MX2008002290A

MX2008002290A - Formulacion solida estable de sertindol.

Info

Publication number: MX2008002290A
Application number: MX2008002290A
Authority: MX
Inventors: Ken Liljegren; Flemming Enok Olsen; Anne Ravnholdt Christensen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2005-09-08
Filing date: 2006-09-06
Publication date: 2008-03-14
Also published as: JP2009507051A; ZA200801169B; KR20080042102A; CN101257906A; UA97349C2; NZ565330A; AR056475A1; TW200738239A; BRPI0615630A2; EP1924261A1; NO20081721L; WO2007065448A1; IL189541A0; EA200800774A1; EA013167B1; AU2006322460A1; CA2621866A1

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende sertindol y un agente protector que absorbe radiacion con una longitud de onda por debajo de 400 nm. La presente invencion se refiere tambien al uso de sertindol para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende sertindol y una capa de recubrimiento que comprende dicho agente protector, tal como oxido de hierro, para el tratamiento de esquizofrenia.

Description

FORMULACIÓN SOLIDA ESTABLE DE SERTINDOL La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende sertindol y un agente protector que absorbe la radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como el óxido de hierro. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica sólida que comprende sertindol y una capa de recubrimiento que comprende un agente protector que absorbe la radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm. Por añadidura, se refiere al uso de sertindol para la preparación de una composición farmacéutica, así como también al uso del óxido de hierro para la preparación de una composición de recubrimiento. Antecedentes ^ El sertindol, denominado químicamente 5-cloro-1-(4-fluorfenil)-3-(1-(2-(2-imidazolinon-1-il) etil-4-piperidil-1 H-indol, es un fármaco antisicótico con alta afinidad para los receptores de serotonina 5-HT2, dopamina D2 y ai-adrenérgicos. Sánchez et al, Drug Dev Res. 1991 ; 22:239-250; Arnt J and Skarsfeldt T, Neuropsychopharmacol. 1998; 18(2):63-101. El sertindol es descrito en la Patente de los Estados Unidos No. Re. 34.299, y su actividad antisicótica es descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5.112.838. Un método para fabricar sertindol es descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 6.335.463. Otro método de fabricación de sertindol es descrito en el documento WO 03/080597. La mayor parte de la investigación dirigida a la eficacia terapéutica de sertindol se ha focalizado en su utilización en el tratamiento de la esquizofrenia. Véase, por ej., Patente de los Estados Unidos No. 5.112.838; Brown et al., Pharmacotherapy. 1993; 18(1 ):69-83; Samara, E. and Granneman, R., Clin.

Pharmacol. & Therapeutics. 1996; 59(2): 187; y Tamminga et al, International Clin. Psychopharmacol. 1997; 12(supl. 1 ):S29-S35. El sertindol también puede ser eficaz en el tratamiento de otros trastornos tales como: psicosis, incluyendo la psicosis inducida por fármacos (Patente de los Estados Unidos No. 5.238.945); ansiedad (Patente de los Estados Unidos No. 5.439.922); menoscabo de la memoria (Patente de los Estados Unidos No. 5.444.073); dependencia de sustancias (Patente de los Estados Unidos No. 5.462.948); y depresión, hipertensión y efectos colaterales extrapiramidales de otros fármacos antisicóticos (Patente de los Estados Unidos No. 5J03.087). Durante el programa de desarrollo clínico, se demostró que el sertindol tiene efecto contra síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Fue bien tolerado y mostró incidencia de nivel del placebo de efectos colaterales extrapiramidales. Estas propiedades pueden conducir a un mejor cumplimiento por parte del paciente con tratamiento y, por consiguiente, una disminución en la tasa de recaída, un problema ampliamente reconocido como uno de los desafíos mayores que enfrenta la medicina siquiátrica. Invención Los presentes inventores han descubierto que el sertindol (manufacturado por H. Lundbeck A/S, Copenhagen-Valby, Dinamarca) (Serdolect®, Zerdol®) sufre un proceso de degradación inducido por la luz cuando se formula como tabletas recubiertas con una película, tales como tabletas que comprenden 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg y 24 mg de sertindol (calculado como la base libre) recubiertas con una capa de recubrimiento de película blanca, que contiene dióxido de titanio como el pigmento blanco, en cantidades correspondientes a 2-4 % de capa de película con relación al peso del núcleo de la tableta, indicando que ese tipo de tabletas son sensibles a la luz. El efecto de la protección contra la luz con cantidad en aumento de dióxido de titanio en la capa de recubrimiento de película en una formulación de tabletas que contiene sertindol ha sido analizado. La suspensión de película blanca ofrece poca o casi ninguna protección contra la luz con una longitud de onda por debajo de 400 nm hasta 3% de capa de película. El efecto de la protección contra la luz con cantidad en aumento de óxidos de hierro en la capa de recubrimiento de película en una formulación de tableta que comprende sertindol ha sido analizado. Durante el desarrollo farmacéutico de tabletas de sertindol recubiertas con una película con color se reveló que los núcleos de las tableras fueron protegidos contra el efecto perjudicial de la luz cuando se incluye óxido de hierro, tal como rojo, amarillo o negro, en mezcla o solo, en el recubrimiento. Asimismo, los estudios de estabilidad frente a la luz han revelado que los niveles de por lo menos tres impurezas (ver más abajo la figura) son aumentados durante el proceso de degradación inducida por la luz.

SE TirFOL De acuerdo con los inventores, y sin limitar la presente invención, incluyendo óxido de hierro, negro de carbón, o índigo carmín o como laca de aluminio, en un recubrimiento, tal como el recubrimiento de una tableta, granulado o cápsula; mezclado en el núcleo de la composición, tal como una tableta o cápsula; o en la pared del recipiente; ya sea como una capa externa o mezclado en el material de la pared del recipiente (por ejemplo, recipiente de material polimérico orgánico o vidrio) o en el material de envasado primario o secundario que comprende sertindol como un líquido, tal como un frasco o botella de goteo que comprende óxido de hierro, o índigo carmín, protegería al sertindol contra el efecto perjudicial de la luz. Típicamente, un recubrimiento protector contra la luz es sumamente interesante puesto que no es necesario tomar recaudos especiales contra la exposición a la luz artificial o natural después del proceso de recubrimiento, envasado y almacenamiento del producto en masa, tales como tabletas, así como también el producto terminado (por ej., producto farmacológico en el envase final). Típicamente, un núcleo de composición protector contra la luz que comprende una mezcla de óxido de hierro, negro de carbón o índigo carmín como laca de aluminio y sertindol es sumamente interesante puesto que no es necesario tomar recaudos especiales contra la exposición a la luz artificial o natural durante el procesamiento, envasado y almacenamiento del producto en masa, tales como tabletas, así como también el producto terminado (por ej., producto farmacológico en el envase final). Típicamente, un recipiente protector de la luz es sumamente interesante puesto que no es necesario tomar recaudos especiales contra la exposición a la luz artificial o natural después de rellenar y almacenar el producto en masa, tal como gotas y otras formulaciones orales líquidas, así como también el producto terminado (por ej., producto farmacológico en el envase final). Adicionalmente, ya no son requeridas consideraciones especiales en cuanto a la elección del material de envasado (primario así como también secundario). Ahora se puede utilizar material de envasado convencional. Por añadidura, con respecto a las composiciones sólidas, ahora es posible diferenciar entre concentraciones de dosificación por colores. Se necesitan diferentes concentraciones de dosificación debido a la necesidad de titulación de dosificación desde la concentración más baja (típicamente 4 mg) hasta la concentración donde se obtiene el efecto óptimo (típicamente 12- 20 mg). Tabletas o cápsulas con colores diferentes disminuyen el riesgo de tomar la dosis equivocada, y facilitan la comunicación respecto de la dosis entre el profesional que receta la medicación, el personal a cargo del tratamiento y el paciente.

El sertindol tiene la fórmula general: y el nombre químico 5-cloro-1-(4-fluorfenil)-3-(1-(2-(2-imidazolinon-1-¡l) etil-4-piperidil-1 H-indol, y a lo largo de la descripción el término "sertindol" tiene el propósito de incluir cualquier forma del compuesto, tal como la base, sales farmacéuticamente aceptables, por ej., sales de adición de ácido, hidratos o solvatos de la base o de la sal, farmacéuticamente aceptables, así como también anhidratos, y también las formas amorfas o cristalinas. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto pueden formarse con ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos en un disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con aislamiento de la sal por concentración y enfriamiento o un exceso del ácido en disolvente inmiscible en agua, tal como etiléter o cloroformo, con la sal deseada separándose directamente. Ejemplos de tales sales orgánicas son aquellas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, embónico, succínico, oxálico, bis-metilen-salicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-amino-benzoico, glutámico, bencensulfónico y ácidos acéticos de teofilina así como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromo-teofilina. Ejemplos de tales sales inorgánicas son aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Naturalmente, estas sales también pueden prepararse mediante el método clásico de doble descomposición de sales apropiadas, el cual es bien conocido en la técnica. Cuando se desea aislar el sertindol en la forma de la base libre, esto puede efectuarse de acuerdo con procedimiento convencional, tal como disolviendo la sal aislada o no aislada en agua, tratando con un material alcalino adecuado, extrayendo la base libre liberada con un disolvente orgánico adecuado, opcionalmente secando el extracto con un agente de secado adecuado con anterioridad a la evaporación del extracto hasta sequedad para efectuar el aislamiento de la amina básica libre. El extracto puede opcionalmente ser sometido a destilación fraccionada. Los óxidos de hierro están disponibles en el comercio de diferentes proveedores, por ej. BASF o Univar Export, y comprenden Fe203 o FeO así como también sus mezclas. A lo largo de la descripción la expresión "óxido de hierro" tiene el propósito de comprender cualquiera de sus formas, tal como, aunque sin limitarse a, óxido de hierro amarillo (Fe203 , H20), óxido de hierro rojo (Fe203), óxido de hierro negro (FeO,Fe203), así como también sus mezclas. Como se utiliza en este documento, una composición farmacéutica es destinada a la administración oral e incluye formas de dosificación sólidas (también denominada composición farmacéutica sólida) tales como cápsulas, tabletas, tabletas bucodispersables, grageas, pildoras, pastillas, polvos y granulos, formas de dosificación semisólidas y líquidas (también denominadas composición farmacéutica líquida) tales como soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Cuando fuese apropiado, pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de película, recubrimientos de azúcar, recubrimientos en polvo y recubrimientos por compresión. La forma de dosificación sólida de sertindol puede ser opcionalmente recubierta con capas funcionales y/o no funcionales que comprenden polímeros formadores de película, si se desea. Los polímeros formadores de película adecuados incluyen uno o más de etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa; ceras tales como polietilenglicol; polímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit ®RL y RS; y similares. Alternativamente, pueden utilizarse para el recubrimiento composiciones para recubrimiento disponibles en el comercio, incluyendo polímeros formadores de película comercializados bajo diversas denominaciones tales como, Opadry®. La forma de dosificación sólida del sertindol puede ser opcionalmente recubierta con capas funcionales y/o no funcionales que comprende plastificantes dentro de polímeros formadores de película, si se desea. Los plastificantes adecuados incluyen uno o más de polietilenglicol, citrato de trietilo, triacetina, triacetilcitrato de acetilo, citrato de acetiltributilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de tributilo.

Capa de película = Capa de recubrimiento de película (seca). Capa de película en % corresponde al porcentaje en peso de capa de película con relación al peso del núcleo de tableta, (mg. de cada de película en una tableta / peso de una tableta mg.)*100 Determinación de la cantidad de capa de película Puede determinarse la capa de película aplicada mediante uno de los siguientes métodos: Pesaje - determinación del aumento de peso en una muestra representativa (tamaño de la muestra: 10 - 1000 tabletas) después del proceso de recubrimiento. Determinación de capa de recubrimiento de película por NIR Determinación química de la cantidad de (pigmento/colorante) seguido por cálculo de la cantidad de capa de película, por la relación de pigmento en la capa de recubrimiento de película. Pigmento Cantidad de pigmento (por ej., óxido de hierro, índigo carmín, índigo carmín- laca-Al, otros colorantes A que absorben luz de longitud de onda < 400 nm, metales o mezcla de metales que absorben luz de longitud de onda < 400 nm, sales de metales o mezcla de sales de metales que absorben luz de longitud de onda < 400 nm ) A Aditivos de color permanente o provisoriamente enlistados sujetos a la certificación U.S. en 2000 (De acuerdo con 21 CFR 2000). El pigmento puede ser expresado: Ya sea como Porcentaje de suspensión. Pigmento como % de suspensión. (Pigmento en gramos / suspensión en kg)/100.

Porcentaje de capa de película seca. Pigmento como % de capa de película, (mg de pigmento en una tableta / mg de capa de película en una tableta )*100. Porcentaje de núcleo de tableta o contenido de la cápsula. Pigmento como % de peso del núcleo o peso del contenido de la cápsula (mg de pigmento en un núcleo de tableta de contenido de cápsula/ peso (mg) de un núcleo de tableta o peso (mg) de contenido de una cápsula)*100. Microgramo (µg) por milímetro cuadrado (mm2) de área superficial de tableta. Pigmento µg / mm2 tableta. Microgramo (µg) por milímetro cuadrado (mm2) de área superficial de cápsula. Pigmento µg / mm2 cápsula. Microgramo (µg) por milímetro cuadrado (mm2) de área superficial de recipiente primario. Pigmento µg / mm2 recipiente Microgramo (µg) por milímetro cuadrado (mm2) de área superficial del material de envasado (PMSA, según sus siglas en inglés). Pigmento µg / mm2 PMSA. Según lo apropiado, la composición farmacéutica de la invención también puede comprender portadores farmacéuticos tales como diluyentes sólidos inertes o agentes de relleno, solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas del ácido graso, polioxietileno y agua. Ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, ágar, pectina, acacia, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de almidón de maíz de celulosa, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Puede utilizarse cualquier otro adyuvante o aditivo generalmente utilizado para tales propósitos tales como colorantes, saborizantes, conservantes etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Por lo tanto, y en un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende sertindol y un agente protector que absorbe la radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro, o índigo carmín, u otros pigmentos mencionados en este documento. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende sertindol y una capa de recubrimiento que comprende un agente protector que absorbe la radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm. En una realización, la composición farmacéutica sólida se selecciona entre tabletas y cápsulas. Típicamente, la cantidad de sertindol en la composición farmacéutica sólida, tal como tabletas y cápsulas, es de 1 mg a 48 mg, tal como 2 mg a 24 mg, por ej. 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg y 24 mg. Típicamente, se prepara una suspensión de recubrimiento mezclando un polvo seco que comprende un polímero, tal como un polímero formador de película, un plastificante, opcionalmente un segundo polímero formador de película, opcionalmente un pigmento, tal como dióxido de titanio, y opcionalmente un agente antiaglomerante, y luego mezclando con agua y opcionalmente agregando un agente anti-coalescente para evitar que la suspensión de recubrimiento obture las boquillas y líneas del aparato de pistola pulverizadora. Los ejemplos de composiciones de recubrimiento de "Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms", Drugs and the pharmaceutical Sciences Vol. 79, Segunda Ed., Marcel Dekker Inc., Editado por James W. McGinity.

Componente Fórmula 1 Fórmula 2 Fórmula Eudragit NE 30Da 15.0 - - Eudragit RL 30 Da - 5.0 - Eudragit RS 30 D8 - - 11.5 PEG 6000 - 0.5 - Citrato de Trietilo - 1.0 2.2 Talco 7.5 8.5 5.8 Pigmentos incl. TÍO2 - 5.0 - Agua 77.5 80.0 80.5 100.0 100.0 100.0 Recubrimiento aplicado, mg polímero/cm2 1-5 1-2 2-5 830 % sustancia seca Componente Cantidad HPMCAS (AS_MF) 7.00 % Citrato de trietilo 1.96 % Laurilsulfato sódico 0.21 % Talco 2.1 % Sesquioleato de sorbitán 0.0025 Agua 88.73 % Componente Cantidad Hidroxipropilmetilcelulosa (pharmacoat 606) 6 % Dióxido de titanio 0.5 % Agua 93.5 % Kollidon VA 64 5 g Sacarosa 40 g Ethocel® 20 5 g Kollidon VA 64 10 g Dióxido de titanio 20 g Lutrol E 400 8 g Talco 13 g Laca de color- 3 g Laca de color c.s. Dióxido de titanio 6g Isopropanol 98 g Talco 10 g Agua ad 200 g Agua ad 240 g Alternativamente, pueden utilizarse composiciones de recubrimiento disponibles en el comercio (tales como Opadry ®) y pueden mezclarse con el agente protector que absorbe la radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro, y luego pueden aplicarse a la superficie de la composición farmacéutica sólida, tal como tabletas o cápsulas. Típicamente, se proporciona la capa de recubrimiento sobre las tabletas o cápsulas por pulverización. Típicamente, el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm está presente en una cantidad suficiente para proteger al sertindol de la degradación de la luz, y ese tipo de agente protector es sin limitación seleccionado de óxido de hierro, tal como óxido de hierro amarillo, rojo, o negro así como también sus mezclas. Alternativamente, el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm se selecciona entre negro de carbón, índigo carmín, índigo carmín - laca de aluminio, otros colorantes (aditivos de color enlistados en forma permanente o provisoriamente sujetos a certificación U.S. en 2000 (De conformidad con 21 CFR 2000) que absorben luz de una longitud de onda < 400 nm, metales o mezcla de metales que absorben luz de longitud de onda < 400 nm, sales de metales o mezcla de sales de metales que absorben luz de longitud de onda < 400 nm. El agente protector, tal como óxido de hierro, es distribuido preferentemente en forma pareja en la capa de recubrimiento. Típicamente, la capa de recubrimiento es inferior al 20% en peso con relación al núcleo de la composición, y para el procesamiento, manipuleo y conveniencia, es inferior al 10% en peso, tal como 0.5% a 10%, típicamente, la capa de recubrimiento es 0.5-4% en peso. La capa de recubrimiento que comprende el agente protector puede ser una primera o segunda capa de recubrimiento o capa de recubrimiento adicional, así por ejemplo, un núcleo de tableta puede ser recubierto con un recubrimiento de azúcar, y luego con la capa de recubrimiento que comprende el agente protector, o vise versa. Típicamente, la capa de recubrimiento que comprende el agente protector es una capa de recubrimiento final. Típicamente, cuando la capa de recubrimiento comprende óxido de hierro como el agente protector, dicho óxido de hierro está presente en una cantidad de por lo menos 0.1 µg/mm2 de área superficial de la composición. Esto protege al sertindol del efecto perjudicial de la luz. Las cantidades alternativas de óxido de hierro en la capa de recubrimiento se seleccionan entre por lo menos 0.15 µg/mm2, por lo menos 0.2 µg/mm2, por lo menos 0.25 µg/mm2, por lo menos 0.3 µg/mm2 o por lo menos 0.35 µg/mm2 de área superficial de la composición. Los inventores han demostrado que el óxido de hierro presente en la capa de recubrimiento en una cantidad de más de 0.4 µg/mm2 de área superficial de la composición es tan eficaz como un control oscuro. Sin embargo, con esto no se pretende limitar la invención en forma alguna. Adicionalmente, la capa de recubrimiento puede comprender dióxido de titanio. El dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 30% en peso de sustancia seca en la capa de recubrimiento corresponde a aproximadamente 12 horas en el proceso de recubrimiento para obtener un efecto protector de la luz comparable con los óxidos de hierro y es considerado inconveniente, por otro lado, es deseable incluir dióxido de titanio en la capa de recubrimiento de por lo menos 2% en peso de sustancia seca en la capa de recubrimiento. En una realización, la capa de recubrimiento comprende un polímero formador de película, tal como uno o más de etilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa; ceras tales como polietilenglicol; polímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit ®RL y RS; y similares. Una capa de recubrimiento convencional puede contener azúcar y/o carbonato de calcio y/o talco y/o dióxido de titanio. Las cápsulas duras o blandas consisten en gelatina, celulosa microcristalina o almidones. En la composición farmacéutica sólida según lo descrito anteriormente en cualquiera de las realizaciones, la capa de recubrimiento puede comprender un plastificante, por ejemplo, para ablandar al polímero. Los ejemplos de ese tipo de plastificante es uno o más de polietilenglicol (peso molecular de 200 a 8000, por ej. Carbowax por Union Carbide), glicerina, propilenglicol, monoglicérido acetilado, citrato de trietilo, Triacetin (disponible de Pfizer), triacetilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, dibutilftalato, dibutilsebacato, dietilftalato, tributilcitrato. Típicamente, se utiliza polietilenglicol 400 (PEG 400) como el plastificante. El estudio según lo descrito en la parte experimental fue planificado originalmente para ser llevado a cabo con suspensiones de recubrimiento de película que contenían PEG 400 correspondiente a 12% en peso en la capa de recubrimiento de película sólida. Se encontró mayor cantidad de degradación, luego del ensayo de estrés luminoso, cuando se aumenta la cantidad de capa de recubrimiento de película de la suspensión de película que contiene óxido de hierro amarillo y se aplicó PEG 400 correspondiente a 12% en peso en la capa de película sólida. No se observó efecto negativo alguno del plastificante, PEG 400, en cantidades desde más del 0% en peso hasta aproximadamente 8% en peso de la capa de recubrimiento de película, sin embargo, a un nivel de 12% en peso de PEG 400 se observó una reducción del efecto de protección frente a la luz. Por lo tanto, en una realización adicional, la capa de recubrimiento comprende un polietilenglicol en una cantidad inferior al 12% en peso con relación a la capa de recubrimiento, tal como menos del 8% en peso, menos del 6% en peso, menos del 4% en peso, típicamente desde más del 0% en peso hasta 8% en peso. Otra alternativa de la presente invención es la preparación de una mezcla que comprende sertindol y un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, y donde dicha mezcla es formulada en una composición farmacéutica sólida. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende una mezcla de sertindol y un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro, o índigo carmín como laca de aluminio. En una realización, la composición farmacéutica sólida se selecciona entre tabletas y cápsulas. Típicamente, la cantidad de sertindol en la composición farmacéutica sólida, tal como tabletas y cápsulas, es de 1 mg a 48 mg, tal como 2 mg a 24 mg, por ej. 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg y 24 mg. Típicamente, el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm está presente en una cantidad suficiente para proteger al sertindol de la degradación de la luz, y ese tipo de agente protector es sin limitación seleccionado entre óxido de hierro, tal como óxido de hierro amarillo, rojo o negro así como también sus mezclas. Alternativamente, el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm se selecciona entre negro de carbón, índigo carmín, solo o enlazado a aluminio. En una realización adicional, el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm está presente en una cantidad de 0.1 % a 5 % con relación al peso de la composición sólida. En una realización adicional, la composición farmacéutica sólida, tal como tableta o cápsula, comprende adicionalmente una capa de recubrimiento, tal como una capa de recubrimiento de película. Anteriormente se describió una capa de recubrimiento típica con relación al recubrimiento que comprende óxido de hierro.

En una realización adicional, la capa de recubrimiento comprende óxido de hierro, tal como óxido de hierro en una cantidad de por lo menos 0,1 µg/mm2 de área superficial de la composición. Una realización particular es la composición farmacéutica sólida que comprende óxido de hierro mezclado junto con sertindol así como también una capa de recubrimiento que comprende óxido de hierro. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica peroral líquida que consiste en un medio de recipiente que comprende sertindol en una formulación líquida, donde dicho medio de recipiente comprende un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro. En un aspecto la presente invención se refiere al uso de sertindol para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la esquizofrenia, donde la composición comprende sertindol y un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una composición farmacéutica para el tratamiento de la esquizofrenia, donde la composición comprende sertindol y un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro. En una realización, el sertindol es administrado en una cantidad de 2-24 mg una vez al día. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de óxido de hierro para la preparación de una composición de recubrimiento que comprende un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición de recubrimiento que comprende agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro, un polímero, y un plastificante. En una realización, la composición de recubrimiento comprende óxido de hierro y Opadry ®. En lo que sigue, la invención es ilustrada por medio de los ejemplos. Sin embargo, los ejemplos son meramente ilustrativos de la invención y no deberían ser interpretados como una limitación. Sección experimental Materiales y Equipo Materiales: Se utilizaron los siguientes ingredientes: Sertindol (como base libre) (H. Lundbeck A/S), Almidón de Maíz (Almidón de Maíz B, Roquette, Lestrem Cedex, Francia), Lactosa monohidratada (Pharmatose 350 M, DMV International, Veghel. Países Bajos), Hidroxipropilcelulosa (Klucel EXF Pharm, Hercules, Virginia, U.S.A), Estearato de magnesio, (Estearato de magnesio Liga MF-2-V, Akcros Chemical, Venlo, Los Países Bajos), Celulosa Microcristalina (Avicel PH-102, FMC International, Cork, Irlanda), Croscarmelosa Sódica, (Ac-Di-Sol, FMC International, Cork, Irlanda), Óxido de Hierro amarillo, rojo y negro, (Univar Export, Essex, Inglaterra) Polietilenglicol 400, (Polyglykol 400, Clariant GmbH, Gendorf, Alemania), Dióxido de titanio, ( 1700 Dióxido de titanio, Univar Export, Essex Inglaterra) Hipromelosa (Methocel E5 premium LV EP, ( Dow Chem. Company, Luisiana, U.S.A).

Equipos: Se obtuvieron los siguientes aparatos de las fuentes indicadas: Diosna P 250 (Diosna and Soehne, Osnabruck, Alemania), horno de bandejas Lytzen tipo BB (Lytzen and Co Herlev, Dinamarca), tamiz Frewitt tipo MGM 284 (Frewitt Fabrique, Fribourg, Suiza), Mezcladora Bohle PM100 (L.B. Bohle GmbH, Ennigerloh, Alemania), Kilan T 300 (IMA, Kilian Gmbh & Co, Cologne, Alemania). Labcoat IIX (Ohara technologies, Toronto, Ontario, Canadá). Tambor 38.1 cm. (15"). Ejemplo 1 Preparación de tabletas La composición de la formulación que comprende sertindol 8 mg/tableta en este estudio se proporciona a continuación: (Tamaño de tanda: 800.000 tabletas). Tabla 1 Composición de tabletas de sertindol de 8 mg Granulación, Secado y Mezclado Se mezclan el sertindol, almidón de maíz, lactosa monohidratada e hidroxilpropilcelulosa en un aparato Diosna P 250 durante 3 minutos a alta velocidad (mezcladora 11/ propulsor II). Se agrega agua purificada (c.s.) durante 1 min. (Mezcladora y propulsor a baja velocidad (l/l)). Finalmente, se forma un granulado durante 3 minutos a baja velocidad (ll/ll). El granulado húmedo se pasa por un tamiz (tamaño de criba 4,0 mm) antes del secado en un horno de secado con bandejas. El granulado se seca en bandejas mediante calentamiento directo (lecho sólido estático) en un punto establecido de 50 °C hasta humedad relativa de equilibrio de entre 25 - 45 %. El granulado secado es oscilado junto con celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica a través de un tamaño de tamiz de 1.000 mm. El polvo se mezcla en la mezcladora de tacho durante 6 minutos a 6 rotaciones por minuto (rpm). El estearato de magnesio anteriormente tamizado (0.8 mm) se agrega y se mezcla durante 3 min. a 6 rpm. Compresión Se comprimen tabletas en montajes: punzón ovalado de 6.5 mm x 9.5 mm curvado para recubrimiento con grabado "S8" en la superficie superior de las tabletas. Velocidad de compresión: aproximadamente 200.000 tabletas/hora Peso de la tableta: 150 mg Altura de la Tableta: 3.3 mm Área superficial de una tableta: 127 mm2 Dureza: Aproximadamente 60 N (medida en la dirección longitudinal) Tiempo de desintegración: aproximadamente 2 minutos Recubrimiento de tabletas Se realizaron 3 procesos de recubrimiento con repetición (es decir, 6 recubrimientos), comprendiendo cada uno 3 kg de tabletas de núcleo. Se incluyeron 3 fórmulas de suspensiones de recubrimiento diferentes, conteniendo todas ellas óxido de hierro amarillo. El plastificante, Polietilenglicol 400, se agregó en siguientes niveles: 0 %, 4 % y 8 % de la capa de película sólida seca. Como referencia, se realizó el 1 recubrimiento en 3 kg de núcleos de tabletas con un recubrimiento de película blanco (es decir, sin óxido de hierro amarillo). La cantidad de plastificante en las tabletas recubiertas blancas de fórmula D fue de 4%. Para la fórmula de suspensiones de recubrimiento de película véase la tabla 2.

Tamaño de la tanda de las suspensiones de recubrimiento de película: 3000 g: Tabla 2 Números experimentales y composición de suspensiones de recubrimiento de película (contenido de individuos mostrado como porcentaje p/p de tamaño de tanda real de suspensión). * El agua purificada se evapora durante el proceso de recubrimiento. Parámetros de recubrimientos: Tambor : 38.1 cm. (15") Entrada de la Temperatura: aproximadamente 60°C Salida de la Temperatura: aproximadamente 46°C Tambor: aproximadamente 12 rpm Flujo de Aire: aproximadamente 560 m3/h índice de Flujo de Susp.: aproximadamente 30 g/ min Presión de Atomizador: 340 kPa (3.4 baras) Suspensión de recubrimiento de película aplicada: 1027 g Muestreo (durante el proceso de recubrimiento) Tabla 3 Cantidad de sustancia seca aplicada a tabletas de núcleo (% p/p) Muestra 1 luestra 2 Muestra 3 .-Muestra»! Muestra s Muestra 6 Muestra ? 0 % 0.5 % 1 % .5 % 2 % 2.5 % 3 % Número de muestra contra cantidad de capa de recubrimiento de película (como porcentaje relativo al peso del núcleo) Estudios de estabilidad frente a la luz Se colocaron 10 tabletas de cada muestra en un gabinete de luz (Heraeus Suntest CPS+) y fueron expuestas a la luz proporcionando una iluminación total de no menos de 1.2 millones lux horas, y una energía ultravioleta cercana integrada de no menos de 200 wat horas/m2. Las tabletas se colocaron directamente en platos petri en una capa única. Se utilizó un control oscuro para evaluar la contribución de cambios térmicamente inducidos al cambio total. Se colocó el control de oscuridad al lado de la muestra y se protegió contra la luz, se envolvió en papel de aluminio. Después de la exposición a la luz, las tabletas (muestra y control de oscuridad) se analizaron para determinar productos de degradación mediante análisis de HPLC. Preparación de muestras para análisis de HPLC Las muestras de 10 tabletas se desintegraron por medio de ácido acético 0.1 M. Luego, se agregó acetonitrilo para la extracción y posteriormente las muestras se llevaron al volumen deseado con metanol / agua (50/ 50). Concentración final: 0.4 mg/ ml. Análisis de HPLC Se analizaron las muestras de los estudios de estabilidad frente a la luz por HPLC. Se llevó a cabo la cromatografía en fase inversa utilizando un LiChrospher 100 RP-8.5 µm, 250 x 4 mm ID con pre-columna: LiChrospher 100 RP-8.5 µm. La fase móvil consistió en Tetrahidrofurano/ acetonitrilo/ tampón de fosfato 25 mM pH 7.2 (7/ 43/ 50). Tampón de Fosfato 25 mM pH 7.2: Disolver 5.82 g de Na2HP04, 12H20 y 1.19 g de KH2P04 en 1 litro de agua. Ajustar el pH por medio de NaOH o H3PO4. El índice de flujo se fijó en 1.2 ml/ min, la temperatura de la columna en 40°C, detección de UV en UV 230 nm. La cuantificación de los productos de degradación se efectuó a partir del área %, utilizando el factor de normalización 0.9 para Lu 26-115 (1-(2-(4-(5-Cloro-1-(4-fluorfenil)-1H-indol-3-il)-1-piperidinil-1-óxido)etil)-2-imidazolidinona) y el factor de normalización 1.0 para otras impurezas. Resultados Tabla 4 Muestra Película % Degradación como porcentaje de contenido de sertindol (Suma %) de Peso de Tabl. Exp. 1 Exp. 2 Exp. 3 Exp. 4 Exp. 5 Exp. 6 Polietilenglicol 400 - 0% Polietilenglicol 400 - 4% Polietilenglicol 400 - Control Oscuridad 0.084 NE 0.086 0.1 0.086 0.087 Muestra 1 0% 0.46 NE 0.37 0.36 0.43 0.6 Muestra 2 0.6% 0.28 0.22 0.32 0,19 0.3 0.33 Muestra 3 1% 0.17 0.14 0.17 0.14 0.17 0.19 Muestra 4 1.6% 0.12 0.11 0.11 0.11 0.16 0.16 Muestra 5 2% 0.11 0,11 0.12 0.1 0.1 0.12 Muestra 6 2.5% 0.1 0,11 0.12 0.091 0.12 0.12 Muestra 7 3% 0.1 0,1 0.12 0.12 0.11 0.12 Tabletas recubiertas con película de sertindol 8 mg. Cantidad de capa de recubrimiento de película que contenía óxido de hierro amarillo (composición se refiere a tabla 2) contra cantidad de agentes de degradación (por ciento relativo al sertindol) luego de la exposición a 1.2 mió Lux. (NE = no ensayado) Tabla 5 Muestra Película % de Peso de tabl. Degradación (Suma %) Exp. 7 Polietilenglicol 400 - 4% Control de oscuridad 0.13 Muestra 1 0% 0.37 Muestra 2 0.5% 0.35 Muestra 3 1 % 0.34 Muestra 4 1.5% 0.32 Muestra 5 2% 0.29 Muestra 6 2.5% 0.28 Muestra 7 3% 0.28 Tabletas recubiertas con película de sertindol 8 mg. Cantidad de capa de recubrimiento de película sin óxido de hierro amarillo (composición según la tabla 2) contra cantidad de agentes de degradación (porcentaje relativo al sertindol) después de exposición a 1.2 mió Lux.

Tabla 6 Degradación como porcentaje de contenido de sertindol (Suma %) Experimento Exp. 1 Exp. 2 Exp. 3 Exp. 4 Exp. 5 Exp. 6 Polietilenglicol Polietilenglicol 400 - 0% Polietilenglicol 400 - 4% Polietilenglicol 400 - 8% 400 meg Oxido de Hierro Amarillo/mm2 Control de 0.094 NE 0.085 0.10 0.095 0.087 Oscuridad 0.00 0.45 NE 0.37 0.35 0.43 0.50 0.12 0.26 0.22 0.32 0.19 0.30 0.33 0.25 0.17 0.14 0.17 0.14 0.17 0.19 0.37 0.12 0.11 0.11 0.11 0.15 0.16 0.50 0.11 0.11 0,12 0.10 0.10 0.12 0.62 0.10 0.11 0.12 0.091 0.12 0.12 0.74 0.10 0.10 0.12 0.12 0.11 0.12 Tabletas recubiertas con película de sertindol de 8 mg. Cantidad de óxido de hierro amarillo por unidad de área superficial de tableta (mcg/mm2) (composición según la tabla 2) contra cantidad de agentes de degradación (porcentaje relativo al sertindol) luego de la exposición a 1.2 mió Lux. (NE = no ensayado).

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Composición farmacéutica que comprende sertindol y un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm.
2.- Composición farmacéutica sólida que comprende una mezcla de sertindol y un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm.
3.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, está presente en una cantidad suficiente para proteger al sertindol de la degradación causada por la luz.
4.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde se selecciona entre tabletas y cápsulas.
5.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la cual el agente protector que absorbe radiación con longitud de onda por debajo de 400 nm se selecciona entre óxido de hierro, tal como óxido de hierro amarillo, rojo o negro así como también sus mezclas.
6.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la cual el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm se selecciona entre negro de carbón, índigo carmín, índigo carmín- laca de aluminio, y los aditivos de color enlistados en forma permanente o provisoria sujetos a certificación U.S. en 2000 (de conformidad con 21 CFR 2000) que absorben luz de longitud de onda < 400 nm, metales o mezcla de metales que absorben luz de longitud de onda < 400 nm, sales de metales o mezcla de sales de metales que absorben luz de longitud de onda < 400 nm.
7.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la cual el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm está presente en una cantidad de hasta 5% con relación al peso de la composición sólida.
8.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que comprende además un recubrimiento, tal como una capa de recubrimiento de película.
9.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 8 en la cual la capa de recubrimiento comprende dióxido de titanio, tal como dióxido de titanio en un cantidad de por lo menos 0.5 % en peso de sustancia seca en la capa de recubrimiento.
10.- Composición farmacéutica sólida que comprende sertindol y una capa de recubrimiento que comprende un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm.
11.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 10 en la cual el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, está presente en una cantidad suficiente para proteger al sertindol de la degradación causada por la luz.
12.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-11 en la cual se selecciona entre tabletas y cápsulas.
13.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12 en la cual el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm se selecciona entre óxido de hierro, tal como óxido de hierro amarillo, rojo o negro así como también sus mezclas.
14.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12 en la cual el agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm se selecciona entre negro de carbón, índigo carmín, índigo carmín- laca de aluminio, y los aditivos de color enlistados en forma permanente o provisoria sujetos a certificación U.S. en 2000 (de conformidad con 21 CFR 2000) que absorben luz de longitud de onda < 400 nm, metales o mezcla de metales que absorben luz de longitud de onda < 400 nm, sales de metales o mezcla de sales de metales que absorben luz de longitud de onda < 400 nm.
15.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-14 en la cual la capa de recubrimiento comprende además dióxido de titanio, tal como dióxido de titanio en una cantidad de por lo menos 0.5% en peso de sustancia seca en la capa de recubrimiento.
16.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-15 en la cual la capa de recubrimiento comprende óxido de hierro, tal como óxido de hierro en una cantidad de por lo menos 0.1 µg/mm2 de área superficial de la composición.
17.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-16 en la cual la capa de recubrimiento es inferior al 20% en peso con relación al núcleo de la composición.
18.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-17 en la cual la capa de recubrimiento comprende además un plastificante, tal como uno o más de polietilenglicol, citrato de trietilo, triacetina, triacetilcitrato de acetilo, citrato de acetiltributilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de tributilo.
19.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-18 en la cual la capa de recubrimiento comprende además un polietilenglicol en una cantidad inferior al 12 % en peso con relación a la capa de recubrimiento, tal como menos del 8% en peso.
20.- Composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en la cual la cantidad de sertindol en la composición es de 1 mg a 48 mg, tal como 2 mg a 24 mg.
21.- Uso de sertindol para la preparación de una composición farmacéutica que comprende sertindol y una capa de recubrimiento que comprende un agente protector que absorbe radiación con una longitud de onda por debajo de 400 nm, tal como óxido de hierro, para el tratamiento de la esquizofrenia.