A; ZA200801169B

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей сертиндол и защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны меньше 400 нм. Настоящее изобретение также относится к применению сертиндола для получения фармацевтической композиции, содержащей сертиндол и слой покрытия, содержащий указанное защитное вещество, такое как окись железа, для лечения шизофрении.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей сертиндол и защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны меньше 400 нм, такое как окись железа. Настоящее изобретение также относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей сертиндол и слой покрытия, содержащий защитное вещество, которое поглощает излучение с длиной волны меньше 400 нм. Кроме того, оно относится к применению сертиндола для получения фармацевтической композиции, а также к применению окиси железа для получения композиции для покрытия.

Уровень техники

Сертиндол с химическим наименованием 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-(1-(2-(2-имидазолинон-1ил)этил-4-пиперидил-1Н-индол представляет собой антипсихотический препарат с высоким сродством к 5-НТ₂ серотониновым, Ό₂ допаминовым рецепторам и к а1-адренорецепторам. (8апс11ех с1 а1., Эгид Эсу. Век. 1991; 22:239-250; Άτηΐ I. апб 8кагкГе1б1 Т., Ыеигоркусйоркагтасок 1998; 18(2):63-101). Сертиндол раскрыт в патенте США Ве № 34299, и его антипсихотическое действие раскрыто в патенте США № 5112838. Способ производства сертиндола раскрыт в патенте США № 6335463. Другой способ производства сертиндола раскрыт в \УО 03/080597.

Большинство исследований, направленных на терапевтическую эффективность сертиндола, были нацелены на его применение для лечения шизофрении. См., например, патент США № 5112838; ΒΐΌ\νη е1 а1., РйатшасоШетару. 1993; 18(1):69-83; 8атага, Е. апб Сгаппетап, В., С11п. Рйатшасо1. & Тйетареибск. 1996; 59 (2):187; и Ташшшда е1 а1., 1п1етпабопа1 С1ш. Ркусйорйатшасок 1997; 12 (кирр1. 1):829-835. Сертиндол также может быть эффективен при лечении других нарушений, таких как психоз, включающий в себя лекарственный психоз (патент США № 5238945); тревожность (патент США № 5439922); ухудшение памяти (патент США № 5444073); химическая зависимость (патент США № 5462948) и депрессия, гипертония и экстрапирамидные побочные эффекты других антипсихотических лекарственных средств (патент США № 5703087).

В ходе программы клинических разработок было показано, что сертиндол обладает действием против как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. Он имеет хорошую переносимость и показывает частоту возникновения экстрапирамидных побочных эффектов на уровне плацебо. Эти свойства могут приводить к улучшению соблюдения больным режима лечения и, как следствие, к снижению частоты рецидивов, представляющих собой проблему, общепризнанную одной из самых больших задач, стоящих перед психиатрической медициной.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения выявили, что сертиндол (производимый Н. ЬипбЬеск А/8, Сорепйадеп - Уа1Ьу, Дания) (8егбо1ес1®. 2етбо1®) подвержен вызванному светом процессу разрушения, если он создан в виде покрытых оболочкой таблеток, таких как таблетки, содержащие 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 мг сертиндола (в пересчете на свободное основание), покрытых слоем белой пленочной оболочки, содержащей диоксид титана в качестве белого пигмента, в количестве, соответствующем 2-4 вес.% слоя пленочной оболочки относительно веса ядра таблетки, с указанием, что такие таблетки являются чувствительными к свету.

Проводили анализ защитного действия против света слоя пленочной оболочки с повышенным количеством диоксида титана в рецептуре таблетки, содержащей сертиндол. Белая пленочная суспензия вплоть до 3% пленочного слоя дает слабую защиту или почти отсутствие защиты против света с длиной волны менее 400 нм.

Проводили анализ защитного действия против света слоя пленочной оболочки с повышенным количеством окисей железа в рецептуре таблетки, содержащей сертиндол.

В ходе фармацевтических разработок таблеток сертиндола с цветными пленочными оболочками было показано, что ядра таблеток были защищены против разрушающего воздействия света, если оболочка включала в себя окись железа, такую как красную, желтую или черную, в смеси или единственную.

Кроме того, исследования устойчивости к свету показали, что во время вызванного светом процесса разрушения возрастают уровни по меньшей мере трех примесей (см. формулы ниже).

Сертиндол

- 1 013167

Согласно мнению авторов настоящего изобретения и без ограничения объема настоящего изобретения защиту сертиндола против разрушающего воздействия света можно осуществлять путем включения окиси железа, углеродной сажи или индигокармина чистого, или в виде алюминиевого лака-красителя в покрытие, такое как покрытие таблетированных драже или капсул; путем смешивания в композиции ядра, такого как таблетка или капсула; или включения в стенку контейнера; или в качестве наружного слоя или смешивая с материалом стенки контейнера (например, контейнера из стеклянного или органического полимерного материала), или включения в первичный или вторичный упаковочный материал, содержащий сертиндол в виде жидкости, такой как флакон или капельница, содержащая окись железа или индигокармин.

Обычно светозащитное покрытие вызывает большой интерес, поскольку оно устраняет необходимость специальных мер предосторожности против воздействия искусственного или естественного света после нанесения покрытия, упаковки и хранения массового продукта, такого как таблетки, а также законченного изделия (например, продукта лекарственного средства в конечной упаковке).

Обычно светозащитная композиция ядра, содержащая смеси окиси железа, углеродной сажи или индигокармина в виде алюминиевого лака-красителя и сертиндола, вызывает большой интерес, поскольку она устраняет необходимость специальных мер предосторожности против воздействия искусственного или естественного света во время обработки, упаковки и хранения массового продукта, такого как таблетки, а также законченного изделия (например, продукта лекарственного средства в конечной упаковке).

Обычно большой интерес вызывает светозащитный контейнер, поскольку он устраняет необходимость специальных мер предосторожности против воздействия искусственного или естественного света во время заполнения и хранения массового продукта, такого как капли и другие жидкие пероральные рецептуры, а также законченного изделия (например, продукта лекарственного средства в конечной упаковке).

Кроме того, устраняется необходимость специально рассматривать вопрос выбора упаковочного материала (как первичного, так и вторичного). Теперь можно использовать стандартный упаковочный материал.

Дополнительно, в отношении твердых композиций, появляется возможность дифференцировать величину дозы по цвету. В силу необходимости титрования дозы от самой низкой концентрации (обычно 4 мг) до концентрации, при которой достигают оптимального эффекта (обычно от 12 до 20 мг), требуются различные величины доз. Таблетки или капсулы разного цвета снижают риск применения неправильной дозировки и облегчают разговор о дозировке между специалистом, выписывающим рецепт, лечащим персоналом и больным.

Сертиндол имеет общую формулу

Р и химическое наименование 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-(1-(2-(2-имидазолинон-1-ил)этил-4-пиперидинил1Н-индол, и везде в настоящем описании предполагается, что термин сертиндол включает в себя любую форму упомянутого соединения, такого как основание, фармацевтически приемлемые соли, например фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, гидраты или сольваты основания или соли, а также ангидриты, и также аморфные или кристаллические формы.

Можно создавать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли упомянутого соедине

- 2 013167 ния с нетоксичными органическими или неорганическими кислотами в водном смешиваемом растворителе, таком как ацетон или этанол, с выделением соли выпариванием и охлаждением или с избытком кислоты в водном несмешивающемся растворителе, таком как этиловый эфир или хлороформ, с прямым отделением желательной соли.

Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, эмбоновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, виннокаменной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой кислот, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, р-аминобензойной, глутаминовой кислот, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галотеофиллины, например 8-бромотеофиллины. Примерами таких неорганических солей являются соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Эти соли, безусловно, можно также изготовлять классическим способом двойного разложения соответствующих солей, широко известным в данной области техники.

Выделение сертиндола в форме свободного основания при желании можно осуществлять согласно общепринятой методике, такой как растворение выделенной или невыделенной соли в воде, обработкой подходящим щелочным материалом, экстракцией высвобождаемого свободного основания подходящим органическим растворителем, необязательной сушкой экстракта с подходящим высушивающим веществом перед выпариванием экстракта до сухого состояния, для осуществления выделения свободного основного амина. Необязательно экстракт можно подвергать фракционной дистилляции.

Окиси железа являются коммерчески доступными от различных поставщиков, например компаний ВЛ8Р или Цшуат Εχροτί, и содержат Ее₂О₃ или ЕеО, а также их смеси. Везде в настоящем описании предполагается, что термин окись железа содержит их любую форму, такую как, без ограничения, желтую окись железа (Ее₂О₃, Н₂О), красную окись железа (Ее₂О₃), черную окись железа (ЕеО, Ее₂О₃), а также их смеси.

Используемая в настоящем изобретении фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения и включает в себя твердые лекарственные формы (также называемые твердой фармацевтической композицией), такие как капсулы, таблетки, растворяющиеся в полости рта таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы, полутвердые и жидкие лекарственные формы (также называемые жидкой фармацевтической композицией), такие как растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Если это целесообразно, их можно изготовливать с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, пленочные покрытия, сахарные покрытия, порошковые покрытия и покрытия оболочкой путем прессования. Твердая лекарственная форма сертиндола необязательно может быть покрыта функциональными и/или нефункциональными слоями, содержащими пленкообразующие полимеры, если это желательно. Подходящие пленкообразующие полимеры включают в себя одно или больше из нижеперечисленного: этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетатфталат целлюлозы, ацетат тримеллитат целлюлозы; воски, такие как полиэтиленгликоль; полимеры метакриловой кислоты, такие как эудрагит Еибгадй®КЕ и КБ; и т.п. Альтернативно, для покрытия можно использовать коммерчески доступные композиции для покрытия, включающие в себя пленкообразующие полимеры, предлагаемые на рынке под различными торговыми наименованиями, такими как Орабгу®. Твердая лекарственная форма сертиндола необязательно может быть покрыта функциональными и/или нефункциональными слоями, содержащими в пленкообразующих полимерах пластификаторы, если это желательно. Подходящие пластификаторы включают в себя одно или больше из нижеперечисленного: полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, ацетилтриацетилцитрат, ацетилбутирилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, диэтилфталат, трибутилцитрат.

Пленочный слой оболочки = слой пленочной оболочки (сухой)

Пленочный слой в % соответствует проценту веса пленочного слоя относительно веса ядра таблетки. (Пленочный слой одной таблетки в мг/вес одной таблетки в мг)х 100.

Количественное определение пленочного слоя

Нанесенный пленочный слой можно определять одним из следующих способов.

Взвешивание представляет собой определение увеличения веса после нанесения покрытия на репрезентативной пробе (размер образца от 10 до 1000 таблеток).

Определение слоя пленочной оболочки с помощью ΝΙΚ (ближайшая инфракрасная область).

Химическое определение количества (пигмента/красителя) с последующим расчетом содержания пленочного слоя посредством соотношения пигмента в слое пленочной оболочки.

Пигмент

Количество пигмента (например, окиси железа, индигокармина, индигокарминалюминиевого лакакрасителя, других красителей^А (^А - постоянно или временно перечисленные добавки - красители, прошедшие сертификацию в США в 2000 г. (на основе 21 СЕК 2000)), поглощающих свет с длиной волны <400 нм, металлов или смеси металлов, поглощающих свет с длиной волны <400 нм, солей металлов или

- 3 013167 смеси солей металлов, поглощающих свет с длиной волны <400 нм).

Пигмент может быть выражен, например, как

Процент от суспензии.

Пигмент как % суспензии (грамм пигмента/кг суспензии)/100.

Процент от сухого пленочного слоя.

Пигмент как % пленочного слоя (мг пигмента в одной таблетке/мг пленочного слоя в одной таблетке)х100.

Процент от содержания ядра таблетки или капсулы.

Пигмент как % веса ядра или веса содержимого капсулы (мг пигмента в одном ядре таблетки или в содержимом капсулы/вес (мг) одного ядра таблетки или вес (мг) содержимого одной капсулы) х100.

Микрограмм (мкг) на квадратный миллиметр (мм²) площади поверхности таблетки.

мкг пигмента/мм² таблетки.

Микрограмм (мкг) на квадратный миллиметр (мм²) площади поверхности капсулы. мкг пигмент/мм² капсулы.

Микрограмм (мкг) на квадратный миллиметр (мм²) площади поверхности первичного контейнера. мкг пигмента/мм² контейнера.

Микрограмм (мкг) на квадратный миллиметр (мм²) площади поверхности упаковочного материала (ППУМ).

мкг пигмента/мм² ППУМ.

Если это целесообразно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также содержать фармацевтические носители, такие как инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Примерами твердых носителей являются лактоза, каолин, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, гуммиарабик, стеариновая кислота и низшие алкиловые эфиры целлюлозы кукурузного крахмала, картофельного крахмала, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, смолы и т.п. Можно использовать любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые в таких целях в качестве красителей, ароматизаторов, консервантов и т.д. при условии, что они совместимы с активными компонентами.

В соответствии с этим и в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей сертиндол и защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, такое как окись железа, или индигокармин, или другие пигменты, упоминаемые в настоящем изобретении.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей сертиндол и слой покрытия, содержащий защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм. В одном варианте осуществления твердую фармацевтическую композицию выбирают из таблеток и капсул. Обычно количество сертиндола в твердой фармацевтической композиции, такой как таблетки и капсулы, составляет от 1 до 48 мг, такое как от 2 до 24 мг, например 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 мг.

Обычно суспензию для покрытия делают путем смешивания сухого порошка, содержащего полимер, такой как пленкообразующий полимер, пластификатора, необязательно второго пленкообразующего полимера, необязательно пигмента, такого как диоксид титана, и необязательно вещества, предотвращающего слеживание/слипание, и затем смешивания с водой и необязательно добавления вещества, предотвращающего склеивание, препятствующего тому, чтобы суспензия для покрытия забивала форсунки и провода устройства распылительного пистолета. Примеры композиций для покрытия взяты из руководства Лсщсощ Ро1утспс Соайидк Гог Р11агтассиОса1 Эо^адс Еогтк, Эгидх аиб 111с рйагтассибса1 8степсс5 Уо1. 79, 8ссопб Еб., Магсс1 Эскксг 1пс., Ебйсб автора 1атс§ V. МсО1пйу.

- 4 013167

Компонент	Количество
гидроксипропилметилцеллюлоза НРМСАЗ (АЗ МЕ)	7,00%
Триэтилцитрат	1, 96%
Лаурилсульфат натрия	0,21%
Тальк	2,1%
Сесквиолеата сорбитан	0,0025%
Вода	88,73%

Сахароза 40 г

Колидон УА 64 10 г

Лутрол Е 400 8 г

Цветной лак-краситель 3 г

Диоксид титана 6 г

Тальк 10 г

240

Вода г

Колидон УА 64	5 г
Этоцел Е1Носе1® 20	5 г
диоксид титана	20 г
Тальк	13 г
Цветной лак-краситель	д.з.
Изопропанол	98 г
Вода	200 г

Альтернативно, коммерчески доступные композиции для покрытия (такие как Орабгу®) можно использовать и смешивать с защитным веществом, поглощающим излучение с длиной волны менее 400 нм, таким как окись железа, и затем наносить на поверхность твердой фармацевтической композиции, такой как таблетки или капсулы. Обычно на таблетки или капсулы наносится слой покрытия путем распыления.

Обычно защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, присутствует в количестве, достаточном для защиты сертиндола от разрушения светом, и такое защитное вещество, без ограничения, выбирают из окиси железа, такой как желтой, красной или черной окиси железа, а также из их смеси. Альтернативно, защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, выбирают из углеродной сажи, индигокармина, индигокарминалюминиевого лака-красителя, других красителей (постоянно или временно перечисленные добавки - красители, прошедшие сертификацию в США в 2000 г. (на основе 21 СГК 2000), поглощающие свет с длиной волны <400 нм, металлов или смеси металлов, поглощающих свет с длиной волны <400 нм, солей металлов или смеси солей металлов, поглощающих свет с длиной волны <400 нм.

- 5 013167

Защитное вещество, такое как окись железа, предпочтительно распределяют равномерно в слое покрытия. Обычно слой покрытия составляет меньше 20% веса относительно ядра композиции и для обработки, обращения с ним и удобства составляет менее 10% веса, например от 0,5 до 10%, обычно слой покрытия составляет от 0,5 до 4 вес.%.

Слой покрытия, содержащий защитное вещество, может быть первым, или вторым, или дополнительным слоем покрытия, таким образом, например, ядро таблетки может быть покрыто сахарным покрытием и затем слоем покрытия, содержащим защитное вещество, или наоборот. Как правило, слой покрытия, содержащий защитное вещество, является последним слоем покрытия.

Обычно, если слой покрытия содержит в качестве защитного вещества окись железа, упомянутая окись железа присутствует в количестве по меньшей мере 0,1 мкг/мм² площади поверхности композиции. Она защищает сертиндол от разрушающего воздействия света. Альтернативное количество окиси железа в слое покрытия выбирают из количества по меньшей мере 0,15 мкг/мм², по меньшей мере 0,2 мкг/мм², по меньшей мере 0,25 мкг/мм², по меньшей мере 0,3 мкг/мм² или по меньшей мере 0,35 мкг/мм²площади поверхности композиции. Авторы настоящего изобретения показали, что окись железа, присутствующая в слое покрытия в вышеупомянутом количестве 0,4 мкг/мм² площади поверхности композиции, является столь же эффективной, как и контроль в темноте. Вместе с тем, не предполагается, что это ограничивает объем настоящего изобретения каким-либо образом.

Дополнительно слой покрытия может содержать диоксид титана. Диоксид титана в количестве около 30 вес.% сухого вещества в слое покрытия соответствует около 12 ч процесса нанесения покрытия для получения сопоставимого с окисями железа эффекта защиты от света, что считается неудобным, с другой стороны, желательно включать в слой покрытия диоксид титана в количестве по меньшей мере 2 вес.% сухого вещества в слое покрытия.

В одном варианте осуществления слой покрытия содержит пленкообразующий полимер, такой как одно или больше из нижеперечисленного: этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетатфталат целлюлозы, ацетат тримеллитат целлюлозы; воски, такие как полиэтиленгликоль; полимеры метакриловой кислоты, такие как эудрагит® КЬ и КБ; и т.п.

Обычный слой покрытия может содержать сахар, и/или кальция карбонат, и/или диоксид титана, и/или тальк.

Твердые или мягкие капсулы состоят из желатина, микрокристаллической целлюлозы или крахмалов.

В твердой фармацевтической композиции, как описано выше, в любом из вариантов осуществления слой покрытия может содержать пластификатор, например, для смягчения полимера. Примерами таких пластификаторов является одно или больше из нижеперечисленного: полиэтиленгликоль (формы с молекулярным весом от 200 до 8000, например, СатЬо^ах от υηίοη СатЫбе), глицерин, пропиленгликоль, ацетилированный моноглицерид, триэтилцитрат, триацетин (доступный от компании РПхег). ацетилтриацетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, диэтилфталат, трибутилцитрат. Обычно в качестве пластификатора используют полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400).

Согласно описанию экспериментальной части исследование первоначально планировали осуществлять с суспензиями для пленочного покрытия, содержащими ПЭГ 400 в твердом слое пленочной оболочки в количестве, соответствующем 12 вес.%. В тесте световым ударом выявляли повышенное разрушение, если было нанесено повышенное количество слоя пленочной оболочки из пленочной суспензии, содержащей в твердом пленочном слое желтую окись железа и ПЭГ 400, в количестве, соответствующем 12 вес.%. Не было выявлено какого-либо отрицательного действия пластификатора, ПЭГ 400, в количестве от вышеупомянутых около 0 до около 8 вес.% слоя пленочной оболочки, вместе с тем выявляли снижение защитного действия от света на уровне 12 вес.% ПЭГ 400.

Таким образом, в дополнительном варианте осуществления слой покрытия содержит полиэтиленгликоль в количестве менее 12 вес.% относительно слоя покрытия, в таком как менее 8, менее 6, менее 4 вес.%, обычно от вышеупомянутых 0 до 8 вес.%.

Другой вариант настоящего изобретения представляет собой приготовление смеси, содержащей сертиндол и защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, и в котором указанную смесь создают как рецептуру твердой фармацевтической композиции.

Соответственно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей смесь сертиндола и защитного вещества, поглощающего излучение с длиной волны менее 400 нм, такого как окись железа, или индигокармина в виде алюминиевого лакакрасителя. В одном варианте осуществления твердую фармацевтическую композицию выбирают из таблеток и капсул. Обычно количество сертиндола в твердой фармацевтической композиции, такой как таблетки и капсулы, составляет от 1 до 48 мг, такое как от 2 до 24 мг, например 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 мг.

Обычно защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, присутствует в количестве, достаточном для защиты сертиндола от разрушения светом, и такое защитное вещество, без ограничения, выбирают из окиси железа, такой как желтой, красной или черной окиси железа, а также из

- 6 013167 их смеси. Альтернативно, защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, выбирают из углеродной сажи или индигокармина, единственного или связанного с алюминием.

В дополнительном варианте осуществления защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, присутствует в количестве от 0,1 до 5% относительно веса твердой композиции.

В дополнительном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция, такая как таблетка или капсула, дополнительно содержит слой покрытия, такой как слой пленочной оболочки. Обычный слой покрытия описан выше в отношении покрытия, содержащего окись железа.

В дополнительном варианте осуществления слой покрытия содержит окись железа, такую как окись железа в количестве по меньшей мере 0,1 мкг/мм² площади поверхности композиции. Конкретный вариант осуществления представляет собой твердую фармацевтическую композицию, содержащую окись железа, в смеси вместе с сертиндолом, а также слоем покрытия, содержащим окись железа.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической композиции, состоящей из контейнерного устройства, содержащего сертиндол в жидкой рецептуре, в котором указанное контейнерное устройство содержит защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, такое как окись железа.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению сертиндола для получения фармацевтической композиции для лечения шизофрении, где упомянутая композиция содержит сертиндол и защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, такое как окись железа.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение фармацевтической композиции для лечения шизофрении, где упомянутая композиция содержит сертиндол и защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, такое как окись железа. В одном варианте осуществления сертиндол вводят в количестве от 2 до 24 мг однократно ежедневно.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению окиси железа для получения композиции для покрытия, включающей защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, такое как окись железа.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для покрытия, включающей защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, такое как окись железа, полимер и пластификатор. В одном варианте осуществления композиция для покрытия содержит окись железа и Орабгу®.

Настоящее изобретение ниже проиллюстрировано посредством примеров. Вместе с тем, примеры предназначены единственно для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.

Раздел экспериментов

Материалы и оборудование.

Материалы.

Использовали следующие компоненты:

сертиндол (в виде свободного основания) (Н. ЬиибЬеск Л18). кукурузный крахмал (кукурузный крахмал В, Водиейе, Ьейгет Себех, Франция), лактозы моногидрат (РНагтаЮ^е 350 М₅ИМУ 1п1егпайопа1, Уед1е1. №Шег1апб), гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЕХР Рйагт, Негси1е§, Упфша, США), стеарат магния (стеарат магния Ыда МР-2-У, Аксю Сйет1са1, Уеи1о, Ме1йег1аиб), микрокристаллическая целлюлоза (Ау1се1 РН-102, РМС 1п1егпайоиа1, Согк, Ирландия), натрия кроскармеллоза (Ас-Όί-δοΙ, РМС 1и1егиайопа1, Согк, Ирландия), окись железа: желтая, красная и черная (Ишуаг Ехрой, Еккех, Англия), полиэтиленгликоль 400 (Ро1уд1уко1 400, С1апап1 ОтЬН, Сепбогк Германия), диоксид титана (диоксид титана 1700, Ищуаг Ехрой, Еккех, Англия), гипромеллоза (Ме11юсе1 Е5 ргетшт ЬУ ЕР (Эо\\· С1ет. Сотрапу, Ьошщапа, США).

Оборудование.

Следующие устройства были получены из указанных источников:

Июзпа Р 250 (Июзпа и §оейпе, ОкпаЬгиск, Германия), лотковая печь Ьу^еп, тип ВВ (Ьу12еп апб Со Нег1еу, Дания), сито Ргетай, тип МОМ 284 (Рге\\й1 РаЬпдие, РпЬоигд, Швейцария), блендер Во11е РМ1ОО (Ь.В. Во11е ОтЬН, Епп1дег1ой, Германия), Кйап Т 300 (1МА, КШап СтЬН & Со, Со1одпе, Германия), ЬаЬсоа1 НХ (Ойага (есНпокще^ ТогоШо, Оп1апо, Канада), Барабан 15.

Пример 1. Изготовление таблеток.

Для этого исследования ниже приведена рецептура композиции, содержащей сертиндол в количестве 8 мг/на таблетку (размер партии 800000 таблеток).

- 7 013167

Таблица 1

Гранулирование, сушка и смешивание.

Сертиндол, кукурузный крахмал, лактозы моногидрат и гидроксипропилцеллюлозу смешивают в аппарате Эюзпа Р 250 в течение 3 мин при высокой скорости (миксер ΙΙ/лопастное колесо II).

В течение 1 мин добавляют очищенную воду (ς.δ.) (миксер и лопастное колесо при низкой скорости (Ι/Ι)).

Конечный гранулят образуют в течение 3 мин на низкой скорости (ΙΙ/ΙΙ).

Влажный гранулят пропускают сквозь сито (размер ячейки 4,0 мм) перед высушиванием в лотковой сушильной печи.

Гранулят высушивают на лотках прямым нагреванием (статическим сплошным слоем) с установленной температурой 50°С до достижения баланса относительной влажности в диапазоне от 25 до 45%.

Высушенный гранулят вместе с микрокристаллической целлюлозой и натрия кроскармеллозой трясут через сито размером 1,000 мм.

Порошок смешивают в бункерном блендере в течение 6 мин при скорости 6 об./мин.

Перед просеиванием (0,8 мм) добавляют стеарат магния и смешивают в течение 3 мин при 6 об./мин.

Прессование.

Таблетки прессуют на машинах: овальный пуансон 6,5 мм х 9,5 мм, изогнутый для покрытия, с тиснением 88 на верхней поверхности таблетки.

Скорость прессования: около 200000 таблеток/ч.

Вес таблетки: 150 мг.

Высота таблетки: 3,3 мм.

Площадь поверхности одной таблетки: 127 мм².

Твердость: около 60 N (измеренная по длине таблетки).

Время дезинтеграции: около 2 мин.

Покрытие таблеток.

Осуществляли 3 нанесения покрытия с повторением (т.е. 6 покрытий), каждая партия содержала 3 кг таблеток с ядром. Нанесения включали в себя 3 разных формулы суспензий для покрытия, все из которых содержали желтую окись железа. Пластификатор, представляющий собой полиэтиленгликоль 400, добавляли в следующем количестве: 0, 4 и 8% сухого твердого пленочного слоя.

В качестве стандарта на 3 кг таблеток с ядром осуществляли нанесение 1 белого пленочного покрытия (т.е. без желтой окиси железа). Количество пластификатора в таблетках с белым покрытием формулы Ό составляло 4%.

В табл. 2 показана формула суспензий для пленочного покрытия.

Размер партии суспензий пленочного покрытия: 3000 г.

- 8 013167

Таблица 2

формула	Очищенная вода	Гипромеллоза 5 сПз	ДИОКСИД титана	Полиэтилен -гликоль 400	желтая окись железа	партия таблеток с покрытием
А	90,8%	5,87%	3, 14%	0%	0, 19%	эксперимент 1 эксперимент 2
В	90,8%	5, 87%	2,77%	0,37%	0, 19%	Эксперимент 3 Эксперимент 4
С	90, 8%	5, 87%	2,41%	0, 74%	0, 19%	Эксперимент 5 Эксперимент 6
белый стандарт ϋ	90, 8%	5, 87%	2, 96%	0,37%	0%	Эксперимент 7

Номера экспериментов и композиций для пленочного покрытия (содержание каждой из них показано как в/в процент фактического размера партии суспензии).

Очищенная вода испаряется во время нанесения покрытия.

Параметры покрытия:

барабан:15;

температура на входе: около 60°С;

температура на выходе: около 46°С;

барабан: около 12 об./мин; расход воздуха: около 560 м³/ч;

скорость тока суспензии: около 30 г/мин;

давление распылителя: 3,4 бар.

Суспензию для пленочного покрытия наносили в количестве 1027 г.

Отбор образцов (во время нанесения покрытия).

_______ ________ _____________ Таблица 3

Количество сухого вещества, наносимого на ядро таблеток (% в/в)
образец 1	образец 2	образец 3	образец 4	образец 5	образец 6	Образец 7
0%	0, 5%	1%	1,5%	2%	2,5%	3%

Номер образца против количества слоя пленочной оболочки (как процент относительно веса ядра). Исследования светоустойчивости.

таблеток каждого образца помещали в световую камеру (Негаеиз 8ип1е81 СР8+) и подвергали воздействию света, обеспечивая общее освещение не менее 1,2 млн люкс/ч и воздействие интегрированной близкой к ультрафиолетовой энергии не менее 200 Вт/ч/м². Таблетки размещали единственным слоем непосредственно в чашках Петри. Использовали контроль в темноте для оценки значения температурно-индуцированных изменений по отношению к общим изменениям. Контроль в темноте размещали рядом с образцом и защищали его от света путем обертывания в алюминиевую фольгу. После воздействия на таблетки светом (на образец и контроль в темноте) проводили анализ высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ на продукты разрушения.

Подготовка образцов для анализа ВЭЖХ.

Образцы 10 таблеток подвергали дезинтеграции посредством 0,1М уксусной кислоты. Затем для экстракции добавляли ацетонитрил, после чего образцы доводили до объема метанолом/водой (50/50). Конечная концентрация: 0,4 мг/мл.

Анализ ВЭЖХ.

Образцы после исследования светоустойчивости анализировали ВЭЖХ.

Выполняли обращенно-фазовую хроматографию, используя ЫСИгозрИег 100 КР 8, 5 мкм, 250x4миллиметровых Ш с предварительной колонкой: ЫСйгозрйег 100 КР 8, 5 мкм.

Подвижная фаза состояла из тетрагидрофурана/ацетонитрила/25 мМ фосфатного буфера с уровнем рН 7,2 (7/43/50).

- 9 013167

Приготовление 25 мМ фосфатного буфера с уровнем рН 7,2: в 1 л воды растворяли 5,82 г Να₂ΗΡΟ₄, 12 Н₂О и 1,19 г ΚΗ₂ΡΟ₄. Уровень рН регулировали посредством ΝαΟΗ или Н₃РО₄.

Скорость потока устанавливали в 1,2 мл/мин, температура колонки составляла 40°С, УФ обнаружение при 230 нм УФ.

Количественное определение продуктов распада выполняли от % площади, используя коэффициент нормализации 0,9 для Ен 26-115 (1-(2-(4-(5-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил-1оксид)этил)-2-имидазолидинона) и коэффициент нормализации 1,0 для других примесей.

________________ ___ __ Таблица 4

Образец	%	веса	Разрушение как процентное содержание сертиндола	(общий %)
	пленки от
	веса	Эксп. 1	Эксп. 2	Эксп. 3	Эксп. 4	Эксп. 5	Эксп. 6
	таблетки	Полиэтиленгликоль 400-0%	Полиэтиленгликоль 400-4%	Полиэтиленгликоль 400-8%
Контроль темнотой	0,094	ΝΤ	0,085	0,1	0,095	0,087
Образец 1		0%	0,45	ΝΤ	0,37	0,35	0,43	0,5
Образец 2		0,5%	0,26	0,22	0,32	0,19	0,3	0,33
Образец 3		1%	0,17	0,14	0,17	0,14	0,17	0,19
Образец 4		1,5%	0,12	0,11	0,11	0,11	0,15	0,16
Образец 5		2%	0,11	0,11	0,12	0,1	0,1	0,12
Образец 6		2,5%	0,1	0,11	0,12	0,091	0,12	0,12
Образец 7		3%	0,1	0,1	0,12	0,12	0,11	0,12

Таблетки сертиндола 8 мг, покрытые оболочкой. Количество слоя пленочной оболочки, содержащей желтую окись железа (композиция соответствует данным табл. 2), по отношению к количеству продуктов разрушения (процент относительно сертиндола) после воздействия 1,2 млн люкс (ΝΤ=№ тестировали).

Образец	% веса пленки от веса таблетки	Разрушение (общий %)
Эксп. 7
полиэтиленгликоль 400-4%
контроль темнотой	0,13
Образец 1	0%	0,37
Образец 2	0,5%	0,35
Образец 3	1%	0,34
Образец 4	1,5%	0,32
Образец 5	2%	0,29
Образец 6	2,5%	0,28
Образец 7	3%	0,28

Таблица 5

Таблетки сертиндола 8 мг, покрытые оболочкой. Количество слоя пленочной оболочки, не содержащей желтую окись железа (композиция соответствует данным табл. 2), по отношению к количеству продуктов разрушения (процент относительно сертиндола) после воздействия 1,2 млн люкс.

- 10 013167

Таблица 6

Разрушение как процентное содержание сертиндола (общий %)
Эксперимент	Эксп. 1	Эксп. 2	Эксп. 3	Эксп. 4	Эксп. 5	Эксп. 6
Полиэтиленгликоль	Полиэтиленгликоль	Полиэтиленгликоль	Полиэтиленгликоль
400	400-0%	400-4%	400-8%
желтая окись
железа мкг/мм²
контроль темнотой	0,094	ΝΤ	0,085	0,10	0,095	0,087
0,00	0,45	ΝΤ	0,37	0,35	0,43	0,50
0,12	0,26	0,22	0,32	0, 19	0,30	0,33
0,25	0, 17	0,14	0, 17	0,14	0, 17	0, 19
0,37	0, 12	0, 11	0,11	0, 11	0, 15	0,16
0,50	0, 11	0, 11	0,12	0,10	0, 10	0, 12
0,82	0, 10	0, 11	0, 12	0,091	0,12	0,12
0,74	0,10	0, 10	0,12	0, 12	0,11	0, 12

Таблетки сертиндола 8 мг, покрытые оболочкой. Количество желтой окиси железа слоя на единицу площади поверхности таблетки (мкг/мм²) (композиция соответствует данным табл. 2) по отношению к количеству продуктов разрушения (процент относительно сертиндола) после воздействия 1,2 млн люкс (ΝΤ=№ тестировали).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, включающая сертиндол и защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм.
2. Твердая фармацевтическая композиция, включающая смесь сертиндола и защитного вещества, поглощающего излучение с длиной волны менее 400 нм.
3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, присутствует в количестве, достаточном для защиты сертиндола от разрушения светом.
4. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где ее выбирают из таблеток и капсул.
5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, выбирают из окиси железа, такой как желтой, красной или черной окиси железа, а также из их смесей.
6. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, выбирают из углеродной сажи, индигокармина, индигокарминалюминиевого лака-красителя и добавок-красителей, поглощающих свет с длиной волны <400 нм, металлов или смеси металлов, поглощающих свет с длиной волны <400 нм, солей металлов или смеси солей металлов, поглощающих свет с длиной волны <400 нм.
7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, присутствует в количестве до 5% относительно веса твердой композиции.
8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая покрытие, такое как слой пленочной оболочки.
9. Твердая фармацевтическая композиция по п.8, в которой слой покрытия содержит диоксид титана, такой как диоксид титана в количестве по меньшей мере 0,5% от веса сухого вещества в слое покрытия.
10. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая сертиндол и слой покрытия, включающий защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм.
11. Твердая фармацевтическая композиция по п.10, в которой защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, присутствует в количестве, достаточном для защиты сертиндола от разрушения светом.
12. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.10-11, представляющая собой таблетку или капсулу.
13. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.10-12, где защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, выбирают из окиси железа, такой как желтой, красной или черной окиси железа, а также из их смеси.

- 11 013167
14. Твердая фармацевтическая композиция согласно любому из пп.10-12, в которой защитное вещество, поглощающее излучение с длиной волны менее 400 нм, выбирают из углеродной сажи, индигокармина, индигокарминалюминиевого лака-красителя и добавок-красителей, поглощающих свет с длиной волны <400 нм, металлов или смеси металлов, поглощающих свет с длиной волны <400 нм, солей металлов или смеси солей металлов, поглощающих свет с длиной волны <400 нм.
15. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.10-14, в которой слой покрытия дополнительно содержит диоксид титана в количестве по меньшей мере 0,5% веса сухого вещества в слое покрытия.
16. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.10-15, в которой слой покрытия содержит окись железа в количестве по меньшей мере 0,1 мкг/мм² площади поверхности композиции.
17. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.10-16, в которой слой покрытия составляет менее 20% веса относительно ядра композиции.
18. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.10-17, в которой слой покрытия дополнительно содержит по меньшей мере один пластификатор, выбранный из группы: полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, ацетилтриацетилцитрат, ацетилбутирилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, диэтилфталат, трибутилцитрат.
19. Твердая фармацевтическая композиция согласно любому из пп.10-18, в которой слой покрытия дополнительно содержит полиэтиленгликоль в количестве менее 12% веса относительно слоя покрытия, в таком как меньше 8% веса.
20. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, в которой количество сертиндола в композиции составляет от 1 до 48 мг, предпочтительно от 2 до 24 мг.
21. Применение защитного вещества, поглощающего излучение с длиной волны менее 400 нм, для получения фармацевтической композиции, содержащей сертиндол для лечения шизофрении.
22. Применение по п.21, в котором указанное защитное вещество представляет собой окись железа.