RS57795B1 - Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze - Google Patents

Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze

Info

Publication number
RS57795B1
RS57795B1 RS20181268A RSP20181268A RS57795B1 RS 57795 B1 RS57795 B1 RS 57795B1 RS 20181268 A RS20181268 A RS 20181268A RS P20181268 A RSP20181268 A RS P20181268A RS 57795 B1 RS57795 B1 RS 57795B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
salt
crystalline
dsc
sample
Prior art date
Application number
RS20181268A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudia Witschi
Jung Min Park
Michael D Thompson
Michael John Martinelli
David A Yeowell
Michael P Arend
Original Assignee
Fibrogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48857025&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57795(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fibrogen Inc filed Critical Fibrogen Inc
Publication of RS57795B1 publication Critical patent/RS57795B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni prikaz se odnosi na kristalne čvrste oblike [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, postupak za dobijanje oblika, i farmaceutske kompozicije i postupke za njihovu upotrebu.
Stanje tehnike
[0002] Jedinjenje može da postoji u jednom ili više kristalnih oblika. Kristalni oblici lekovite supstance mogu da imaju različita fizička svojstva, uključujući tačku topljenja, rastvorljivost, brzinu oslobađanja, optička i mehanička svojstva, pritisak pare, higroskopnost, oblik čestice, gustinu, i protočnost. Ova svojstva mogu imati direktan efekat na mogućnost obrade i/ili dobijanja jedinjenja kao lekovitog proizvoda. Kristalni oblici mogu takođe da ispoljavaju različita svojstva stabilnosti i biodostupnosti. Najstabilniji kristalni oblik proizvoda leka često se bira tokom procesa razvijanja leka na osnovu minimalnog potencijala za konverziju u drugi kristalni oblik i na osnovu njegove veće hemijske stabilnosti. Da bi se osigurao kvalitet, bezbednost, i efikasnost proizvoda leka, važno je odabrati kristalni oblik koji je stabilan, i čija se proizvodnja može ponoviti, i koji ima povoljna fizičkohemijska svojstva.
[0003] [(4-Hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (ovde navedeno, Jedinjenje A) je potentni inhibitor inducibilnog faktora hipoksije (HIF) prolil hidroksilaze, kao što je opisano u U.S. Patent No. 7,323,475. Inhibitori HIF prolil hidroksilaze su korisni za povećanje stabilnosti i/ili aktivnosti HIF-a, i korisni su za, između ostalog, lečenje i prevenciju poremećaja koji su u vezi sa HIF, uključujući anemiju, ishemiju, i hipoksiju.
SUŠTINA
[0004] Predmetni prikaz ispunjava ove i druge potrebe obezbeđivanjem kristalnih oblika Jedinjenja A, soli, i solvata. Predmetni prikaz takođe obezbeđuje amorfni oblik Jedinjenja A. Predmetni prikaz takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže amorfne ili jedan ili više drugih kristalnih oblika Jedinjenja A. Prikaz takođe obezbeđuje postupke za dobijanje amorfnih i kristalnih čvrstih oblika i postupke za njihovu upotrebu za lečenje, i prevenciju poremećaja povezanih sa HIF uključujući stanja koja obuhvataju anemiju, ishemiju, i hipoksiju.
[0005] Prema tome, jedno obezbeđeno izvođenje je kristalna [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (Jedinjenje A Oblika A) koja se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 8,5, 12,8, 16,2, 21,6, 22,9, i 27,4 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0006] Takođe je prikazan kristalni poluhidrat [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (Jedinjenje A Oblika B) koji se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 4,2, 8,3, i 16,6 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0007] Takođe je prikazan kristalni heksafluoropropan-2-ol solvat [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (Jedinjenje A Oblik C) koji se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 4,5, 13,7, i 16.4 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0008] Takođe je prikazan kristalni solvat [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline DMSO: voda (Jedinjenje A Oblika D) koji se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 8,4, 8,5, i 16,8 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0009] Takođe je prikazana kristalna natrijumova so [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (Jedinjenje A natrijumove soli) koja se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 5,3, 16,0, i 21,6 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0010] Takođe je prikazana kristalna so L-arginin [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (L-arginin so Jedinjenja A) koja se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 20.8, 21.8, i 25.4 °2θ ± 0.2 °2θ.
[0011] Takođe je opisana kristalna so lizina [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinoline-3-karbonil)-amino]-sirćentne kiseline (L-lizinska so Jedinjenje A) koja se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 19,8, 20,7, i 21,2 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0012] Takođe je prikazana so etanolamin [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (etanolamin so Jedinjenja A) koja se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 21,8, 22,7, i 27,1 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0013] Takođe je prikazana kristalna so dietanolamin [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (dietanolamin so Jedinjenja A) koja se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 16,9, 23,7, i 25,0 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0014] Takođe je prikazana kristalna so trometamina [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (trometamin so Jedinjenja A) koja se karakteriše difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 10,1, 14,2, i 21,1 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0015] Takođe je prikazana amorfna [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (amorfno Jedinjenje A).
[0016] Takođe je prikazana u suštini amorfna kalijumova so [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (kalijumova so Jedinjenja A).
[0017] Još drugo izvođenje koje je obezbeđeno, je usmereno na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje A Oblika A, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
[0018] Dodatni, prikaz obezbeđuje u jednom izvođenju Jedinjenje A Oblika A za upotrebu u postupku lečenja, primene neposredno pred lečenje, ili odlaganja početka ili progresije stanja koje je najmanje delom posredovano inducibilnim faktorom hipokisije (HIF). Postupak obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja A Oblika A.
[0019] Takođe je obezbeđeno Jedinjenje A Oblika A za upotrebu u postupku lečenja, primeni neposredno pred lečenje, ili odlaganja početka ili progresije stanja koje je najmanje delom posredovano eritropoetinom (EPO), koje obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, terapeutski efikasne količine Jedinjenja A Oblika A.
[0020] Takođe je obezbeđeno Jedinjenje A Oblika A za upotrebu u postupku lečenja, primeni neposredno pred lečenje, ili odlaganja početka ili progresije stanja anemije, koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, terapeutski efikasne količine Jedinjenja A Oblika A.
[0021] Takođe je obezbeđeno Jedinjenje A Oblika A za upotrebu u postupku inhibiranja aktivnosti enzima HIF hidroksilaze, postupak koji obuhvata dovođenje u kontakt enzima HIF hidroksilaze i terapeutski efikasne količine Jedinjenja A Oblika A.
KRATAK OPIS SLIKA
[0022]
SL.1 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A.
SL.2 je kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Jedinjenja A Oblika A.
SL. 3 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika B (donji) koji je predstavljen na grafiku sa uzorkom difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (gornji).
SL. 4 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) Jedinjenja A Oblika B.
SL. 5 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika C (donji) koji je predstavljen na grafiku sa uzorkom difrakcije X-zraka Jedinjenja A Oblika A (gornji).
SL. 6 je kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (gornji) i termogravimetrijska analiza (TGA) (donji) Jedinjenja A Oblika C.
SL.7 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika D.
SL. 8 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) Jedinjenja A Oblika D.
SL. 9 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu natrijumove soli Jedinjenja A kao izolovane (donji) i na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 10 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) natrijumove soli Jedinjenja A.
SL.11 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu L-arginin soli Jedinjenja A u izolovanom obliku (donji) i na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 12 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) L-arginin soli Jedinjenja A.
SL. 13 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu soli L-lizina Jedinjenja A kao izolovane (donji) i na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 14 je tremogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijlane skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) soli L-lizina Jedinjenja A.
SL.15 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), uzorak 1 soli etanolamina Jedinjenja A kao izolovane (drugi do donjeg), uzorak 3 Jedinjenja A soli etanolamina na 40 °C/75% RH (srednji), uzorak 2 soli etanolamina Jedinjenja A kao izolovane (drugi do gornjeg), i uzorak 2 soli etanolamina Jedinjenja A na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 16 je termogravimetrijska analiza (TGA) (top) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) soli etanolamina Jedinjenja A.
SL. 17 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), uzorak 1 soli dietanolamina Jedinjenja A iz acetona (drugi do donjeg), uzorak 1 soli dietanolamina Jedinjenja A iz THF (drugi deo), i soli dietanolamina Jedinjenja A na 40 °C/75% RH (uzorak 2, gornji).
SL. 18 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) soli dietanolamina Jedinjenja A.
SL. 19 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), i soli trometamina kao izolovane (srednji) Jedinjenja A i na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 20 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) soli trometamina Jedinjenja A.
SL. 21 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu kalijumove soli Jedinjenja A kao izolovane (donji) i na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 22 je termogravimetrijska analiza (TGA) (top) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) kalijumove soli Jedinjenja A.
SL.23 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu amorfnog Jedinjenja A.
SL.24 je termogravimetrijska analiza (TGA) Jedinjenja A Oblika A.
SL. 25 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), i hlorovodonične soli Jedinjenja A kao izolovane (srednji) i na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 26 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) hlorovodnonične soli Jedinjenja A.
SL. 27 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), i soli sumporne kiseline Jedinjenja A kao izolovane (srednje) i na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 28 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) soli sumporne kiseline Jedinjenja A.
SL. 29 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), uzorak 1 soli metansulfonske kiseline Jedinjenja A kao izolovane (drugi do donjeg) i na 40 °C/75% RH (srednji), i uzorak 2 soli metansulfonske kiseline Jedinjenja A kao izolovane (drugi do gornjeg) i na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 30 je termoravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) soli metansulfonske kiseline Jedinjenja A.
SL. 31 je uzorak difrakcije X-zračanja na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), soli bis trietilamina Jedinjenja A kao izolovane (sredina) i soli bis trietilamina Jedinjenja A na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 32 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalna skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) soli bis trietilamina Jedinjenja A.
SL. 33 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), i polu kalcijumove soli Jedinjenja A (druga frakcija) na 40 °C/75% RH (gornji).
SL. 34 je termogravimetrijska analiza (TGA) (gornji) i kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji) polu kalcijumove soli Jedinjenja A.
SL. 35 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu Jedinjenja A Oblika A (donji), i polu magnezijumove soli Jedinjenja A (druga frakcija) na 40 °C/75% RH (gornji).
SL.36 je kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) polu magnezijumove soli Jedinjenja A.
SL.37 je molekulska konfiguracija Jedinjenja A Oblika A.
DETALJNI OPIS
[0023] Jedinjenje [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiseline (Jedinjenje A) je potentni inhibitor inducibilnog faktora hipoksije (HIF) prolil hidroksilaze i ima sledeću formulu:
Jedinjenje A.
[0024] Predmetni prikaz obezbeđuje kristalne oblike Jedinjenja A, soli Jedinjenja A, i solvate Jedinjenja A. Predmetni prikaz takođe obezbeđuje amorfni oblik Jedinjenja A. Predmetni prikaz takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže amorfne ili kristalne oblike Jedinjenja A. Prikaz takođe obezbeđuje postupak za dobijanje amorfnih i kristalnih čvrstih oblika i postupke njihovog korišćenja za lečenje, i sprečavanje poremećaja koji su u vezi sa HIF uključujući stanja koja obuhvataju anemiju, ishemiju, i hipoksiju.
[0025] Pre detaljnijeg razmatranja, sledeći termini će biti definsani.
1. Definicije
[0026] Kao što se ovde koristi, sledeći termini imaju značenja koja slede.
[0027] Oblici jedinjenje i slično odnose se na množinu osim ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Prema tome, na primer, referenca na "Jedinjenje" uključuje Jedinjenje u jednini i množinu različitih Jedinjenja.
[0028] Termin "oko" kada se koristi pre numeričke naznake, npr., temperature, vremena, količine, i koncentracije, uključujući opseg, ukazuje na približne vrednosti koje mogu da variraju za ±10%, ±5% ili ±1%.
[0029] Termin "solvat" odnosi se na kompleks koji se obrazuje kombinovanjem Jedinjenja A i rastvarača.
[0030] Temini "u osnovi amorfni" i "uglavnom amorfni" se odnosi na amorfno Jedinjenje A u kome može da bude prisutna mala količina kristalnog Jedinjenja A. U nekim izvođenjima, količina kristalnog Jedinjenja A je manja od oko 10%, ili manja od oko 5%, ili manja od oko 2%, ili manja od oko 1%, ili manja od oko 0,2%, ili manja od oko 0,1%.
[0031] "Davanje" se odnosi na uvođenje sredstva u pacijenta. Može da se daje terapeutska količina, koju može odrediti lekar koji leči ili slično. Za kristalne oblike Jedinjenja A koji se ovde opisuju poželjan je oralni način davanja. Povezani termini i fraze "davanje" i "primena", kada se koriste u vezi sa Jedinjenjem ili farmaceutskom kompozicijom (i gramatičkim ekvivalentima) zajedno se odnose na direktno davanje, koje pacijentu može dati medicinski stručnjak ili pacijent može dati sam sebi, i/ili na indirektno davanje, koje može biti dejstvo prepisanog leka. Na primer, lekar koji upućuje pacijenta na lek koji pacijent sam sebi daje i/ili obezbeđuje pacijentu recept za lek koji se daje pacijentu. U bilo kom slučaju, davanje obuhvata isporuku leka pacijentu.
[0032] "Ekscipijent" kao što se ovde koristi označava inertnu ili inaktivnu supstancu koja se koristi u proizvodnji farmaceutskih proizvoda, uključujći bez ograničenja bilo koju supstancu koja se koristi kao sredstvo za povezivanje, dezintegrant, sredstvo za oblaganje, pomoćno sredstvo za kompresiju/inkapsulaciju, kremu ili losion, lubrikant, parenteralno srestvo, zaslađivač ili sredstvo za davanje ukusa, sredstvo za suspenziju/geliranje, ili sredstvo za vlažnu granulaciju. Sredstva za povezivanje uključuju, npr., karbopol, povidon, ksantan gumu, itd.; sredstva za oblaganje uključuju, npr., acetatnu ftalat celulozu, etilcelulozu, gelan gumu, maltodekstrin, itd.; pomoćna sredstva za kompresiju/inkapsulaciju uključuju, npr., kalcijum karbonat, dekstrozu, fruktozu, med, laktozu (anhidrat ili monohidrat; opciono u kombinaciji sa aspartamom, celulozom, ili mikrokristalnom celulozom), skrob, saharozu, itd.; sredstva za dezintegraciju uključuju, npr., natrijum kroskaramelozu, gelan gumu, natrijum glikolat skrob, itd.; kreme i losioni uključuju, npr., maltodekstrin, karagene, itd.; sredstva za podmazivanje uključuju, npr., magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, itd.; materijali za tablete namenjene žvakanju uključuju, npr., dekstrozu, fruktozu dc, laktozu (monohidrat, opciono u kombinaciji sa aspartamom ili celulozom), itd.; parenterali uključuju, npr., manitol, povidon, itd.; plastifikatori uključuju, npr., dibutil sebakat, polivinilacetatni ftalat, itd.; sredstva za suspenziju/geliranje uključuju, npr., karagenan, natrijum glikolat skroba, ksantan gumu, itd.; zaslađivači uključuju, npr., aspartam, dekstrozu, fruktozu, sorbitol, saharozu, itd.; i sredstva za vlažnu granulaciju uključuju, npr., kalcijum karbonat, maltodekstrin, mikrokristalnu celulozu, itd.
[0033] "Terapeutski efikasna količina" ili "terapeutska količina" se odnosi na količinu leka ili sredstva koje kada se daju pacijentu koji ima određeno stanje, ima namenjeni terapeutski efekat, npr., olakšanje, ublažavanje, prikrivanje ili eliminacije jedne ili više manifestacije stanja kod pacijenta.
Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od subjekta i stanja koje se leči, težine i starosnog doba subjekta, ozbiljnosti simptoma, posebno izabrane kompozicije ili ekscipijenta, doznog režima koji treba primeniti, vremena davanja, načina davanja i slično, pri čemu svaki može da odredi stručnjak iz oblasti tehnike. Puni terapeutski efekat se neophodno ne primenjuje nakon davanja jedne doze, i može da se dogodi nakon davanja serije doza. Prema tome, terapeutski efikasna količina može da se daje kroz jednu ili više primena. Na primer, i bez ograničenja, terapeutski efikasna količina sredstva, u kontekstu lečenja anemije, se odnosi na onu količinu sredstva koja olakšava, ublažava, prikriva, ili eliminiše jedan ili više simptoma anemije kod pacijenta.
[0034] "Lečenje", "lečiti", i "tretman" su definisani kao delovanje sa sredstvom na bolest, poremećaj, ili stanje da bi se smanjio ili ublažio štetni efekat ili bilo koji drugi nepoželjni efekti bolesti, poremećaja, ili stanja i/ili njegovih simptoma. Lečenje, kao što se ovde koristi, pokriva lečenje humanog pacijenta, i obuhvata: (a) smanjenje rizika od pojavljivanja stanja kod pacijenta koji su određeni da budu predisponirani za bolest ali još nije postavljena dijagnoza samog stanja, (b) ometaju razvijanje stanja, i/ili (c) ublažavanje stanja, tj., uzrokovanje regresije stanja i/ili olakšavanje jednog ili više simptoma stanja.
[0035] "XRPD uzorak" je x-y grafik sa difrakcionim uglom (tj.,°2θ) na x-osi i intenzitetom na y-osi. Maksimumi vrednosti u ovom uzorku mogu da se koriste za karakterisanje kristalnog čvrstog oblika. Kao i bilo kakvo merenje podataka, postoje razlike u XRPD podacima. Podaci su često predstavljeni difrakcionim uglom maksimalnih vrednosti pre nego uključivanjem intenziteta maksimalnih vrednosti zbog toga što intenzitet maksimalnih vrednosti može da bude posebno osetljiv na pripremu uzorka (na primer, veličinu čestice, sadržaj vlažnosti, sadržaj rastvarača, i poželjne orijentacione efekte koji utiču na osetljivost), prema tome uzorci istig materijala koji se dobijaju pod različitim uslovima mogu dati nešto drugačije uzorke; ova varijabilnost je obično veća u odnosu na varijabilnost difrakcionih uglova. Varijabilnost difrakcionog ugla može takođe da bude osetljiva na pripremu uzorka. Drugi izvori varijabilnosti dolaze iz intrumentalnih parametara i obrađivanja sirovih podataka X-zraka: različiti instrumenti X-zraka deluju upotrebom različitih parametara i oni mogu da vode do nešto drugačijih parametara XRPD uzoraka iz istog čvrstog oblika, i slično različiti softverski paketi obrađuju podatke X-zraka na različit način što takođe vodi do razlika. Ovi i drugi izvori varijabilnosti su poznati stručnjaku iz oblasti tehnike u farmaceutskim oblastima tehnike. Usled takvih izvora varijabilnosti, uobičajeno je dodeliti varijabilnost od ± 0,2 °2θ difrakcionim uglovima u XRPD uzorcima.
2. Čvrsti oblici Jedinjenja A
[0036] Kao što je generalno opisano u tekstu iznad, predmetni prikaz obezbeđuje čvrste oblike [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (Jedinjenje A).
[0037] Jedinjenje A Oblika A je karakterisano njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 8.5, 16.2, i 27.4 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 12.8, 21.6, i 22.9 °2θ ± 0.2 °2θ. Oblik A je takođe karakterisan njegovim punim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 1.
[0038] U nekim izvođenjima, Oblik A je karakterisan njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 223 °C. Oblik A je takođe karakterisan njegovom punom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na Slici 2.
[0039] Jedinjenje A Oblika B je karakterisano njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 4.2, 8.3, i 16.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 12.5, 14.1, i 17.4 °2θ ± 0.2 °2θ. Oblik B je takođe karakterisan njegovim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 3.
[0040] Oblik B može da se karakteriše njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 222 °C. Oblik B je takođe karakterisan njegovom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na 4.
[0041] Jedinjenje A Oblika C je karakterisano njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 4.5, 13.7, i 16.4 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 15.4, 15.5, i 20.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Oblik C je takođe karakterisan njegovim punim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 5.
[0042] Oblik C može da bude karakterisan njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 222 °C. Oblik C je takođe karakterisan njegovom punom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na Slici 6.
[0043] Jedinjenje A Oblika D je karakterisano njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 8.4, 8.5, i 16.8 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 4.2, 12.6, i 28.4 °2θ ± 0.2 °2θ. Oblik D je takođe karakterisan njegovim punim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 7.
[0044] Oblik D može da bude karakterisan njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 222 °C. Oblik D je takođe karakterisan njegovom punom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na Slici 8.
[0045] Natrijumova so Jedinjenja A je karakterisana njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 5.3, 16.0, i 21.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 18.7, 19.2, i 24.0 °2θ ± 0.2 °2θ. Natrijumova so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovim punim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 9.
[0046] Natrijumova so Jedinjenja A može da bude karakterisana njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 314 °C. Natrijumova so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na Slici 10.
[0047] L-arginin so Jedinjenja A je karakterisna njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 20.8, 21.8, i 25.4 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 22.7, 23.4, i 26.4 °2θ ± 0.2 °2θ. L-arginin so Jedinjenja A je takođe karakterisna njegovim punim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 11.
[0048] L-arginin so Jedinjenja može da bude karakterisana njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 210 °C. L-Arginin so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na Slici 12.
[0049] L-lizin so Jedinjenja A je karakterisana njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 19.8, 20.7, i 21.2 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 10.2, 16.9, i 18.4 °2θ ± 0.2 °2θ. L-lizin so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 13.
[0050] L-lizin so Jedinjenja A može da bude karakterisana njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 237 °C. L-lizin so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovom punom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na Slici 14.
[0051] Etanolamin so Jedinjenja A je karakterisana njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 21.8, 22.7, i 27.1 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 21.1, 26.2, i 26.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Etanolamin so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 15.
[0052] Etanolamin so Jedinjenja A može da bude karakterisana njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 171 °C. Etanolamin so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na Slici 16.
[0053] Dietanolamin so Jedinjenja A je karakterisana njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti na 16.9, 23.7, i 25.0 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti na 19.6, 22.6, i 26.0 °2θ ± 0.2 °2θ. Dietanolamin so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovim punim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u osnovi prikazano na Slici 17.
[0054] Dietanolamin so Jedinjenja A može da bude karakterisana njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 150 °C. Dietanolamin so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovom DSC krivom kao što je u osnovi prikazano na Slici 18.
[0055] Trometamin so Jedinjenja A je karakterisana njegovim difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži maksimalne vrednosti 10.1, 14.2, i 21.1 °2θ ± 0.2 °2θ. Difraktogram sadrži dodatne maksimalne vrednosti 20.1, 25.7, i 28.4 °2θ ± 0.2 °2θ. Trometamin so Jedinjenja A takođe je karakterisana njegovim punim difraktogramom X-zraka na prahu kao što je u suštini prikazano na Slici 19.
[0056] Trometamin so Jedinjenja A može da bude karakterisana krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 176 °C. Trometamin so Jedinjenja A je takođe karakterisana njegovom punom DSC krivom kao što je u suštini prikazano na Slici 20.
[0057] Takođe je obezbeđena amorfna [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (amorfno Jedinjenje A) i suštinski amorfna kalijumova so [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (kalijumova so Jedinjenja A). Suštinski amorfna kalijumova so Jedinjenja A je karakterisana krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 291 °C (Slika 22).
[0058] Kao što je opisano u Primerima ispod, Oblik A je najstabilniji kristalni Oblik između Oblika B, C, i D od Jedinjenja A.
3. Farmaceutske kompozicije, Formulacije i Načini davanja
[0059] U jednom aspektu, predmetni prikaz je usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više kristalnih Oblika [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (Jedinjenje A) koji imaju sledeću strukturu:
edinjenje A
ili njegovu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
[0060] Farmaceutska kompozicija Jedinjenja A Oblika A, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
[0061] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje A u Obliku A. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje A gde najmanje oko 85% Jedinjenja A je u Obliku A. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje A gde najmanje oko 90% Jedinjenja A je u Obliku A. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje A gde najmanje oko 95% Jedinjenja A je u Obliku A. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje A gde najmanje oko 99% Jedinjenja A je u Obliku A. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje A gde najmanje oko 99.5% Jedinjenja A je u Obliku A. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje A gde najmanje oko 99.9% Jedinjenja A je u Obliku A. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje A gde je najmanje oko 99.99% Jedinjenja A u Obliku A.
[0062] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od vitamina B12, folne kiseline, gvožđe (II) sulfata, rekombinovanog humanog eritropoetina, i agensa za stimulaciju eritropoeze (ESA). U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralno davanje. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija je formulisana u obliku tablete ili kapsule.
[0063] Kristalni oblici predmetnog pronalaska mogu da se dostave direktno ili u farmaceutskim kompozicijama zajedno sa pogodnim ekscipijentima, kao što je dobro poznato iz oblasti tehnike. Različiti tretmani koji su obuhvaćeni ovde prikazanim izvođenjima mogu da sadrže davanje efikasne količine kristalnog oblika prikaza subjektu kome je potrebno, npr., subjektu koji ima ili se nalazi u riziku od dobijanja anemije usled, npr., hroničnog otkazivanja bubrega, dijabetesa, kancera, AIDS-a, terapije zračenjem, hemioterapije, dijalize bubrega, ili operacije. U jednom izvođenju, subjekat je sisarski sujekat, i u jednom izvođenju, subjekat je humani subjekat.
[0064] Efikasna količina kristalnog oblika može brzo da se odredi rutinskim eksperimentom, kao što može najefektivniji i najpogodniji način davanja i najpogodnija formulacija. U jednom izvođenju, doza može da bude od 0.05 mg/kg do oko 700 mg/kg po danu. Obično, doza može da bude od oko 0.1 mg/kg do oko 500 mg/kg; od oko 0.5 mg/kg do oko 250 mg/kg; od oko 1 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 1 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg; ili od oko 1 mg/kg do oko 2 mg/kg. Na primer, doza može da bude oko 1.0 mg/kg; oko 1.2 mg/kg; oko 1.5 mg/kg; oko 2.0 mg/kg; ili oko 2.5 mg/kg. U oblasti tehnike su dostupne različite formulacije i sistemi za dostavljanje lekova (videti, npr., Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington’s Pharmaceutical Sciences).
[0065] Pogodni načini davanja mogu, na primer, uključiti oralni, rektalni, transmukozalni, nazalni, ili intestinalno davanje i parenteralno davanje, uključujući intramuskularno, subkutano, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenozne, intraperitonealne, intranazalne, ili intraokularne injekcije. Kristalni oblik ili njegova kompozicija mogu da se daju lokalno pre nego sistemski. Na primer, kristalni oblik ili njegova kompozicija mogu da se daju injekcijom ili sistemom ciljne isporuke leka, kao što je depot ili formulacija sa odloženim oslobađanjem. U jednom izvođenju, način davanja je oralni.
[0066] Farmaceutske kompozicije predmetnog prikaza mogu da se dobiju upotrebom bilo kojeg postupka poznatog iz oblasti tehnike, kao što je konvencionalno mešanje, rastvaranje, granulacija, pravljenje dražeja, pretvaranje u prah, emulgovanje, inkapsulaciju, hvatanje, ili postupke liofilizacije. Kao što je gore navedeno, kompozicije mogu da uključe jednan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata koji olakšavaju obradu aktivnih molekula u preparate za farmaceutsku upotrebu.
[0067] Pogodna formulacija zavisi od odabranog načina davanja. Za davanje injekcijom, na primer, kompozicija može da bude formulisana u vodenim rastvorima, poželjno u fiziološki prihvatljivim puferima kao što je Henkov rastvor, Ringerov rastvor, ili fiziološki slani pufer. Za transmukozalno ili nazalno davanje, sredstva za penetraciju koja odgovaraju barijeri kroz koju trebaju da prođu se koriste u formulaciji. Takva sredstva za penetraciju su opšte poznata u oblasti tehnike. U poželjnom izvođenju predmetnog prikaza, predmetni kristalni oblici se pripremaju u formulaciji koja je namenjena za oralno davanje. Za oralno davanje, može se lako formulisati kombinovanjem kristalnih oblika sa farmaceutskim prihvatljivim ekscipijentima dobro poznatim u oblasti tehnike. Takvi ekscipijenti omogućavaju kristalnim oblicima prikaza da budu formulisani kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, guste suspenzije, suspenzije i slično, za oralno unošenje kod subjekta. Kristalni oblici mogu takođe da budu formulisani u rektalnim kompozicijama kao supozitorije ili klizme zadržavanja, npr., koje sadrže konvencionalne osnove supozitorija kao što je kakao puter ili druge gliceride.
[0068] Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu da se dobiju upotrebom ekscipijenata u čvrstom obliku, opciono usitnjavanjem dobijene smeše, i obradom smeše granula, nakon dodavanja pogodnih pomoćnih sredstava, po potrebi, da se dobiju tablete ili jezgra dražeja. Pogodni ekscipijenti su, na primer, sredstva za punjenje kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; prepatati koji sadrže celulozu, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant gumu, metil celulozu, hidroksipropilmetil-celulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, mikrokristalnu celulozu i/ili polivinilpirolidon (PVP ili povidon). Po potrebi, mogu da se dodaju sredstva za dezintegraciju, kao što je polivinil pirolidon za ukršteno povezivanje, agar, natrijum kroskaramelozu ili alginsku kiselinu ili njenu so kao što je natrijum alginat. Takođe, mogu da budu uključena sredstva za vlaženje kao što je natrijum dodecil sulfat ili lubrikanti kao što je magnezijum stearat.
[0069] Jezgra dražeja su obezbeđena sa odgovarajućim sredstvima za oblaganje. Za ovu svrhu, mogu da se koriste koncentrovani rastvori soli, koji opciono mogu da sadrže arabik gumu, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanijum dioksid, rastvore laka, i pogodne organske rastvore ili smeše rastvora. Sredstva za bojenje ili pigmenti mogu da se dodaju u tablete ili sredstva za oblaganje dražeje za identifikaciju ili za karakterizaciju različitih kombinacija aktivnih doza.
[0070] Farmaceutski preparati za oralno davanje uključuju „push-fit“ kapsule koje su napravljenje od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Kapsule tipa „push-fit“ mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa sredstvom za punjenje kao što je laktoza, sredstvima za povezivanje kao što su skrobovi, i/ili lubrikanti kao što je talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, kristalni oblici mogu da budu rastvoreni ili suspendovani u pogodnim tečnostima, kao što su ulja masnih kiselina, tečni parafin, ili tečnim polietilen glikolima. Dodatno, mogu da se dodaju sredstva za stabilizaciju. Sve formulacije namenjene oralnom davanju treba da budu u dozama koje su pogodne za takvo davanje.
[0071] U jednom izvođenju, ovde opisani kristalni oblici mogu da se daju transdermalno, kao što je na primer kroz flastere za kožu, ili topikalno. U jednom aspektu, transdermalne ili topikalne formulacije mogu dodatno da sadrže jedan ili više pojačivača za penetraciju ili druge efektore, uključujući sredstva koja pojačavaju migraciju jedinjenja koje se daje. Transdermalno ili topikalno davanje može da bude poželjno, na primer, u situacijama gde je neophodna ciljana isporuka na određenom mestu.
[0072] Za davanje inhalacijom, kristalni oblici za upotrebu prema predmetnom pronalasku se pogodno dobijaju u obliku aerosoli raspršivanjem iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora, sa upotrebom pogodnog propelanta, npr., dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida, ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, odgovarajuća dozna jedinica može da se odredi obezbeđivanjem ventila koji isporučuje odmerenu količinu. Kapsule i ketridži, na primer, želatina, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu da budu formulisani. Oni obično sadrže mešavinu praha kristalnog oblika i pogodne baze praha kao što je laktoza ili skrob.
[0073] Kompozicije koje su formulisane za parenteralno davanje injekcijom, npr., bolus injekcijom ili kontinualnom infuzijom mogu da se predstave u jediničnom doznom obliku, npr., u ampulama ili više-doznim kontejnerima, sa dodatnim konzervansom. Kompozicije mogu da imaju takve oblike kao što su suspenzije, rastvori, ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže sredstva za formulaciju kao što su sredstva za suspenziju, stabilizaciju i/ili sredstva za raspršivanje. Formulacije za parenteralno davanje uključuju vodene rastvore ili druge kompozicije u obliku koji je rastvorljiv u vodi.
[0074] Suspenzije kristalnih oblika mogu takođe da se pripreme kao odgovarajuće uljane suspenzije za injekciju. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje i sintetičke estre masnih kiselina, kao što je etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Vodene suspenzije za injekciju mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol, ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži pogodne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost kristalnih oblika da bi se omogućilo dobijanje visoko koncentrovanih oblika. Alternativno, aktivni sastojak može da bude u obliku praha za konstituciju sa pogodnim nosačem, npr., sterilna voda bez pirogena, pre upotrebe.
[0075] Kao što je pomenutu gore u tekstu, kompozicije predmetnog pronalaska mogu takođe da budu formulisane u obliku depot preparata. Takve formulacije sa dužim delovanjem mogu da se daju implantacijom (na primer, subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Prema tome, na primer, predmetni kristalni oblici mogu da budu formulisani sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonsko-izmenjivačkim smolama, ili slab rastvorljivim derivatima, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0076] Za bilo koju kompoziciju koja se koristi u različitim tretmanima koja je ovde predstavljena izvođenjem, terapeutski efikasna doza može početno da bude procenjena upotrebom različitih postupaka koji su poznati iz oblasti tehnike. Na primer, u testu ćelijske kulture, doza može da bude formulisana u životinjskim modelima za postizanje cirkulišućeg opsega koncentracija koji uključuje IC50kako je definisano u ćelijskoj kulturi. Dozni opsezi koji odgovaraju humanim subjektima mogu da se odrede, na primer, upotrebom podataka dobijenih iz testova ćelijske kulture i ispitivanjima na nehumanim životinjama. U jednom izvođenju, doza može da bude od 0.05 mg/kg do oko 700 mg/kg sa periodičnim davanjem. Doza može da se daje jednom dnevno, svaki drugi dan, jednom, dva ili tri puta nedeljno, ili u drugim pogodnim intervalima što lako mogu da odrede nadležni lekari. Obično se doza daje 2 ili 3 puta nedeljno. Obično, doza može da bude od oko 0.1 mg/kg do oko 500 mg/kg; od oko 0.5 mg/kg do oko 250 mg/kg; od oko 1 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 1 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg; ili od oko 1 mg/kg do oko 2 mg/kg. Na primer, doza može da bude oko 1.0 mg/kg; oko 1.2 mg/kg; oko 1.5 mg/kg; oko 2.0 mg/kg; ili oko 2.5 mg/kg.
[0077] Terapeutski efikasna doza jedinjenja se odnosi na količinu jedinjenja koja dovodi do ublažavanja simptoma ili produžavanja preživljavanja subjekta. Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih molekula može da se odredi upotrebom standardnih terapeutskih postupaka u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., određivanjem LD50(doze letalne za 50% populacije) i ED50(doze terapeutski efikasne kod 50% populacije). Dozni odnos toksičnih prema terapeutskim efektima je terapeutski indeks, koji može da bude izražen odnosom LD50/ED50. Poželjna su jedinjenja koja ispoljavaju visoke terapeutske indekse.
[0078] Doze se obično nalaze u opsegu cirkulišućih koncentracija koji uključuje ED50sa malo ili bez toksičnosti. Doze mogu da variraju u okviru ovog opsega u zavisnosti od korišćenog doznog oblika i korišćenog načina davanja. Tačna formulacija, način davanja, i doza treba da se izaberu, prema postupcima poznatim iz oblasti tehnike, u pogledu specifičnosti stanja subjekta.
[0079] Dozna količina i interval mogu individualno da budu podešeni da bi se obezbedili nivoi aktivnih grupa u plazmi koji su dovoljni za modulaciju željenog parametra, npr., nivoa endogenog eritropoetina u plazmi, tj. minimalne efektivne koncentracije (MEC). MEC će varirati za svako jedinjenje ali može da se proceni od, na primer, in vitro podataka. Doze neophodne za postizanje MEC zavisiće od individualnih karakteristika i načina davanja. Jedinjenja ili njihove kompozicije treba da se daju upotrebom režima koji održava nivoe u plazmi iznad MEC za oko 10-90% tokom trajanja tretmana, poželjno oko 30-90% tokom trajanja tretmana, i najpoželjnije između 50-90%. U slučajevima lokalnog davanja ili selektivnog preuzimanja, efikasna lokalna koncentracija leka ne mora da bude u vezi sa koncentracijom u plazmi. Alternativno, modulacija željenog parametra, npr., stimulacija endogenog eritropoetina, može da se postigne pomoću 1) davanja inicijalne veće doze zatim davanja doze za održavanje, 2) davanja induktivne doze za brzo postizanje željenog parametra, npr., nivoa eritropoetina, u okviru ciljanog opsega, zatim davanje nižih doza za održavanje, npr., hematokrita, u okviru željenog ciljanog opsega, ili 3) ponovljenim naizmeničnim doziranjem.
[0080] Količina jedinjenja ili kompozicije koji se daju će, naravno, zavisiti od različitih faktora, uključujući pol, starosnu dob, i težinu subjekta koji se leči, ozbiljnosti stanja, načina davanja, i procene lekara koji propisuje lek.
[0081] Predmetne kompozicije mogu, po potrebi, da budu predstavljene u pakovanju ili uređaju za doziranje koji sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivno sredstvo. Takvo pakovanje ili sprava može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje mogu da imaju uputstva za način primene. Kompozcijie koje sadrže kristalni oblik prikaza koji je formulisan u kompatibilnom farmaceutskom ekscipijentu mogu takođe da se dobiju, postave u odgovarajući kontejner, i obeleže za lečenje naznačenog stanja. Pogodni uslovi koji si navedeni na oznaci mogu da uključe lečenje stanja, poremećaja, ili bolesti u kojima je anemija glavna indikacija.
4. Postupak upotrebe
[0082] Jedan aspekt prikaza obezbeđuje [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu (Jedinjenje A) Oblika A, ili kompoziciju koja sadrži Jedinjenja A Oblika A za upotrebu u lečenju različitih stanja ili poremećaja koji se ovde opisuju. Takođe obezbeđuje kristalni oblik, ili kompoziciju ili njegov lek, za lečenje, predlečenje, ili odlaganje progresije ili početka različitih stanja ili poremećaja kao što se ovde opisuju.
[0083] U jednom izvođenju, najmanje oko 85% Jedinjenja korišćenog u postupku je Jedinjenje A Oblika A. U jednom izvođenju, najmanje oko 90% Jedinjenja korišćenog u postupku je Jedinjenje A Oblika A. U jednom izvođenju, najmanje oko 95% Jedinjenja korišćenog u postupku je Jedinjenje A Oblika A. U jednom izvođenju, najmanje oko 99% Jedinjenja korišćenog u postupku je Jedinjenje A Oblika A. U jednom izvođenju, najmanje oko 99.5% Jedinjenja korišćenog u postupku je Jedinjenje A Oblika A. U jednom izvođenju, najmanje oko 99.9% Jedinjenja korišćenog u postupku je Jedinjenje A Oblika A. U jednom izvođenju, najmanje oko 99.99% Jedinjenja korišćenog u postupku je Jedinjenje A Oblika A.
[0084] Lekovi ili kompozicije mogu da se koriste za modulisanje stabilnosti i/ili aktivnosti HIF, i prema tome aktiviraju HIF-regulisanu gensku ekspresiju. Kristalno Jedinjenje A Oblika A, ili kompozicija il njegov lek, mogu da se koriste u postupcima za lečenje, primeni neposredno pred lečenje, ili odlaganje progresije ili početka stanja koja su u vezi sa HIF uključujući, ali bez ograničenja, stanja anemije, ishemije, i hipoksije. U različitim izvođenjima, kristalno jedinjenje A Oblika A, ili kompozicija ili njegov lek, se daju odmah nakon stanja koje proizvodi akutnu ishemiju, npr., infarkt miokarda, plućnu embolju, intestinalni infarkt, ishemijski šlog i bubrežnu ishemijsku-reperfuzionu povredu. U drugom izvođenju, kristalno jedinjenje A Oblika A, ili kompozicija ili njegov lek, se daje pacijentu kome je dijagnostifikovano stanje koje je povezano sa razvojem hronične ishemije, npr., srčane ciroze, makularne degeneracije, plućne embolije, akutne respiratorne insuficijencije, neonatalnog respiratornog distres sindroma, i kongestivne srčane insuficijencije. U još drugom izvođenju, kristalno jedinjenje A Oblika A, ili kompozicija ili njegov lek, se daje odmah nakon traume ili povrede. U drugim izvođenjima, Kristalno jedinjenje A Oblika A, ili kompozicija ili njegov lek, može se davati subjektu na osnovu predisponirajućih uslova, npr., hipertenzije, dijabetesa, okluzivne arterijske bolesti, hronične venozne insuficijencije, Rejnadove bolesti, hroničnih ulcera na koži, ciroze, kongestivne srčane insuficijencije, i sistemske skleroze. U još drugim izvođenjima, kristalno jedinjenje A Oblika A, ili kompozicija ili njegov lek, mogu da se daju neposredno pred lečenje subjektu da bi se smanjilo ili sprečilo razvijanje oštćenje tkiva koje je u vezi sa ishemijom ili hipoksijom.
[0085] Kristalno Jedinjenje A Oblika A, ili kompozicije ili njeovi lekovi, mogu takođe da se koriste za povećavanje endogenog eritropoetina (EPO). Kristalno Jedinjenje A Oblika A, ili kompozicije ili njegovi lekovi, mogu da se daju za prevenciju, neposredno pred lečenje, ili lečenje stanja koja su povezana sa EPO, uključujući, npr., stanja koja su u vezi sa anemijom i neurološkim pormećajima. Stanja koja su povezana sa anemijom uključuju poremećaje kao što je akutna ili hronična bolest bubrega, dijabetes, kancer, ulceri, infekcija sa virusom, npr., HIV, bakterijom, ili parazitima; zapaljenje, itd. Stanja anemije dalje mogu da uključuju ona stanja koja su povezana sa postupcima ili tretmanima uključujući, npr., terapiju zračenjem, hemioterapiju, dijalizu, i operaciju. Poremećaji koji su povezni sa anemijom dodatno uključuju abnormalni hemoglobin i/ili eritrocite, kao što se mogu naći u poremećajima poput mikrocitične anemije, hipohromične anemije, aplastične anemije, itd.
[0086] Prikaz je takođe usmeren na kristalno jedinjenje A oblika A, ili kompoziciju ili njegov lek, za upotrebu u postupku lečenja, predlečenja, ili odlaganja početka stanja koje je povezano sa poremećajem iz grupe koja obuhvata anemijske poremećaje; neurološke pormećaje i/ili povrede uključujući slučajeve šloga, traume, epilepsije, i neurodegenerativne bolesti; srčane ishemije uključujući, ali bez ograničenja, infarkt miokarda i kongestivnu srčanu insuficijenciju; ishemiju jetre uključujući, ali bez ograničenja, srčanu cirozu; bubrežnu ishemiju uključujući, ali bez ograničenja, akutnu bubrežnu insuficijenciju i hroničnu bubrežnu insuficijenciju; periferne vaskularne poremećaje, ulcere, opekotine, i hronične rane; plučnu emboliju; i ishemijske-reperfuzione povrede.
[0087] Prikaz je takođe usmeren na postupak inhibiranja aktivnosti najmanje jednog enzima hidroksilaze koji modifikuje alfa subjedinicu inducibilnog faktora hipoksije. Enzim HIF hidroksilaza može da bude prolil hidroksilaza uključujući, ali bez ograničenja na, grupu koja se sastoji od EGLN1, EGLN2, i EGLN3 (takođe poznato pod imenom redom PHD2, PHD1 i PHD3), opisano od Taylor (2001,Gene 275:125-132), i karakterisano od Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), and Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340). Postupak sadrži kontakt enzima sa inhibirajućom efikasnom količinom jednog ili više kristalnog ili amorfnog oblika Jedinjenja A. U nekim izvođenjima, enzim HIF hidroksilaza je asparaginil hidroksilaza ili prolilhidroksilaza. U drugim izvođenjima, enzim HIF hidroksilaza je faktor inhibiranja HIF, humanog EGLN1, EGLN2, ili EGLN3.
PRIMERI
[0088] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeće skraćenice se koriste kroz specifikaciju imaju sledeće definicije:
Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD)
[0089] Uzorci difrakcije X-zraka na prahu su sakupljeni na Bruker AXS C2 GADDS difraktometru upotrebom Cu Kα zračenja (40 kV, 40 mA), automatska XYZ faza, laserski videomikroskop za auto pozicioniranje uzorka i HiStar 2-dimenzionalni detektor prostora. Optika X-zraka se sastoji iz jednog Gobel multislojnog ogledala spojenog sa kolimatorom koji ima otvor od 0.3 mm. Nedeljni pregled učinka se izvodi upotrebom sertifikovanog standarda NIST 1976 Corundum (ravna ploča).
[0090] Divergencija zraka, tj. efektivna veličina snopa X-zraka na uzorku, je bila približno 4 mm. Kontinuirani θ-θ način skeniranja je korišćen sa distancom uzorka - detektora od 20 cm što daje efektivni 2θ opseg od 3.2 °- 29.7 °. Obično je uzorak izložen snopu X-zraka u trajanju od 120 sekundi. Softever koji se koristio za sakupljanje podataka je GADDS za WNT 4.1.16 i podaci su analizirani i predstavljeni upotrebom Diffrac Plus EVA v11.0.0.2 ili v13.0.0.2.
[0091] Alternativno, uzorci difrakcije X-zraka na prahu su sakupljeni na Bruker D8 difraktometru upotrebom Cu Kα zračenja (40 kV, 40 mA), θ-2θ goniometra, i divergencije od V4 i prijemnih proreza, Ge monohromatorom i Lynxeye detektorom. Učinak instrumenta je proveren upotrebom sertifikovanog Corundum standarda (NIST 1976). Softver upotrebljen za sakupljanje podataka je Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0 i podaci su analizirani i predstavljeni upotrebom DiffracPlus EVA v11.0.0.2 ili v13.0.0.2.
[0092] Uzorci su pokrenuti na ambijentalnim uslovima kao uzorci ravne ploče upotrebom praha kako se prima. Uzorak se nežno pakuje u šupljinu isečenu na poliranom, nula-pozadinskom (510) supstratu od silicijuma Tokom analize uzorak je rotiran na sopstvenoj ravni. Detalji sakupljanja podataka su prema sledećem:
• Ugaoni raspon: 2 do 42 °2θ
• Veličina koraka: 0,05 °2θ
• Vreme sakupljanja: 0,5 s/koraku
• Trajanje analize: 7 minuta
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0093] DSC je sakupljen na TA Instrumentima Q2000 koji je opremljen sa 50 položaja autouzorka. Kalibracija za termalni kapacitet se izvodi upotrebom safira i kalibracija za energiju i temperaturu se izvodi upotrebom sertifikovanog indijuma. Obično 0,5 - 3 mg svakog uzorka, u aluminijumskom sudu sa otvorom, je zagrejano na 10 °C/min od 25 °C do 300 °C. Ispuštanje suvog azota na 50 ml/min se održava preko uzorka. Modulisana temperatura DSC se izvodi upotrebom osnovne brzine zagrevanja od 2 °C/min i parametrima modulacije temperature od ±0.318 °C (amplituda) svakih 60 sekundi (period). Softver za kontrolu instrumenta je Advantage for Q Series v2.8.0.392 i Thermal Advantage v4.8.3 i podaci su analizirani upotrebom Universal Analysis v4.4A.
[0094] Alternativno, DSC podaci su sakupljeni na Mettler DSC 823e koji je opremljen sa 34 položaja autouzorka. Instrument je kalibrisan za energiju i temepraturu upotrebom setifikovanog indijuma. Obično 0,5-3 mg svakog uzorka, u aluminijumskom sudu sa otvorom, je zagrejano na 10 °C/min od 25 °C do 300 °C ili 25 °C do 320 °C. Ispuštanje azota na 50 ml/min se održava preko uzorka. Kontrola instrumenta i softverske analize podataka je bila STARe v9.20.
Termo-gravimetrijska analiza (TGA)
[0095] TGA podaci su sakupljeni na Mettler TGNSDT A 851e koji je opremljen sa 34 položaja autouzorka. Instrument je kalibrisan za temperaturi upotrebom setifikovanog indijuma. Obično, 1-30 mg svakog uzorka se dodaje na prethodno izmeren aluminijumski sud za topljenje i zagreva se na 10 °C/min iz ambijentalne temperature do 350 °C. Ispuštanje azota na 50 ml/min se održava preko uzorka. Kontrola instrumenta i softverske analize podataka je bila STARe v9.20.
Primer 1. Dobijanje Jedinjenja A Oblika A
Postupci
[0096] Kristalna [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (Jedinjenje A Oblika A) je dobijena prema sledećim postupcima.
Postupak I
[0097] Kristalno Jedinjenje A Oblika A (videti Primer 1, Postupak I) je korišćeno u ovom postupku.15 mg kristalnog materijala je koriščeno sa svakim rastvaračem koji se povećano dodaje sve dok se ne dobije bistri rastvor ili dok se ne doda do 50 zapremina (750 µL) rastvarača. Uzorci su sonifikovani 5 sekundi nakon dodavanja svakog rastvarača. Kada su nerastvorljive, čvrste suspenzije su mešane na 500 oum u ciklusima između 25 °C i 50 °C (4 h na svakoj temperaturi) u periodu od 16 časova do šest dana. Bilo kojim dobijenim rastvorima je zatim omogućeno isparavanje na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance dobijene u ovom eksperimentu se analiziraju upotrebom XRPD.
[0098] Svaki od sledećih rastvarača koji se koriste u gore opisanom Postupku I obezbeđuju Oblik A: sirćetna kiselina, aceton, acetofenon, benzonitril, benzil alkohol, butironitril, hlorobenzen, cikloheksanon, 1,2-dihlorobenzen, 1,2-dihloroetan, dimetoksietan, dimetilacetamid, DMSO, 1,4-dioksan, etilen glikol, EtOAc, formamid, heksafluorobenzen, heksan, IPA, IPA:10% voda, iPrOAc, MeCN, MEK, MIBK, nitrometan, perfluoroheksan, propionitril, sulfolan, t-butil metil etar, t-butanol, tetralin, THF, i toluen.
[0099] Upotrebom Postupka I, heksafluoropropan-2-ol, metanol i etanol nisu obezbedili Oblik A.
Postupak II
[0100] Kristalno Jedinjenje A Oblika A (videti Primer 1, Postupak VIII) je korišćeno u ovom postupku.
15 mg kristalnog materijala je korišćeno sa 30 zapremina (450 µL) rastvarača sa izuzetkom DMSO i DMA gde je korišćeno 5 zapremina. Čvrste suspenzije su sonifikovane 5 sekundi. Čvrste suspenzije se mešaju na 500 oum na 5 °C u periodu od šest dana. Bilo koji dobijenim rastvorima je omogućeno isparavanje na sobnoj temperaturi. Dobijene čvrste supstance su analizirane sa XRPD.
[0101] Svaki od sledećih rastvarača koji se koriste u gore opisanom Postupku II obezbeđuju Oblik A: benzonitril, sulfolan, formamid, tetralin, acetofenon, benzil alkohol, etilen glikol, 1,2-dihlorobenzen, chlorobenzen, cikloheksanon, butironitril, sirćetna kiselina, nitrometan, propionitril, dimetoksietan, 1,2-dihloroetan, heksafluorobenzen, t-butanol, heksan, i perfluoroheksan.
[0102] Upotrebom Postupka II, heksafluoropropan-2-ol nije obezbedio Oblik A.
Postupak III
[0103] Kristalno JedinjenjeA Oblika A (videti Primer 1, Postupak VIII) je korišćeno u ovom postupku. Postupak III je u suštini opisan u Postupku II, u tekstu iznad, izuzev mešanja čvrstih suspenzija na 500 oum na 50 °C u periodu od šest dana. Dobijene čvrste suspstance su analizirane sa XRPD.
[0104] Svaki od sledećih rastvarača koji se koriste u gore opisanom Postupku III obezbeđuju Oblik A: benzonitril, sulfolan, formamid, tetralin, acetofenon, benzil alkohol, etilen glikol, 1,2-dihlorobenzen, hlorobenzen, cikloheksanon, butironitril, sirćetna kiselina, nitrometan, propionitril, dimetoksietan, 1,2-dihloroetan, heksafluorobenzen, t-butanol, heksan, i perfluoroheksan.
[0105] Upotrebom Postupka III, dimetilacetamid, t-butil metil etar, i heksafluoropropan-2-ol nisu obezbedili Oblik A.
Postupak IV
[0106] Kristalno Jedinjenje A Oblika B (videti Primer 2) je korišćeno u ovom postupku. 15 mg kristalnog materijala je korišćeno sa 30 zapremina (450 µL) rastvarača sa izuzetkom DMSO i DMA gde je korišćeno 5 zapremina. Čvrste suspenzije su sonifikovane 5 sekundi. Čvrste suspenzije se mešaju na 500 oum, u ciklusima između 25 °C i 50 °C (4 h na svakoj temperaturi) šest dana. Bilo koji dobijeni rastvori se zatim ostavljaju do brzog isparavanja na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance se analiziraju upotrebom XRPD.
[0107] Svaki od sledećih rastvarača koji se koriste u gore opisanom Postupku IV obezbeđuju Oblik A: benzonitril, sulfolan, formamid, tetralin, acetofenon, benzil alkohol, etilen glikol, 1,2-dihlorobenzen, hlorobenzen, cikloheksanon, butironitril, sirćetna kiselina, t-butil metil etar, nitrometan, propionitril, dimetoksietan, 1,2-dihloroetan, heksafluorobenzen, t-butanol, heksan, perfluoroheksan, i heksafluoropropan-2-ol.
Postupak V
[0108] Kristalno Jedinjenje A Oblika A (videti Primer 1, Postupak VIII) je korišćeno u ovom postupku.
20 mg kristalnog materijala je rastvoreno u THF-u (410 µL) pre dodavanja 10 zapremina (200 µL) rastvarača sa izuzetkom DMSO i DMA gde je koriščeno 5 zapremina. Čvrste suspenzije se mešaju na 500 oum u ciklusima između 25 °C i 50 °C (4 h na svakoj temperaturi) 48 sati. Bilo kojim rastvorima koji su dobijeni nakon ciklusa zagrevanja/hlađenja omogućeno je isparavanje na sobnoj temperaturi. Dobijene čvrste supstance su analizirane upotrebom XRPD.
[0109] Svaki od sledećih rastvarača koji se koriste u gore opisanom Postupku V su obezbedili Oblik A. Benzonitril, sulfolan, formamid, tetralin, acetofenon, benzil alkohol, etilen glikol, DMSO, 1,2-dihlorobenzen, hlorobenzen, cikloheksanon, butironitril, sirćetna kiselina, t-butil metil etar, propionitril, dimetoksietan, 1,2-dihloroetan, heksafluorobenzen, t-butanol, i heksan.
[0110] Korišćenje Postupka V, nitrometan, heksafluoropropan-2-ol, i perfluoroheksan nisu obezbedili Oblik A.
Postupak VI
[0111] Kristalno Jedinjenje A Oblika A (30 mg, videti Primer 1, Postupak VIII) je rastvoreno u 10 mL acetona. Ovaj rastvor je podvrgnut brzom isparavanju rastvarača na rotacionom uparivaču (40 °C, 35-50 Torr).12,85 mg dobijenog materijala se koristi za 10 zapremina (128,5 µL) rastvarača sa izuzetkom DMSO i DMA gde se koristi 5 zapremina. Čvrste suspenzije se sonifikuju 5 sekundi. Čvrste suspenzije se mešaju na 500 oum između 25 °C i 50 °C (8 h ciklusi) u periodu od šest dana. Bilo koji dobijenim rastvorima je zatim omogućeno isparavanje na sobnoj temperaturi. Dobijene čvrste supstance su analizirane sa XRPD.
[0112] Svaki od sledećih rastvarača koji su korišćeni u gore opsianom Postupku VI su obezbedili Oblik A: benzonitril, sulfolan, formamid, tetralin, acetfenon, benzil alkohol, etilen glikol, DMSO, 1,2-dihlorobenzen, hlorobenzen, butironitril, sirćetna kiselina, t-butil metil eter, nitrometan, propionitril, dimetoksietan, 1,2-dihloroetan, heksafluorobenzen, t-butanol, i heksan.
[0113] Upotrebom Postupka VI, cikloheksanon, heksafluoropropan-2-ol, i perfluoroheksan nisu obezbedili Oblik A.
Postupak VII
[0114] Kristalno Jedinjenje A Oblika A (videti Primer 1, Postupak VIII) se koristi u ovom postupku.30 mg je suspendovano u 7 zapremina rastvarača (10% vodeni). Čvrste suspenzije se sonifikuju 5 sekundi. Čvrste suspenzije su mešane na 500 oum u ciklusima između 25 °C i 50 °C (8 h ciklusi) u periodu od četiri dana. Dobijene čvrste supstance su analizirane sa XRPD.
[0115] Svaki od sledećih rastvarača se koristi u gore opisanom Postupku VII obezbeđuju Oblik A: aceton, acetonitril, etanol, metanol, 2-metil-THF, i IPA.
Postupak VIII
[0116] Vodeni rastvor natrijum hidroksida se polako dodaje u mešanu suspenziju Jedinjenja A u vodi u temperaturnom opsegu (10 °C do 90 °C). Rastvor sirćetne kiseline u vodi se zatim polako dodaje u temperaturnom opsegu (10 °C do 90 °C) i rastvor se meša. Čvrsta supstanca se cedi, ispira sa vodom, i suši pod vakuumom do konstantne težine. Jedinjenje A Oblika A je dobijeno kao bela do svetlo žuta kristalna supstanca.
Podaci
[0117] XRPD uzorak za Jedinjenje A Oblika A je prikazan na Slici 1 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u tekstu ispod u Tabeli 1.
Tabela 1. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za Jedinjenje A Oblika A
[0118] Rezultati diferencijalne skenirajuće kalorimetrije i termogravimetrijske analize Jedinjenja A Oblika A su predstavljeni redom na Slici 2 i 24. Termogravimetrijska analiza pokazuje neznatan gubitak u masi od približno 0,4% između 25 °C i 225 °C, zatim sledi stalni gubitak težine iznad 225 °C, što ukazuje na sublimaciju ili dekompoziciju materijala na ovim temperaturama (Slika 24). Analiza diferencijalne skenirajuće kalorimetrije Jedinjenja A Oblika A pokazuje veoma plitak egzoterm u opsegu od oko 80-190 °C, zatim sledi oštar endoterm na oko 224.3 °C (maksimum signala). Oštar endoterm odgovara topljenju materijala, kao što je određeno „hotstage“ mikroskopijom.
[0119] Mikroskopija sa vrućim postoljem (engl.„Hotstage“) mikroskopija Jedinjenja A Oblika A pokazuje male promene materijala ispod njegove tačke topljenja. Neke promene u dvostukom prelamanju svetlosti su zabeležene u opsegu od oko 150-200 °C. Uzorak koji je otopljen u temperaturnom opsegu od oko 218.5-222.4 °C.
[0120] Podaci o sorpciji vlage za Jedinjenje A Oblika A pokazuju neznatan porast u masi, približno 0,2% stečeno između 5% do 95% relativne vlažosti, koja je izgubljena na desorpciji. Malo preuzimanje vlage od Jedinjenja A Oblika A je indikator kinetički ne-higroskopnog materijala.
Primer 2. Dobijanje Jedinjenja A Oblika B
Postupak
[0121] Kristalno Jedinjenje A Oblika B je obezbeđeno liofilizacijom Oblika A u smeši 1,4-dioksan:voda (2:1). 20 mg kristalnog Jedinjenja A Oblika B je rastvoreno u 20 zapremina 1,4-dioksana pre dodavanja 20 zapremina korastvarača. Sistemi rastvarača su ostavljeni da ispare na sobnoj temperaturi, pod kapelom. Čvrste supstance koje su dobijene iz ovog eksperimenta su analizirane upotrebom XRPD.
[0122] Svaki od sledećih korastvarača koji se koriste u gore opisanom postupku obezbeđuju Oblik B.
1,4-Dioksan:voda (1:1), 1,4-dioksan:voda (1:1), 1,4-dioksan:metanol (1:1), 1,4-dioksan: etanol, 1,4-dioksan:aceton (1:1), 1,4-dioksan: THF (1:1), i 1,4-dioksan:heptan (1:1).
Podaci
[0123] XRPD uzorak za Jedinjenje A Oblika B je prikazan na Slici 3 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti (nastavljeni) XRPD uzorka su prikazani u tekstu ispod u Tabeli 2. Kristalni uzorak je promenjen nakon što je uzork skladišten na 25 °C/96% RH za dvanaest dana, pri čemu se vratio na Oblik A.
Tabela 2. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za Jedinjenje A Oblika B
[0124] Nije uočen ostatak rastvarača, osim vode. Maseni gubitak od 2,8 % mas/mas između sobne temperature i 90 °C TGA termogramu sugerisao je prisustvo 0,5 ekvivalenta vode (teorijski 2,5% mas/mas) (Slika 4). DSC termogram je pokazao endotermni događaj koji je povezan sa masenim gubitkom (Slika 4). Oštar endotermni događaj se pojavio na 222.3 °C (-127.8 J/g), koji se poklopio sa topljenjem oblika A.
[0125] Podaci XRPD visoke rezolucije su sakupljani tokom meseca. Nakon punog meseca na ambijentalnoj temperaturi (32 dana), uzorak (Oblik B) se gotovo u potpunosti vratio na anhidrovani Oblik A.
Primer 3. Dobijanje Jedinjenja A Oblika C
Postupak
[0126] Kristalni solvat heksafluoropropan-2-ola [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (Jedinjenje A Oblika C) se priprema prema proceduri koja je opsiana u Postupcima I, II, III i VI iz Primera 1 upotrebom heksafluoropropan-2-ola kao rastvarača.
Podaci
[0127] XRPD uzorak za Jedinjenje A Oblika C je prikazan na Slici 5 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u tekstu ispod u Tabeli 3.
Tabela 3. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za Jedinjenje A Oblika C
[0128] Ostatak rastvarača je uočen protonskom NMR i dodeljen je heksafluoropropan-2-olu. Na ovom uzorku je takođe izvedena termalna analiza (Slika 6). Maseni gubitak od 7,8% mas/mas između sobne temperature i 130 °C u TGA termogramu sugerisao je prisustvo 1/6 ekvivalenta heksafluoropropan-2-ola (teorijski 7,36% mas/mas) u uzorku. DSC termogram pokazuje endotermni događaj koji je povezan sa masenim gubitkom nakon čega sledi mali egzotermni događaj (ca.130 °C) (Slika 6). Oštri endotermni događaj se pojavljuje na 222.2 °C (-17.9 J/g), koji se poklapa sa topljenjem Oblika A. U zaključku, materijal koji je izolovan iz heksafluoropropan-2-ola je metastabilni solvat pod ambijentalnim uslovima i konvertuje se do Oblika A.
Primer 4. Dobijanje Jedinjenja A Oblika D
Postupak
[0129] Kristalni solvat [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiselina DMSO:vode (Jedinjenje A Oblika D) se dobija iz sporog isparavanja iz THF/DMSO (20 zapremina THF/5 zapremina DMSO) od bilo kog uglavnom amorfnog Jedinjenja A ili Oblika A.
Podaci
[0130] XRPD uzorak za Jedinjenje A Oblika D je prikazano na Slici 8 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u tekstu ispod u Tabeli 4. Uzorak (Oblik D) se konvertuje do Oblika A kada se ostavi da se osuši na sobnoj temperaturi.
Tabela 4. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za Jedinjenje A Oblika D
[0131] Ostatak rastvarača je uočen protonskom NMR i dodeljen je DMSO. TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 8. TGA pokazuje prvi gubitak u masi između 40-150 °C od 18.5% (kombinacija vode i DMSO) i drugi gubitak u masi između 170-220 °C (mogući DMSO). Dva široka endoterma na 37.6 °C i 90.4 °C su moguća zbog gubitka vode i DMSO. Mali endoterm na 222.0 °C je uočen zbog topljenja Oblika A.
Primer 5. Dobijanje soli Jedinjenja A
Postupak
[0132] Kristalno Jedinjenje A Oblika A se koristi za pripremanje sledećih soli. Jedinjenje A Oblika A (50 mg po eksperimentu) je rastvoreno u acetonu ili THF-u (50 vol, 2,1 ml) na 50°C. Rastvori su tretirani sa 1,1 mol ekv. odgovarajućim suprotnim jonom (na primer, 1,0 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, kalijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline). Temperatura je održavana na 50 °C 20 min zatim je ohlađena do 0 °C na 0.1 °C/min uz mešanje. Nakon 20 h na 0°C, čvrste supstance su proceđene, osušene na vazduhu 10 min i zatim su analizirane odgovarajućim postupcima.
Podaci
Natrijumova so Jedinjenja A
[0133] XRPD uzorak za natrijumovu so Jedinjenja A je prikazan na Slici 9 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u tekstu ispod u Tabeli 5.
Tabela 5. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za natrijumovu so Jedinjenja A
[0134] Stehiometrija (joni Jedinjenja A : suprotni jon) je određeno da je oko 1:1 upotrebom 1:1 jonske hromatografije (Metrohm 761 Compact IC, IC Net softver v2.3). TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 10. TGA termogram pokazuje maseni gubitak između 40-90 °C od 11.5%. DSC termogram pokazuje široki endoterm na 64.1 °C, zatim slede dva egzoterma na 150.5 °C i 190.3 °C i oštro topljenje na 313.6 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.6%.
Kalijumova so Jedinjenja A
[0135] Stehiometrija (joni Jedinjenja A : suprotni jon) je određeno da je 1:1 upotrebom 1:1 jonske hromatografije (Metrohm 761 Compact IC, IC Net softver v2.3). XRPD uzorak za kalijumovu so Jedinjenja A je prikazan na Slici 21. Kao što se može videti na Slici, kalijumova so je u suštini amorfna. Termalna analiza pokazuje mogući gubitak vode nakon čega sledi događaj rekristalizacije da bi se proizveo ne-solvatizovan, kristalni oblik sa tačkom topljenja na 291 °C (Slika 22).
L-arginin so Jedinjenja A
[0136] XRPD uzorak za L-arginin so Jedinjenja A je prikazana na Slicic 11 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u tekstu ispod u Tabeli 6.
Tabela 6. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za L-arginin so Jedinjenja A
[0137] Stehiometrija (joni Jedinjenja A : suprotni jon) je određeno da je oko 1:1 upotrebom NMR. TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 12.TGA termogram pokazuje maseni gubitak između 40-100 °C od 4.5%. DSC termogram pokazuje dva široka endoterma na 79.6 °C i 143.3 °C, egzoterm na 172.5 °C, zatim sledi endoterm na 210.1 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.5%.
L-lizin so Jedinjenja A
[0138] XRPD uzorak za L-lizin so Jedinjenja A je prikazana na slici 13 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u tekstu ispod u Tabeli 7.
Tabela 7. Maksimalne vrednosti XRPD uzorka za L-arginin so Jedinjenja A
[0139] Stehiometrija (joni Jedinjenja A : suprotni jon) je određeno da je oko 1:1 upotrebom NMR. TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 14. TGA termogram pokazuje maseni gubitak između 235-270 °C od 12,1%. DSC termogram pokazuje oštro topljenje na 230.7 °C i široki endoterma na 237.1 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.6%.
Etanolamin so Jedinjenja A
[0140] XRPD uzorci za etanolamin so Jedinjenja A su prikazani na Slici 15 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorcima su prikazani u tekstu ispod u Tabelama 8, 9 i 10. Uzorak 1 je uočen iz acetona, uzorak 2 je uočen iz THF-a, i Uzorak 3 je uočen na 40 °C/75% RH.
Tabela 8. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za etanolamin so Jedinjenja A (Uzorak 1)
Tabela 9. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za etanolamin so Jedinjenja A (Uzorak 2)
Tabela 10. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za etanolamin so Jedinjenja A (Uzorak 3)
[0141] Za oba THF i aceton, stehiometrija (joni Jedinjenja A : suprotni jon) je određeno da je oko 1:1 upotrebom NMR.TGA termogram i DSC termogram etanolamin soli Jedinjenja A iz acetona je prikazan na Slici 16. TGA termogram pokazuje maseni gubitak između 155-250 °C od 10,1% (0,8 ekvivalenata etanolamina). DSC termogram pokazuje oštro topljenje na 171.4 °C i široki endoterm na 186.0 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.0%. Za etanolamin so Jedinjenja A iz THF-a, TGA termogram je pokazao maseni gubitak između 155-250 °C od 10,1% (0,8 ekvivalenata etanolamina), i DSC termogram pokazuje oštro topljenje na 172.4 °C i široki endoterm na 185.5 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.1%.
Dietanolamin so Jedinjenja A
[0142] XRPD uzorci dietanolamin soli Jedinjenja A su prikazani na Slici 17 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorcima su prikazani u Tabelama 11 i 12 u tekstu ispod. Uzorak 1 je uočen iz acetona i Uzorak 2 je uočen na 40 °C/75% RH.
Tabela 11. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za dietanolamin so Jedinjenja A (Uzorak 1)
Tabela 12. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za dietanolamin so Jedinjenja A (Uzorak 2)
[0143] Stehiometrija (joni Jedinjenja A : suprotni jon) je određeno da je oko 1:1 upotrebom NMR. TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 18. TGA termogram pokazuje gubitak u masi između 155-250 °C od 12,6%. DSC termogram pokazuje oštro topljenje na 150.2 °C i široki endoterm na 172.2 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.7%.
Trometaminska so Jedinjenja A
[0144] XRPD uzorak trometaminske soli Jedinjenja A je prikazan na Slici 19 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u Tabeli 13 ispod.
Tabela 13. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za trometaminsku so Jedinjenja A
[0145] Stehiometrija(joni Jedinjenja A : suprotni jon) je određeno da je 1:1 upotrebom NMR. TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 20. TGA termogram pokazuje gubitak mase između 180-260 °C od 11.0%. DSC termogram pokazuje oštro topljenje na 176.5 °C i široki endoterm na 182.6 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.7%.
Jedinjenje A soli hlorovodonične kiseline
[0146] XRPD uzorak Jedinjenja A soli hlorovodonične kiseline je prikazan na Slici 25 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u Tabeli 14 ispod.
Tabela 14. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za so hlorovodonične kiseline Jedinjenja A
[0147] Stehiometrija (joni Jedinjenja A : suprotni jon) je jonskom hromatografijom određena da je oko 1:1. TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 26. TGA termogram pokazuje gubitak u masi između 100-170 °C od 6,5% i drugi gubitak u masi između 185-210 °C od 3,4%. DSC termogram pokazuje dva mala endoterma na 154,3 i 201,6 °C, i oštro topljenje na 223.0 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.1%.
So sumporne kiseline Jedinjenja A
[0148] XRPD uzorak soli sumporne kiseline Jedinjenja A je prikazan na Slici 27 kao smeša soli i Oblika A. Maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u Tabeli 15 u tekstu ispod.
Tabela 15. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku soli sumporne kiseline Jedinjenja A
[0149] TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 28. TGA termogram pokazuje gubitak mase između 10-110 °C od 6,5% i drugi gubitak mase između 180-280 °C od 27,4%. DSC termogram pokazuje tri mala endoterma na 31.8, 55.7 i 91.0 koja su povezana sa prvim gubitkom mase, i veliki, široki endoterm na 201,4 °C koji nastaje usled razlaganja.
So metansulfonske kiseline Jedinjenja A
[0150] XRPD uzorci za so metansulfonske kiseline Jedinjenja A su prikazani na Slici 29 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorcima su prikazani u Tabelama 16 i 17 u tekstu ispod. Uzorak 1 je uočen iz acetona, i uzorak 2 je uočen iz THF-a. Uzorak 1 se vratio na Oblik A na 40 °C/75% RH i uzorak 2 se vratio na smešu Oblika A i Uzorka 1 na 40 °C/75% RH.
Tabela 16. Maksimalne vrednosti XRPD uzorka za so metansulfonske kiseline Jedinjenja A
(Uzorak 1)
Tabela 17. Maksimalne vrednosti u XRPD Uzorku za so metansulfonske kiseline Jedinjenja A (Uzorak 2)
[0151] Za oba, THF i aceton, stoihiometrija (jon Jedinjenja A : suprotni jon) je određeno da je bila 1:1 upotrebom NMR. TGA termogram i DSC termogram soli metansulfonske kiseline Jedinjenja A iz THF je prikazan na Slici 30. TGA termogram pokazuje gubitak mase između 40-100 °C od 2,1%. DSC termogram prikazuje mali endoterm na 153,5 °C i oštri endoterm na 166,9 °C. Čistoća je određena da bude oko 99.3%. Za so metansulfonske kiseline Jedinjenja A iz acetona, TGA termogram ne pokazujeubitak mase sve do razlaganja uzorka na oko 180 °C, i DSC termogram pokazuje endoterm na 144.5 °C zbog topljenja uzorka. Čistoća je određena da bude oko 98.9%.
Primer 6. Dobijanje amorfnog Jedinjenja A
[0152] Amorfno Jedinjenje A je dobijeno prema sledećem. Kristalno Jedinjenje A Oblika A (500 mg) je rastvoreno u THF (1,5 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je proceđen da bi se uklonio bilo koji ostatak kristalnog materijala. Rastvarač je uklonjen brzim ispravanjem u rotacionom uparivaču. Alikvota dobijene čvrste supstance je ispitana sa XRPD. Alternativno, amorfno Jedinjenje A je dobijeno liofilizacijom Jedinjenja A Oblika A iz smeše 1,4-dioksana:vodom (2:1 v/v) ili pakovanjem i zatvaranjem Jedinjenja A u kapilarnu tubu, topljenjem uzorka na Koflerovom vrućem postolju na oko 240 °C u trajanju od jednog minuta i hlađenja do temperature okoline. XRPD amorfnog Jedinjenja A je prikazano na Slici 23.
Primer 7. Dobijanje bis TEA soli Jedinjenja A
Postupak
[0153] Kristalno Jedinjenje A Oblika A (50 mg) je rastvoreno u acetonu (50 vol) na 50°C. Rastvor je tretiran sa 2.1 mol ekv. trietilamina (TEA). Temperatura je održavana na 50 °C 20 min zatim je ohlađena do 0 °C na 0.1 °C/min uz mešanje. Nakon 72 na 0 °C, čvrste supstance su proceđene, osušene na vazduhu 5 min i analizirane sa XRPD. Rastvori su podešeni za sporo isparavanje na sobnim uslovima.
Podaci
[0154] XRPD uzorak bis TEA soli Jedinjenja A je prikazan na Slici 31 i maksimalne vrednosti i njihovi povezani intenziteti u XRPD uzorku su prikazani u Tabeli 18 u tekstu ispod.
[0155] TGA termogram i DSC termogram su prikazani na Slici 32. TEA je izolovan kao bis so, međutim so je počela da se razdvaja do Oblika A nakon jedne nedelje skladištenja na 40 °C/75% RH.
Primer 8. Dobijanje polu kalcijumovih i magnezijumovih soli
Postupak
[0156] Kalcijumove i magnezijumove soli Jedinjenja A su dobijene jonskom izmenom iz natrijumovih soli. Jedinjenje A (450 mg) je rastvoreno u acetonu na 50 °C (50 v, 22.5 ml). Rastvor je tretiran sa 1,1 mol ekv. Natrijum hidroksida (1 M rastvor u vodi). Nakon dodavanja je obrazovana suspenzija i zatim je ohlađena do 0 °C na 0,1 °C/min. Nakon 48 h na 0°C, čvrsta supstanca je proceđena, osušena na vazduhu 10 min i analizirana sa XRPD. Natrijumova so (50 mg) je rastvorena u MeOH (20 vol, 1 ml) na sobnoj temperaturi. Rastvor je zagrejan do 50 °C i zatim je tretiran sa odgovarajućim suprotnim jonom (1 M rastvori u MeOH). Smeše su ohlađene do 0 °C na 0,1 °C/min. Nakon 24 h na 0 °C, čvrste supstance su proceđene, osušene na vazduhu 5 min i analizirane sa XRPD (prva frakcija). Tečnosti su držane i podešene na sporo isparavanje na sobnim uslovima da bi se obezbedio druga frakcija. Materijali su izolovani iz eksperimenata kristalizacije Ca<+2>i Mg<+2>polu soli nakon inkubacije jedne nedelje na 40 °C/75% RH.
Podaci
[0157] XRPD uzorci polu kalcijumovih i magnezijumovih soli Jedinjenja A su redom prikazani na Slici 33 i Slici 3. Maksimalne vrednosti i njihovi relativni intenziteti u XRPD uzorcima su prikazani u Tabelama 19 i 20 u tekstu ispod.
Tabela 19. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za polu-kalcijumovu so Jedinjenja A
Tabela 20. Maksimalne vrednosti u XRPD uzorku za polu-magnezijumovu so Jedinjenja A
[0158] DSC termogrami polu kalcijumovih i magnezijumovih soli Jedinjenja A su redom prikazani na Slici 34 i Slici 36.
Primer 9. Jedan kristal Jedinjenja A Oblika A
[0159] Pojedinačni kristali se dobijaju iz acetona sa doboljnim kvalitetom za strukturno određivanje sa difrakcijom X-zraka na jednom kristalu.
[0160] Strukturni rastvor je dobijen direktnim postupcima, prečišćavanjem pune matrice najmanjih kvadrata na F<2>sa odmeravanjem w<-1>= σ2(Fo<2>) (0.0697P)<2>+ (0.3149P), gde P = (Fo<2>+2Fc<2>)/3, anizotropski parametri premeštanja, korekcijom emprijske apsorpcije upotrebom sfernih harmonika, implementiranih u SCALE3 ABSPACK algoritam skaliranja. Konačni wR<2>
2Fc<2>)2]/Σ[w(Fo<2>)<2>]<1/2>} = 0.1376 za sve podatke, konvencionalna R1 = 0.0467 na F vrednostima od 2496 reflekcija sa Fo >4σ(Fo), S = 1.045 za sve podatke i 248 parametara. Konačni Δ/σ(max) 0.000, Δ/σ(srednje), 0.000. Konačna mapa razlike između 0.211 i -0.318 e Å<-3>.
[0161] Slika 37 pokazuje pregled molekula A Oblika A iz kristalne strukture koja prikazuje korišćenu šemu numerisanja. Elipsoidi anizotropskog premeštanja atoma koji nisu vodonik su prikazani na 50% nivou verovatnoće. Atomi vodonika su prikazani sa proizvoljno malim prečnikom.
Tabela 21. Uzorci podneti za ispitivanje dirakcije X-zraka na jednom kristalu
Primer 10. Dobijanje Jedinjenja A
a) 5-Fenoksiftalid
[0162]
[0163] Reaktor je napunjen sa DMF (68 Kg), i inicirano je mešanje. Reaktor je zatim napunjen sa fenolom (51 Kg), acetilacetonom (8 Kg), 5-bromoftalidom (85 Kg), bakar bromidom (9 Kg), i kalijumkarbonatom (77 Kg). Smeša je zagrejana iznad 85 °C i održavana sve do završetka reakcije i zatim je ohlađena. Dodaje se voda. Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu, i isprana sa vodenim HCl i zatim sa vodom. Rastvarač je uklonjen pod pritiskom i zatim se dodaje metanol. Smeša se zatim meša i cedi. Čvrsta supstanca se ispira sa metanolom i suši u pećnici pri čemu se dobija 5-fenoksiftalid (Prinos: 72%, HPLC: 99.6%).
b) metil estat 2-hlorometil-4-fenoksibenzoeve kiseline
[0164]
[0165] Reaktor je napunjen sa toluenom (24 Kg), i započeto je mešanje. Reaktor je zatim napunjen sa 5-fenoksiftalidom (56 Kg), tionil hloridom (41 Kg), trimetil boratom (1 Kg), dihlorotrifenilfosforanom (2.5 Kg), i kalijum karbonatom (77 Kg). Smeša je zagrevana do refluksa sve do završetka reakcije i rastvarač je uklonjen pri čemu ostaje 2-hlorometil-4-fenoksibenzoil hlorid. Dodaje se metanol i smeša je zagrejana iznad 50 °C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen i zamenjen sa DMF. Ovaj rastvor proizvoda metil estra metil 2-hlorometil-4-fenoksibenzeve kiseline u DMF je korišćen direktno u sledećem koraku (HPLC: 85%).
c) metil estar 4-Hidroksi-7-fenoksiizohinolin-3-karboksilne kiseline (1a)
[0166]
[0167] Reaktor je napunjen sa rastvorom metil estra 2-hlorometil-4-fenoksibenzoeve kiseline (∼68 Kg) u DMF-u, i inicirano je mešanje. Reaktor je zatim napunjen sa metil estrom p-toluensulfonilglicina (66 Kg), kalijum karbonatom (60 Kg), i natirjum jodidom (4 Kg). Smeša je zagreajana do najmanje 50 °C sve do završetka reakcije. Smeša je ohlađena. Dodaje se natrijum metoksid u metanolu i smeša se meša sve do završetka reakcije. Dodaje se sirćetna kiselina i voda, i smeša se meša, cedi i ispira sa vodom. Čvrsta supstanca se prečišćava titracijom acetonom i suši u pećnici pri čemu se dobija 1a (Prinos iz koraka b): 58%; HPLC: 99.4%).<1>H NMR (200 MHz, DMSOd6) δ 11.60 (s, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 2.3 & 9.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 3.96 (s, 3 H); MS-(+)-jon M+1 = 296.09
d) Metil 1-((dimetilamino)metil)-4-hidroksi-7-fenoksiisohinolon-3-karboksilat (1b)
[0168]
[0169] Balon je napunjen sa 1a (29.5 g) i sirćetnom kiselinom (44.3 g ± 5%), i zatim se pristupa mešanju. Polako se dodaje bis-dimetilaminometan (12.8 g ± 2%). Smeša je zagrejana do 55 ± 5 °C i održava se do završetka reakcije. Proizvod reakcije je procenjen sa MS, HPLC i<1>H NMR.<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.21 (m, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H); MS-(+)-jon M+1 = 368.12.
e) Metil 1-((acetoksi)metil)-4-hidroksi-7-fenoksiizohinolin-3-karboksilat (1c)
[0170]
[0171] Rastvor 1b iz a) gore je ohlađen do ispod 25 °C, kada se dodaje anhidrid sirćetne kiseline (28.6 g ± 3.5 %) da bi se temperatura održala ispod 50 °C. Dobijena smeša je zagrejana do 100 ± 5 °C sve do završetka reakcije.
[0172] Rastvor 1c i 1d od gore je ohlađen do manje od 65 ± 5 °C. Polako se dodaje voda (250 mL). Smeša je zatim ohlađena do ispod 20 ± 5 °C i proceđena. Vlažni kolač je tri puta ispran sa vodom (3 x 50 mL) i dodaje se u novi balon. Dihlorometan (90 mL) i voda (30 mL) se dodaju, i dobijena smeša se meša. Sloj dihlormetana se razdvaja i procenjuje sa HPLC.
[0173] Organski sloj se dodaje u balon i ohlađen je do 5 ± 5 °C. Dodaje se morfolin i smeša se meša do završetka reakcije. Rastvarač se zamenjuje sa smešom acetona u/metanolu. Nakon hlađenja, istaloženo Jedinjenje 1c se cedi, ispira i suši u pećnici (Prinos: 81%, HPLC: >99.7%).<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (S, 1 H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.68 (s, 2H), 2.08 (s, 6 H); MS-(+)-jon M+1 = 357.17.
f) Metil 4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbosilat (1e)
[0174]
[0175] Reaktor je napunjen sa 1c (16.0 g), Pd/C (2,08 g), anhidrovanim Na2CO3(2.56 g) i etil acetatom (120 mL). Balon je u vakuumu prečišćen sa azotom (3X) i u vakuumu prečišćen sa vodonikom (3X). Balon je zatim doveden pod pritisak sa vodonikom uz mešanje na 60 °C do završetka reakcije. Balon je ohlađen do 20-25 °C, zatim je pritisak oslobođen u okolinu, glava u prostoru je prečišćena azotom tri puta i smeša je proceđena. Ostatak nakon ceđenja je konentrovan. Zatim se dodaje metanol.
Smeša se meša i zatim se hladi. Proizvod je nakupljen i proceđen i osušen u pećnici (Prinos: 90%, HPLC: 99.7%).
g) [(4-Hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (Jedinjenje A)
[0176]
[0177] Balon pod pritiskom je napunjen sa 1e (30,92 g), glicinom (22,52 g), metanolom (155 mL), rastvorom natrijum metoksida (64,81 g) i zatvoren (kao alternativa, natrijum glicinat se koristi umesto glicina i natrijum metoskida). Reakcija se zagreva na oko 110 °C dok reakcija ne bude kompletna. Smeša je ohlađena, proceđena, isprana sa metanolom, osušena pod vakuumom, rastvorena u vodi i isprana sa etil acetatom. Etil acetat je uklonjen i u dobijeni vodeni sloj, dodaje se (18.0 g) rastvora sirćetne kiseline. Suspenzija se meša na sobnoj temperaturi, cedi, i čvrsta supstanca se ispira sa vodom (3 x 30 mL), hladnim acetonom (5-10 °C, 2 x 20 mL), i suši pod vakuumom da se dobije Jedinjenje A (Prinos: 86.1%, HPLC: 99.8%).
Primer 11. Biološko testiranje
[0178] Ovde obezbeđeni čvrsti oblici mogu da se korsite za inhibiranje aktivnosti HIF hidroksilaze, prema tome povećanja stabilnosti i/ili aktivnosti inducibilnog faktora hipoksije (HIF), i može da se korsiti za lečenje i prevenciju stanja koja su u vezi sa HIF i poremećajima (videti, npr., U.S. Patent No.
7,323,475, U.S. Prijava patenta Objava Br. 2007/0004627, U.S. Prijava patenta Objava Br.
2006/0276477, i U.S. Prijava patenta Objava Br.2007/0259960).
[0179] Biološka aktivnost ovde obezbeđenih čvrstih oblika može da se proceni upotrebom bilo kojeg konvencijalnog poznatog postupka. U posebnim izvođenjima, ćelije dobijene iz životinjskih tkiva, poželjno humanih tkiva, koje mogu da eksprimiraju eritropoetin kada su stimulisana jedinjenjima pronalaska, gaje se u kulturi za na primer in vitro proizvodnju endogenih proteina. Ćelije koje se razmatraju za upotrebu u takvim postupcima obuhvataju, ali bez ograničenja, ćelije koje se dobijaju iz hepatičnih, hematopojetskih, bubrežnih, i nervnih tkiva.
[0180] Tehnike ćelijske kulture su generalno dostupne u oblasti tehnike i uključuju bilo koji postupak koji održava ćelijsku vijabilnost i olakšava eksprimiranje endogenih proteina. Ćelije se obično gaje u kulturi u medijumu za rast ćelija koji je optimizovan za ćelijski rast, vijabilnost, i proizvodnju proteina. Ćelije mogu da budu u suspenziji ili vezane za supstrat, i medijum može serijski da se dodaje ili u režimima kontinualnog toka. Jedinjenja pronalaska se dodaju u medijumu kulture na nivoima koji stimulišu proizvodnju eritropoetina bez ugrožavanje ćelijske vijaibilnosti. Eritropoetin koji ćelije proizvode se sekretuje u medijumu u kulturi. Medijum se zatim sakuplja i eritropoetin se prečišćava upotrebom postupaka koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. (Videti, npr., Lai et al. (1987) U.S. Pat. No.4,667,016; and Egrie (1985) U.S. Pat. No.4,558,006.)
[0181] Pogodni postupci testa su dobro poznati u oblasti tehnike. Sledeći su predstavljeni samo kao primeri i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
Test stabilizacije HIFα zasnovan na ćelijama
[0182] Humane ćelije (npr., Hep3B ćelije iz hepatocelularnog tkiva) dobijene iz različitih tkiva su zasebno zasejane u posudama za kulturu 35 mm, i uzgajaju na 37 °C, 20 % O2, 5 % CO2u standardnom medijumu kulture, npr., DMEM (Dulbekvou modifikaciju of Eaglovog medijuma), 10 % FBS (seruma fetusa govečeta). Kada ćelijski slojevi dotignu konfluentnost, medijum se zamenjuje sa OPTI-MEM medijumom (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA), i ćelijski slojevi se inkubiraju približno 24 časova u 20 % O2, 5 % CO2na 37 °C. Jedinjenje A ili 0,013 % DMSO (dimetil sulfoksid) se zatim dodaje u postojeći medijum i inkubacija se nastavlja preko noći.
[0183] Nakon inkubacije, medijum se uklanja, centrifugira, i skladišti za analizu (videti VEGF zasnovan na ćelijama i EPO testove ispod). Ćelije su dva puta isprane u hladnom fosfatnom puferu (PBS) i zatim su lizirane u 1 mL 10 mM Tris (pH 7,4), 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, 0,5 % IGEPAL (Sigma-Aldrich, St. Louis MO), i miksu inhibitora proteaze (Roche Molecular Biochemicals) 15 minuta na ledu. Ćelijski lizati su centrifugirani na 3,000 xg 5 minuta na 4 °C, i sakupljene su frakcije citoplazme (supernatant). Nukleusi (pelet) su resuspendovani i lizirani u 100 µL 20 mM HEPES (pH 7,2), 400 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM ditiotreitolu, i proteaznom miksu (Roche Molecular Biochemicals), centrifugirani na 13,000 xg 5 minuta na 4 °C, i sakupljene su frakcije nuklearnog proteina (supernatant).
[0184] Sakupljene frakcije nuklearnih proteina su analizirane za HIF-1α upotrebom QUANTIKINE imunotesta (R&D Systems, Inc., Minneapolis MN) prema uputstvima proizvođača.
EPO test zasnovan na ćelijama
[0185] Hep3B ćelije (ćelije humanog hepatocelularnog karcinoma iz ATCC, cat # HB-8064) su zasađene u koncentraciji od 25,000 po bunariću na ploči koja sadrži 96 bunarića. Sledeći dan, ćelije su jednom isprane sa DMEM (Cellgro, cat # 10-013-CM) 0,5% serumom fetusa govečeta (Cellgro, cat # 35-010-CV) i inkubirane su sa različitim koncentracijama jedinjenja ili kontrolom nosača (0,15% DMSO) u DMEM 0,5% serum fetusa govečeta u trajanju od 72 časova. Supenatanti kulture bez ćelija se dobijaju transferom u ploču sa 96 bunarića sa koničnim dnom i centrifugiraju 5 minuta na 2000oum. Supernatant se kvantifikuje za EPO korišćenjem humanog EPO ELISA kita (R&D Sistemi, cat # DEP 00).
[0186] EPO vrednosti ovde prijavljenih jedinjenja (npr., Tabela 22) su izmerene vrednosti za ćelije plus jedinjenje minus vrednost kontrole nosača za isti ćelijski preparat. EPO vrednosti za kontolu nosača za ćelijske preparate su varirale od 0-12,5 mIU/mL.
HIF-PH test
[0187] Natrijumova so Ketoglutarne kiseline α-[1-14C], natrijumova so alfa-ketoglutarne kiseline, i peptid pročišćen sa HPLC su dobijeni iz komercijalnih izvora, redom npr., Perkin-Elmer (Wellesley MA), Sigma-Aldrich, i SynPep Corp. (Dublin CA). Peptidi za upotrebu u testu su bili fragmenti HIFα kao što je opsiano u tekstu iznad ili kao što je objavljeno u Međunarodnoj prijavi WO 2005/118836. Na primer, HIF peptid za upotrebu u HIF-PH testu je [metoksikumarin]-DLDLEALAPYIPADDDFQL-amid. HIF-PH, npr., HIF-PH2 (takođe poznato pod EGLN1 ili PHD2), je eksprimiran u, npr., Hi5 ćelijama insekta, i delom prečišćeni, npr., kroz SP kolonu jonoizmenjivačke hromatografije. Enzimska aktivnost je određena hvatanjem<14>CO2upotrebom testa kojeg su opisali Kivirikko i Myllyla (1982, Methods Enzymol. 82:245-304). Reakcije u testu sadrže 50 mM HEPES (pH 7,4), 100 mM natrijumove soli αketoglutarne kiseline, 0,30 mCi/mL natrijumove soli α-ketoglutarne kiseline α-[1-14C], 40 mM FeSO4, 1 mM askorbata, 1541,8 jedinica/mL Katalaze, sa ili bez 50 mM peptidnog supstrata i različitih koncentracija jedinjenja pronalaska. Reakcije su inicirane dodavanjem HIF-PH enzima.
[0188] Peptidno-zavisni procenat prometa je računat oduzimanjem procenta prometa u odsustvu peptida iz procenta prometa u prisustvu supstrata peptida. Procenat inhbicije i IC50su računati upotrebom procenta peptidno-zavisnog prometa na datim koncentracijama inhibitora. Računanje IC<50>vrednosti za svaki inhibitor je izvedeno upotrebom GraFit softvera (Erithacus Software Ltd., Surrey UK). Rezultati su sažeti u Tabeli 22.
[0189] Tabela 22 ispod je namenjena da prikaže farmaceutsku korist Jedinjenja A. Inhibiranjem HIF prolil hidroksilaza enzima (na primer PHD2, takođe poznat pod imenom EGLN1), Jedinjenje A stabilizuje HIFα, koji se zatim kombinuje sa HIFβ da bi se obrazovao aktivni transkripcioni faktor koji povećava ekspresiju brojnih gena uključenih u odgovoru na hipoksična i ishemijska stanja, uključujući eritropoetin (EPO). Prema tome Jedinjenje A može da se koristi za prevenciju, pretretman, ili lečenje stanja koja su u vezi sa HIF i ili EPO uključujući anemiju, ishemijska i hipoksična stanja.
Tabela 22

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Kristalna [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (Jedinjenje A Oblika A) naznačena sa difraktogramom X-zraka na prahu koji sadrži sledeće maksimalne vrednosti: 8.5, 12.8, 16.2, 21.6, 22.9, i 27.4 °2θ ± 0.2 °2θ, kada se meri upotrebom Cu Kα zračenja.
2. Jedinjenje A Oblika A prema zahtevu 1, gde je difraktogram u suštini kao što je prikazano na Slici 1.
3. Jedinjenje A Oblika A prema zahtevu 1, naznačeno sa krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endoterm na oko 223 °C.
4. Jedinjenje A Oblika A prema zahtevu 3, gde DSC kriva je u suštini kao što je prikazano na Slici 2.
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži Jedinjenje A Oblika A prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, u kome najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, najmanje oko 99,9%, ili najmanje oko 99,99% Jedinjenja A u kompoziciji je Oblik A.
7. Jedinjenje A Oblika A prema zahtevu 1, za upotrebu u postupku lečenja, neposredno pred lečenje, ili u odlaganju početka ili progresije stanja koje je bar delom posredovano sa inducibilnim faktorom hipoksije (HIF).
8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu stanje posredovano bar delom sa HIF je oštećenje tkiva koje je u vezi sa ishemijom ili hipoksijom.
9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, gde je ishemija u vezi sa akutnim događajem koji je odabran iz grupe koja obuhvata infarkt miokarda, plućnu emboliju, intestinalni infarkt, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, ishemijski šlog, i bubrežnu ishemijsku-reperfuzionu povredu.
10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, gde je ishemija u vezi sa hroničnim događajem koji se bira iz grupe koja obuhvata srčanu cirozu, prolazni napad ishemije, makularnu degeneraciju, bolest perifernih arterija, i kongestivnu srčanu insuficijenciju.
11. Jedinjenje A Oblika A prema zahtevu 1 za upotrebu u postupku lečenja, neposredno pred lečenje, ili u odlaganju početka ili progresije stanja koje je najmanje delom posredovano eritropoetinom (EPO).
12. Jedinjenje A Oblika A prema zahtevu 1 za upotrebu u postupku lečenja, primeni neposredno pred lečenje, ili odlaganja početka ili progresije anemije.
13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojim zahtevima od 7 do 12, gde:
najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99.5%, najmanje oko 99,9%, ili najmanje oko 99,99% jedinjenja koje se koristi u postupku je Jedinjenje A Oblika A.
RS20181268A 2012-07-16 2013-07-15 Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze RS57795B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261672191P 2012-07-16 2012-07-16
US201361768297P 2013-02-22 2013-02-22
US201361832566P 2013-06-07 2013-06-07
EP13740185.7A EP2872488B1 (en) 2012-07-16 2013-07-15 Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
PCT/US2013/050539 WO2014014835A2 (en) 2012-07-16 2013-07-15 Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57795B1 true RS57795B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=48857025

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220121A RS63122B1 (sr) 2012-07-16 2013-07-15 Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze
RS20181268A RS57795B1 (sr) 2012-07-16 2013-07-15 Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220121A RS63122B1 (sr) 2012-07-16 2013-07-15 Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze

Country Status (29)

Country Link
US (5) US9115085B2 (sr)
EP (3) EP4029854A1 (sr)
JP (2) JP6491093B2 (sr)
KR (4) KR20220164068A (sr)
CN (9) CN107501177B (sr)
AU (1) AU2013290438C1 (sr)
BR (1) BR112015001101A2 (sr)
CA (1) CA2879242C (sr)
CY (2) CY1120805T1 (sr)
DK (2) DK2872488T3 (sr)
ES (2) ES2905898T3 (sr)
FR (1) FR22C1030I2 (sr)
HK (1) HK1243409A1 (sr)
HR (2) HRP20220182T1 (sr)
HU (2) HUE057925T2 (sr)
IL (1) IL236626B (sr)
IN (1) IN2015KN00262A (sr)
LT (3) LT3470397T (sr)
MX (1) MX355428B (sr)
MY (1) MY182428A (sr)
NO (1) NO2022024I1 (sr)
NZ (1) NZ704662A (sr)
PL (2) PL2872488T3 (sr)
PT (2) PT2872488T (sr)
RS (2) RS63122B1 (sr)
SG (3) SG10201700873UA (sr)
SI (2) SI2872488T1 (sr)
SM (2) SMT202200095T1 (sr)
WO (1) WO2014014835A2 (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718708A (zh) 2003-06-06 2012-10-10 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途
CN105037323A (zh) 2008-11-14 2015-11-11 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
CN103608346B (zh) 2011-02-02 2016-06-15 菲布罗根有限公司 作为缺氧诱导因子(hif)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物
KR20220164068A (ko) 2012-07-16 2022-12-12 피브로겐, 인크. 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형
ES2631655T3 (es) 2012-07-16 2017-09-01 Fibrogen, Inc. Procedimiento para fabricar compuestos de isoquinolina
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
LT3003284T (lt) 2013-06-06 2020-04-27 Fibrogen, Inc. Hif hidroksilazės inhibitoriaus farmacinės kompozicijos
CN103694172A (zh) * 2013-12-26 2014-04-02 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 含氮杂芳基化合物的衍生物
WO2016045125A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
CN104892509B (zh) * 2015-06-04 2018-03-09 苏州明锐医药科技有限公司 诺得司他的制备方法
CN106916105A (zh) * 2015-12-28 2017-07-04 徐州万邦金桥制药有限公司 一种纯化可博美的方法
US11510917B2 (en) 2016-02-19 2022-11-29 Cornell University HIF-stabilization and prevention of hyperoxia-induced neonatal lung disease
CN106187888A (zh) * 2016-07-18 2016-12-07 江苏德源药业股份有限公司 Fg‑4592单晶及其制备方法
CN108017583B (zh) * 2016-11-01 2021-04-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种可博美的制备方法
CN107382986B (zh) * 2017-08-02 2022-09-20 江苏艾立康医药科技有限公司 4-羟基-1-甲基异喹啉衍生物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途
WO2019030711A1 (en) * 2017-08-11 2019-02-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited POLYMORPHS AND CO-CRYSTALS OF ROXADUSTAT
WO2019042485A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Zentiva, K.S. FORMS IN THE STRONG STATE OF ROXADUSTAT
JP7144510B2 (ja) * 2017-09-04 2022-09-29 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 経口投与可能なｈｉｆプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の共結晶
CN112166105B (zh) 2018-06-05 2022-03-04 沈阳化工大学 一种三氟乙基硫醚(亚砜)取代苯类化合物及其用途
CN111320583A (zh) * 2018-12-14 2020-06-23 广东东阳光药业有限公司 诺德司他新晶型及其制备方法
CN109369525A (zh) * 2018-12-29 2019-02-22 安礼特（上海）医药科技有限公司 罗沙司它的新晶型及其制备方法
WO2020217190A1 (en) * 2019-04-26 2020-10-29 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the purification of roxadustat
CN112679428A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 罗欣药业(上海)有限公司 罗沙司他新晶型及其制备方法
CN113015722B (zh) * 2019-10-22 2022-02-11 苏州科睿思制药有限公司 一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂晶型
CN110721185B (zh) * 2019-11-13 2022-04-12 南京市儿童医院 罗沙司他用于心肌保护的用途
CN112961107B (zh) * 2019-12-13 2024-06-25 罗欣药业(上海)有限公司 罗沙司他的晶型及其制备方法
US20230190731A1 (en) * 2020-03-17 2023-06-22 Zydus Lifesciences Limited Formulation comprising hif prolyl hydroxylase inhibitors
CN111205224B (zh) * 2020-04-22 2020-08-25 南京佰麦生物技术有限公司 一种罗沙司他水合物的晶型及其制备方法和应用
CN113754569B (zh) * 2020-06-04 2024-07-02 四川国为制药有限公司 一种中间体化合物及其制备方法和用途
CN111533691A (zh) * 2020-06-08 2020-08-14 重庆三圣实业股份有限公司 一种罗沙司他的制备方法
CN114057643B (zh) * 2020-08-04 2023-02-28 成都苑东生物制药股份有限公司 一种罗沙司他共晶及其制备方法
CN112500344B (zh) * 2020-11-18 2022-07-01 江苏豪森药业集团有限公司 罗沙司他晶型及其制备方法
CN112194624A (zh) * 2020-11-18 2021-01-08 江苏豪森药业集团有限公司 一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法
CN115724796A (zh) * 2021-08-26 2023-03-03 成都苑东生物制药股份有限公司 一种罗沙司他新晶型及其制备方法
CN113956200A (zh) * 2021-12-16 2022-01-21 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种粒径控制的罗沙司他原料药的结晶工艺
CN116410134A (zh) * 2021-12-31 2023-07-11 北京济美堂医药研究有限公司 一种罗沙司他水合物晶体及其制备方法和应用
WO2025111214A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Fibrogen, Inc. [(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3- carbonyl)amino]acetic acid (roxadustat) for the treatment of anemia in subjects with myelodysplastic syndrome (mds)

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036964A (en) 1973-10-11 1977-07-19 Beecham Group Limited Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
US3989704A (en) 1973-10-30 1976-11-02 Sandoz, Inc. 3-Substituted-4-aryl isoquinolines
DE2818423A1 (de) 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3233424A1 (de) 1982-09-09 1984-03-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4558006A (en) 1983-02-04 1985-12-10 Kirin-Amgen, Inc. A.T.C.C. HB8209 and its monoclonal antibody to erythropoietin
US4559403A (en) 1983-05-19 1985-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoquinolines
US4584379A (en) 1985-01-22 1986-04-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
US4667016A (en) 1985-06-20 1987-05-19 Kirin-Amgen, Inc. Erythropoietin purification
US4822800A (en) 1986-06-09 1989-04-18 Ortho Pharmaceutical Corporation Isoquinolinol compounds having cardiotonic and phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties
US4952588A (en) 1987-11-27 1990-08-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides
US4966906A (en) 1987-11-27 1990-10-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides
ES2101420T3 (es) 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Esteres-amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
ATE149486T1 (de) 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2138929A1 (en) 1993-12-30 1995-07-01 Klaus Weidmann Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU4515696A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
US6130231A (en) 1996-11-27 2000-10-10 Dupont Pharmaceuticals Integrin receptor antagonists
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2779963A1 (fr) 1998-06-22 1999-12-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer
IT1302677B1 (it) 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
IT1315220B1 (it) * 1999-12-13 2003-02-03 Ipm Ind Plastica Monregalese Telone di foglia pluristrato di materia plastica per pacciamature e/ocome barriera di contenimento di sostanze di trattamento in
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
FI20002044A0 (fi) 2000-09-15 2000-09-15 Orion Yhtymae Oyj Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
AU2002241154A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Isis Innovation Ltd. Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
US6716866B2 (en) 2001-06-13 2004-04-06 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity
JP2005505507A (ja) 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するイソキノリン化合物
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
JP2005524612A (ja) 2001-12-06 2005-08-18 ファイブローゲン、インコーポレーテッド 内因性エリスロポエチン（ｅｐｏ）を増加させる方法
US8318703B2 (en) 2001-12-06 2012-11-27 Fibrogen, Inc. Methods for improving kidney function
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
WO2004054574A1 (ja) 2002-12-16 2004-07-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 経口固形医薬
CN102718708A (zh) 2003-06-06 2012-10-10 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途
US20060251638A1 (en) 2003-06-06 2006-11-09 Volkmar Guenzler-Pukall Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
CA2532064A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists
WO2005011696A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Fibrogen, Inc. Inhibitors of 2-oxoglutarate dioxygenase as gamma globin inducers
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1726306B1 (en) 2004-03-16 2013-10-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil-containing preparation and method of improving stability thereof
ES2332798T3 (es) 2004-05-28 2010-02-12 Fibrogen, Inc. Ensayo de actividad de la prolil hidroxilasa de hif.
GB2421013B (en) 2004-12-10 2007-07-11 Amcor Flexibles Europe As Packaging with an openable top wall
JP4792048B2 (ja) 2005-03-02 2011-10-12 ファイブロゲン インコーポレイティッド チエノピリジン化合物およびその使用方法
US20060276477A1 (en) 2005-06-06 2006-12-07 Fibrogen, Inc. Treatment method for anemia
CN101242817B (zh) 2005-06-15 2016-08-31 菲布罗根公司 HIF1α调节剂在治疗癌症中的用途
UA97349C2 (uk) 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стійкі тверді склади сертиндолу
RU2457204C2 (ru) 2006-01-27 2012-07-27 Файброджен, Инк. Цианоизохинолиновые соединения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования активности гидроксилазы гипоксия-индуцибельного фактора (hif) и способ лечения и/или профилактики состояния, связанного с hif, и/или состояния, связанного с эритропоэтином, и/или анемии
CN101420980A (zh) 2006-02-16 2009-04-29 菲布罗根公司 治疗中风的化合物和方法
AU2007234408B2 (en) 2006-04-04 2011-05-19 Fibrogen, Inc. Pyrrolo- and thiazolo-pyridine compounds as HIF modulators
US20100172984A1 (en) 2006-06-06 2010-07-08 Bijay Kumar Padhi tablet dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US20070293575A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of cancer-related anemia
US7713986B2 (en) 2006-06-15 2010-05-11 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of chemotherapy-induced anemia
JP5683058B2 (ja) 2007-04-27 2015-03-11 ニプロ株式会社 経口固形製剤及びその製造方法
EP2209501B1 (en) 2007-10-12 2011-12-14 AstraZeneca AB Zibotentan composition containing mannitol and microcrystalline cellulose
US8269008B2 (en) 2007-12-03 2012-09-18 Fibrogen, Inc. Oxazolopyridine and isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of HIF-mediated conditions
US8952160B2 (en) 2008-01-11 2015-02-10 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity
US8324405B2 (en) 2008-02-05 2012-12-04 Fibrogen, Inc. Chromene derivatives and use thereof as HIF hydroxylase activity inhibitors
EP2334682B1 (en) 2008-08-20 2017-10-04 Fibrogen, Inc. Pyrrolo [ 1, 2 -b] pyridazine derivatives and their use as hif modulators
CN105037323A (zh) 2008-11-14 2015-11-11 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
JP5479949B2 (ja) 2009-04-08 2014-04-23 株式会社東芝 測定装置、測定方法、及び二酸化炭素回収システム
JP2010248106A (ja) 2009-04-14 2010-11-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd フィルムコーティング錠
JP2012176899A (ja) 2009-05-19 2012-09-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスルホン酸誘導体を含む注射用水溶液
US8339523B2 (en) 2010-05-18 2012-12-25 Kabushiki Kaisha Toshiba Television apparatus and electronic apparatus
CN101880914B (zh) 2010-05-25 2012-09-12 中国科学院微电子研究所 利用等离子体浸没离子注入制备黑硅的方法
CN103429239A (zh) 2011-01-13 2013-12-04 菲布罗根有限公司 增加网织红细胞血红蛋白含量的方法
CN103608346B (zh) 2011-02-02 2016-06-15 菲布罗根有限公司 作为缺氧诱导因子(hif)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物
KR102029951B1 (ko) * 2011-07-22 2019-11-08 베이징 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 프로릴 히드록실라제 억제제로서 화합물의 다형체형, 및 이의 용도
US20140309256A1 (en) 2011-11-09 2014-10-16 Fibrogen, Inc. Therapeutic Method
JP6129217B2 (ja) 2012-03-09 2017-05-17 フィブロジェン インコーポレイテッド Ｈｉｆヒドロキシラーゼインヒビターとしての４−ヒドロキシ−イソキノリン化合物
ES2631655T3 (es) * 2012-07-16 2017-09-01 Fibrogen, Inc. Procedimiento para fabricar compuestos de isoquinolina
KR20220164068A (ko) 2012-07-16 2022-12-12 피브로겐, 인크. 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형
US8883823B2 (en) * 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
DK2951159T3 (en) 2013-01-24 2018-11-19 Fibrogen Inc CRYSTALLIC FORMS OF {[1-CYANO-5- (4-CHLORPHENOXY) -4-HYDROXY-ISOQUINOLIN-3-CARBONYL] -AMINO} ACETIC ACID
LT3003284T (lt) 2013-06-06 2020-04-27 Fibrogen, Inc. Hif hidroksilazės inhibitoriaus farmacinės kompozicijos

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015522616A (ja) 2015-08-06
AU2013290438A1 (en) 2015-02-19
NZ704662A (en) 2017-07-28
PL2872488T3 (pl) 2019-01-31
NO2022024I1 (no) 2022-06-15
LTC3470397I2 (sr) 2024-11-11
AU2013290438B2 (en) 2017-09-14
HRP20181751T1 (hr) 2018-12-28
KR102149380B1 (ko) 2020-08-28
CN103539735B (zh) 2017-08-04
RS63122B1 (sr) 2022-05-31
US20140024676A1 (en) 2014-01-23
CN107501177A (zh) 2017-12-22
JP6491093B2 (ja) 2019-03-27
LTPA2022510I1 (sr) 2022-07-25
WO2014014835A2 (en) 2014-01-23
IL236626A0 (en) 2015-02-26
KR20210130849A (ko) 2021-11-01
CN107501177B (zh) 2018-12-07
CN107382859A (zh) 2017-11-24
US20200115344A1 (en) 2020-04-16
SG10201700873UA (en) 2017-04-27
CN114409596A (zh) 2022-04-29
LT3470397T (lt) 2022-02-25
AU2013290438B9 (en) 2018-07-19
CA2879242A1 (en) 2014-01-23
CA2879242C (en) 2023-05-09
FR22C1030I1 (fr) 2022-09-09
CN109369524A (zh) 2019-02-22
HRP20220182T1 (hr) 2022-04-29
ES2905898T3 (es) 2022-04-12
LT2872488T (lt) 2018-10-25
PT2872488T (pt) 2018-11-22
MY182428A (en) 2021-01-25
PT3470397T (pt) 2022-02-18
JP2018009034A (ja) 2018-01-18
CY1120805T1 (el) 2019-12-11
KR102318720B1 (ko) 2021-10-28
MX2015000504A (es) 2015-07-17
CN107382859B (zh) 2018-09-14
US20150322015A1 (en) 2015-11-12
CY1125155T1 (el) 2023-01-05
HK1243409A1 (zh) 2018-07-13
WO2014014835A3 (en) 2014-08-21
EP3470397B1 (en) 2021-12-29
KR20200102556A (ko) 2020-08-31
SG11201500236SA (en) 2015-02-27
SMT201800565T1 (it) 2018-11-09
US20170190667A1 (en) 2017-07-06
AU2013290438C1 (en) 2019-01-03
FR22C1030I2 (fr) 2024-08-02
ES2689430T3 (es) 2018-11-14
SI3470397T1 (sl) 2022-07-29
SI2872488T1 (sl) 2018-11-30
CN104684897A (zh) 2015-06-03
SMT202200095T1 (it) 2022-03-21
CN107382860A (zh) 2017-11-24
EP4029854A1 (en) 2022-07-20
US10118897B2 (en) 2018-11-06
KR20220164068A (ko) 2022-12-12
CN103539735A (zh) 2014-01-29
PL3470397T3 (pl) 2022-06-20
WO2014014835A8 (en) 2014-11-20
KR20150058154A (ko) 2015-05-28
MX355428B (es) 2018-04-18
IN2015KN00262A (sr) 2015-06-12
HUE057925T2 (hu) 2022-06-28
EP3470397A1 (en) 2019-04-17
CN115093370A (zh) 2022-09-23
CN107540607A (zh) 2018-01-05
US20190276408A1 (en) 2019-09-12
SG10202111314YA (en) 2021-12-30
EP2872488A2 (en) 2015-05-20
IL236626B (en) 2020-03-31
BR112015001101A2 (pt) 2017-06-27
DK3470397T3 (da) 2022-03-14
US9115085B2 (en) 2015-08-25
DK2872488T3 (en) 2018-10-29
EP2872488B1 (en) 2018-08-22
US20140303202A9 (en) 2014-10-09
US9617218B2 (en) 2017-04-11
HUE041458T2 (hu) 2019-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57795B1 (sr) Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze
US10272078B2 (en) Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
HK40077210A (en) Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
HK40006583B (en) Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
HK40006583A (en) Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
HK1241394A1 (en) Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
TW201518279A (zh) 脯胺醯羥化酶抑制劑的晶體形態