MX2015000504A - Formas cristalinas del acido [ (4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquin olin-3-carbonil) -amino] -acetico inhibidor de prolil hidroxilasa. - Google Patents
Formas cristalinas del acido [ (4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquin olin-3-carbonil) -amino] -acetico inhibidor de prolil hidroxilasa.Info
- Publication number
- MX2015000504A MX2015000504A MX2015000504A MX2015000504A MX2015000504A MX 2015000504 A MX2015000504 A MX 2015000504A MX 2015000504 A MX2015000504 A MX 2015000504A MX 2015000504 A MX2015000504 A MX 2015000504A MX 2015000504 A MX2015000504 A MX 2015000504A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- salt
- diffractogram
- dsc
- peaks
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
La presente descripción se refiere a formas sólidas cristalinas de ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amin o]-acético, el proceso para preparar las formas, y composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos.
Description
FORMAS CRISTALINAS DEL ÁCIDO [(4-HIDROXI-1-METIL-7-FENOXI- ISOQUINOLIN-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO INHIBIDOR DE PROLIL
HIDROXILASA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente descripción se refiere a formas sólidas cristalinas de ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético, el proceso para preparar las formas, y composiciones farmacéuticas y métodos para uso de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Un compuesto puede existir en una o más formas cristalinas. Formas cristalinas de una sustancia de fármaco pueden tener diferentes propiedades físicas, incluyendo punto de fusión, solubilidad, velocidad de disolución, propiedades óptica y mecánica, presión de vapor, higroscopicidad, forma de la partícula, densidad, y fluidez. Estas propiedades pueden tener un efecto directo en la capacidad para procesar y/o fabricar un compuesto como un producto de fármaco. Las formas cristalinas también pueden exhibir diferentes estabilidades y biodisponibilidad. La forma cristalina más estable de un producto de fármaco se elige frecuentemente durante el desarrollo de fármaco con base en el potencial
mínimo para conversión a otra forma cristalina y en su mayor estabilidad química. Para asegurar la calidad, seguridad, y eficacia de un producto de fármaco, es importante elegir una forma cristalina que sea estable, se fabrique de forma reproducible, y tenga propiedades fisicoquímicas favorables.
El ácido [(4-Hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético (en lo sucesivo, Compuesto A) es un inhibidor potente de prolil hidroxilasa de factor inducible por hipoxia (HIF), como se describe en la Patente de E.U.A. No. 7,323,475. Los inhibidores de prolil hidroxilasa HIF son útiles para incrementar la estabilidad y/o actividad de HIF, y útiles para, entre otras cosas, tratar y prevenir trastornos asociados con HIF, incluyendo anemia, isquemia, e hipoxia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente descripción cumple estas necesidades y otras al proporcionar formas cristalinas de Compuesto A, sales, y solvatos. La presente descripción también proporciona una forma amorfa de Compuesto A. La presente descripción también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden formas amorfas o una o más cristalinas de Compuesto A. La descripción también proporciona procesos para hacer las formas sólidas amorfas o cristalinas y métodos para usarlos
para tratar, y prevenir trastornos asociados a HIF incluyendo afecciones que implican anemia, isquemia, e hipoxia.
Por lo tanto, una modalidad proporcionada es ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma A) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 8.5, 16.2, y 27.4 °2Q ± 0.2 °2Q.
Otra modalidad proporcionada es hemihidrato del ácido [ (4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma B) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 4.2, 8.3, y 16.6 °2Q ± 0.2 °2Q.
Aún otra modalidad proporcionada es solvato hexafluoropropan-2-ol del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma C) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 4.5, 13.7, y 16.4 °2Q ± 0.2 °2Q.
Aún otra modalidad proporcionada es solvato DMSO:agua del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma D) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 8.4, 8.5, y 16.8 °2Q ± 0.2
Aún otra modalidad proporcionada es sal de sodio del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de sodio) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 5.3, 16.0, y 21.6 °2Q ± 0.2
°2Q.
Aún otra modalidad proporcionada es sal de L-arginina del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de L-arginina) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 20.8, 21.8, y
25.4 02Q ± 0.2 °2Q.
Aún otra modalidad proporcionada es sal de L-lisina del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de L-lisina) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 19.8, 20.7, y 21.202Q ± 0.2 02Q.
Aún otra modalidad proporcionada es sal de etanolamina del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de etanolamina) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 21.8, 22.7, y
27.1 °2Q ± 0.2 °2Q.
Aún otra modalidad proporcionada es sal de dietanolamina del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de dietanolamina) caracterizado por un difractogra a en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 16.9, 23.7, y
25.0 °2Q ± 0.2 °2Q.
Aún otra modalidad proporcionada es sal de trometamina del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de trometamina) caracterizado por un difractograma en polvo con rayos X que comprende los siguientes picos: 10.1, 14.2, y
21.1 02Q ± 0.202Q.
Aún otra modalidad proporcionada es ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético amorfo (amorfo Compuesto A).
Aún otra modalidad proporcionada es sal de potasio del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético sustancialmente amorfo (Compuesto A sal de potasio).
Todavía otra modalidad proporcionada se dirige a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina o amorfa de Compuesto A, o una sal del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la descripción proporciona en una
modalidad un método para tratar, pre-tratar, o retrasar la aparición ó progreso de una afección mediada al menos en parte por factor inducidle por hipoxia (HIF). El método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto A Forma A, Compuesto A Forma B, Compuesto A Forma C, Compuesto A Forma D, Compuesto A sal de sodio, Compuesto A sal de L-arginina, Compuesto A sal de L-lisina, Compuesto A sal de etanolamina, Compuesto A sal de dietanolamina, Compuesto A sal de trometamina, Compuesto A amorfo, y Compuesto A sal de potasio, como se describe generalmente arriba.
También se proporciona un método para tratar, pretratar, o retrasar la aparición o progreso de una afección mediada al menos en parte por eritropoyetina (EPO), que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto A Forma A, Compuesto A Forma B, Compuesto A Forma C, Compuesto A Forma D, Compuesto A sal de sodio, Compuesto A sal de L-arginina, Compuesto A sal de L-lisina, Compuesto A sal de etanolamina, Compuesto A sal de dietanolamina, Compuesto A sal de trometamina, Compuesto A amorfo, y Compuesto A sal de potasio, como se describe generalmente arriba.
También se proporciona un método para tratar, pretratar, o retrasar la aparición o progreso de anemia, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto A Forma A, Compuesto A Forma B, Compuesto A Forma C, Compuesto A Forma D, Compuesto A sal de sodio, Compuesto A sal L-arginina, Compuesto A sal de L-lisina, Compuesto A sal de etanolamina, Compuesto A sal de dietanolamina, Compuesto A sal de trometamina, Compuesto A amorfo, y Compuesto A sal de potasio, como se describe generalmente arriba.
También se proporciona un método para inhibir la actividad de una enzima de hidroxilasa HIF, el método que comprende poner en contacto la enzima de hidroxilasa HIF y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto A Forma A, Compuesto A Forma B, Compuesto A Forma C, Compuesto A Forma D, Compuesto A sal de sodio, Compuesto A sal de L-arginina, Compuesto A sal de L-lisina, Compuesto A sal de etanolamina, Compuesto A sal de dietanolamina, Compuesto A sal de trometamina, Compuesto A amorfo, y Compuesto A sal de potasio, como se describe generalmente arriba.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG.1 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A.
La FIG. 2 es una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de Forma A del Compuesto A.
La FIG.3 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma B del Compuesto A (arriba) trazado con un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A (abajo).
La FIG.4 es un análisis termogavimétrico (TGA) (arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A Forma B.
La FIG.5 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma C del Compuesto A (abajo) trazado con un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A (arriba).
La FIG. 6 es una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (arriba) y un análisis termogavimétrico (TGA) (abajo) de Compuesto A Forma C.
La FIG.7 es un patrón de difracción en polvo con rayos
X de Compuesto A Forma D.
La FIG.8 es un análisis termogavimétrico (TGA) (arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A Forma D.
La FIG.9 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de sal de sodio del Compuesto A como aislado (abajo) y a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 10 es un análisis termogavimétrico (TGA) (arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de sodio.
La FIG.11 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de sal de L-arginina del Compuesto A como aislado (abajo) y a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 12 es un análisis termogavimétrico (TGA)
(arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de L-arginina.
La FIG.13 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de sal de L-lisina del Compuesto A como aislado (abajo) y a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 14 es un análisis termogavimétrico (TGA) (arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de L-lisina.
La FIG.15 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A (abajo), patrón 1 sal de etanolamina del Compuesto A como aislado (segundo hasta abajo), patrón 3 sal de etanolamina del Compuesto A a 40°C/75% RH (medio), patrón 2 sal de etanolamina del Compuesto A como aislado (segundo hasta arriba), y patrón 2
sal de etanolamina del Compuesto A a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 16 es un análisis termogavimétrico (TGA) (arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de etanolamina.
La FIG.17 es un patrón de difracción en polvo con rayos
X de Forma A del Compuesto A (abajo), patrón 1 sal de dietanolamina del Compuesto A de acetona (segundo hasta abajo), patrón 1 sal de dietanolamina del Compuesto A de THF (segundo hasta arriba), y sal de dietanolamina del Compuesto A a 40°C/75% RH (patrón 2, arriba).
La FIG. 18 es un análisis termogavimétrico (TGA)
(arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de dietanolamina.
La FIG.19 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A (abajo), y sal de trometa ina del Compuesto A como aislado (medio) y a 40°C/75% RH
(arriba).
La FIG. 20 es un análisis termogavimétrico (TGA)
(arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de trometamina.
La FIG.21 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de sal de potasio del Compuesto A como aislado (abajo) y a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 22 es un análisis termogavimétrico (TGA)
(arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de potasio.
La FIG.23 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de amorfo Compuesto A.
La FIG. 24 es el análisis termogavimétrico (TGA) de
Forma A del Compuesto A.
La FIG.25 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A (abajo), y Compuesto A sal de ácido clorhídrico como aislado (medio) y a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 26 es un análisis termogavimétrico (TGA)
(arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de ácido clorhídrico.
La FIG.27 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A (abajo), y Compuesto A sal de ácido sulfúrico como aislado (medio) y a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 28 es un análisis termogavimétrico (TGA)
(arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de ácido sulfúrico.
La FIG.29 es un patrón de difracción en polvo con rayos
X de Forma A del Compuesto A (abajo), patrón 1 Compuesto A sal de ácido metansulfónico como aislado (segundo hasta abajo) y a 40°C/75% RH (medio), y patrón 2 Compuesto A sal de ácido metansulfónico como aislado (segundo hasta arriba) y a
40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 30 es un análisis termogavimétrico (TGA)
(arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de ácido metansulfóríico.
La FIG.31 es un patrón de difracción en polvo con rayos
X de Forma A del Compuesto A (abajo), Compuesto A sal de bis trietilamina como aislado (medio) y Compuesto A sal de bis trietilamina a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 32 es un análisis termogavimétrico (TGA) (arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de bis trietilamina.
La FIG.33 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A (abajo), y Compuesto A sal hemi calcio (segundo cultivo) a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 34 es un análisis termogavimétrico (TGA)
(arriba) y una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) (abajo) de Compuesto A sal de hemi calcio.
La FIG.35 es un patrón de difracción en polvo con rayos X de Forma A del Compuesto A (abajo), y Compuesto A sal de hemi magnesio (segundo cultivo) a 40°C/75% RH (arriba).
La FIG. 36 es una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de Compuesto A sal hemi magnesio.
La FIG.37 es la configuración molecular de Forma A del
Compuesto A.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVECION
El compuesto ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético (Compuesto A) es un inhibidor potente de prolil hidroxilasa de factor inducible por hipoxia (HIF) y tiene la siguiente fórmula:
Compuesto A.
La presente descripción proporciona formas cristalinas de Compuesto A, sales de Compuesto A, y solvatos de Compuesto A. La presente descripción también proporciona una forma amorfa de Compuesto A. La presente descripción también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden formas amorfas o cristalinas de Compuesto A. La descripción también proporciona procesos para hacer las formas sólidas amorfas o cristalinas y métodos para usarlos para tratar, y evitar trastornos asociados a HIF incluyendo afecciones que implican anemia, isquemia, e hipoxia.
Antes de discutir con más detalle, los siguientes términos se definirán.
1. Definiciones
Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
Las formas singulares "un/una," y "el/la" y similares
incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, referencia a "un compuesto" incluye tanto un compuesto simple como una pluralidad de compuestos diferentes.
El término "alrededor" cuando se usa antes de una designación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad, y concentración, incluyendo un intervalo, indica aproximaciones que pueden variar por ±10%, ±5% o ±1%.
El término "solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de Compuesto A y un solvente.
Los términos "sustancialmente amorfo" y "principalmente amorfo" se refieren a Compuesto A amorfo donde una cantidad pequeña de Compuesto A cristalino se puede presentar. En algunas modalidades, la cantidad de Compuesto A cristalino es menos de alrededor 10%, o menos de alrededor 5%, o menos de alrededor 2%, o menos de alrededor 1%, o menos de alrededor 0.2%>, o menos de alrededor 0.1%.
"Administración" se refiere a introducir un agente en un paciente. Una cantidad terapéutica se puede administrar, lo que se puede determinar por el médico tratante o similares. Una via oral de administración se prefiere para las formas cristalinas de Compuesto A descritas en la presente. Los términos y frases relacionadas "administrar" y
"administración de", cuando se usa en relación con un
compuesto o composición farmacéutica (y equivalentes gramaticales) se refiere tanto a administración directa, que puede ser administración a un paciente por un profesional médico o por la auto-administración por el paciente, y/o para administración indirecta, que puede ser el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, un médico quien instruye a un paciente para auto-administrar un fármaco y/o proporciona un paciente con una prescripción para un fármaco es administrar el fármaco al paciente. En cualquier evento, la administración implica el suministro del fármaco al paciente.
"Excipiente" como se usa en la presente significa una sustancia inerte o inactiva usada en la producción de productos farmacéuticos, incluyendo sin limitación cualquier sustancia usada como un aglutinante, desintegrante, recubrimiento, compresión/ayuda de encapsulación, crema o loción, lubricante, agente parenteral, edulcorante o saborizante, de suspensión/gelificante, o agente de granulación en húmedo. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, carbopol, povidona, goma de xantano, etc.; los recubrimientos incluyen, por ejemplo, celulosa acetato ftalato, etilcelulosa, goma gellan, maltodextrina, etc.; ayudas de compresión/encapsulación incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, dextrosa, fructosa, miel, lactosa (anhidrato o monohidrato; opcionalmente en combinación con
aspartame, celulosa, o celulosa micro cristalina), almidón, sacarosa, etc.; desintegrantes incluyen, por ejemplo, sodio de croscarmelosa, goma gellan, sodio almidón glicolato, etc.; cremas y lociones incluyen, por ejemplo, maltodextrina, carragenanos, etc.; lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, sodio estearil fumarato, etc.; materiales para comprimidos masticables incluyen, por ejemplo, dextrosa, fructosa de, lactosa (monohiglrato, opcionalmente en combinación con aspartame o celulosa), etc.; parenterales incluyen, por ejemplo, manitol, povidona, etc.; plastificantes incluyen, por ejemp'lo, sebacato de dibutilo, ftalato de polivinilacetato, etc.; agentes de suspensión/gelificantes incluyen, por ejemplo, carragenano, sodio almidón glicolato, goma de xantano, etc.; edulcorantes incluyen, por ejemplo, aspartame, dextrosa, fructosa, sorbitol, sacarosa, etc.; y agentes de granulación en húmedo incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, maltodextrina, celulosa microcristalina, etc.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéutica" se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente que cuando se administra a un paciente que padece de una afección, tendrá el efecto terapéutico pretendido, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de la afección en el paciente. La cantidad
terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y la afección que se trata, el peso y edad del sujeto, la severidad de la afección, la composición particular o excipiente elegido, el régimen de dosificación a seguir, tiempo de administración, la manera de administración y similares, todos de los cuales se pueden determinar fácilmente por uno de experiencia ordinaria en la téenica. El efecto terapéutico completo no se produce necesariamente por administración de una dosis, y puede ocurrir únicamente después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente efectiva se puede administrar en una o más administraciones. Por ejemplo, y sin limitación, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente, en el contexto de tratar anemia, se refiere a una cantidad del agente que alivia, aminora, alivie, o elimina uno o más síntomas de anemia en el paciente.
"Tratamiento", "tratar", y "trata" se definen como que actúa sobre una enfermedad, trastorno, o afección con un agente para reducir o aminorar los efectos nocivos o cualquiera de otros efectos no deseados de la enfermedad, trastorno, o afección y/o sus síntomas. Tratamiento, como se usa en la presente, cubre el tratamiento de un paciente humano, e incluye: (a) reducir el riesgo de ocurrencia de la afección en un paciente determinado a estar predispuesto a la
enfermedad pero no aún diagnosticado como que tiene la afección, (b) impedir el desarrollo de la afección, y/o (c) aliviar la afección, esto es, provocar la regresión de la afección y/o aliviar uno o más síntomas de la afección.
Un "patrón XRPD" es un gráfico x-y con ángulo de difracción (esto es, °2Q) en el eje x e intensidad en el eje y. Los picos dentro de este patrón se pueden usar para caracterizar una forma sólida cristalina. Como con cualquier medición de datos, existe variabilidad en datos XRPD. Los datos frecuentemente se representan solamente por el ángulo de difracción de los picos antes que incluir la intensidad de los picos porque la intensidad pico puede ser particularmente sensible para la preparación de muestra (por ejemplo, tamaño de partícula, contenido de humedad, contenido de solvente, y efectos de orientación preferidos influencian la sensibilidad), lo que las muestras del mismo material preparadas bajo diferentes afecciones puede proporcionar patrones ligeramente diferentes; esta variabilidad es usualmente mayor que la variabilidad en ángulos de difracción. La variabilidad de ángulo de difracción también puede ser sensible a la preparación de muestra. Otras fuentes de variabilidad proceden de parámetros de instrumento y procesamiento de los datos de rayos X en bruto: diferentes instrumentos de rayos X operan usando diferentes parámetros y
estos pueden llevar a patrones XRPD ligeramente diferentes de la misma forma sólida, y del mismo modo datos de rayos X de proceso de diferentes paquetes de software de modo diferente y esto también lleva a variabilidad. Estas y otras fuentes de variabilidad se conocen por aquellos de experiencia ordinaria en las téenicas farmacéuticas. Debido a tales fuentes de variabilidad, es usual asignar una variabilidad de ± 0.2 °2Q a ángulos de difracción en patrones XRPD.
2. Formas Sólidas de Compuesto ?
Como se describe generalmente arriba, la presente descripción proporciona formas sólidas de ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético (Compuesto A).
La Forma A del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a 8.5, 16.2, y 27.4 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 12.8, 21.6, y 22.9 °2Q ± 0.2 °2Q. La Forma A también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 1.
En algunas modalidades, la Forma A se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 223°C. La Forma A también se caracteriza por su curva DSC completa como
sustancialmente se muestra en la Figura 2.
La Forma B del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a 4.2, 8.3, y 16.6 °2Q ± 0.2 °2Q. El dif actograma comprende picos adicionales a 12.5, 14.1, y 17.4 °2Q ± 0.2 °2Q. La Forma B también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 3.
En algunas modalidades, la Forma B se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 222°C. La
Forma B también se caracteriza por su curva DSC completa como sustancialmente se muestra en la Figura 4.
La Forma C del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a 4.5, 13.7, y 16.4 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 15.4, 15.5, y 20.6 °2Q ± 0.2 °2Q. La Forma C también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 5.
En algunas modalidades, la Forma C se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 222°C. La
Forma C también se caracteriza por su curva DSC completa como
sustancialmente se muestra en la Figura 6.
La Forma D del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a 8.4, 8.5, y 16.8 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 4.2, 12.6, y 28.4 °2Q ± 0.2 °2Q. La Forma D también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 7.
En algunas modalidades, la Forma D se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 222°C. La Forma D también se caracteriza por su curva DSC completa como sustancialmente se muestra en la Figura 8.
La sal de sodio del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a 5.3,
16.0, y 21.6 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 18.7, 19.2, y 24.0 °2Q ± 0.2 °2Q. La sal de sodio del Compuesto A también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 9.
En algunas modalidades, la sal de sodio del Compuesto A se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 314°C. La sal de sodio del Compuesto A también
se caracteriza por su curva DSC completa como sustancialmente se muestra en la Figura 10.
La sal de L-arginina del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a
20.8, 21.8, y 25.4 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 22.7, 23.4, y 26.4 °2Q ± 0.2 °2Q. La sal de L-arginina del Compuesto A también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 11.
En algunas modalidades, la sal de L-arginina del Compuesto A se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 210°C. La sal de L-arginina del Compuesto A también se caracteriza por su curva DSC completa como sustancialmente se muestra en la Figura 12.
La sal de L-lisina del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a
19.8, 20.7, y 21.2 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 10.2, 16.9, y 18.4 °2Q ± 0.2 °2Q. La sal de L-lisina del Compuesto A también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 13.
En algunas modalidades, la sal de L-lisina del Compuesto A se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido
diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 237°C. La sal de L-lisina del Compuesto A también se caracteriza por su curva DSC completa como sustancialmente se muestra en la Figura 14.
La sal de etanolamina del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a 21.8, 22.7, y 27.1 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 21.1, 26.2, y 26.6 °2Q ± 0.2 °2Q. La sal de etanolamina del Compuesto A también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 15.
En algunas modalidades, la sal de etanolamina del Compuesto A se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 171°C. La sal de etanolamina del Compuesto A también se caracteriza por su curva DSC completa como sustancialmente se muestra en la Figura 16.
La sal de dietanolamina del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a 16.9, 23.7, y 25.0 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 19.6, 22.6, y 26.0 °2Q ± 0.2 °2Q. La sal de dietanolamina del Compuesto A también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 17.
En algunas modalidades, la sal de dietanolamina del
Compuesto A se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 150°C. La sal de dietanolamina del Compuesto A también se caracteriza por su curva DSC completa como sustancialmente se muestra en la Figura 18.
La sal de trometamina del Compuesto A se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X que comprende picos a 10.1, 14.2, y 21.1 °2Q ± 0.2 °2Q. El difractograma comprende picos adicionales a 20.1, 25.7, y 28.4 °26 ± 0.2 °2Q. La sal de trometamina del Compuesto A también se caracteriza por su difractograma en polvo con rayos X completo como sustancialmente se muestra en la Figura 19.
En algunas modalidades, la sal de trometamina del Compuesto A se caracteriza por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 176°C. La sal de trometamina del Compuesto A también se caracteriza por su curva DSC completa como sustancialmente se muestra en la Figura 20.
También se proporciona ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético amorfo (Compuesto A amorfo) y sustancialmente sal de potasio del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético amorfo (Compuesto A sal de potasio). La sal de
potasio del Compuesto A sustancialmente amorfo se ha caracterizado por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una reacción endotérmica a alrededor de 291°C (Figura 22).
Como se describe en los Ejemplos abajo, la Forma A es la forma cristalina más estable entre la Forma B, C, y D del Compuesto A.
3 . Composiciones Farmacéuticas, Formulaciones y Vías de
Administración
En un aspecto, la presente descripción se dirige a una composición farmacéutica que comprende una o más formas cristalinas de ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético (Compuesto A) que tiene la siguiente estructura:
Compuesto A o una sal del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto A Forma A, Compuesto A Forma B, Compuesto A Forma C, Compuesto A Forma D, Compuesto A sal de sodio, Compuesto A
sal de L-arginina, Compuesto A sal de L-lisina, Compuesto A sal de etanolamina, Compuesto A sal de dietanolamina, Compuesto A sal de trometamina, Compuesto A amorfo, y Compuesto A sal de potasio, como se describe generalmente arriba, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende Compuesto A en Forma A. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende Compuesto A en donde al menos alrededor de 85% de Compuesto A es en Forma A. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende Compuesto A en donde al menos alrededor de 90% de Compuesto A es en Forma A. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende Compuesto A en donde al menos alrededor de 95% de Compuesto A es en Forma A. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende Compuesto A en donde al menos alrededor de 99% de Compuesto A es en Forma A. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende Compuesto A en donde al menos alrededor de 99.5% de Compuesto A es en Forma A. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende Compuesto A en donde al menos alrededor de 99.9% de Compuesto A es en Forma A. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende Compuesto A en donde al menos alrededor de 99.99% de Compuesto A es en Forma A.
En una modalidad, la composición farmacéutica además
comprende un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de vitamina B12, ácido fólico, sulfato ferroso, eritropoyetina humana recombinante, y un agente de estimulación de la eritropoyesis (ESA). En otra modalidad, la composición farmacéutica se formula para suministro oral. En otra modalidad, la composición farmacéutica se formula como un comprimido o una capsula.
Las formas cristalinas de la presente descripción se pueden suministrar directamente o en composiciones farmacéuticas junto con excipientes adecuados, como es bien conocido en la téenica. Diversos tratamientos abarcados en la presente pueden comprender la administración de una cantidad efectiva de una forma cristalina de la descripción a un sujeto que necesita, por ejemplo, un sujeto que tiene o en riesgo de anemia debido a, por ejemplo, falla renal crónica, diabetes, cáncer, SIDA, terapia de radiación, quimioterapia, diálisis de riñón, o cirugía. En una modalidad, el sujeto es un sujeto mamífero, y en una modalidad, el sujeto es un sujeto humano.
Una cantidad efectiva de una forma cristalina se puede fácilmente determinar por experimentación de rutina, al igual que la vía más efectiva y conveniente de administración y la formulación más apropiada. En una modalidad, la dosificación puede ser desde 0.05 mg/kg hasta alrededor de 700 mg/kg por
día. Típicamente, la dosificación puede ser desde alrededor de 0.1 mg/kg hasta alrededor de 500 mg/kg; desde alrededor de 0.5 mg/kg hasta alrededor de 250 mg/kg; desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg; desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg; desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 5 mg/kg; o desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 2 mg/kg. Por ejemplo, la dosificación puede ser alrededor de 1.0 mg/kg; alrededor de 1.2 mg/kg; alrededor de 1.5 mg/kg; alrededor de 2.0 mg/kg; o alrededor de 2.5 mg/kg. Diversas formulaciones y sistemas de suministro de fármaco están disponibles en la téenica (ver, por ejemplo, Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences).
Las vías adecuadas de administración pueden, por ejemplo, incluir administración oral, rectal, transmucosal, nasal, o intestinal y el suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, o infraocular. La forma cristalina o composición de los mismos se puede administrar en una manera local antes que una sistémica. Por ejemplo, una forma cristalina o composición de los mismos se puede suministrar por medio de inyección o en un sistema de suministro de fármaco dirigido, tal como una formulación de
depósito o de liberación sostenida. En una modalidad, la vía de administración es oral.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción se pueden fabricar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la téenica, tal como por procesos de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento, o liofilización convencionales. Como se nota arriba, las composiciones pueden incluir uno o más excipiente farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de moléculas activas en preparaciones para uso farmcéutico.
La formulación apropiada depende de la via de administración elegida. Para la inyección, por ejemplo, la composición se puede formular en soluciones acuosas, preferiblemente en soluciones amortiguadoras fisiológicamente compatibles tal como solución de Hank, solución de Ringer, o solución amortiguadora salina fisiológica. Para administración transmucosal o nasal, penetrantes apropiados para la barrera a permear se usan en la formulación. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica. En una modalidad preferida de la presente descripción, las formas cristalinas presentes se preparan en una formulación destinada para administración oral. Para la administración oral, se puede formular fácilmente al combinar las formas
cristalinas con excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la téenica. Tales excipientes permiten las formas cristalinas de la descripción a formularse como comprimidos, pildoras, grageas, capsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas espesas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un sujeto. Las formas cristalinas también se pueden formular en composiciones rectales tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tal como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener usando excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, rellenos tal como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tal como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina y/o polivinilpirrolidona (PVP o povidona). Si se desea, agentes de desintegración se pueden agregar, tal como la polivinil pirrolidona reticulada, agar,
sodio de croscarmelosa o ácido alginico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. También, agentes humectantes tal como sodio dodecil sulfato o lubricantes tal como estearato de magnesio se puede incluir.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas se pueden usar, lo que puede opcionalmente contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos se pueden agregar a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis activas.
Las preparaciones farmacéuticas para la administración oral incluyen capsulas duras hechas de gelatina, asi como suaves, capsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinantes tal como almidones, y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las capsulas suaves, las formas cristalinas se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida, o
polietilen glicoles líquidos. Además, los estabilizadores se pueden agregar. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.
En una modalidad, las formas cristalinas descritas en la presente se pueden administrar transdérmicamente, tal como a través de un parche para la piel, o tópicamente. En un aspecto, las formulaciones transdérmicas o tópicas pueden adicionalmente comprender uno o múltiples potenciadores de la penetración u otros efectores, incluyendo agentes que mejoran la migración del compuesto suministrado. La administración transdérmica o tópica podría ser preferida, por ejemplo, en situaciones en el que el suministro específico de ubicación se desea.
Para la administración por inhalación, las formas cristalinas para usar de acuerdo a la presente descripción se suministran convencionalmente en la Forma de una presentación de espray de aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluoro etano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, o cualquier otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación apropiada se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las
capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para usar en un inhalador o insuflador se puede formular. Estos típicamente contienen una mezcla en polvo de la forma cristalina y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones formuladas para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiple, con un conservador agregado. Las composiciones pueden adoptar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Las formulaciones para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas u otras composiciones en forma soluble en agua.
Las suspensiones de las formas cristalinas también se pueden preparar como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tal como aceite de ajonjolí y ésteres de ácido graso sintéticos, tal como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que incrementan la
viscosidad de la suspensión, tal como sodio carboximetil celulosa, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de las formas cristalinas para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo pude ser en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes de usar.
Como se mencionó anteriormente, las composiciones de la presente descripción también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, las presentes formas cristalinas se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para cualquier composición usada en los diversos tratamientos abarcados en la presente, una dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente usando una variedad de téenicas bien conocidas en la técnica.
Por ejemplo, en un ensayo de cultivo celular, una dosis se
puede formular en modelos animales para alcanzar un intervalo de concentración circulante que incluye el IC50 como se determina en el cultivo celular. Los intervalos de dosificación apropiados para sujetos humanos se pueden determinar, por ejemplo, usando datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios de animales no humanos. En una modalidad, la dosificación puede ser desde 0.05 mg/kg hasta alrededor 700 mg/kg administrada periódicamente. La dosificación se puede administrar una vez al día, cada tercer día, uno, dos o tres veces por semana, o en otros intervalos apropiados como se puede fácilmente determinar por médicos competentes. Típicamente la dosificación se administra 2 o 3 veces por semana. Típicamente, la dosificación puede ser desde alrededor de 0.1 mg/kg hasta alrededor de 500 mg/kg; desde alrededor de 0.5 mg/kg hasta alrededor de 250 mg/kg; desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg; desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg; desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 5 mg/kg; o desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 2 mg/kg. Por ejemplo, la dosificación puede ser alrededor de 1.0 mg/kg; alrededor de 1.2 mg/kg; alrededor de 1.5 mg/kg; alrededor de 2.0 mg/kg; o alrededor de 2.5 mg/kg.
Una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto se refiere a esa cantidad del compuesto que resulta en mejora de
síntomas o una prolongación de la supervivencia en un sujeto. La toxicidad y eficacia terapéutica de tales moléculas se puede determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, al determinar el LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y el ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis de efectos tóxicos a terapéuticos es el índice terapéutico, que se puede expresar como la relación LD5o/ED50. Los compuestos que exhiben índices terapéuticos altos se prefieren.
Las dosificaciones preferiblemente caen dentro de un intervalo de concentraciones de circulación que incluyen el ED5O con poca o ninguna toxicidad. Las dosificaciones pueden variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, vía de administración, y dosificación se debe elegir, de acuerdo a métodos conocidos en la téenica, en vista de los detalles específicos de una afección del sujeto.
La cantidad de dosificación e intervalo se puede ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la porción activa que son suficientes para modular un parámetro deseado, por ejemplo, niveles de plasma de eritropoyetina endógena, esto es concentración efectiva mínima (MEC). El MEC
variará para cada compuesto pero se puede estimar de, por ejemplo, datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para alcanzar la MEC dependerán de las características individuales y la vía de administración. Los compuestos o composiciones de los mismos se deben administrar usando un régimen que mantiene niveles de plasma por arriba de la MEC por alrededor de 10-90% de la duración del tratamiento, preferiblemente alrededor de 30-90% de la duración del tratamiento, y más preferiblemente entre 50-90%. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco no puede relacionarse con la concentración de plasma. Alternativamente, la modulación de un parámetro deseado, por ejemplo,· estimulación de eritropoyetina endógena, se puede alcanzar por 1) administrar una dosis de carga seguida por una dosis de mantenimiento, 2) administrar una dosis de inducción para alcanzar rápidamente el parámetro deseado, por ejemplo, niveles de eritropoyetina, dentro de un intervalo objetivo, seguido por una dosis de mantenimiento más baja para mantener, por ejemplo, hematocrito, dentro de un intervalo objetivo deseado, o 3) dosis intermitente repetida.
La cantidad de compuesto o composición administrada, por supuesto, dependerá de una variedad de factores, incluyendo el sexo, edad, y peso del sujeto que se trata, la severidad
de la aflicción, la manera de administración, y el juicio de la prescripción médica.
Las composiciones presentes pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. Tal envase o dispositivo puede, por ejemplo, comprender hoja de metal o de plástico, tal como un envase de blíster. El envase o dispositivo dispensador se puede acompañar por instrucciones para la administración. Las composiciones que comprenden una forma cristalina de la descripción formulada en un excipiente farmacéutico compatible también se pueden preparar, colocar en un recipiente apropiado, y etiquetado para tratamiento de una afección indicada. Las afecciones indicadas adecuadas en la etiqueta pueden incluir tratamiento de afecciones, trastornos, o enfermedades en las que la anemia es una indicación importante.
4. Método de Uso
Un aspecto de la descripción proporciona para usar de una o más de una forma cristalina o amorfa de ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético (Compuesto A), o una composición que comprenden una o más formas cristalinas o amorfas de Compuesto A o un solvato o sal de los mismos, para la fabricación de un medicamento
para usar en tratar diversas afecciones o trastornos como se describe en la presente. También se proporcionan métodos para usar la forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, para tratar, pre-tratar, o retardar la progresión o aparición de diversas afecciones o trastornos como se describe en la presente. En una modalidad, la forma cristalina de Compuesto A usado en el método es Forma A. En una modalidad, la forma cristalina de Compuesto A usado en el método es Forma B, Forma C o Forma D. Como se usa en esta sección "Método de Uso" y las reivindicaciones de método correspondiente, "compuesto" se refiere a una forma cristalina o amorfa de Compuesto A, o un solvato o sal de los mismos.
En una modalidad, al menos alrededor de 85% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A. En una modalidad, al menos alrededor de 90% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A. En una modalidad, al menos alrededor de 95% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A. En una modalidad, al menos alrededor de 99% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A. En una modalidad, al menos alrededor de 99.5% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A. En una modalidad, al menos alrededor de 99.9% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A. En una
modalidad, al menos alrededor de 99.99%) del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A.
Los medicamentos o composiciones se pueden usar para modular la estabilidad y/o actividad de HIF, y de este modo activar expresión de gen regulada por HIF. La forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, se puede usar en métodos para tratar, pre-tratar, o retardar la progresión o aparición de afecciones asociadas con HIF incluyendo, pero no se limita a, afecciones anémicas, isquémicas, e hipóxicas. En diversas modalidades, la forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, se administra inmediatamente después de una afección que produce isquemia aguda, por ejemplo, infarto al miocardio, embolia pulmonar, infarto intestinal, accidente cerebro vascular, y lesión de reperfusión isquémica renal. En otra modalidad, la forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, se administra a un paciente diagnosticado con una afección asociada con el desarrollo de isquemia crónica, por ejemplo, cirrosis cardiaca, degeneración macular, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria neonatal, y insuficiencia cardiaca congestiva. En aún otra modalidad, la forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, se administra inmediatamente
después de un trauma o lesión. En otras modalidades, la forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, se puede administrar a un sujeto con base en predisposición de afecciones, por ejemplo, hipertensión, diabetes, enfermedad arterial oclusiva, insuficiencia venosa crónica, enfermedad de Raynaud, úlceras de la piel crónicas, cirrosis, insuficiencia cardiaca congestiva, y esclerosis sistémica. En todavía otras modalidades, la forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, se puede administrar para pre-tratar un sujeto para disminuir o evitar el desarrollo de daño tisular asociado con isquemia o hipoxia.
La forma cristalina o amorfa, o composiciones o medicamentos de los mismos, también se pueden usar para incrementar la eritropoyetina endógena (EPO). La forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, se puede administrar para prevenir, pre-tratar, o tratar afecciones asociadas con EPO, incluyendo, por ejemplo, afecciones asociadas con anemia y trastornos neurológicos. Las afecciones asociadas con anemia incluyen trastornos tal como enfermedad renal aguda o crónica, diabetes, cáncer, úlceras, infección con virus, por ejemplo, V1H, bacterias, o parásitos; inflamación, etc. Las afecciones anémicas pueden además incluir aquellos asociados con procedimientos o
tratamientos incluyendo, por ejemplo, terapia de radiación, quimioterapia, diálisis, y cirugía. Los trastornos asociados con anemia adicionalmente incluyen hemoglobina anormal y/o eritrocitos, tal como encontrados en los trastornos tal como anemia microcítica, anemia hipocrómica, anemia aplásica, etc.
La descripción también se dirige al uso de una forma cristalina o amorfa, o composición o medicamento de los mismos, para tratar, pre-tratar, o retardar la aparición de una afección asociada con un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos anémicos; trastornos neurológicos y/o lesiones incluyendo casos de accidente cerebro vascular, trauma, epilepsia, y enfermedad neurodegenerativa; isquemia cardiaca incluyendo, pero no se limita a, infarto al miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva; isquemia hepática incluyendo, pero no se limita a, cirrosis cardiaca; isquemia renal incluyendo, pero no se limita a, insuficiencia renal aguda y insuficiencia renal crónica; trastornos vasculares periféricos, úlceras, quemaduras, y heridas crónicas; embolia pulmonar; y lesión por reperfusión isquémica.
La descripción también se dirige a un .método para inhibir la actividad de al menos una enzima hidroxilasa que modifica la subunidad alfa de factor inducible por hipoxia. La enzima de hidroxilasa HIF puede ser una prolil
hidroxilasa incluyendo, pero no se limita a, el grupo que consiste de EGLN1, EGLN2, y EGLN3 (también conocida como PHD2, PHD1 y PHD3, respectivamente), descrito por Taylor (2001, Gene 275: 125-132), y caracterizado por Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), y Bruick and McKnight (2001, Science 294: 1337-1340). El método comprende poner en contacto la enzima con una cantidad efectiva inhibidora de una o más forma cristalina o amorfa de Compuesto A. En algunas modalidades, la enzima de hidroxilasa HIF es una asparaginil hidroxilasa o una prolil hidroxilasa. En otras modalidades, la enzima de hidroxilasa HIF es un factor que inhibe HIF, EGLN1 humano, EGLN2, o EGLN3.
Mientras que esta descripción se ha descrito en conjunto con las modalidades especificas y ejemplos, será evidente para una persona de experiencia ordinaria en la téenica, teniendo en cuenta que la experiencia y esta descripción, que los equivalentes de los materiales específicamente descritos y métodos también serán aplicables a esta descripción; y tales equivalentes se pretenden para incluirse dentro de las siguientes reivindicaciones .
EJEMPLOS
A menos que se indique de otra manera, las siguientes abreviaturas usadas a lo largo de la especificación tienen las siguientes definiciones:
Difracción en polvo con rayos X (XRPD)
Los patrones de difracción en polvo con rayos X se colectaron en un Bruker AXS C2 GADDS difractómetro usando radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA), etapa XYZ automatizada, microscopio de video láser para el posicionamiento de auto-muestra y un detector de área de 2 dimensiones HiStar. La óptica de rayos X consiste de un espejo multicapa Gobel simple acoplado con un colimador de perforación de 0.3 mm. Un chequeo de desempeño semanal se lleva a cabo usando un Corindón NIST 1976 estándar certificado (placa plana).
La divergencia de haz, esto es el tamaño efectivo del haz de rayos X en la muestra, fue aproximadamente 4 mm. Un modo de exploración continua Q-Q se empleó con una distancia de muestra - detector de 20 cm que dio un intervalo 2Q efectivo de 3.2° - 29.7°. Típicamente la muestra estaría expuesta al haz de rayos X por 120 segundos. El software usado para colección de datos fue GADDS para NT 4.1.16 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA vi
1.0.0.2 o vl3.0.0.2.
Alternativamente, los patrones de Difracción en polvo con rayos X se colectaron en un difractómetro Bruker D8 usando radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA), goniómetro Q-2Q, y divergencia de V4 y que recibe rendijas, un Ge monocromador y un detector Lynxcye. El instrumento es el desempeño verificado usando un Corindón estándar certificado (NIST 1976). El software usado para la colección de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA vi 1.0.0.2 o vi 3.0.0.2.
Las muestras se corrieron bajo condiciones ambientales como especímenes de placa plana usando polvo como se recibió. La muestra se envasó suavemente en una cavidad cortada en oblea de silicio de cero-fondo (510), pulida. La muestra se giró en su propio plano durante el análisis. Los detalles de la colección de datos son:
• Intervalo angular: 2 hasta 42 °2Q
• Tamaño de etapa: 0.05 °2Q
• Tiempo de colección: 0.5 s/etapa
• Duración de análisis: 7 minutos
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC)
DSC se colectó en un TA Instruments Q2000 equipado con un muestreador automático de 50 posiciones. La calibración para la capacidad térmica se llevó a cabo usando zafiro y la
calibración para energía y temperatura se llevó a cabo usando indio certificado. Típicamente 0.5 - 3 mg de cada muestra, en un platillo de aluminio de perno agujereado, se calentó a 10°C/min desde 25°C hasta 300°C. Una purga de nitrógeno seco en 50 ml/min se mantuvo durante la muestra. La temperatura modulada DSC se llevó a cabo usando una velocidad de calentamiento subyacente de 2°C/min y parámetros de modulación de temperatura de ±0.318°C (amplitud) cada 60 segundos (periodo). El software de control de instrumento fue Advantage para Q Series v2.8.0.392 y Thermal Advantage v4.8.3 y los datos se analizaron usando Análisis Universal v4.4A.
Alternativamente, los datos DSC se colectó en un Mettler DSC 823e equipado con un auto-muestreador de 34 posiciones. El instrumento se calibró para energía y temperatura usando indio certificado. Típicamente 0.5-3 mg de cada muestra, en un platillo de aluminio de perno agujereado, se calentó a 10°C/min desde 25°C hasta 300°C o 25°C hasta 320°C. Una purga de nitrógeno en 50 ml/min se mantuvo durante la muestra. El control de instrumento y el software de análisis de datos fue STARe v9.20.
Análisis Tezmo-Gravizne trico (TGA)
Los datos TGA se colectaron en un Mettler TGNSDT A 851e equipado con un auto-muestreador de 34 posiciones. El instrumento se calibró de temperatura usando indio
certificado. Típicamente, 1-30 mg de cada muestra se cargó en un crisol de aluminio previamente pesado y se calentó a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta 350°C. Una purga de nitrógeno a 50 ml/min se mantuvo sobre la muestra. El control de instrumento y el software de análisis de datos fue STARe v9.20.
Ejemplo 1. Preparación de Compuesto A Forma A
Metodos
El ácido [( -hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma A) se preparó por medio de los siguientes métodos.
Método I
La Forma A del Compuesto A cristalino (ver Ejemplo 1, Método I) se usó en este método. 15 mg del material cristalino se usó con cada solvente agregado en incrementos hasta que una solución clara se había obtenido o hasta que 50 volúmenes (750 pL) de solvente se habían agregado. Las muestras se sonicaron por 5 segundos después de adición de cada solvente. Cuando las mezclas espesas, insolubles se agitaron en ciclo de 500 rpm entre 25°C y 50°C (4 h en cada temperatura) por un periodo desde 16 horas hasta seis días. Cualquiera de las soluciones resultantes se permitió luego evaporar a temperatura
ambiente. Los sólidos obtenidos de este experimento se analizaron por XRPD.
Cada uno de los siguientes solventes usados en el Método I descrito arriba proporciona Forma A: ácido acético, acetona, acetofenona, benzonitrilo, alcohol de bencilo, butironitrilo, clorobenceno , ciclohexanona, 1,2-diclorobenceno, 1,2-dicloroetano, dimetoxi etano, dimetilacetamida, DMSO, 1,4-dioxano, etilen glicol, EtOAc, formamida, hexafluorobenceno, hexano, IPA, IPA:agua 10%, iPrOAc, MeCN, MEK, MIBK, nitrometano, perfluorohexano, propioni trilo, sulfolano, t-butil metil éter, t-butanol, tetralina, THF, y tolueno.
Usando Método I, hexafluoropropan-2 -ol, metanol y etanol no proporcionó la Forma A.
Método II
El Compuesto A cristalino Forma A (ver Ejemplo 1, Método VIII) se usó en este método. 15 mg del material cristalino se usó con 30 volúmenes (450 pL) de solvente con la excepción de DMSO y DMA donde 5 volúmenes se usaron. Las mezclas espesas se sonicaron por 5 segundos. Las mezclas espesas se agitaron en 500 rpm a 5°C por un periodo de seis días. Cualquiera de las soluciones resultantes se permitió luego evaporar a temperatura ambiente. Los sólidos obtenidos se analizaron por XRPD.
Cada uno de los siguientes solventes usados en el Método II descrito arriba proporciona la Forma A: benzonitrilo , sulfolano, formamida, tetralina, acetofenona, alcohol de bencilo, etilen glicol, 1,2-diclorobenceno, clorobenceno, ciclohexanona, butironitrilo, ácido acético, nitrometano, propionitrilo, dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, hexafluorobenceno, t-butanol, hexano, y perfluorohexano.
Usando el Método II, hexaf luoropropan-2-ol no proporcionó la Forma A.
Método III
La Forma A del Compuesto A cristalino (ver Ejemplo 1, Método VIII) se usó en este método. El Método III es sustancialmente como se describe en el Método II, arriba, con la excepción gue las mezclas espesas se agitaron en 500 rpm a 50°C por un periodo de seis dias. Los sólidos obtenidos se analizaron por XRPD.
Cada uno de los siguientes solventes usados en el Método III descrito arriba proporciona la Forma A: benzonitrilo, sulfolano, formamida, tetralina, acetofenona, alcohol de bencilo, etilen glicol, 1,2-diclorobenceno, clorobenceno, ciclohexanona, butironitrilo, ácido acético, nitrometano, propionitrilo, dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, hexafluorobenceno, t-butanol, hexano, y perfluorohexano.
Usando el Método III, dimetilacetamida, t-butil metil éter, y hexafluoropropan-2-ol no proporcionó la Forma A.
Método IV
La Forma B del Compuesto A cristalino (ver Ejemplo 2) se usó en este método.15 mg del material cristalino se usó con 30 volúmenes (450 pL) de solvente con la excepción de DMSO y DMA donde 5 volúmenes se usó. Las mezclas espesas se sonicaron por 5 segundos. Las mezclas espesas se agitaron en 500 rpm, ciclo entre 25°C y 50°C (4 h en cada temperatura) por seis dias. Cualquiera de las soluciones resultantes se dejan luego evaporar rápidamente a temperatura ambiente. Los sólidos se analizaron por XRPD.
Cada uno de los siguientes solventes usados en el Método IV descrito arriba proporcionó la Forma A: benzonitrilo, sulfolano, formamida, tetralina, acetofenona, alcohol de bencilo, etilen glicol, 1,2-diclorobenceno, clorobenceno, ciclohexanona, butironitrilo, ácido acético, t-butil metil éter, nitrometano, propionitrilo, dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, hexafluorobenceno, t-butanol, hexano, perfluorohexano, y hexafluoropropan-2-ol.
Método V
La Forma A del Compuesto A cristalino (ver Ejemplo 1, Método VIII) se usó en este método. 20 mg del material cristalino se disolvió en THF (410 pL) antes de la adición de
10 volúmenes (200 pL) de solvente con la excepción de DMSO y
DMA donde 5 volúmenes se usó. Las mezclas espesas se agitaron en ciclo de 500 rp entre 25°C y 50°C (4 h en cada temperatura) por 48 horas. Cualquiera de las soluciones que se obtuvieron después de los ciclos calor/frio se permitió evaporar a temperatura ambiente. Los sólidas obtenidos se analizaron por XRPD.
Cada uno de los siguientes solventes usados en el Método V descrito arriba proporcionó la Forma A. El benzonitrilo, sulfolano, formamida, tetralina, acetofenona, alcohol de bencilo, etilen glicol, DMSO, 1,2-diclorobenceno, clorobenceno, ciclohexanona, butironitrilo, ácido acético, t-butil metil éter, propionitrilo, dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, hexafluorobenceno, t-butanol, y hexano.
Usando el Método V, nitrometano, hexafluoropropan-2-ol, y perfluorohexano no proporcionó la Forma A.
Método VI
La Forma A del Compuesto A cristalino (30 mg, ver Ejemplo 1, Método VIII) se disolvió en 10 mL de acetona. Esta solución fue objeto de una rápida evaporación de solvente en un rota-evaporador (40°C, 35-50 Torr).12.85 mg del material resultante se usó con 10 volúmenes (128.5 pL) de solvente con la excepción de DMSO y DMA donde 5 volúmenes se usó.
Las mezclas espesas se sonicaron por 5 segundos. Las
mezclas espesas se agitaron en 500 rpm entre 25°C y 50°C (ciclos de 8 h) por un periodo de seis dias. Cualquiera de las soluciones resultantes se permite luego evaporar a temperatura ambiente. Los sólidos obtenidos se analizaron por XRPD.
Cada uno de los siguientes solventes usados en el Método
VI descrito arriba proporcionó la Forma A: benzonitrilo, sulfolano, formamida, tetralina, acetofenona, alcohol de bencilo, etilen glicol, DMSOr 1,2-diclorobenceno, clorobenceno, butironitrilo, ácido acético, t-butil metil éter, nitrometano, propionitrilo, dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, hexafluorobenceno, t-butanol, y hexano.
Usando el Método VI, ciclohexanona, hexafluoropropan-2-ol, y perfiuorohexano no proporcionó la Forma A.
Método VII
La Forma A del Compuesto A cristalino (ver Ejemplo 1, Método VIII) se usó en este método.30 mg se suspendió en 7 volúmenes de solvente (10% acuoso). Las mezclas espesas se sonicaron por 5 segundos. Las mezclas espesas se agitaron en ciclo de 500 rpm entre 25°C y 50°C (ciclos de 8 h) por un periodo de cuatro dias. Los sólidos obtenidos se analizaron por XRPD.
Cada uno de los siguientes solventes usados en el Método
VII descrito arriba proporcionó la Forma A: acetona,
acetonitrilo, etanol, metanol, 2-metil-THF, e IPA.
Método VIII
Una solución acuosa de hidróxido de sodio se agregó lentamente a una suspensión agitada de Compuesto A en agua en intervalo de temperatura (10°C hasta 90°C). Una solución de ácido acético en agua se cargó luego lentamente en intervalo de temperatura (10°C hasta 90°C) y la mezcla se agitó. El sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo vacio hasta peso constante. La Forma A del Compuesto A se obtuvo como sólido cristalino color blanco a amarillo ligero.
Datos
El patrón XRPD para Forma A del Compuesto A se muestra en la Figura 1 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 1 abajo.
Tabla 1. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto ? Forma A
Los resultados de la calorimetría de barrido diferencial y análisis termogravimétricos de Forma A del Compuesto A se presentan en la Figura 2 y 24, respectivamente. El análisis termogavimétrico muestra pérdida de peso despreciable de aproximadamente 0.4% entre 25°C y 225°C, seguida por una pérdida constante de peso por arriba de 225°C, gue sugiere la sublimación o descomposición del material en estas temperaturas (Figura 24). El análisis de calorimetría de barrido diferencial de Forma A del Compuesto A mostró una reacción exotérmica muy bajo en el intervalo desde alrededor 80-190°C, seguido por una reacción endotérmica aguda a alrededor de 224.3°C (pico máximo). La reacción endotérmica aguda correspondía a la masa fundida del material, como se
determina por microscopía de platina caliente.
La microscopía de platina caliente de Forma A del Compuesto A mostró pocos cambios del material por debajo de su punto de fusión. Algunos cambios en birrefringencia se observaron en el intervalo de alrededor de 150-200°C. La muestra se fundió dentro del intervalo de temperatura de alrededor de 218.5-222.4°C.
Los datos de sorción de humedad para Forma A del Compuesto A mostraron ganancia de peso insignificante, aproximadamente 0.2% ganado desde entre 5% hasta 95% de humedad relativa, que se perdió en la desorción. La pequeña absorción de humedad de Forma A del Compuesto A es indicativa de un material cinéticamente no higroscópico.
Ejemplo 2. Preparación de Compuesto A Forma B
Método
La Forma B del Compuesto A cristalino se proporcionó por liofilización de Forma A en una mezcla 1,4-dioxano:agua (2:1). 20 mg día Forma B del Compuesto A cristalino se disolvió en 20 volúmenes 1,4-dioxano antes de la adición de 20 volúmenes de cosolvente. Los sistemas de solvente se dejaron para evaporar a temperatura ambiente, bajo la campana de humos. Los sólidos obtenidos de este experimento se analizaron por XRPD.
Cada uno de los siguientes cosolventes usados en el método descrito arriba proporcionó Forma B.1,4-Dioxano:agua (1:1), 1,4-dioxano:agua (1:1), 1,4-dioxano:metanol (1:1),
1,4-dioxano: etanol, 1,4-dioxano: acetona (1:1), 1,4-dioxano:THF (1:1), y 1,4-dioxano:heptano (1:1).
Datos
El patrón XRPD para Forma B del Compuesto A se muestra en la Figura 3 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 2 abajo. El patrón cristalino cambiado después de la muestra se almacenó a 25°C/96% RH por doce dias, volviendo a la Forma A.
Tabla 2. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A Forma B
Ningún solvente residual se observó, diferente de agua.
Una pérdida de peso de 2.8% p/p entre temperatura ambiente y 90°C en el termograma TGA sugirió la presencia de 0.5 equivalente de agua (teórico 2.5% p/p) (Figura 4). El termograma DSC mostró un evento endotérmico asociado a la pérdida de peso (Figura 4). Un evento endotérmico agudo ocurre a 222.3°C (-127.8 J/g), que iguala la masa fundida de la Forma A.
Los datos XRPD de alta resolución se colectaron durante un mes. Después de un mes completo a temperatura ambiente (32
días), la muestra (Forma B) casi completamente volvió a Forma A anhidra.
Ejemplo 3. Preparación de Compuesto A Forma C
Metodo
El solvato de hexafluoropropan-2-ol del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma C) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en métodos I, II, III y VI de Ejemplo 1 usando hexafluoropropan-2-ol como el solvente.
Datos
.El patrón XRPD para Forma C del Compuesto A se muestra en la Figura 5 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 3 abajo.
Tabla 3. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A Forma C
El solvente residual se observó por RMN de protón y se asignó al hexafluoropropan-2-ol. El análisis térmico también se llevó a cabo en esta muestra (Figura 6). Una pérdida de peso de 7.8% p/p entre temperatura ambiente y 130°C en el termograma TGA sugirió la presencia de 1/6 equivalente de hexafluoropropan-2-ol (teórico 7.36%> p/p) en la muestra. El termograma DSC mostró un evento endotérmico asociado a la pérdida de peso seguida por un evento exotérmico pequeño (ca. 130°C) (Figura 6). Un evento endotérmico agudo ocurre a 222.2°C (-17.9 J/g), que iguala la masa fundida de Forma A. En conclusión, el material aislado de hexafluoropropan-2-ol es un solvato meta-estable bajo condiciones ambientales y convierte a Forma A.
Ejemplo 4. Preparación de Compuesto A Forma D
Método
El solvato de DMSO:agua del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma D) se preparó de evaporación lenta de THF/D SO (20 volúmenes THF/5 volúmenes DMSO) de cualquiera de principalmente Compuesto A amorfo o Forma A.
Datos
El patrón XRPD para Forma D del Compuesto A se muestra en la Figura 8 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 4 abajo. La muestra (Forma D) se convirtió a Forma A cuando se dejó secar a temperatura ambiente.
Tabla 4. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A Forma D
El solvente residual se observó por RMN de protones y se asignó al DMSO. El termograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 8. El TGA muestra una primera pérdida de peso entre 40-150°C de 18.5% (combinación de agua y DMSO) y una segunda pérdida de peso entre 170-220°C (DMSO posible). Dos reacciones endotérmicas amplias a 37.6°C y 90.4°C fueron posibles debido a la pérdida de agua y DMSO. Una reacción endotérmica pequeña a 222.0°C se observó debido a la fusión
de la Forma A.
Ejemplo 5. Preparación de sales de Compuesto A
Metodo
La Forma A del Compuesto A cristalino se usó para preparar las siguientes sales. La Forma A del Compuesto A (50 mg por experimento) se disolvió en acetona o THF (50 vol, 2.1 mi) a 50°C. Las soluciones se trataron con 1.1 mol eq. del contraión correspondiente (por ejemplo, solución acuosa 1.0 M de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o ácido clorhídrico). La temperatura se mantuvo a 50°C por 20 min luego se enfrió a 0°C a 0.1 °C/min con agitación. Después de 20 h a 0°C, los sólidos se filtraron, se secaron al aire por 10 min y analizaron por las téenicas apropiadas.
Datos
Compuesto A Sal de Sodio
El patrón XRPD para la sal de sodio del Compuesto A se muestra en la Figura 9 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 5 abajo.
Tabla 5. Picos en el patrón XRPD para Compuesto A Sal de sodio
La estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser 1:1 por Cromatografía de ión (Metroh 761 Compacto IC, IC Net software v2.3). El ter ograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 10. El termograma TGA muestra una pérdida de peso entre 40-90°C de 11.5%. El termograma DSC muestra una reacción endotérmica amplia a 64.1°C, seguida por dos reacciones endotérmicas a 150.5°C y 190.3°C y un fusión fuerte a 313.6°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.6%.
Compuesto A Sal de Potasio
La estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser 1:1 por Cromatografía de Ión (Metrohm 761
Compacto IC, IC Net software v2.3). El patrón XRPD para la sal de potasio del Compuesto A se muestra en la Figura 21. Como se ve en la Figura, la sal de potasio es sustancialmente amorfa. El análisis térmico mostró una posible pérdida de agua seguida por un evento de recristalización para producir, forma cristalina, no solvatada con una fusión a 291°C (Figura 22).
Compuesto A sal de L-arginina
El patrón XRPD para sal de L-arginina del Compuesto A se muestra en la Figura 11 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 6 abajo.
Tabla 6. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A sal de L- arginina
La estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser alrededor de 1:1 por RMN. El ter ograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 12. El termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 40-100°C de 4.5%. El termograma DSC mostró dos reacciones endotérmicas amplias a 79.6°C y 143.3°C, una reacción exotérmica a 172.5°C, seguido por una reacción endotérmica a 210.1°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.5%.
Compuesto A sal de L-lisina
El patrón XRPD para sal de L-lisina del Compuesto A se muestra en la Figura 13 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 7 abajo.
Tabla 7. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A sal de L- lisina
La estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser alrededor de 1:1 por RMN. El termograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 14. El termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 235-270°C de
12.1%. El termograma DSC mostró una fusión fuerte a 230.7°C y una reacción endotérmica amplia a 237.1°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.6%.
Compuesto ? sal de etanolamina
Los patrones XRPD para sal de etanolamina del Compuesto
A se muestran en la Figura 15 y los picos y sus intensidades relacionadas en los patrones XRPD se muestran en la Tablas 8, 9 y 10 abajo. El patrón 1 se observó de acetona, el patrón 2 se observó de THF, y el Patrón 3 se observó a 40°C/75% RH.
Tabla 8. Picos en el patrón XRPD para sal de etanolamina del
Compuesto A (Patrón 1)
Tabla 9. Picos en el patrón XRPD para sal de etanolamina del
Compuesto ? (Patrón 2)
Tabla 10. Picos en el patrón XRPD para sal de etanolamina del
Compuesto A (Patrón 3)
Tanto para THF como acetona, la estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser alrededor de 1:1 por RMN. El termograma TGA y termograma DSC para la sal de etanolamina del Compuesto A de acetona se muestra en la Figura 16. El termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 155-250°C de 10.1% (0.8 equivalentes de etanolamina). El termograma DSC mostró una fusión fuerte a 171.4°C y una reacción endotérmica amplia a 186.0°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.0%. Para la sal de etanolamina del Compuesto A de THF, el termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 155-250°C de 10.1% (0.8 equivalentes de etanolamina), y el termograma DSC mostró una fusión fuerte a 172.4°C y una reacción endotérmica amplia a 185.5°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.1%.
Compuesto A sal de dietanolamina
Los patrones XRPD para la sal de dietanolamina del Compuesto A se muestran en la Figura 17 y los picos y sus intensidades relacionadas en los patrones XRPD se muestran en las Tablas 11 y 12 abajo. El patrón 1 se observó de acetona y el Patrón 2 se observó a 40°C/75% RH.
Tabla 11. Picos en el patrón XRPD para sal de dietanolamina del Compuesto ? (Patrón 1)
Tabla 12. Picos en el Patrón XRPD para sal de dietanolamina del Compuesto ? (Patrón 2)
La estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser alrededor de 1:1 por RMN. El termograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 18. El termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 155-250°C de 12.6%. El termograma DSC mostró una fusión fuerte a 150.2°C y una reacción endotérmica amplia a 172.2°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.7%.
Compuesto A sal de trometamina
El patrón XRPD para la sal de trometamina del Compuesto A se muestra en la Figura 19 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 13 abajo.
Tabla 13. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A sal de trometamina
La estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser alrededor de 1:1 por RMN. El termograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 20. El
termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 180-260°C de 11.0%. El termograma DSC mostró una fusión fuerte a 176.5°C y una reacción endotérmica amplia a 182.6°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.7%.
Compuesto A sal de ácido clorhídrico
El patrón XRPD para el Compuesto A sal de ácido clorhídrico se muestra en la Figura 25 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la
Tabla 14 abajo.
Tabla 14. Picos en el patrón XRPD para Compuesto A sal de ácido clorhídrico
La estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser alrededor de 1:1 por Cromatografía de Ión. El termograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 26. El termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 100-170°C de 6.5% y una segunda pérdida de peso entre 185-210°C de 3.4%. El termograma DSC mostró dos reacciones endotérmicas pequeñas a 154.3 y 201.6°C, y una fusión fuerte a 223.0°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.1%.
Compuesto A sal de ácido sulfúrico
El patrón XRPD para el Compuesto A sal de ácido sulfúrico se muestra en la Figura 27 para ser una mezcla de la sal y Forma A. Los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 15 abajo.
Tabla 15. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A sal de ácido sulfúrico
El terraograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 28. El termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 10-110°C de 6.5% y una segunda pérdida de peso entre 180-280°C de 27.4%. El termograma DSC mostró tres reacciones endotérmicas pequeñas a 31.8, 55.7 y 91.0 asociados con la primera pérdida de peso, y una reacción endotérmica amplia, grande a 201.4°C debido a la descomposición.
Compuesto A sal de ácido metansulfónico
Los patrones XRPD para el Compuesto A sal de ácido metansulfónico se muestra en la Figura 29 y los picos y sus intensidades relacionadas en los patrones XRPD se muestran en las Tablas 16 y 17 abajo. El Patrón 1 se observó de acetona, y el patrón 2 se observó de THF. El Patrón 1 se volvió a Forma A a 40°C/75% RH y el patrón 2 se volvió a una mezcla de Forma A y el Patrón 1 a 40°C/75% RH.
Tabla 16. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A sal de ácido metansulfónico (Patrón 1)
Tabla 17. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A sal de ácido metansulfónico (Patrón 2)
Tanto para THF como para acetona, la estereoquímica (Compuesto A iónico: contraión) se determinó para ser alrededor de 1:1 por RMN. El termograma TGA y DSC termograma para el Compuesto A sal de ácido metansulfónico de THF se muestra en la Figura 30. El termograma TGA mostró una pérdida de peso entre 40-100°C de 2.1%. El termograma DSC mostró una reacción endotérmica pequeña a 153.5°C y una reacción endotérmica aguda a 166.9°C. La pureza se determinó para ser alrededor de 99.3%. Para el Compuesto A sal de ácido metansulfónico de acetona, el termograma TGA no mostró pérdida de peso hasta que la degradación de muestra a alrededor de 180°C, y el termograma DSC mostró una reacción endotérmica a 144.5°C debido a fusión de muestra. La pureza se determinó para ser alrededor de 98.9%.
Ejemplo 6. Preparación de Compuesto ? amorfo
El Compuesto A amorfo se obtuvo como sigue. La Forma A del Compuesto A cristalino (500 mg) se disolvió en THF (1.5 mL) a temperatura ambiente. La solución se filtró para remover cualquier material cristalino residual. El solvente
se removió por evaporación rápida en el evaporador rotatorio. Un alícuota del sólido obtenido se examinó por XRPD. Alternativamente, el Compuesto A amorfo se obtuvo por liofilización de Forma A del Compuesto A de una mezcla de 1,4-dioxano:agua (2: 1 v/v) o al envasar y sellar el Compuesto A en un tubo capilar, que funde la muestra en un banco caliente Kofler a alrededor de 240°C por un minuto y enfriar a temperatura ambiente. Un XRPD de Compuesto A amorfo se muestra en la Figura 23.
Ejemplo 7. Preparación de sal de bis TEA de Compuesto A Método
La Forma A del Compuesto A cristalino (50 mg) se disolvió en acetona (50 vol) a 50°C. La solución se trató con 2.1 mol eq. de trietilamina (TEA). La temperatura se mantuvo a 50°C por 20 min luego se enfrió a 0°C a 0.1°C/min con agitación. Después de 72 a 0°C, los sólidos se filtraron, se secaron al aire por 5 in y analizaron por XRPD. Las soluciones se establecieron para evaporación lenta en condiciones ambientales.
Datos
El patrón XRPD para Compuesto A sal de bis TEA se muestra en la Figura 31 y los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón XRPD se muestran en la Tabla 18 abajo.
Tabla 18. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A sal de bis trietilamina
El termograma TGA y termograma DSC se muestran en la Figura 32. El TEA se aisló como una sal bis, sin embargo la sal comenzó a disociarse a Forma A después de una semana de almacenamiento a 40°C/75% RH.
Ejemplo 8. Preparación de sales de hemi Calcio y Magnesio Método
Las sales de calcio y magnesio de Compuesto A se prepararon por intercambio de ión de la sal de sodio. El Compuesto A (450 mg) se disolvió en acetona a 50°C (50 vol,
22.5 mi). La solución se trató con 1.1 mol eq. de hidróxido de sodio (solución 1 M en agua). Una suspensión se formó en la adición luego esto se enfrió a 0°C en 0.1°C/min. Después de 48 h a 0°C, el sólido se filtró, se secó al aire por 10 min y analizó por XRPD. La sal de sodio (50 mg) se disolvió en MeOH (20 vol, 1 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 50°C y luego se trató con el contraión correspondiente (soluciones 1 M en MeOH). Las mezclas se enfriaron a 0°C en 0.1°C/min. Después de 24 h a 0°C, los sólidos se filtraron, se secaron al aire por 5 min y analizaron por XRPD (primera cosecha). Los licores se mantuvieron y establecieron para evaporación lenta en condiciones ambientales para proporcionar una segunda cosecha. Los materiales aislados de los experimentos de sal hemi Ca12 y Mg12 se cristalizaron después de una semana de incubación a 40°C/75% RH.
Datos
Los patrones XRPD para el Compuesto A sales de hemi calcio y magnesio se muestran en la Figura 33 y Figura 35,
respectivamente. Los picos y sus intensidades relacionadas en los patrones XRPD se muestran en las Tablas 19 y 20 abajo.
Tabla 19. Picos en el patrón XRPD para el Compuesto A sal de hemi calcio
Tabla 20. Picos en el Patrón XRPD para Compuesto A sal de hemi magnesio
Los termogramas DSC para el Compuesto A sales de hemi calcio y magnesio se muestran en la Figura 34 y Figura 36, respectivamente.
Ejemplo 9. Cristal Simple de Compuesto A Forma A
Los cristales simples se cultivaron de acetona con suficiente calidad para la determinación de la estructura por difracción de rayos X de cristal simple.
La solución de estructura se obtuvo por métodos directos, refinamiento de mínimos cuadrados de matriz
completa en F2 con carga w1 = a2 {F02) + (0.0697P)2 +
(0.3149P), donde P = {F02 +2Fc2)/3, parámetros de desplazamiento anisotrópico, corrección de absorción empírica usando armónicos esféricos, implementados en algoritmo de escala SCALE3 ABSPACK. wR2 =
=
0.1376 final para todos los datos, convencional ¾ = 0.0467 en valores F de 2496 reflexiones con F0 > 4o(F0), S = 1.045 para todos los datos y 248 parámetros. A/o(max) 0.000, A/o(media) final, 0.000. El mapa de diferencias final entre +0.211 y -0.318 e A3.
La Figura 37 muestra una vista de una molécula de Forma A del Compuesto A de la estructura de cristal que muestra el esquema de numeración empleado. Los elipsoides de desplazamiento atómico anisotrópico para los átomos sin hidrógenos se muestran en el nivel de probabilidad al 50%. Los átomos de hidrógeno se despliegan con un radio arbitrariamente pequeño.
Tabla 21. Muestras Enviadas para Estudios de Difracción de
Rayos X de Cristal Simple
Ejemplo 10. Preparación de Compuesto A
a) 5-Fenoxif taluro
CuBr. DMF
Un reactor se cargó con DMF (68 Kg), y la agitación se inició. El reactor se cargó luego con fenol (51 Kg), acetilacetona (8 Kg), 5-bromoftaluro (85 Kg), bromuro de cobre (9 Kg), y carbonato de potasio (77 Kg). La mezcla se calentó por arriba de 85°C y se mantuvo hasta la finalización de la reacción y luego se enfrió. El agua se agregó. El sólido se filtró y lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano, y se lavó con HCl acuoso y luego con agua. El solvente se removió bajo presión y metanol se agregó. La mezcla se agitó y filtró. El sólido se lavó con metanol y se secó en un horno dando 5-fenoxiftaluro (Rendimiento: 72%,
HPLC: 99.6%).
b) Ester de metilo del ácido 2-Clorometil-4-fenoxibenzoico
, I
I
Un reactor se cargó con tolueno (24 Kg)., y la agitación se inició. El reactor se cargó luego con 5-fenoxiftaluro (56 Kg), cloruro de tionilo (41 Kg), borato de trimetilo (1 Kg),
diclorotrifenilfosforano (2.5 Kg), y carbonato de potasio (77 Kg). La mezcla se calentó a reflujo hasta la finalización de la reacción y el solvente se removió dejando cloruro de 2-clorometil-4-fenoxibenzoilo. El metanol se cargó y la mezcla se calentó por arriba de 50°C hasta la finalización de la reacción. El solvente se removió y reemplazó con DMF. Esta solución del producto éster de metilo del ácido 2-clorometil-4-fenoxibenzoico de metilo en DMF se usó directamente en la siguiente etapa (HPLC: 85%).
c) Éster de metilo del ácido 4-Hidroxi-7-fenoxiisoquinolina- 3-carboxílico (la)
;
s
Un reactor se cargó con una solución de éster de metilo del ácido 2-clorometil-4-fenoxibenzoico (~68 Kg) en DMF, y la agitación se inició. El reactor se cargó luego con p-toluensulfonilglicina metil éster (66 Kg), carbonato de potasio (60 Kg), y yoduro de sodio (4 Kg). La mezcla se calentó a al menos 50°C hasta la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió. El metóxido de sodio en metanol se cargó y la mezcla se agitó hasta la finalización de la reacción. El ácido acético y agua se agregaron, y la mezcla se agitó, se
filtró y lavó con agua. El sólido se purificó por trituración de acetona y se secó en un horno dando la (Rendimiento de la etapa b): 58%; HPLC: 99.4%). H RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 11.60 (s, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 2.3 & 9.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 3.96 (s, 3 H); MS-(+)-ion M+l = 296.09
d) 1-((dimetilamino)metil)-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de metilo (Ib)
i ,
i i
Un matraz se cargó con la (29.5 g) y ácido acético (44.3 g ± 5%), y luego se agitó. El Bis-dimetilaminometano (12.8 g ± 2%) se agregó lentamente. La mezcla se calentó a 55 ± 5°C y mantuvo hasta la finalización de la reacción. El producto de reacción se evaluó por MS, HPLC y 1H RMN. 1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) d 11.7 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.21 (m, 3 H),
5.34 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H); MS-(+)-ion M+l = 368.12.
e) 1-((acetoxi)metil)-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de metilo (le)
La solución de Ib de a) arriba se enfrió por debajo de 25°C, tiempo en el cual el anhídrido acético (28.6 g ± 3.5 %) se agregó para mantener la temperatura por debajo de 50°C. La mezcla resultante se calentó a 100 ± 5°C hasta la finalización de la reacción.
La solución de le y Id de arriba se enfrió a menos de 65 ± 5°C. El agua (250 mL) se agregó lentamente. La mezcla luego se enfrió por debajo de 20 ± 5°C y se filtró. La torta húmeda se lavó con agua (3 x 50 mL) y se agregó a un nuevo matraz. El diclorometano (90 mL) y agua (30 mL) se agregaron, y la mezcla resultante se agitó. La capa de diclorometano se separó y evaluó por HPLC.
La capa orgánica se agregó a un matraz y se enfrió 5 ± 5°C. La morfolina se agregó y la mezcla se agitó hasta la finalización de la reacción. El solvente se reemplazó con mezcla de acetona/metanol. Después del enfriamiento, el compuesto le se precipitó y filtró, se lavó y secó en un horno (Rendimiento: 81%, HPLC: >99.7%). XH RMN (200 MHz,
DMS0-d6) d 11.6 (S, 1 H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.87 (d,
J 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 3.95 (s, 3
H), 3.68 (s, 2H), 2.08 (s, 6 H); MS-(+)-ion M+l = 357.17. f) 4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (le)
,
Un reactor se cargó con le (16.0 g), Pd/C (2.08 g), Na2C03 anhidro (2.56 g) y acetato de etilo (120 mL). El matraz se purgó al vacio con nitrógeno (3X) y se purgó al vacio con hidrógeno (3X). El matraz se presurizó luego con hidrógeno y se agitó a alrededor de 60°C hasta la terminación de la reacción. El matraz se enfrió a 20-25°C, la presión se liberó al ambiente, el espacio principal se purgó con nitrógeno tres veces y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró. El metanol se agregó. La mezcla se agitó y luego se enfrió. El producto se precipitó y se filtró y se secó en un horno (Rendimiento: 90%, HPLC: 99.7%).
g) Ácido [ (4-Hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoqumolin-3- carbonil)-amino]-acético (Compuesto A)
i
Un matraz de presión se cargó con le (30.92 g), glicina (22.52 g), metanol (155 mL), solución de metóxido de sodio (64.81 g) y se selló (como un glicinato de sodio, alternativo se usó en lugar de glicina y metóxido de sodio). La reacción se calentó hasta alrededor de 110.°C hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrió, se filtró, se lavó con metanol, se secó bajo vacio, se disolvió en agua y lavó con acetato de etilo. El acetato de etilo se removió y a la capa acuosa resultante una solución de ácido acético (18.0 g) se le agregó. La suspensión se agitó a temperatura ambiente, se filtró, y el sólido se lavó con agua (3 x 30 mL), se enfrió acetona (5-10°C, 2 x 20 mL), y se secó bajo vacio para obtener Compuesto A (Rendimiento: 86.1%, HPLC: 99.8%).
Ejemplo 11. Prueba Biológica
Las formas sólidas proporcionadas en la presente se pueden usar para inhibir la actividad hidroxilasa HIF, de este modo incrementando la estabilidad y/o actividad de factor inducible por hipoxia (HIF), y se pueden usar para
tratar y evitar afecciones asociadas con HIF y trastornos (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 7,323,475, Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2007/0004627, Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006/0276477, y Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2007/0259960, incorporadas como referencia en la presente).
La actividad biológica de las formas sólidas proporcionada en la presente se puede evaluar usando cualquier método convencionalmente conocido. En modalidades particulares, las células derivadas de tejidos animales, preferiblemente tejidos humanos, capaces de expresar la eritropoyetina cundo se estimula por los compuestos de la invención se cultivan para la producción in vitro de proteínas endógenas. Las células contempladas para usar en tales métodos incluyen, pero no se limitan a, células derivadas de tejidos hepáticos, hematopoyéticos, renales, y neurales.
Las téenicas de cultivo celular están generalmente disponibles en la técnica e incluyen cualquier método que mantiene la viabilidad celular y facilita la expresión de proteínas endógenas. Las células típicamente se cultivan en un medio de crecimiento optimizado para crecimiento celular, viabilidad, y producción de proteína. Las células pueden ser
en suspensión o enlazadas a un substrato, y el medio se puede suministrar en alimentación por lotes o regímenes a través de flujo continuo. Los compuestos de la invención se agregan al cultivo celular en niveles que estimulan la producción de eritropoyetina sin comprometer la viabilidad celular. La eritropoyetina producida por las células se secreta en el cultivo celular. El medio se colectó luego y la eritropoyetina se purifica usando métodos conocidos por aquellos de experiencia en la téenica. (Ver, por ejemplo, Lai et al. (1987) Patente de E.U.A. No.4,667,016; y Egrie (1985) Patente de E.U.A. No.4,558,006.)
Los métodos de ensayo adecuados son bien conocidos en la técnica. Los siguientes se presentan únicamente como ejemplos y no se pretende que sean limitativos.
Ensayo de estabilización de HIFa basado en célula
Las células humanas (por ejemplo, células Hep3B de tejido hepatocelular) derivadas de diversos tejidos se sembraron de forma separada en placas de cultivo 35 mm, y cultivaron a 37°C, 0220%, CO25% en cultivo celular estándar, por ejemplo, DMEM (modificación de Dulbecco de medio Eagle), FBS 10% (suero de bovino fetal). Cuando las capas celulares alcanzan la confluencia, el medio se reemplazó con medio OPTI-MEM (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA), y las capas celulares se incubaron por aproximadamente 24 horas en
02 20%, CO25% a 37°C. El Compuesto A o DMSO 0.013% (sulfóxido de dimetilo) se agregó luego a medio existente y la incubación se continuó durante la noche.
Después de la incubación, el medio se removió, centrifugó, y almacenó por análisis (ver ensayos VEGF basado en Célula y EPO abajo). Las células se lavaron dos veces en solución salina amortiguada con fosfato frío (PBS) y luego se U saron en 1 mL de Tris 10 mM (pH 7.4), EDTA 1 mM, NaCl 150 mM, IGEPAL 0.5% (Sigma-Aldrich, St. Louis MO), y una mezcla de inhibidor de proteasa (Roche Molecular Biochemicals) por 15 minutos en hielo. Los U sados celulares se centrifugaron a
3.000 xg por 5 minutos a 4°C, y las fracciones citosólicas (sobrenadante) se colectaron. Los núcleos (peletizados) se re-suspendieron y lisaron en 100 de HEPES 20 M (pH 7.2), NaCl 400 mM, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, y una mezcla de proteasa (Roche Molecular Biochemicals), se centrifugó a
13.000 xg por 5 minutos a 4°C, y las fracciones de proteína nuclear (sobrenadante) se colectaron.
Las fracciones de proteína Nuclear colectadas se analizaron por HIF-Ia usando un inmunoensayo QÜANTIKINE (R&D Systems, Inc., Minneapolis MN) de acuerdo a las instrucciones del fabricante.
Ensayo EPO basado en célula
Las Hep3B (células de carcinoma hepatocelular humanas de
ATCC, cat # HB-8064) se sembraron en 25,000 células por placas de 96 pozos. Al siguiente dia, las células se lavaron una vez con DMEM (Cellgro, cat # 10-013-CM) + suero de bovino fetal 0.5% (Cellgro, cat # 35-010-CV) e incubaron con diversas concentraciones de compuesto o control de vehículo (DMSO 0.15%) en DMEM + suero de bovino fetal 0.5% por 72 horas. Los sobrenadantes de cultivo libre de célula se generaron por transferencia a una placa de 96 pozos de fondo cónico y centrifugación por 5 minutos a 2000rpm. El sobrenadante se cuantificó por EPO usando un kit EPO ELISA humano (R&D Systems, cat # DEP 00).
Los valores EPO para los compuestos reportados en la presente (por ejemplo, Tabla 22) son el valor medido para células más compuesto menos el valor para el control de vehículo para la misma preparación celular. Los valores EPO para el control de vehículo para las preparaciones celulares varían desde 0-12.5 mlU/mL.
Ensayo HIF-PH
La sal de a-[1—14C]-sodio del ácido cetoglutárico, sal de sodio del ácido alfa-cetoglutárico, y péptido purificado por HPLC se obtuvieron de fuentes comerciales, por ejemplo, Perkin-Elmer (Welleslcy MA), Sigma-Aldrich, y SynPep Corp. (Dublin CA), respectivamente. Los péptidos para usar en el ensayo fueron fragmentes de HIFa como se describió
anteriormente o como se describió en Publicación Internacional WO 2005/118836, incorporada como referencia en la presente. Por ejemplo, un péptido HIF para usar en el ensayo HIF-PH fue [metoxicoumarin]-DLDLEALAPYIPADDDFQL-amida. HIF-PH, por ejemplo, HIF-PH2 (también conocido como EGLN1 o PHD2), se expresó en, por ejemplo, células Hi5 de insecto, y parcialmente se purificó, por ejemplo, a través de una columna de cromatografía de intercambio de ión SP. La actividad de enzima se determinó al capturar 14C02 usando un ensayo descrito por Kivirikko and Myllyla (1982, Methods Enzymol . 82:245-304). Las reacciones de ensayo contenían 50 mM HEPES (pH 7.4), sal de sodio del ácido a-cetoglutárico 100 mM, sal de a-[1-14C]-sodio del ácido a-cetoglutárico 0.30 Ci/mL, FeSO4 40 mM, ascorbato 1 mM, Catalasa 1541.8 unidades/mL, con o sin sustrato de péptido 50 mM y diversas concentraciones de compuesto de la invención. Las reacciones se iniciaron por adición de enzima HIF-PH.
La rotación por ciento dependiente de péptido se calculó al restar rotación por ciento en la ausencia de péptido de rotación por ciento en la presencia de péptido de sustrato. La inhibición por ciento e IC50 se calcularon usando rotación por ciento dependiente de péptido en concentraciones de inhibidor dadas. El cálculo de los valores IC50 para cada inhibidor se llevó a cabo usando software GraFit (Erithacus
Software Ltd., Surrcy UK). Los resultados se resumen en la Tabla 22.
La Tabla 21 abajo se pretendió para demostrar la utilidad farmacológica del Compuesto A. Al inhibir las enzimas de prolil hidroxilasa HIF (por ejemplo PHD2, también conocidas como EGLN1), el Compuesto A estabiliza HIFOÍ, que luego se combina con HIFB para formar un factor de transcripción activa que incrementa la expresión de numerosos genes implicados en respuesta a afecciones de hipoxia e isquémicas, incluyendo eritropoyetina (EPO). Por lo tanto el Compuesto A se puede usar para la prevención, pretratamiento, o tratamiento de afecciones asociadas con HIF y o EPO incluyendo afecciones anémicas, isquémicas e hipóxicas.
Tabla 22
*EPO Celular medido en compuesto 30 mM en DMSO comparado con DMSO únicamente control
Claims (77)
1. Ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoqumolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma A), caracterizado porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 8.5, 16.2, y 27.4 °2Q ± 0.2 02Q.
2. La Forma A del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 12.8, 21.6, y 22.9 °2Q ± 0.2 °2Q.
3. La Forma A del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
4. La Forma A del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 223°C.
5. La Forma A del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
6. Un hemihidrato del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma B), caracterizado porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 4.2, 8.3, y 16.6 °2Q ± 0.2 °2Q.
7. La Forma B del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 12.5, 14.1, y 17.4 °2Q ± 0.2 °2Q.
8. La Forma B del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
9. La Forma B del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 222°C.
10. La Forma B del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
11. Un solvato hexafluoropropan-2-ol del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma C), caracterizado porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 4.5, 13.7, y 16.4 °2Q ± 0.2 °2Q.
12. La Forma C del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 15.4, 15.5, y 20.6 °2Q ± 0.2 °2Q.
13. La Forma C del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
14. La Forma C del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 222°C.
15. La Forma C del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
16. Un solvato DMSO:agua del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A Forma D), caracterizado porque un difractograma en pol\ro con rayos X comprende los siguientes picos: 8.4, 8.5, y 16.8 °2Q ± 0.2 °2Q.
17. La Forma D del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 4.2, 12.6, y 28.4 °2Q ± 0.2 °2Q.
18. La Forma D del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
19. La Forma D del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 222°C.
20. La Forma D del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 8.
21. Una sal de sodio del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de sodio), caracterizada porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 5.3, 16.0, y 21.6 °2Q ± 0.2 °2Q.
22. La sal de sodio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 18.7, 19.2, y 24.0°2Q ± 0.2 °2Q.
23. La sal de sodio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 9.
24. La sal de sodio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 314°C.
25. La sal de sodio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 10.
26. Una sal de L-arginina del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de L-arginina) caracterizada porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 20.8, 21.8, y 25.4 °2Q ± 0.2 °2Q.
27. La sal de L-arginina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 22.7, 23.4, y 26.4 °20 ± 0.202Q.
28. La sal de L-arginina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 11.
29. La sal de L-arginina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 210°C.
30. La sal de L-arginina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 12.
31. Una sal de L-lisina del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de L-lisina) caracterizada porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 19.8, 20.7, y 21.2 °2Q ± 0.2 °2Q.
32. La sal de L-lisina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 10.2, 16.9, y 18.4 °2Q ± 0.202Q.
33. La sal de L-lisina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 13.
34. La sal de L-lisina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 237°C.
35. La sal de L-lisina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 14.
36. Una sal de etanolamina del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de etanolamina) caracterizada porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 21.8, 22.7, y 27.1 °2Q ± 0.2 °2Q.
37. La sal de etanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 21.1, 26.2, y 26.6 °2Q ± 0.2 °2Q.
38. La sal de etanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 15.
39. La sal de etanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 171°C.
40. La sal de etanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 16.
41. La sal de dietanola ina del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de dietanolamina) caracterizada porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 16.9, 23.7, y 25.0°2Q ± 0.2 °2Q.
42. La sal de dietanolamina del .Compuesto A de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 19.6, 22.6, y 26.0°2Q ± 0.2 °2Q.
43. La sal de dietanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 17.
44. La sal de dietanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 150°C.
45. La sal de dietanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 18.
46. Una sal de trometamina del ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético cristalino (Compuesto A sal de trometamina), caracterizada porque un difractograma en polvo con rayos X comprende los siguientes picos: 10.1, 14.2, y 21.1 °2Q ± 0.2 °2Q.
47. La sal de trometamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el difractograma además comprende picos a 20.1, 25.7, y 28.4 °2Q ± 0.2 °2Q.
48. La sal de trometamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 19.
49. La sai de trometamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 176°C.
50. La sal de trometamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 20.
51. Un ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-acético, caracterizado porque es amorfo (Compuesto A amorfo).
52. Una sal de potasio del ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carboní1)-amino]-acético, caracterizada porque es sustancialmente amorfa (sal de potasio del Compuesto A).
53. La sal de potasio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) comprende una reacción endotérmica a alrededor de 291°C.
54. La sal de potasio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 22.
55. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Forma A del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, Forma B del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 6, Forma C del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 11, Forma D del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 16, sal de sodio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 21, sal de L-arginina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 26, sal de L-lisina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 31, sal de etanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 36, sal de dietanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 41, sal de trometamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 46, Compuesto A amorfo de conformidad con la reivindicación 51, y sal de potasio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 52, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque comprende Compuesto A en Forma A.
57. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque al menos alrededor de 85% de Compuesto A está en Forma A.
58. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque al menos alrededor de 90% de Compuesto A está en Forma A.
59. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque al menos alrededor de 95% de Compuesto A está en Forma A.
60. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque al menos alrededor de 99% de Compuesto A está en Forma A.
61. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación .56, caracterizada porque al menos alrededor de 99.5% de Compuesto A está en Forma A.
62. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque al menos alrededor de 99.9% de Compuesto A está en Forma A.
63. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque al menos alrededor de 99.99% de Compuesto A está en Forma A.
64. Un método para tratar, pre-tratar, o retrasar la aparición o progreso de una afección mediada al menos en parte por factor inducible por hipoxia (HIF), caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Forma A del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, Forma B del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 6, Forma C del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 11, Forma D del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 16, sal de sodio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 21, sal de L-arginina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 26, sal de L-lisina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 31, sal de etanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 36, sal de dietanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 41, sal de trometamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 46, Compuesto A amorfo de conformidad con la reivindicación 51, y sal de potasio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 52.
65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la afección mediada al menos en parte por HIF es daño tisular asociado con isquemia o hipoxia.
66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la isquemia es asociada con un evento agudo seleccionado del grupo que consiste de infarto al miocardio, embolia pulmonar, infarto intestinal, insuficiencia renal crónica, accidente cerebro vascular, y lesión de reperfusión isquémica renal.
67. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la isquemia está asociada con un evento crónico seleccionado del grupo que consiste de cirrosis cardiaca, ataque isquémico transitorio, degeneración macular, enfermedad arterial periférica, e insuficiencia cardiaca congestiva.
68. Un método para tratar, pre-tratar, o retrasar la aparición o progreso de una afección mediada al menos en parte por eritropoyetina (EPO), que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Forma A del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, Forma B del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 6, Forma C del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 11, Forma D del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 16, sal de sodio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 21, sal de L-arginina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 26, sal de L-lisina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 31, sal de etanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 36, sal de dietanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 41, sal de trometamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 46, Compuesto A amorfo de conformidad con la reivindicación 51, y sal de potasio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 52.
69. Un método para tratar, pre-tratar, o retrasar la aparición o progreso de anemia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Forma A del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, Forma B del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 6, Forma C del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 11, Forma D del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 16, sal de sodio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 21, sal de L-arginina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 26, sal de L-lisina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 31, sal de etanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 36, sal de dietanolamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 41, sal de trometamina del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 46, Compuesto A amorfo de conformidad con la reivindicación 51, y sal de potasio del Compuesto A de conformidad con la reivindicación 52.
70. El método de conformidad con la reivindicación 64, 68 o 69, caracterizado porque el compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A.
71. El método de conformidad con la reivindicación 64, 68 o 69, caracterizado porque al menos alrededor de 85% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A.
72. El método de conformidad con la reivindicación 64, 68 o 69, caracterizado porque al menos alrededor de 90% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A.
73. El método de conformidad con la reivindicación 64, 68 o 69, caracterizado porque al menos alrededor de 95% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A.
74. El método de conformidad con la reivindicación 64, 68 o 69, caracterizado porque al menos alrededor de 99% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A.
75. El método de conformidad con la reivindicación 64, 68 o 69, caracterizado porque al menos alrededor de 99.5% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A.
76. El método de conformidad con la reivindicación 64, 68 o 69, caracterizado porque al menos alrededor de 99.9% del compuesto usado en el método es Forma A del Compuesto A.
77. El método de conformidad con la reivindicación 64, 68 o 69, caracterizado porque al menos alrededor de 99.99% del compuesto es Forma A del Compuesto A.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261672191P | 2012-07-16 | 2012-07-16 | |
US201361768297P | 2013-02-22 | 2013-02-22 | |
US201361832566P | 2013-06-07 | 2013-06-07 | |
PCT/US2013/050539 WO2014014835A2 (en) | 2012-07-16 | 2013-07-15 | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2015000504A true MX2015000504A (es) | 2015-07-17 |
MX355428B MX355428B (es) | 2018-04-18 |
Family
ID=48857025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2015000504A MX355428B (es) | 2012-07-16 | 2013-07-15 | Formas cristalinas del acido [ (4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquin olin-3-carbonil) -amino] -acetico inhibidor de prolil hidroxilasa. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9115085B2 (es) |
EP (3) | EP4029854A1 (es) |
JP (2) | JP6491093B2 (es) |
KR (4) | KR102318720B1 (es) |
CN (9) | CN107382859B (es) |
AU (1) | AU2013290438C1 (es) |
BR (1) | BR112015001101A2 (es) |
CA (1) | CA2879242C (es) |
CY (2) | CY1120805T1 (es) |
DK (2) | DK2872488T3 (es) |
ES (2) | ES2905898T3 (es) |
FR (1) | FR22C1030I1 (es) |
HK (1) | HK1243409A1 (es) |
HR (2) | HRP20220182T1 (es) |
HU (2) | HUE041458T2 (es) |
IL (1) | IL236626B (es) |
IN (1) | IN2015KN00262A (es) |
LT (3) | LT2872488T (es) |
MX (1) | MX355428B (es) |
MY (1) | MY182428A (es) |
NZ (1) | NZ704662A (es) |
PL (2) | PL3470397T3 (es) |
PT (2) | PT2872488T (es) |
RS (2) | RS63122B1 (es) |
SG (3) | SG10202111314YA (es) |
SI (2) | SI3470397T1 (es) |
WO (1) | WO2014014835A2 (es) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1644336T1 (sl) | 2003-06-06 | 2011-06-30 | Fibrogen Inc | Heteroarilne spojine, ki vsebujejo duĺ ik in njihova uporaba pri zviĺ anju endogenega eritropoetina |
CN105037323A (zh) | 2008-11-14 | 2015-11-11 | 菲布罗根有限公司 | 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物 |
WO2012106472A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Fibrogen, Inc. | Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
PT2872488T (pt) | 2012-07-16 | 2018-11-22 | Fibrogen Inc | Formas cristalinas do ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolina-3-carbonil)amino]acético inibidor da prolil-hidroxilase |
MX350922B (es) | 2012-07-16 | 2017-09-25 | Fibrogen Inc | Proceso para elaborar compuestos de isoquinolina. |
WO2014197660A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-11 | Fibrogen, Inc. | Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor |
CN103694172A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 | 含氮杂芳基化合物的衍生物 |
WO2016045125A1 (en) | 2014-09-28 | 2016-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of hif prolyl hydroxylase |
CN104892509B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-03-09 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 诺得司他的制备方法 |
CN106916105A (zh) * | 2015-12-28 | 2017-07-04 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种纯化可博美的方法 |
WO2017143131A1 (en) * | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Cornell University | Hif-stabilization and prevention of hyperoxia-induced neonatal lung disease |
CN106187888A (zh) * | 2016-07-18 | 2016-12-07 | 江苏德源药业股份有限公司 | Fg‑4592单晶及其制备方法 |
CN108017583B (zh) * | 2016-11-01 | 2021-04-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种可博美的制备方法 |
CN107382986B (zh) * | 2017-08-02 | 2022-09-20 | 江苏艾立康医药科技有限公司 | 4-羟基-1-甲基异喹啉衍生物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途 |
JP2020530473A (ja) * | 2017-08-11 | 2020-10-22 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ロキサデュスタットの多形および共結晶 |
WO2019042485A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Zentiva, K.S. | FORMS IN THE STRONG STATE OF ROXADUSTAT |
SI3679017T1 (sl) | 2017-09-04 | 2022-01-31 | Sandoz Ag | Kokristal oralno razpoložljivega zaviralca HIF prolil hidroksilaze |
US11363815B2 (en) | 2018-06-05 | 2022-06-21 | Shenyang University Of Chemical Technology | Trifluoroethyl thioether (sulfoxide) substituted benzene compound and use thereof |
CN111320583A (zh) * | 2018-12-14 | 2020-06-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 诺德司他新晶型及其制备方法 |
CN109369525A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-02-22 | 安礼特(上海)医药科技有限公司 | 罗沙司它的新晶型及其制备方法 |
WO2020217190A1 (en) * | 2019-04-26 | 2020-10-29 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for the purification of roxadustat |
CN112679428A (zh) * | 2019-10-17 | 2021-04-20 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 罗沙司他新晶型及其制备方法 |
EP4049999A4 (en) * | 2019-10-22 | 2023-04-19 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | CRYSTALLINE FORM OF A HYPOXIA-INDUCTIBLE FACTOR PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR |
CN110721185B (zh) * | 2019-11-13 | 2022-04-12 | 南京市儿童医院 | 罗沙司他用于心肌保护的用途 |
CN112961107A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-15 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 罗沙司他的晶型及其制备方法 |
US20230190731A1 (en) * | 2020-03-17 | 2023-06-22 | Zydus Lifesciences Limited | Formulation comprising hif prolyl hydroxylase inhibitors |
CN111205224B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-25 | 南京佰麦生物技术有限公司 | 一种罗沙司他水合物的晶型及其制备方法和应用 |
CN113754569A (zh) * | 2020-06-04 | 2021-12-07 | 四川国为制药有限公司 | 一种中间体化合物及其制备方法和用途 |
CN111533691A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-08-14 | 重庆三圣实业股份有限公司 | 一种罗沙司他的制备方法 |
CN114057643B (zh) * | 2020-08-04 | 2023-02-28 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种罗沙司他共晶及其制备方法 |
CN112194624A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-01-08 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法 |
CN112500344B (zh) * | 2020-11-18 | 2022-07-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 罗沙司他晶型及其制备方法 |
CN113956200A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-01-21 | 南京威凯尔生物医药科技有限公司 | 一种粒径控制的罗沙司他原料药的结晶工艺 |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4036964A (en) | 1973-10-11 | 1977-07-19 | Beecham Group Limited | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis |
US3989704A (en) | 1973-10-30 | 1976-11-02 | Sandoz, Inc. | 3-Substituted-4-aryl isoquinolines |
DE2818423A1 (de) | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3233424A1 (de) | 1982-09-09 | 1984-03-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
US4558006A (en) | 1983-02-04 | 1985-12-10 | Kirin-Amgen, Inc. | A.T.C.C. HB8209 and its monoclonal antibody to erythropoietin |
US4559403A (en) | 1983-05-19 | 1985-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoquinolines |
US4584379A (en) | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
US4667016A (en) | 1985-06-20 | 1987-05-19 | Kirin-Amgen, Inc. | Erythropoietin purification |
US4822800A (en) | 1986-06-09 | 1989-04-18 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Isoquinolinol compounds having cardiotonic and phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties |
US4966906A (en) | 1987-11-27 | 1990-10-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides |
US4952588A (en) | 1987-11-27 | 1990-08-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides |
EP0650961B1 (de) | 1993-11-02 | 1997-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DK0650960T3 (da) | 1993-11-02 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | Substituerede heterocykliske carboxylsyreamid-estere, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler. |
CA2138929A1 (en) | 1993-12-30 | 1995-07-01 | Klaus Weidmann | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
WO1996018616A1 (en) | 1994-12-12 | 1996-06-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
IL135495A (en) | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
AU5362998A (en) | 1996-11-27 | 1998-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel integrin receptor antagonists |
DE19746287A1 (de) | 1997-10-20 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
FR2779963A1 (fr) | 1998-06-22 | 1999-12-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer |
IT1302677B1 (it) | 1998-10-15 | 2000-09-29 | Zambon Spa | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
AU4802500A (en) | 1999-04-26 | 2000-11-10 | Neurogen Corporation | 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands |
IT1315220B1 (it) * | 1999-12-13 | 2003-02-03 | Ipm Ind Plastica Monregalese | Telone di foglia pluristrato di materia plastica per pacciamature e/ocome barriera di contenimento di sostanze di trattamento in |
IT1320162B1 (it) | 2000-02-09 | 2003-11-18 | Rotta Research Lab | Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
FI20002044A0 (fi) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Orion Yhtymae Oyj | Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia |
DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
US6855510B2 (en) | 2001-03-20 | 2005-02-15 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor |
WO2002074981A2 (en) | 2001-03-21 | 2002-09-26 | Isis Innovation Ltd. | Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
AU2002312371A1 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-23 | Roland W. Burli | Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity |
US6777425B2 (en) | 2001-06-13 | 2004-08-17 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinoline compounds having antiinfective activity |
US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
EP2324834B1 (en) | 2001-12-06 | 2019-05-08 | Fibrogen, Inc. | Methods of Increasing Endogenous Erythropoietin (EPO) |
US8318703B2 (en) | 2001-12-06 | 2012-11-27 | Fibrogen, Inc. | Methods for improving kidney function |
US7618940B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
US8124582B2 (en) | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
BR0317349A (pt) | 2002-12-16 | 2005-11-16 | Kissei Pharmaceutical | Droga sólida para uso oral |
SI1644336T1 (sl) | 2003-06-06 | 2011-06-30 | Fibrogen Inc | Heteroarilne spojine, ki vsebujejo duĺ ik in njihova uporaba pri zviĺ anju endogenega eritropoetina |
US20060251638A1 (en) | 2003-06-06 | 2006-11-09 | Volkmar Guenzler-Pukall | Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors |
US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
EP1646611A1 (en) | 2003-07-15 | 2006-04-19 | Merck & Co., Inc. | Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists |
US20070042937A1 (en) | 2003-08-01 | 2007-02-22 | Fibrogen, Inc. | Inhibitors of 2-oxoglutarate dioxygenase as gamma globin inducers |
EP1660439A2 (en) | 2003-08-08 | 2006-05-31 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
US7208601B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
EP1726306B1 (en) | 2004-03-16 | 2013-10-30 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil-containing preparation and method of improving stability thereof |
US20080113383A1 (en) | 2004-05-28 | 2008-05-15 | Fibro Gen, Inc. | Hif Prolyl Hydroxylase Activity Assay |
GB2421013B (en) | 2004-12-10 | 2007-07-11 | Amcor Flexibles Europe As | Packaging with an openable top wall |
CN101166745A (zh) | 2005-03-02 | 2008-04-23 | 菲布罗根有限公司 | 噻吩并吡啶化合物和其使用方法 |
EP1893186A2 (en) | 2005-06-06 | 2008-03-05 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
ATE470439T1 (de) | 2005-06-15 | 2010-06-15 | Fibrogen Inc | Verwendung von hif 1alfa modulatoren zur behandlung von krebs |
UA97349C2 (uk) | 2005-09-08 | 2012-02-10 | Х. Луннбэк А/С | Стійкі тверді склади сертиндолу |
WO2007090068A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Fibrogen, Inc. | Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif) |
EP1991269A1 (en) | 2006-02-16 | 2008-11-19 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of stroke |
BRPI0710527B8 (pt) | 2006-04-04 | 2021-05-25 | Fibrogen Inc | compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende |
US20100172984A1 (en) | 2006-06-06 | 2010-07-08 | Bijay Kumar Padhi | tablet dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine |
US7713986B2 (en) | 2006-06-15 | 2010-05-11 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of chemotherapy-induced anemia |
US20070293575A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of cancer-related anemia |
JP5683058B2 (ja) | 2007-04-27 | 2015-03-11 | ニプロ株式会社 | 経口固形製剤及びその製造方法 |
CA2701385A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Astrazeneca Ab | Composition 064 |
US8269008B2 (en) | 2007-12-03 | 2012-09-18 | Fibrogen, Inc. | Oxazolopyridine and isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of HIF-mediated conditions |
WO2009089547A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Fibrogen, Inc. | Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity |
WO2009100250A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Fibrogen, Inc. | Chromene derivatives and use thereof as hif hydroxylase activity inhibitors |
CN102264740B (zh) | 2008-08-20 | 2014-10-15 | 菲布罗根有限公司 | 一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途 |
CN105037323A (zh) | 2008-11-14 | 2015-11-11 | 菲布罗根有限公司 | 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物 |
JP5479949B2 (ja) | 2009-04-08 | 2014-04-23 | 株式会社東芝 | 測定装置、測定方法、及び二酸化炭素回収システム |
JP2010248106A (ja) | 2009-04-14 | 2010-11-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | フィルムコーティング錠 |
JP2012176899A (ja) | 2009-05-19 | 2012-09-13 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 2−(1−ピペラジニル)−5−メチルベンゼンスルホン酸誘導体を含む注射用水溶液 |
US8339523B2 (en) | 2010-05-18 | 2012-12-25 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Television apparatus and electronic apparatus |
CN101880914B (zh) | 2010-05-25 | 2012-09-12 | 中国科学院微电子研究所 | 利用等离子体浸没离子注入制备黑硅的方法 |
WO2012097331A1 (en) | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Fibrogen, Inc. | Methods for increasing reticulocyte hemoglobin content |
WO2012106472A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Fibrogen, Inc. | Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
CN104024227B (zh) * | 2011-07-22 | 2015-12-02 | 北京贝美拓新药研发有限公司 | 抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用 |
WO2013070908A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Fibrogen, Inc. | Therapeutic method |
WO2013134660A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Fibrogen, Inc. | 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors |
PT2872488T (pt) * | 2012-07-16 | 2018-11-22 | Fibrogen Inc | Formas cristalinas do ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-isoquinolina-3-carbonil)amino]acético inibidor da prolil-hidroxilase |
US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
MX350922B (es) | 2012-07-16 | 2017-09-25 | Fibrogen Inc | Proceso para elaborar compuestos de isoquinolina. |
AU2014209319B2 (en) | 2013-01-24 | 2018-04-19 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid |
WO2014197660A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-11 | Fibrogen, Inc. | Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor |
-
2013
- 2013-07-15 PT PT13740185T patent/PT2872488T/pt unknown
- 2013-07-15 PL PL18189607T patent/PL3470397T3/pl unknown
- 2013-07-15 CN CN201710546354.XA patent/CN107382859B/zh active Active
- 2013-07-15 MY MYPI2015000129A patent/MY182428A/en unknown
- 2013-07-15 CA CA2879242A patent/CA2879242C/en active Active
- 2013-07-15 LT LTEP13740185.7T patent/LT2872488T/lt unknown
- 2013-07-15 CN CN201710546643.XA patent/CN107540607A/zh active Pending
- 2013-07-15 NZ NZ704662A patent/NZ704662A/en unknown
- 2013-07-15 EP EP21212372.3A patent/EP4029854A1/en active Pending
- 2013-07-15 DK DK13740185.7T patent/DK2872488T3/en active
- 2013-07-15 IN IN262KON2015 patent/IN2015KN00262A/en unknown
- 2013-07-15 HU HUE13740185A patent/HUE041458T2/hu unknown
- 2013-07-15 CN CN201310302481.7A patent/CN103539735B/zh active Active
- 2013-07-15 CN CN201710546619.6A patent/CN107382860A/zh active Pending
- 2013-07-15 HR HRP20220182TT patent/HRP20220182T1/hr unknown
- 2013-07-15 CN CN201380037479.XA patent/CN104684897A/zh active Pending
- 2013-07-15 SI SI201331973T patent/SI3470397T1/sl unknown
- 2013-07-15 ES ES18189607T patent/ES2905898T3/es active Active
- 2013-07-15 AU AU2013290438A patent/AU2013290438C1/en active Active
- 2013-07-15 ES ES13740185.7T patent/ES2689430T3/es active Active
- 2013-07-15 PT PT181896077T patent/PT3470397T/pt unknown
- 2013-07-15 JP JP2015523160A patent/JP6491093B2/ja active Active
- 2013-07-15 BR BR112015001101A patent/BR112015001101A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-07-15 LT LTEP18189607.7T patent/LT3470397T/lt unknown
- 2013-07-15 SG SG10202111314YA patent/SG10202111314YA/en unknown
- 2013-07-15 CN CN201710546191.5A patent/CN107501177B/zh active Active
- 2013-07-15 PL PL13740185T patent/PL2872488T3/pl unknown
- 2013-07-15 SG SG10201700873UA patent/SG10201700873UA/en unknown
- 2013-07-15 SG SG11201500236SA patent/SG11201500236SA/en unknown
- 2013-07-15 US US13/942,443 patent/US9115085B2/en active Active
- 2013-07-15 MX MX2015000504A patent/MX355428B/es active IP Right Grant
- 2013-07-15 KR KR1020207024326A patent/KR102318720B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-15 CN CN201810750543.3A patent/CN109369524A/zh active Pending
- 2013-07-15 KR KR1020227041256A patent/KR20220164068A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-07-15 SI SI201331143T patent/SI2872488T1/sl unknown
- 2013-07-15 CN CN202210791828.8A patent/CN115093370A/zh active Pending
- 2013-07-15 RS RS20220121A patent/RS63122B1/sr unknown
- 2013-07-15 EP EP13740185.7A patent/EP2872488B1/en active Active
- 2013-07-15 KR KR1020157003613A patent/KR102149380B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-15 EP EP18189607.7A patent/EP3470397B1/en active Active
- 2013-07-15 WO PCT/US2013/050539 patent/WO2014014835A2/en active Application Filing
- 2013-07-15 HU HUE18189607A patent/HUE057925T2/hu unknown
- 2013-07-15 KR KR1020217034322A patent/KR20210130849A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-07-15 CN CN202111361393.5A patent/CN114409596A/zh active Pending
- 2013-07-15 DK DK18189607.7T patent/DK3470397T3/da active
- 2013-07-15 RS RS20181268A patent/RS57795B1/sr unknown
-
2015
- 2015-01-11 IL IL236626A patent/IL236626B/en active IP Right Grant
- 2015-07-21 US US14/805,345 patent/US9617218B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-17 US US15/462,688 patent/US10118897B2/en active Active
- 2017-10-20 JP JP2017203509A patent/JP2018009034A/ja active Pending
-
2018
- 2018-02-28 HK HK18102870.1A patent/HK1243409A1/zh unknown
- 2018-10-11 US US16/158,242 patent/US20190276408A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-24 HR HRP20181751TT patent/HRP20181751T1/hr unknown
- 2018-10-31 CY CY181101128T patent/CY1120805T1/el unknown
-
2019
- 2019-12-16 US US16/716,433 patent/US20200115344A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-14 CY CY20221100127T patent/CY1125155T1/el unknown
- 2022-06-15 FR FR22C1030C patent/FR22C1030I1/fr active Active
- 2022-06-20 LT LTPA2022510C patent/LTPA2022510I1/lt unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10118897B2 (en) | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor | |
US10272078B2 (en) | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor | |
KR102233081B1 (ko) | 〔[1-시아노-5-(4-클로로페녹시)-4-하이드록시-아이소퀴놀린-3-카보닐]-아미노〕-아세트산의 결정 형태 | |
TWI660945B (zh) | 脯胺醯羥化酶抑制劑的晶體形態 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |