JP2015522616A - プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の結晶形態 - Google Patents

Abstract

本開示は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の結晶性固体形態、その形態の調製方法、ならびにその医薬組成物および使用方法に関する。本開示は、化合物Ａ、塩および溶媒和物の結晶形態を提供することによってこれらの必要性およびその他を満たす。本開示は化合物Ａの非晶質形態も提供する。本開示はまた、化合物Ａの非晶質形態または１つもしくは複数の結晶形態を含む医薬組成物も提供する。本開示はまた、非晶質および結晶性の固体形態を作製するための方法、ならびに貧血、虚血および低酸素症を含む状態を含むＨＩＦ関連障害を処置および予防するためにそれらを使用する方法も提供する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年７月１６日に出願された米国特許出願第６１／６７２，１９１号、２０１３年２月２２日に出願された同第６１／７６８，２９７号、および２０１３年６月７日に出願された同第６１／８３２，５６６号に対して米国特許法§１１９（ｅ）の下、利益を主張する。これらの全体は本明細書において参照として援用される。

分野
本開示は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の結晶性固体形態、その形態の調製方法、ならびにその医薬組成物および使用方法に関する。

技術水準
化合物は、１つまたは複数の結晶形態で存在することができる。薬物材料の結晶形態は、融点、溶解度、溶解速度、光学的および機械的特性、蒸気圧、吸湿性、粒子形状、密度ならびに流動性を含む様々な物理的特性を有することができる。これらの特性は、薬物製品として化合物を加工および／または製造する能力へ直接影響を及ぼす可能性がある。結晶形態は、異なる安定性および生物学的利用能を示すこともできる。薬物製品の最も安定な結晶形態は、しばしば、他の結晶形態への最小の転換可能性およびより高いその化学的安定性をもとにして、薬物開発の際に選択される。薬物製品の品質、安全性および効能を確実にするためには、安定であり、再現性良く製造され、好都合な物理化学的特性を有する結晶形態を選択することが重要である。
米国特許第７，３２３，４７５号に記載されているように、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（以下、化合物Ａ）は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤である。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＨＩＦの安定性および／または活性を増大させるのに有用であり、とりわけ、貧血、虚血および低酸素症を含むＨＩＦに関連する障害を処置および予防するのに有用である。

米国特許第７，３２３，４７５号明細書

要旨
本開示は、化合物Ａ、塩および溶媒和物の結晶形態を提供することによってこれらの必要性およびその他を満たす。本開示は化合物Ａの非晶質形態も提供する。本開示はまた、化合物Ａの非晶質形態または１つもしくは複数の結晶形態を含む医薬組成物も提供する。本開示はまた、非晶質および結晶性の固体形態を作製するための方法、ならびに貧血、虚血および低酸素症を含む状態を含むＨＩＦ関連障害を処置および予防するためにそれらを使用する方法も提供する。

したがって、提供される一実施形態は、以下のピーク：８．５、１６．２および２７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ形態Ａ）である。

提供される別の実施形態は、以下のピーク：４．２、８．３および１６．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸半水和物（化合物Ａ形態Ｂ）である。

提供されるさらに別の実施形態は、以下のピーク：４．５、１３．７および１６．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ヘキサフルオロプロパン−２−オール溶媒和物（化合物Ａ形態Ｃ）である。

提供されるさらに別の実施形態は、以下のピーク：８．４、８．５および１６．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ＤＭＳＯ：水溶媒和物（化合物Ａ形態Ｄ）である。

提供されるさらに別の実施形態は、以下のピーク：５．３、１６．０および２１．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ナトリウム塩（化合物Ａナトリウム塩）である。

提供されるさらに別の実施形態は、以下のピーク：２０．８、２１．８および２５．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸Ｌ−アルギニン塩（化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩）である。

提供されるさらに別の実施形態は、以下のピーク：１９．８、２０．７および２１．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸Ｌ−リシン塩（化合物Ａ Ｌ−リシン塩）である。

提供されるさらに別の実施形態は、以下のピーク：２１．８、２２．７および２７．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エタノールアミン塩（化合物Ａエタノールアミン塩）である。

提供されるさらに別の実施形態は、以下のピーク：１６．９、２３．７および２５．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ジエタノールアミン塩（化合物Ａジエタノールアミン塩）である。

提供されるさらに別の実施形態は、以下のピーク：１０．１、１４．２および２１．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸トロメタミン塩（化合物Ａトロメタミン塩）である。

提供されるさらに別の実施形態は、非晶質［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（非晶質化合物Ａ）である。

提供されるさらに別の実施形態は、実質的に非晶質の［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸カリウム塩（化合物Ａカリウム塩）である。

提供されるさらに別の実施形態は、化合物Ａまたはその塩の結晶形態もしくは非晶質形態および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。

さらに、一実施形態では、本開示は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって少なくとも部分的に媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に、上記で一般に説明したような、化合物Ａ形態Ａ、化合物Ａ形態Ｂ、化合物Ａ形態Ｃ、化合物Ａ形態Ｄ、化合物Ａナトリウム塩、化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、化合物Ａ Ｌ−リシン塩、化合物Ａエタノールアミン塩、化合物Ａジエタノールアミン塩、化合物Ａトロメタミン塩、非晶質化合物Ａおよび化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を投与するステップを含む。

また、エリスロポエチン（ＥＰＯ）によって少なくとも部分的に媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者に、上記で一般に説明したような、化合物Ａ形態Ａ、化合物Ａ形態Ｂ、化合物Ａ形態Ｃ、化合物Ａ形態Ｄ、化合物Ａナトリウム塩、化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、化合物Ａ Ｌ−リシン塩、化合物Ａエタノールアミン塩、化合物Ａジエタノールアミン塩、化合物Ａトロメタミン塩、非晶質化合物Ａおよび化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法も提供する。

また、貧血を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者に、上記で一般に説明したような、化合物Ａ形態Ａ、化合物Ａ形態Ｂ、化合物Ａ形態Ｃ、化合物Ａ形態Ｄ、化合物Ａナトリウム塩、化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、化合物Ａ Ｌ−リシン塩、化合物Ａエタノールアミン塩、化合物Ａジエタノールアミン塩、化合物Ａトロメタミン塩、非晶質化合物Ａおよび化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法も提供する。

また、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法であって、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素と、上記で一般に説明したような、化合物Ａ形態Ａ、化合物Ａ形態Ｂ、化合物Ａ形態Ｃ、化合物Ａ形態Ｄ、化合物Ａナトリウム塩、化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、化合物Ａ Ｌ−リシン塩、化合物Ａエタノールアミン塩、化合物Ａジエタノールアミン塩、化合物Ａトロメタミン塩、非晶質化合物Ａおよび化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を接触させるステップを含む方法も提供する。

図１は、化合物Ａ形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図２は、化合物Ａ形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。

図３は、化合物Ａ形態ＡのＸ線粉末回折パターン（上部）と一緒にプロットした化合物Ａ形態ＢのＸ線粉末回折パターン（下部）を示す図である。

図４は、化合物Ａ形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図５は、化合物Ａ形態ＡのＸ線粉末回折パターン（上部）と一緒にプロットした化合物Ａ形態ＣのＸ線粉末回折パターン（下部）を示す図である。

図６は、化合物Ａ形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（上部）および熱重量分析（ＴＧＡ）（下部）を示す図である。

図７は、化合物Ａ形態ＤのＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図８は、化合物Ａ形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図９は、単離された（下部）および４０℃／７５％ＲＨでの（上部）化合物Ａナトリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図１０は、化合物Ａナトリウム塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図１１は、単離された（下部）および４０℃／７５％ＲＨでの（上部）化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図１２は、化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図１３は、単離された（下部）および４０℃／７５％ＲＨでの（上部）化合物Ａ Ｌ−リシン塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図１４は、化合物Ａ Ｌ−リシン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図１５は、化合物Ａ形態Ａ（下部）、単離された化合物Ａエタノールアミン塩パターン１（下から２番目）、４０℃／７５％ＲＨでの化合物Ａエタノールアミン塩パターン３（中央）、単離された化合物Ａエタノールアミン塩パターン２（上から２番目）および４０℃／７５％ＲＨでの化合物Ａエタノールアミン塩パターン２（上部）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図１６は、化合物Ａエタノールアミン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図１７は、化合物Ａ形態Ａ（下部）、アセトンからの化合物Ａジエタノールアミン塩パターン１（下から２番目）、ＴＨＦからの化合物Ａジエタノールアミン塩パターン１（上から２番目）および４０℃／７５％ＲＨでの化合物Ａジエタノールアミン塩（パターン２、上部）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図１８は、化合物Ａジエタノールアミン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図１９は、化合物Ａ形態Ａ（下部）ならびに単離された（中央）および４０℃／７５％ＲＨでの（上部）化合物Ａトロメタミン塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図２０は、化合物Ａトロメタミン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図２１は、単離された（下部）および４０℃／７５％ＲＨでの（上部）化合物Ａカリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図２２は、化合物Ａカリウム塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図２３は、非晶質化合物ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図２４は、化合物Ａ形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。

図２５は、化合物Ａ形態Ａ（下部）ならびに単離された（中央）および４０℃／７５％ＲＨでの（上部）化合物Ａ塩酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図２６は、化合物Ａ塩酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図２７は、化合物Ａ形態Ａ（下部）ならびに単離された（中央）および４０℃／７５％ＲＨでの（上部）化合物Ａ硫酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図２８は、化合物Ａ硫酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図２９は、化合物Ａ形態Ａ（下部）、単離された（下から２番目）および４０℃／７５％ＲＨでの（中央）化合物Ａメタンスルホン酸塩パターン１ならびに単離された（上から２番目）および４０℃／７５％ＲＨでの（上部）化合物Ａメタンスルホン酸塩パターン２のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図３０は、化合物Ａメタンスルホン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図３１は、化合物Ａ形態Ａ（下部）、単離された化合物Ａビストリエチルアミン塩（中央）および４０℃／７５％ＲＨでの化合物Ａビストリエチルアミン塩（上部）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図３２は、化合物Ａビストリエチルアミン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図３３は、化合物Ａ形態Ａ（下部）および４０℃／７５％ＲＨでの化合物Ａヘミカルシウム塩（第２の収量）（上部）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図３４は、化合物Ａヘミカルシウム塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（上部）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下部）を示す図である。

図３５は、化合物Ａ形態Ａ（下部）および４０℃／７５％ＲＨでの化合物Ａヘミマグネシウム塩（第２の収量）（上部）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

図３６は、化合物Ａヘミマグネシウム塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。

図３７は、化合物Ａ形態Ａの分子配置を示す図である。

詳細な説明
化合物［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤であり、以下の式：

を有する。

本開示は、化合物Ａ、化合物Ａの塩および化合物Ａの溶媒和物の結晶形態を提供する。本開示はまた、化合物Ａの非晶質形態を提供する。本開示はまた、化合物Ａの非晶質または結晶形態を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、その非晶質および結晶性固体形態を作製するための方法ならびにそれらを用いて、貧血、虚血および低酸素症を含む状態を含むＨＩＦ関連障害を処置および予防するための方法も提供する。

さらに詳細に論じる前に、以下の用語を定義することとする。
１．定義

本明細書で使用されるように、以下の用語は以下の意味を有する。

文脈による別段の明らかな記述のない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などは、複数形の参照を含む。したがって、例えば、「ある化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への参照は、単一の化合物と複数の異なる化合物の両方を含む。

範囲を含む数字表示、例えば温度、時間、量および濃度の前で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、±１０％、±５％または±１％で変動する可能性のある概数を示す。

「溶媒和物」という用語は、化合物Ａと溶媒の組合せによって形成される複合体を指す。

「実質的に非晶質の」および「大部分が非晶質の」という用語は、少量の結晶性化合物Ａが存在する可能性のある非晶質化合物Ａを指す。いくつかの実施形態では、その結晶性化合物Ａの量は約１０％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０．２％未満または約０．１％未満である。

「投与」は、ある薬剤を患者に導入することを指す。処置する医師などによって決定され得る治療量を投与することができる。本明細書で説明する化合物Ａの結晶形態のためには、経口での投与経路が好ましい。関連する用語および語句「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および「〜の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ）」は、化合物または医薬組成物（および文法的均等物）の関連で用いる場合、医療の専門家による患者への投与であっても患者による自己投与であってもよい直接投与、および／または薬物を処方する行為であってよい間接投与の両方を指す。例えば、薬物を自己投与するように患者に指示し、かつ／または患者に薬物のための処方を提供する医師は、その患者に薬物を投与していることになる。いずれにしても、投与は患者への薬物の送達を伴う。

本明細書で使用する「賦形剤」は、これらに限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／カプセル化助剤、クリーム剤もしくはローション剤、滑沢剤、非経口用剤（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、甘味剤もしくは香味剤、懸濁化剤／ゲル化剤または湿潤顆粒化剤として使用される任意の物質を含む医薬製品の製造において不活性または不活発な物質を意味する。結合剤には、例えばカルボポール、ポビドン、キサンタンガム等が含まれ；コーティング剤には、例えば酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン等が含まれ；圧縮／カプセル化助剤には、例えば炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトース、はちみつ、ラクトース（無水物または一水和物；任意選択でアスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプン、スクロース等が含まれ；崩壊剤には、例えばクロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウム等が含まれ；クリーム剤およびローション剤には、例えばマルトデキストリン、カラギーナン等が含まれ；滑沢剤には、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム等が含まれ；チュアブル錠用の材料には、例えばデキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択でアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）等が含まれ；非経口用剤には、例えばマンニトール、ポビドン等が含まれ；可塑剤には、例えばセバシン酸ジブチル、ポリビニルアセテートフタレート等が含まれ；懸濁化剤／ゲル化剤には、例えばカラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガム等が含まれ；甘味剤には、例えばアスパルテーム、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、スクロース等が含まれ；湿潤顆粒化剤には、例えば炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース等が含まれる。

「治療有効量」または「治療量」は、ある状態に苦しむ患者に投与した場合、目的とする治療効果、例えば患者における状態の１つもしくは複数の症状の緩和、改善、寛解または排除をもたらすことになる薬物または薬剤の量を指す。治療有効量は、処置を受ける被験体および状態、被験体の体重および年齢、その状態の重症度、選択される具体的な組成物または賦形剤、従うことになる投与レジメン、投与のタイミング、投与の方式などに応じて変動することになるが、そのすべてを、当業者は容易に決定することができる。完全な治療効果は、１用量の投与によって必ずしも起こらず、一連の用量の投与の後にしか起こらない可能性がある。したがって、治療有効量を、１回または複数回投与で投与することができる。例えば、これに限定されないが、貧血を処置する状況において、治療有効量の薬剤は、患者の貧血の１つもしくは複数の症状を緩和、改善、寛解または排除する薬剤の量を指す。

「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置する（ｔｒｅａｔ）」は、ある薬剤で、疾患、障害または状態に対して作用して、疾患、障害または状態および／またはその症状の有害なまたは他の任意の望ましくない影響を軽減または改善することと定義される。本明細書で使用されるように、処置は、ヒト患者の処置を包含し、それには：（ａ）その疾患の素因があると判定されているが、まだその状態を有していると診断されていない患者における、その状態の発生のリスクを軽減すること、（ｂ）その状態の発症を妨げること、および／または、（ｃ）その状態を緩和する、すなわち、その状態の退縮を引き起こす、かつ／またはその状態の１つもしくは複数の症状を緩和することが含まれる。

「ＸＲＰＤパターン」は、ｘ軸に回折角（すなわち、°２θ）およびｙ軸に強度を有するｘ−ｙグラフである。このパターン内のピークを、結晶性固体形態を特徴付けるために用いることができる。どのようなデータ測定とも同じように、ＸＲＰＤデータにはばらつきがある。データは、ピークの強度を含まず、しばしばピークの回折角だけで表される。その理由は、ピーク強度は、サンプル調製に対して特に敏感である（例えば、粒径、水分含量、溶媒含量および好ましい配向効果はその感度に影響を及ぼす）可能性があり、したがって、異なる条件下で調製された同じ物質のサンプルは若干異なったパターンをもたらす可能性があり；このばらつきは回折角におけるばらつきより通常大きいからである。回折角のばらつきもサンプル調製に敏感である可能性がある。ばらつきの他の発生源は、装置パラメーターおよびＸ線の生データの処理に由来する。異なるＸ線装置は異なるパラメーターを用いて動作し、これらは、同じ固体形態から若干異なるＸＲＰＤパターンをもたらす可能性があり、同様に、異なるソフトウェアパッケージはＸ線データを異なった形で処理し、これもばらつきをもたらす可能性がある。ばらつきの上記および他の発生源は、製薬技術分野の技術者に公知である。そうしたばらつきの発生源のため、ＸＲＰＤパターンにおいて、回折角に対して±０．２°２θのばらつきを割り当てるのが一般的である。
２．化合物Ａの固体形態

上記で一般に説明したように、本開示は［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）の固体形態を提供する。

化合物Ａ形態Ａは、８．５、１６．２および２７．４°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１２．８、２１．６および２２．９°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。形態Ａは、図１に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２２３℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。形態Ａは、図２に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａ形態Ｂは、４．２、８．３および１６．６°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１２．５、１４．１および１７．４°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。形態Ｂは、図３に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約２２２℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。形態Ｂは、図４に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａ形態Ｃは、４．５、１３．７および１６．４°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１５．４、１５．５および２０．６°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。形態Ｃは、図５に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約２２２℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。形態Ｃは、図６に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａ形態Ｄは、８．４、８．５および１６．８°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、４．２、１２．６および２８．４°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。形態Ｄは、図７に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、形態Ｄは、約２２２℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。形態Ｄは、図８に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａナトリウム塩は、５．３、１６．０および２１．６°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１８．７、１９．２および２４．０°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。化合物Ａナトリウム塩は、図９に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物Ａナトリウム塩は、約３１４℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ａナトリウム塩は、図１０に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩は、２０．８、２１．８および２５．４°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２２．７、２３．４および２６．４°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩は、図１１に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩は、約２１０℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩は、図１２に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａ Ｌ−リシン塩は、１９．８、２０．７および２１．２°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１０．２、１６．９および１８．４°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。化合物Ａ Ｌ−リシン塩は、図１３に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物Ａ Ｌ−リシン塩は、約２３７℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ａ Ｌ−リシン塩は、図１４に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａエタノールアミン塩は、２１．８、２２．７および２７．１°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２１．１、２６．２および２６．６°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。化合物Ａエタノールアミン塩は、図１５に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物Ａエタノールアミン塩は、約１７１℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ａエタノールアミン塩は、図１６に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａジエタノールアミン塩は、１６．９、２３．７および２５．０°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１９．６、２２．６および２６．０°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。化合物Ａジエタノールアミン塩は、図１７に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物Ａジエタノールアミン塩は、約１５０℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ａジエタノールアミン塩は、図１８に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

化合物Ａトロメタミン塩は、１０．１、１４．２および２１．１°２θ±０．２°２θにピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２０．１、２５．７および２８．４°２θ±０．２°２θに追加のピークを含む。化合物Ａトロメタミン塩は、図１９に実質的に示すようなその全体のＸ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩は、約１７６℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ａトロメタミン塩は、図２０に実質的に示すようなその全体のＤＳＣ曲線によっても特徴付けられる。

非晶質［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（非晶質化合物Ａ）および実質的に非晶質の［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸カリウム塩（化合物Ａカリウム塩）も提供する。実質的に非晶質の化合物Ａカリウム塩は、約２９１℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられている（図２２）。

以下の実施例で説明するように、形態Ａは化合物Ａの形態Ｂ、ＣおよびＤの中で最も安定な結晶形態である。
３．医薬組成物、製剤および投与経路

一態様では、本開示は、以下の構造：

を有する［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）またはその塩の１つもしくは複数の結晶形態および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。

一実施形態では、その医薬組成物は、上記で一般に説明したような化合物Ａ形態Ａ、化合物Ａ形態Ｂ、化合物Ａ形態Ｃ、化合物Ａ形態Ｄ、化合物Ａナトリウム塩、化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、化合物Ａ Ｌ−リシン塩、化合物Ａエタノールアミン塩、化合物Ａジエタノールアミン塩、化合物Ａトロメタミン塩、非晶質化合物Ａおよび化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される化合物ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。

一実施形態では、医薬組成物は形態Ａの化合物Ａを含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ａの少なくとも約８５％が形態Ａである化合物Ａを含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ａの少なくとも約９０％が形態Ａである化合物Ａを含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ａの少なくとも約９５％が形態Ａである化合物Ａを含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ａの少なくとも約９９％が形態Ａである化合物Ａを含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ａの少なくとも約９９．５％が形態Ａである化合物Ａを含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ａの少なくとも約９９．９％が形態Ａである化合物Ａを含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ａの少なくとも約９９．９９％が形態Ａである化合物Ａを含む。

一実施形態では、医薬組成物は、ビタミンＢ１２、葉酸、硫酸第一鉄、組換えヒトエリスロポエチンおよび赤血球生成刺激因子（ＥＳＡ）からなる群から選択される追加の治療剤をさらに含む。別の実施形態では、医薬組成物は経口送達用に製剤される。別の実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤される。

本開示の結晶形態は、直接送達するか、または、当技術分野で周知であるように、適切な賦形剤と一緒に医薬組成物で送達することができる。本明細書で具現化される種々の処置は、有効量の本開示の結晶形態を、必要とする被験体、例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、放射線療法、化学療法、腎臓透析または外科処置などに起因して貧血を有するまたはそのリスクのある被験体に投与することを含むことができる。一実施形態では、その被験体は哺乳動物被験体であり、一実施形態では、その被験体はヒト被験体である。

有効量の結晶形態は、慣行的実験によって容易に決定することができ、同様に、最も効果的で好都合な投与経路および最も適切な製剤も決定することができる。一実施形態では、投薬量は、１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約７００ｍｇ／ｋｇであってよい。典型的には、投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ；約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ；または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇであってよい。例えば、投薬量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ；約１．２ｍｇ／ｋｇ；約１．５ｍｇ／ｋｇ；約２．０ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇであってよい。当技術分野において種々の製剤および薬物送達系が利用可能である（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ．編（１９９５年）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい）。

適切な投与経路は、例えば、経口、経直腸、経粘膜、経鼻または腸管内投与、および筋肉内、皮下、髄内注射ならびに髄腔内、直接的な脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼球内注射を含む非経口送達を含むことができる。結晶形態またはその組成物は、全身ではなく局所的な仕方で投与することができる。例えば、結晶形態またはその組成物は、注射によるか、またはデポーもしくは持続放出製剤などの標的化された薬物送達系で送達することができる。一実施形態では、投与経路は経口である。

本開示の医薬組成物は、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によるなどの当技術分野で周知の方法のいずれかによって製造することができる。上述したように、その組成物は、医薬用途のための調製物への活性分子の加工を容易にする１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。

適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。注射用には、例えば、組成物を水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液または食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で製剤することができる。経粘膜または経鼻投与のためには、浸透させるバリアーに適した浸透剤を、製剤において使用する。そうした浸透剤は当技術分野において一般に公知である。本開示の好ましい実施形態では、本発明の結晶形態を、経口投与を目的とする製剤で調製する。経口投与のためには、結晶形態を、当技術分野で周知の薬学的に許容される賦形剤と一緒にすることによってそれを容易に製剤することができる。そうした賦形剤は、被験体による経口摂取のために、本開示の結晶形態を、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤できるようにする。結晶形態は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの慣用的な坐剤ベースを含む坐剤または保持型かん腸剤などの経直腸組成物で製剤することもできる。

経口使用のための医薬調製物は、望むなら、錠剤または糖衣錠コアを得るための適切な助剤を加えた後に、固体賦形剤を使用し、任意選択で得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロースおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）などのセルロース調製物である。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、クロスカルメロースナトリウムまたはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。また、ドデシル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むことができる。

糖衣錠コアには適切なコーティング剤が施される。このために、濃縮した糖溶液を使用することができ、これは、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。染料または顔料を、識別のため、または異なる活性用量の組合せを特徴付けるために錠剤または糖衣コーティング剤に加えることができる。

経口投与用の医薬調製物は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質の密封カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および任意選択の安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセル剤では、結晶形態を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、そうした投与に適した投薬量でなければならない。

一実施形態では、本明細書で説明する結晶形態は、皮膚用パッチによるなどの経皮で、または局所で投与することができる。一態様では、経皮または局所製剤は、送達される化合物の移動を増進させる薬剤を含む１つもしくは複数の浸透促進剤または他のエフェクターをさらに含むことができる。経皮または局所投与は、例えば、位置特異的な送達が望ましい状況において好ましい可能性がある。

吸入による投与のためには、本開示にしたがって使用するための結晶形態は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な任意のガスの使用を伴って加圧パックまたは噴霧器からエアゾール噴霧をもたらす形態で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、適切な投薬単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。例えば、吸入器または吹送器（ｉｎｈａｌｅｒ ｏｒ ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのゼラチンでできたカプセル剤およびカートリッジ剤を製剤することができる。これらは、典型的には、その結晶形態とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末ミックスを含む。

注射、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤された組成物は、保存剤が添加されている単位剤形、例えばアンプルまたは多用量容器に入れて提供することができる。その組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。非経口投与のための製剤は、水性液剤または水溶性形態で他の組成物を含む。

結晶形態の懸濁剤は、適切な油性の注射用懸濁剤として調製することもできる。適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、およびオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増大させる物質を含むことができる。任意選択で、懸濁剤は、適切な安定剤、または結晶形態の溶解性を増大させて非常に高濃度の液剤の調製を可能にする薬剤も含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末の形態であってよい。

上述したように、本開示の組成物は、デポー調製物として製剤することもできる。そうした長期作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本発明の結晶形態は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂で製剤する、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤することができる。

本明細書で具現化する種々の処置において使用される任意の組成物のために、治療有効用量を、最初に、当技術分野で周知の様々な技術を用いて推定することができる。例えば、細胞培養アッセイにおいて、細胞培養で決定されるようなＩＣ_５０を含む血中濃度範囲を達成するために、動物モデルで用量を製剤することができる。ヒト被験体に適切な投薬範囲は、例えば、細胞培養アッセイおよび非ヒト動物試験により得られたデータを用いて決定することができる。一実施形態では、投薬量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約７００ｍｇ／ｋｇを定期的に投与することができる。投薬量は、資格のある医療実施者によって容易に決定されるように、１日に１回、２日に１回、週に１、２もしくは３回または他の適切な間隔で投与することができる。典型的には、投薬量は、週に２または３回投与される。典型的には、投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ；約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇであってよい。例えば、投薬量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ；約１．２ｍｇ／ｋｇ；約１．５ｍｇ／ｋｇ；約２．０ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇであってよい。

化合物の治療有効用量は、被験体において症状の改善または生存の延長をもたらす化合物の量を指す。そうした分子の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物での標準的な製薬手順によって、例えばＬＤ_５０（集団の５０％に対して致命的である用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％において治療効果のある用量）を測定することによって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、これは、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。

投薬量は、毒性がないかまたはほとんどないＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲に入ることが好ましい。投薬量は、用いる剤形および使用する投与経路に応じてこの範囲内で変動する可能性がある。正確な製剤、投与経路、および投薬量は、被験体の状態の特質（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）を考慮して当技術分野で公知の方法にしたがって選択すべきである。

投薬の量および間隔は、所望のパラメーター、例えば内因性エリスロポエチンの血漿レベルを調節するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）が個々に提供されるように調整することができる。ＭＥＣは各化合物について変動することになるが、例えば、インビトロでのデータにより決定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、投与の個々の特徴および経路に依存することになる。化合物またはその組成物は、処置の約１０〜９０％の期間、処置の好ましくは約３０〜９０％の期間、最も好ましくはその５０〜９０％の期間、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度とは関係しない可能性がある。あるいは、所望パラメーター、例えば内因性エリスロポエチンの刺激の調節は、１）負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）、続いて維持用量を投与すること、２）目標範囲内で、所望のパラメーター、例えばエリスロポエチンレベルを急速に達成するための誘導用量（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｓｅ）、続いて、例えばヘマトクリットを所望の目標範囲内に維持するためのより低い維持用量を投与すること、あるいは３）間欠投与を繰り返すことによって達成することができる。

投与される化合物または組成物の量は、もちろん、処置を受ける被験体の性別、年齢および体重、苦痛の重症度、投与の仕方ならびに処方医師の判断を含む様々な因子に依存することになる。

本発明の組成物は、望むなら、活性成分を含む１つもしくは複数の単位剤形を含むパックまたは分注デバイスで提供することができる。そうしたパックまたはデバイスは、例えば、金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックを含むことができる。パックまたは分注デバイスは、投与のための取扱説明書を添付することができる。適合する医薬賦形剤で製剤された本開示の結晶形態を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、指定された状態の処置のためのラベルを付けることもできる。ラベルに指定される適切な状態は、貧血が主要な適応症である状態、障害または疾患の処置を含むことができる。
４．使用方法

本開示の一態様は、本明細書で説明するような種々の状態または障害の処置において使用する医薬品の製造のための、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）の結晶性または非晶質形態の１つもしくは複数、あるいは化合物Ａまたはその溶媒和物もしくは塩の１つもしくは複数の結晶性または非晶質形態を含む組成物の使用を提供する。本明細書で説明するような種々の状態または障害を処置するか、前処置するか、またはその進行もしくは発生を遅延させるために、その結晶性もしくは非晶質形態あるいは組成物または医薬品を使用する方法も提供する。一実施形態では、この方法で使用する化合物Ａの結晶形態は形態Ａである。一実施形態では、この方法で使用する化合物Ａの結晶形態は形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄである。この節の「使用方法」および対応する方法クレームで使用するように、「化合物」は、化合物Ａまたはその溶媒和物もしくは塩の結晶性もしくは非晶質形態を指す。

一実施形態では、上記方法で使用される化合物の少なくとも約８５％は化合物Ａ形態Ａである。一実施形態では、上記方法で使用される化合物の少なくとも約９０％は化合物Ａ形態Ａである。一実施形態では、上記方法で使用される化合物の少なくとも約９５％は化合物Ａ形態Ａである。一実施形態では、上記方法で使用される化合物の少なくとも約９９％は化合物Ａ形態Ａである。一実施形態では、上記方法で使用される化合物の少なくとも約９９．５％は化合物Ａ形態Ａである。一実施形態では、上記方法で使用される化合物の少なくとも約９９．９％は化合物Ａ形態Ａである。一実施形態では、上記方法で使用される化合物の少なくとも約９９．９９％は化合物Ａ形態Ａである。

この医薬品または組成物は、ＨＩＦの安定性および／または活性を調節し、それによって、ＨＩＦによって制御された遺伝子発現を活性化するために使用することができる。この結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品は、これらに限定されないが、貧血、虚血および低酸素状態を含むＨＩＦに関連する状態を処置するか、前処置するか、またはその進行もしくは発生を遅延させるための方法において使用することができる。種々の実施形態では、この結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品は、急性虚血をもたらす状態、例えば心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性脳卒中および腎臓虚血性再灌流傷害に続いて直ちに投与される。別の実施形態では、この結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品は、慢性虚血の発症に関連する状態、例えば心臓性肝硬変、黄斑変性、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児性呼吸促迫症候群およびうっ血性心不全を有すると診断された患者に投与される。さらに別の実施形態では、この結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品は、外傷または損傷の後すぐに投与される。他の実施形態では、この結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品を、その素因のある状態、例えば高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全および全身性硬化症に基づいて被験体に投与することができる。さらに他の実施形態では、この結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品を、虚血または低酸素症に関連する組織の損傷の発症を低減または予防するように被験体を前処置するために投与することができる。

この結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品を、内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）を増大させるために使用することもできる。結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品を、例えば貧血および神経障害に関連する状態を含むＥＰＯ関連状態を予防、前処置または処置するために投与することができる。貧血に関連する状態には、例えば急性もしくは慢性の腎疾患、糖尿病、癌、潰瘍、ウイルス、例えばＨＩＶ、細菌または寄生生物による感染症；炎症等の障害が含まれる。貧血状態は、例えば放射線療法、化学療法、透析および外科処置を含む手順または処置に関連するものをさらに含むことができる。貧血に関連する障害はさらに、例えば小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血等の障害に見られる異常なヘモグロビンおよび／または赤血球を含む。

本開示は、貧血性障害；脳卒中、外傷、てんかんおよび神経変性疾患の場合を含む神経障害および／または損傷；これらに限定されないが、心筋梗塞およびうっ血性心不全を含む心臓虚血；これに限定されないが、心臓性肝硬変を含む肝臓虚血；これらに限定されないが、急性腎不全および慢性腎不全を含む腎臓虚血；末梢血管障害、潰瘍、熱傷および慢性創傷；肺塞栓症；ならびに虚血性再灌流傷害からなる群から選択される障害に関連する状態を処置するか、前処置するか、またはその発生を遅延させるためのこの結晶性もしくは非晶質形態またはその組成物もしくは医薬品の使用も対象とする。

本開示は、低酸素誘導因子のαサブユニットを修飾する少なくとも１つのヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法も対象とする。ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、Ｔａｙｌｏｒ（２００１年、Ｇｅｎｅ ２７５巻：１２５〜１３２頁）によって記載され、ＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１年、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ ２巻：ＲＥＳＥＡＲＣＨ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１年、Ｃｅｌｌ １０７巻：４３〜５４頁）およびＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９４巻：１３３７〜１３４０頁）によって特徴付けられている、これらに限定されないが、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３（それぞれＰＨＤ２、ＰＨＤ１およびＰＨＤ３としても公知である）からなる群を含むプロリルヒドロキシラーゼであってよい。この方法は、酵素を、阻害有効量の化合物Ａの１つもしくは複数の結晶性または非晶質形態と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、そのＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素はアスパラギニルヒドロキシラーゼまたはプロリルヒドロキシラーゼである。他の実施形態では、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、ＨＩＦ、ヒトＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２またはＥＧＬＮ３を阻害する因子である。

本開示を、特定の実施形態および例とともに説明してきたが、その技術および本開示に関連する当業者には、具体的に開示された材料および方法の均等物も本開示に適用可能であり；そうした均等物が以下の特許請求の範囲に包含されることは明らかであろう。

別段の記述のない限り、本明細書を通して使用される以下の略語は以下の定義を有する：

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）

Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ二次元面積検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で収集した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホールコリメータに接続された単一のＧｏｂｅｌ多層鏡からなる。週１回の性能チェックを、保証付きの標準品ＮＩＳＴ １９７６コランダム（平板）を用いて実施する。

ビームの発散、すなわちサンプル上でのＸ線ビームの有効サイズは約４ｍｍであった。θ−θ連続走査方式を、３．２°〜２９．７°の効果的な２θ範囲をもたらす２０ｃｍのサンプルと検出器の距離で用いた。典型的には、サンプルを、Ｘ線ビームに１２０秒間曝露することになる。データ収集に用いたソフトウェアはＷＮＴ４．１．１６のためのＧＡＤＤＳであり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１１．０．０．２またはｖ１３．０．０．２を用いて解析し提示した。

あるいは、Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーターならびにＶ４の発散および受光スリット、Ｇｅ単色光分光器およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。機器は、保証付きのコランダム標準品（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて性能チェックした。データ収集に用いたソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．５．０であり、データはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１１．０．０．２またはｖ１３．０．０．２を用いて解析し提示した。

サンプルを、受け入れたままの粉末として用いて、平板試料として周囲条件下で実行した。サンプルを、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）のシリコンウエハー中の空洞カット部へ緩やかに充填した。分析の間、サンプルをそれ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである：
・角度範囲：２〜４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５ｓ／ステップ
・分析期間：７分間
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

ＤＳＣを、５０個の位置の自動サンプラーを備えたＴＡ装置Ｑ２０００で収集した。熱容量についての較正を、サファイアを用いて実施し、エネルギーおよび温度についての較正を、保証付きインジウムを用いて実施した。典型的には、ピンホールのあるアルミニウムパン中で、０．５〜３ｍｇの各サンプルを１０℃／ｍｉｎで２５℃から３００℃へ加熱した。サンプル上に、乾燥窒素によるパージを５０ｍｌ／ｍｉｎで維持した。温度変調型ＤＳＣを、２℃／ｍｉｎの基礎加熱速度および６０秒間（期間）ごとに±０．３１８℃（振幅）の温度変調パラメーターを用いて実施した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３であり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．４Ａを用いて解析した。

あるいは、ＤＳＣデータを、３４個の位置の自動サンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３ｅで収集した。機器は、エネルギーおよび温度について保証付きインジウムを用いて較正した。典型的には、ピンホールのあるアルミニウムパン中において、０．５〜３ｍｇの各サンプルを、１０℃／ｍｉｎで２５℃から３００℃へまたは２５℃から３２０℃へ加熱した。サンプル上に、窒素パージを５０ｍｌ／ｍｉｎで維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアはＳＴＡＲｅ ｖ９．２０であった。
熱重量分析（ＴＧＡ）

ＴＧＡデータを、３４個の位置の自動サンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＮＳＤＴ Ａ８５１ｅで収集した。機器は、保証付きインジウムを用いて温度較正した。典型的には、１〜３０ｍｇの各サンプルを予め計量したアルミニウムるつぼに載せ、１０℃／ｍｉｎで周囲温度から３５０℃に加熱した。サンプル上に、窒素パージを５０ｍｌ／ｍｉｎで維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアはＳＴＡＲｅ ｖ９．２０であった。
（実施例１）
化合物Ａ形態Ａの調製
方法

結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ形態Ａ）を以下の方法によって調製した。
方法Ｉ

結晶性化合物Ａ形態Ａ（実施例１、方法Ｉを参照されたい）をこの方法で使用した。１５ｍｇの結晶性物質を、透明な溶液が得られるか、または５０倍の体積（７５０μＬ）の溶媒が添加されるまで、各溶媒を徐々に添加しながら使用した。各溶媒添加後に、サンプルを５秒間超音波処理した。不溶性である場合、スラリーを、２５℃と５０℃の間を循環させながら（各温度で４ｈ）、５００ｒｐｍで１６時間〜６日間撹拌した。次いで得られたいずれの溶液も室温で蒸発させた。この実験で得られた固体をＸＲＰＤで分析した。

上記方法Ｉで使用した以下の溶媒のそれぞれが、形態Ａをもたらした：酢酸、アセトン、アセトフェノン、ベンゾニトリル、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサノン、１，２−ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、ＥｔＯＡｃ、ホルムアミド、ヘキサフルオロベンゼン、ヘキサン、ＩＰＡ、ＩＰＡ：１０％水、ｉＰｒＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ニトロメタン、ペルフルオロヘキサン、プロピオニトリル、スルホラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブタノール、テトラリン（ｔｅｔｒａｌｉｎｅ）、ＴＨＦおよびトルエン。

方法Ｉを用いて、ヘキサフルオロプロパン−２−オール、メタノールおよびエタノールは形態Ａをもたらさなかった。
方法ＩＩ

結晶性化合物Ａ形態Ａ（実施例１、方法ＶＩＩＩを参照されたい）をこの方法で使用した。１５ｍｇの結晶性物質を、５倍の体積を使用したＤＭＳＯおよびＤＭＡを除いて３０倍の体積（４５０μＬ）の溶媒を用いて使用した。スラリーを５秒間超音波処理した。スラリーを５℃、５００ｒｐｍで６日間撹拌した。次いで得られたいずれの溶液も室温で蒸発させた。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。

上記方法ＩＩで使用した以下の溶媒のそれぞれが、形態Ａをもたらした：ベンゾニトリル、スルホラン、ホルムアミド、テトラリン、アセトフェノン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサノン、ブチロニトリル、酢酸、ニトロメタン、プロピオニトリル、ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼン、ｔ−ブタノール、ヘキサンおよびペルフルオロヘキサン。

方法ＩＩを用いて、ヘキサフルオロプロパン−２−オールは形態Ａをもたらさなかった。
方法ＩＩＩ

結晶性化合物Ａ形態Ａ（実施例１、方法ＶＩＩＩを参照されたい）をこの方法で使用した。方法ＩＩＩは、スラリーを５０℃、５００ｒｐｍで６日間撹拌したことを除いて、上記方法ＩＩに記載したのとほぼ同様にした。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。

上記方法ＩＩＩで使用した以下の溶媒のそれぞれが、形態Ａをもたらした：ベンゾニトリル、スルホラン、ホルムアミド、テトラリン、アセトフェノン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサノン、ブチロニトリル、酢酸、ニトロメタン、プロピオニトリル、ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼン、ｔ−ブタノール、ヘキサンおよびペルフルオロヘキサン。

方法ＩＩＩを用いて、ジメチルアセトアミド、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘキサフルオロプロパン−２−オールは形態Ａをもたらさなかった。
方法ＩＶ

結晶性化合物Ａ形態Ｂ（実施例２を参照されたい）をこの方法で使用した。１５ｍｇの結晶性物質を、５倍の体積を使用したＤＭＳＯおよびＤＭＡを除いて３０倍の体積（４５０μＬ）の溶媒を用いて使用した。スラリーを５秒間超音波処理した。スラリーを、２５℃と５０℃の間を循環させながら（各温度で４ｈ）、５００ｒｐｍで６日間撹拌した。次いで得られたいずれの溶液も室温で急速に蒸発させた。固体をＸＲＰＤで分析した。

上記方法ＩＶで使用した以下の溶媒のそれぞれが、形態Ａをもたらした：ベンゾニトリル、スルホラン、ホルムアミド、テトラリン、アセトフェノン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサノン、ブチロニトリル、酢酸、ｔ−ブチルメチルエーテル、ニトロメタン、プロピオニトリル、ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼン、ｔ−ブタノール、ヘキサン、ペルフルオロヘキサンおよびヘキサフルオロプロパン−２−オール。
方法Ｖ

結晶性化合物Ａ形態Ａ（実施例１、方法ＶＩＩＩを参照されたい）をこの方法で使用した。２０ｍｇの結晶性物質を、５倍の体積を使用したＤＭＳＯおよびＤＭＡを除いて、１０倍の体積（２００μＬ）の溶媒を添加する前に、ＴＨＦ（４１０μＬ）に溶解した。スラリーを、２５℃と５０℃の間を循環させながら（各温度で４ｈ）、５００ｒｐｍで４８時間撹拌した。加熱／冷却サイクル後に得られたいずれの溶液も室温で蒸発させた。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。

上記方法Ｖで使用した以下の溶媒のそれぞれが、形態Ａをもたらした。ベンゾニトリル、スルホラン、ホルムアミド、テトラリン、アセトフェノン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサノン、ブチロニトリル、酢酸、ｔ−ブチルメチルエーテル、プロピオニトリル、ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼン、ｔ−ブタノールおよびヘキサン。

方法Ｖを用いて、ニトロメタン、ヘキサフルオロプロパン−２−オールおよびペルフルオロヘキサンは形態Ａをもたらさなかった。
方法ＶＩ

結晶性化合物Ａ形態Ａ（３０ｍｇ、実施例１、方法ＶＩＩＩを参照されたい）を１０ｍＬのアセトンに溶解した。この溶液を、ロータリーエバポレーター（４０℃、３５〜５０Ｔｏｒｒ）による急速な溶媒蒸発にかけた。１２．８５ｍｇの得られた物質を、５倍の体積を使用したＤＭＳＯおよびＤＭＡを除いて１０倍の体積（１２８．５μＬ）の溶媒を用いて使用した。スラリーを５秒間超音波処理した。スラリーを、２５℃と５０℃の間で（８ｈサイクル）、５００ｒｐｍで６日間撹拌した。次いで得られたいずれの溶液も室温で蒸発させた。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。

上記方法ＶＩで使用した以下の溶媒のそれぞれが、形態Ａをもたらした：ベンゾニトリル、スルホラン、ホルムアミド、テトラリン、アセトフェノン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ブチロニトリル、酢酸、ｔ−ブチルメチルエーテル、ニトロメタン、プロピオニトリル、ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼン、ｔ−ブタノールおよびヘキサン。

方法ＶＩを用いて、シクロヘキサノン、ヘキサフルオロプロパン−２−オールおよびペルフルオロヘキサンは形態Ａをもたらさなかった。
方法ＶＩＩ

結晶性化合物Ａ形態Ａ（実施例１、方法ＶＩＩＩを参照されたい）をこの方法で使用した。３０ｍｇを７倍の体積の溶媒（１０％水性）に懸濁した。スラリーを５秒間超音波処理した。スラリーを５秒間超音波処理した。スラリーを、２５℃と５０℃の間を循環させながら（８ｈサイクル）、５００ｒｐｍで４日間撹拌した。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。

上記方法ＶＩＩで使用した以下の溶媒のそれぞれが、形態Ａをもたらした：アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、２−メチル−ＴＨＦおよびＩＰＡ。
方法ＶＩＩＩ

水酸化ナトリウムの水溶液を、化合物Ａの撹拌水懸濁液に（１０℃〜９０℃）の温度範囲で徐々に加えた。次いで酢酸水溶液を（１０℃〜９０℃）の温度範囲で徐々にチャージし、混合物を撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で恒量になるまで乾燥した。化合物Ａ形態Ａを白色から淡黄色の結晶性固体として得た。
データ

化合物Ａ形態ＡについてのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表１に示す。

化合物Ａ形態Ａの示差走査熱量測定および熱重量分析の結果をそれぞれ図２および図２４に示す。熱重量分析は、２５℃〜２２５℃で約０．４％の無視できる重量損失、続いて２２５℃超で一定した重量損失を示しており、これは、これらの温度でのこの物質の昇華または分解を示唆している（図２４）。化合物Ａ形態Ａの示差走査熱量測定分析は約８０〜１９０℃の範囲で非常に浅い発熱を示し、続いて約２２４．３℃で急な吸熱（ピーク最大値）を示した。急な吸熱は、高温顕微鏡で判定されるように、その物質の溶融に対応する。

化合物Ａ形態Ａの高温顕微鏡は、その物質はその融点未満でほとんど変化を示していなかった。複屈折のいくらかの変化が約１５０〜２００℃の範囲で認められた。サンプルは、約２１８．５〜２２２．４℃の温度範囲内で溶融した。

化合物Ａ形態Ａについての水分収着データは、５％〜９５％の相対湿度で無視できる重量増、約０．２％の増を示し、これは脱着で失われた。化合物Ａ形態Ａの少ない水分取り込みは、動力学的に非吸湿性の物質であることを示している。
（実施例２）
化合物Ａ形態Ｂの調製
方法

結晶性化合物Ａ形態Ｂを、１，４−ジオキサン：水（２：１）混合物中の形態Ａの凍結乾燥によって得た。２０ｍｇの結晶性化合物Ａ形態Ｂを２０倍の体積の１，４−ジオキサンに溶解し、次いで２０倍の体積の共溶媒を加えた。溶媒系を、ヒュームフード下、室温で放置して蒸発させた。この実験で得られた固体をＸＲＰＤで分析した。

上記方法で使用した以下の共溶媒のそれぞれが形態Ｂをもたらした。１，４−ジオキサン：水（１：１）、１，４−ジオキサン：水（１：１）、１，４−ジオキサン：メタノール（１：１）、１，４−ジオキサン：エタノール、１，４−ジオキサン：アセトン（１：１）、１，４−ジオキサン：ＴＨＦ（１：１）および１，４−ジオキサン：ヘプタン（１：１）。
データ

化合物Ａ形態ＢについてのＸＲＰＤパターンを図３に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表２に示す。サンプルを２５℃／９６％ＲＨで１２日間貯蔵した後、結晶性パターンは変化し、形態Ａに戻っていた。

水以外に、残留する溶媒は観察されなかった。ＴＧＡサーモグラムにおける室温〜９０℃での２．８％ｗ／ｗの重量損失は０．５当量の水（理論上２．５％ｗ／ｗ）の存在を示唆している（図４）。ＤＳＣサーモグラムは重量損失に関連する吸熱的事象を示した（図４）。急な吸熱的事象が２２２．３℃（−１２７．８Ｊ／ｇ）で起こっており、これは形態Ａの溶融と一致する。

高分解能ＸＲＰＤデータを１カ月にわたって収集した。周囲温度で満１カ月（３２日間）後、サンプル（形態Ｂ）はほぼ完全に無水形態Ａに戻っていた。
（実施例３）
化合物Ａ形態Ｃの調製
方法

結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ヘキサフルオロプロパン−２−オール溶媒和物（化合物Ａ形態Ｃ）を、溶媒としてヘキサフルオロプロパン−２−オールを使用して、実施例１の方法Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＶＩで説明した手順にしたがって調製した。
データ

化合物Ａ形態ＣについてのＸＲＰＤパターンを図５に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表３に示す。

残留する溶媒がプロトンＮＭＲによって観察され、これはヘキサフルオロプロパン−２−オールに割り当てられた。このサンプルで熱分析も実施した（図６）。ＴＧＡサーモグラムにおける室温から１３０℃での７．８％ｗ／ｗの重量損失は、サンプル中に１／６当量のヘキサフルオロプロパン−２−オール（理論上７．３６％ｗ／ｗ）が存在することを示唆している。ＤＳＣサーモグラムは重量損失に関連する吸熱的事象、続いて小さな発熱的事象（約１３０℃）を示した（図６）。急な吸熱的事象が２２２．２℃（−１７．９Ｊ／ｇ）で起こっており、これは形態Ａの溶融と一致する。結論として、ヘキサフルオロプロパン−２−オールから単離されたこの物質は、周囲条件下で準安定溶媒和物であり、形態Ａに転換する。
（実施例４）
化合物Ａ形態Ｄの調製
方法

結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ＤＭＳＯ：水溶媒和物（化合物Ａ形態Ｄ）を、大部分が非晶質化合物Ａまたは形態Ａのいずれかの、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（２０倍の体積のＴＨＦ／５倍の体積のＤＭＳＯ）からの緩やかな蒸発によって調製した。
データ

化合物Ａ形態ＤについてのＸＲＰＤパターンを図８に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表４に示す。周囲温度で放置乾燥したらサンプル（形態Ｄ）は、形態Ａに転換した。

残留する溶媒がプロトンＮＭＲによって観察され、これはＤＭＳＯに割り当てられた。ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図８に示す。ＴＧＡは、４０〜１５０℃で１８．５％（水とＤＭＳＯの組合せ）の第１の重量損失を示し、１７０〜２２０℃（おそらくＤＭＳＯ）で第２の重量損失を示している。３７．６℃および９０．４℃での２つの幅広の吸熱はおそらく水およびＤＭＳＯの損失によるものである。２２２．０℃で形態Ａの溶融による小さな吸熱が観察された。
（実施例５）
化合物Ａの塩の調製
方法

結晶性化合物Ａ形態Ａを以下の塩を調製するために使用した。化合物Ａ形態Ａ（実験当たり５０ｍｇ）を５０℃でアセトンまたはＴＨＦ（５０ｖｏｌ、２．１ｍｌ）に溶解した。この溶液を、１．１ｍｏｌ ｅｑ．の対応する対イオン（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは塩酸の１．０Ｍ水溶液）で処理した。温度を５０℃で２０ｍｉｎ保持し、次いで撹拌しながら０．１℃／ｍｉｎで０℃に冷却した。０℃で２０ｈたった後、固体をろ過し、１０ｍｉｎ空気乾燥し、適切な技術により分析した。
データ
化合物Ａナトリウム塩

化合物Ａナトリウム塩についてのＸＲＰＤパターンを図９に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表５に示す。

化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）は、イオンクロマトグラフィー（Ｍｅｔｒｏｈｍ７６１ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ、ＩＣ Ｎｅｔソフトウェアｖ２．３）により１：１と判定された。ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図１０に示す。ＴＧＡサーモグラムは４０〜９０℃で１１．５％の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、６４．１℃で幅広の吸熱、次いで１５０．５℃および１９０．３℃で２つの発熱、ならびに３１３．６℃で急な溶融を示している。純度は約９９．６％と判定された。
化合物Ａカリウム塩

化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）は、イオンクロマトグラフィー（Ｍｅｔｒｏｈｍ ７６１ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ、ＩＣ Ｎｅｔソフトウェアｖ２．３）により１：１と判定された。化合物Ａカリウム塩についてのＸＲＰＤパターンを図２１に示す。図で見られるように、カリウム塩は実質的に非晶質である。熱分析は、水を損失している可能性があり、続いて再結晶化事象が起こり、２９１℃で溶融する非溶媒和結晶形態が生成していることを示している（図２２）。
化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩

化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩についてのＸＲＰＤパターンを図１１に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表６に示す。

化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）はＮＭＲにより約１：１と判定された。ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図１２に示す。ＴＧＡサーモグラムは、４０〜１００℃で４．５％の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、７９．６℃および１４３．３℃で２つの幅広の吸熱を示し、１７２．５℃で発熱を示し、次いで２１０．１℃で吸熱を示している。純度は約９９．５％と判定された。
化合物Ａ Ｌ−リシン塩

化合物Ａ Ｌ−リシン塩についてのＸＲＰＤパターンを図１３に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表７に示す。

化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）はＮＭＲにより約１：１と判定された。ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図１４に示す。ＴＧＡサーモグラムは、２３５〜２７０℃で１２．１％の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、２３０．７℃で急な溶融を示し、２３７．１℃で幅広の吸熱を示している。純度は約９９．６％と判定された。
化合物Ａエタノールアミン塩

化合物Ａエタノールアミン塩についてのＸＲＰＤパターンを図１５に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表８、表９および表１０に示す。パターン１がアセトンから観察され、パターン２がＴＨＦから観察され、パターン３が４０℃／７５％ＲＨで観察された。

ＴＨＦとアセトンの両方について、化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）はＮＭＲにより約１：１と判定された。アセトンからの化合物Ａエタノールアミン塩についてのＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。ＴＧＡサーモグラムは、１５５〜２５０℃で１０．１％（０．８当量のエタノールアミン）の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、１７１．４℃で急な溶融を示し、１８６．０℃で幅広の吸熱を示している。純度は約９９．０％と判定された。ＴＨＦからの化合物Ａエタノールアミン塩について、ＴＧＡサーモグラムは、１５５〜２５０℃で１０．１％（０．８当量のエタノールアミン）の重量損失を示し、ＤＳＣサーモグラムは１７２．４℃で急な溶融を示し、１８５．５℃で幅広の吸熱を示している。純度は約９９．１％と判定された。
化合物Ａジエタノールアミン塩

化合物Ａジエタノールアミン塩についてのＸＲＰＤパターンを図１７に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表１１および表１２に示す。パターン１がアセトンから観察され、パターン２が４０℃／７５％ＲＨで観察された。

化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）はＮＭＲにより約１：１と判定された。ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図１８に示す。ＴＧＡサーモグラムは、１５５〜２５０℃で１２．６％の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、１５０．２℃で急な溶融を示し、１７２．２℃で幅広の吸熱を示している。純度は約９９．７％と判定された。
化合物Ａトロメタミン塩

化合物Ａトロメタミン塩についてのＸＲＰＤパターンを図１９に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表１３に示す。

化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）はＮＭＲにより約１：１と判定された。ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図２０に示す。ＴＧＡサーモグラムは、１８０〜２６０℃で１１．０％の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、１７６．５℃で急な溶融を示し、１８２．６℃で幅広の吸熱を示している。純度は約９９．７％と判定された。
化合物Ａ塩酸塩

化合物Ａ塩酸塩についてのＸＲＰＤパターンを図２５に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表１４に示す。

化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）はイオンクロマトグラフィーにより約１：１と判定された。ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図２６に示す。ＴＧＡサーモグラムは、１００〜１７０℃で６．５％の重量損失を示し、１８５〜２１０℃で３．４％の第２の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、１５４．３および２０１．６℃で２つの小さな吸熱を示し、２２３．０℃で急な溶融を示している。純度は約９９．１％と判定された。
化合物Ａ硫酸塩

図２７において、化合物Ａ硫酸塩についてのＸＲＰＤパターンは、塩と形態Ａの混合物であることを示している。ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表１５に示す。

ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図２８に示す。ＴＧＡサーモグラムは、１０〜１１０℃で６．５％の重量損失を示し、１８０〜２８０℃で２７．４％の第２の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、第１の重量損失を伴う３１．８、５５．７および９１．０で３つの小さな吸熱を示し、２０１．４℃で分解による大きな幅広の吸熱を示している。
化合物Ａメタンスルホン酸塩

化合物Ａメタンスルホン酸塩についてのＸＲＰＤパターンを図２９に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表１６および表１７に示す。パターン１がアセトンから観察され、パターン２がＴＨＦから観察された。パターン１は４０℃／７５％ＲＨで形態Ａに戻り、パターン２は４０℃／７５％ＲＨで形態Ａとパターン１の混合物に戻った。

ＴＨＦとアセトンの両方について、化学量論（イオン性化合物Ａ：対イオン）はＮＭＲにより約１：１と判定された。ＴＨＦからの化合物Ａメタンスルホン酸塩についてのＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図３０に示す。ＴＧＡサーモグラムは、４０〜１００℃で２．１％の重量損失を示している。ＤＳＣサーモグラムは、１５３．５℃で小さな吸熱を示し、１６６．９℃で急な吸熱を示している。純度は約９９．３％と判定された。アセトンからの化合物Ａメタンスルホン酸塩について、ＴＧＡサーモグラムは、サンプルが約１８０℃で分解するまで重量損失を示しておらず、ＤＳＣサーモグラムは１４４．５℃でサンプル溶融による吸熱を示している。純度は約９８．９％と判定された。
（実施例６）
非晶質化合物Ａの調製

非晶質化合物Ａを以下のようにして得た。結晶性化合物Ａ形態Ａ（５００ｍｇ）を室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。溶液をろ過して残留する結晶性物質を除去した。溶媒をロータリーエバポレーターで急速蒸発により除去した。得られた固体の一定分量をＸＲＰＤで試験した。あるいは、非晶質化合物Ａを、１，４−ジオキサン：水（２：１ｖ／ｖ）の混合物からの化合物Ａ形態Ａの凍結乾燥によって、または、化合物Ａを毛細管中に充填し密封し、そのサンプルをコフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）ホットベンチ上で約２４０℃で１分間溶融させ、周囲温度で冷却することによって得た。非晶質化合物ＡのＸＲＰＤを図２３に示す。
（実施例７）
化合物ＡのビスＴＥＡ塩の調製
方法

結晶性化合物Ａ形態Ａ（５０ｍｇ）を５０℃でアセトン（５０ｖｏｌ）に溶解した。溶液を２．１ｍｏｌ ｅｑ．のトリエチルアミン（ＴＥＡ）で処理した。温度を５０℃で２０ｍｉｎ保持し、次いで撹拌しながら０．１℃／ｍｉｎで０℃に冷却した。０℃で７２後、固体をろ過し、５ｍｉｎ空気乾燥し、ＸＲＰＤで分析した。溶液を周囲条件でゆっくりした蒸発に供した。
データ

化合物ＡビスＴＥＡ塩についてのＸＲＰＤパターンを図３１に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表１８に示す。

ＴＧＡサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムを図３２に示す。ＴＥＡをビス塩として単離したが、この塩は４０℃／７５％ＲＨで１週間貯蔵した後、形態Ａへ解離し始めた。
（実施例８）
ヘミカルシウム塩およびヘミマグネシウム塩の調製
方法

化合物Ａのカルシウム塩およびマグネシウム塩を、ナトリウム塩からのイオン交換により調製した。化合物Ａ（４５０ｍｇ）を５０℃でアセトンに溶解した（５０ｖｏｌ、２２．５ｍＬ）。溶液を１．１ｍｏｌ ｅｑ．の水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）で処理した。添加すると懸濁液が形成された。次いでこれを０．１℃／ｍｉｎで０℃に冷却した。０℃で４８ｈ後、固体をろ過し、１０ｍｉｎ空気乾燥し、ＸＲＰＤで分析した。ナトリウム塩（５０ｍｇ）を室温でＭｅＯＨ（２０ｖｏｌ、１ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で加熱し、次いで対応する対イオン（ＭｅＯＨ中の１Ｍ溶液）で処理した。混合物を０．１℃／ｍｉｎで０℃に冷却した。０℃で２４ｈ後、固体をろ過し、５ｍｉｎ空気乾燥し、ＸＲＰＤで分析した（第１の収量）。液を保持し、周囲条件で緩やかな蒸発にかけて第２の収量を得た。Ｃａ^＋２ヘミ塩実験およびＭｇ^＋２ヘミ塩実験により単離した物質は、４０℃／７５％ＲＨで１週間インキュベーションした後、結晶化した。
データ

化合物Ａヘミカルシウム塩および化合物Ａヘミマグネシウム塩についてのＸＲＰＤパターンをそれぞれ図３３および図３５に示す。ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびそれらの関連する強度を以下の表１９および表２０に示す。

化合物Ａヘミカルシウム塩および化合物Ａヘミマグネシウム塩についてのＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図３４および図３６に示す。
（実施例９）
化合物Ａ形態Ａの単結晶

単結晶Ｘ線回折による構造決定のための十分な品質を有する単結晶をアセトンから成長させた。

構造解を、直接法、ｗ^−１＝σ２（Ｆ_ｏ ^２）＋（０．０６９７Ｐ）^２＋（０．３１４９Ｐ）（ここでＰ＝（Ｆ_ｏ ^２＋２Ｆ_ｃ ^２）／３である）の重みづけを用いたＦ^２での完全行列最小二乗精密化（ｆｕｌｌ−ｍａｔｒｉｘ ｌｅａｓｔ−ｓｑｕａｒｅｓ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、異方性変位パラメーター（ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）、球面調和関数を用いた経験的吸収補正によって、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫスケーリングアルゴリズムで実行して得た。すべてのデータについて、最終ｗＲ^２＝｛Σ［ｗ（Ｆ_ｏ ^２−２Ｆ_ｃ ^２）^２］／Σ［ｗ（Ｆ_ｏ ^２）^２］^１／２｝＝０．１３７６であり、Ｆ_ｏ＞４σ（Ｆ_ｏ）で２４９６反射のＦ値について慣用的なＲ_１＝０．０４６７であり、すべてのデータおよび２４８パラメーターについてＳ＝１．０４５である。最終Δ／σ（最大）０．０００、Δ／σ（平均）、０．０００。最終的な差異マップは＋０．２１１〜−０．３１８ｅÅ^−３。

図３７は、用いたスキームを番号付けして示す結晶構造による化合物Ａ形態Ａの分子の図を示す。非水素原子についての異方性原子変位楕円体は５０％の確率水準で示されている。水素原子は、任意に小さい半径で表示されている。

（実施例１０）
化合物Ａの調製
ａ）５−フェノキシフタリド

反応器にＤＭＦ（６８Ｋｇ）をチャージし、撹拌を開始した。次いで反応器に、フェノール（５１Ｋｇ）、アセチルアセトン（８Ｋｇ）、５−ブロモフタリド（８５Ｋｇ）、臭化銅（９Ｋｇ）および炭酸カリウム（７７Ｋｇ）をチャージした。混合物を８５℃超に加熱し、反応が完了するまで維持し次いで冷却した。水を加えた。固体をろ過し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ水溶液、次いで水で洗浄した。溶媒を加圧下で除去し、メタノールを加えた。混合物を撹拌しろ過した。固体をメタノールで洗浄し、オーブン中で乾燥して５−フェノキシフタリド（収率：７２％、ＨＰＬＣ：９９．６％）を得た。
ｂ）２−クロロメチル−４−フェノキシ安息香酸メチルエステル

反応器に、トルエン（２４Ｋｇ）をチャージし、撹拌を開始した。次いで反応器に、５−フェノキシフタリド（５６Ｋｇ）、塩化チオニル（４１Ｋｇ）、ホウ酸トリメチル（１Ｋｇ）、ジクロロトリフェニルホスホラン（２．５Ｋｇ）および炭酸カリウム（７７Ｋｇ）をチャージした。混合物を、反応が完了するまで還流加熱し、溶媒を除去して２−クロロメチル−４−フェノキシベンゾイルクロリドを得た。メタノールをチャージし、混合物を５０℃超で反応が完了するまで加熱した。溶媒を除去し、ＤＭＦで置き換えた。ＤＭＦ中の生成物メチル２−クロロメチル−４−フェノキシ安息香酸メチルエステルのこの溶液を次のステップで直接使用した（ＨＰＬＣ：８５％）。
ｃ）４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１ａ）

反応器に、ＤＭＦ中の２−クロロメチル−４−フェノキシ安息香酸メチルエステル（約６８Ｋｇ）の溶液をチャージし、撹拌を開始した。次いで反応器に、ｐ−トルエンスルホニルグリシンメチルエステル（６６Ｋｇ）、炭酸カリウム（６０Ｋｇ）およびヨウ化ナトリウム（４Ｋｇ）をチャージした。混合物を、反応が完了するまで少なくとも５０℃に加熱した。混合物を冷却した。メタノール中のナトリウムメトキシドをチャージし、混合物を、反応が完了するまで撹拌した。酢酸および水を加え、混合物を撹拌し、ろ過し、水で洗浄した。固体をアセトン摩砕により精製し、オーブン中で乾燥して１ａ（ステップｂからの収率）：５８％；ＨＰＬＣ：９９．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝２．３＆９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ−（＋）−イオン Ｍ＋１＝２９６．０９
ｄ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｂ）

フラスコに、１ａ（２９．５ｇ）および酢酸（４４．３ｇ±５％）をチャージし、次いで撹拌した。ビスジメチルアミノメタン（１２．８ｇ±２％）を徐々に加えた。混合物を５５±５℃に加熱し、反応が完了するまで維持した。反応生成物をＭＳ、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲで評価した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ−（＋）−イオン Ｍ＋１＝３６８．１２。
ｅ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｃ）

上記ａ）からの１ｂの溶液を２５℃未満に冷却し、その時点で、無水酢酸（２８．６ｇ±３．５％）を加えて温度を５０℃未満に保持した。得られた混合物を反応が完了するまで１００±５℃に加熱した。

上記からの１ｃおよび１ｄの溶液を６５±５℃未満に冷却した。水（２５０ｍＬ）を徐々に加えた。次いで混合物を２０±５℃未満に冷却し、ろ過した。ウェットケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、新しいフラスコに加えた。ジクロロメタン（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、ＨＰＬＣで評価した。

有機層をフラスコに加え、５±５℃に冷却した。モルホリンを加え、混合物を、反応が完了するまで撹拌した。溶媒をアセトン／メタノール混合物で置き換えた。冷却した後、化合物１ｃを沈澱させ、ろ過し、洗浄しオーブン中で乾燥した（収率：８１％、ＨＰＬＣ：＞９９．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６ （Ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ−（＋）−イオン Ｍ＋１＝３５７．１７。
ｆ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｅ）

反応器に、１ｃ（１６．０ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２．０８ｇ）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（２．５６ｇ）および酢酸エチル（１２０ｍＬ）をチャージした。フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージした。次いでフラスコを水素で加圧し、約６０℃で反応が完了するまで撹拌した。フラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。メタノールを加えた。混合物を撹拌し、次いで冷却した。生成物を沈澱させ、ろ過し、オーブン中で乾燥した（収率：９０％、ＨＰＬＣ：９９．７％）。
ｇ）［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）

圧力フラスコに、１ｅ（３０．９２ｇ）、グリシン（２２．５２ｇ）、メタノール（１５５ｍＬ）、ナトリウムメトキシド溶液（６４．８１ｇ）をチャージし、密封した（別の方法として、グリシンおよびナトリウムメトキシドの代わりにグリシン酸ナトリウムを使用した）。反応物を、反応が完了するまで約１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルを除去し、得られた水層に酢酸（１８．０ｇ）溶液を加えた。懸濁液を室温で撹拌し、ろ過し、固体を水（３×３０ｍＬ）、冷アセトン（５〜１０℃、２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して化合物Ａ（収率：８６．１％、ＨＰＬＣ：９９．８％）を得た。
（実施例１１）
生物学的試験

本明細書で提供される固体形態を、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害し、それによって低酸素症誘発因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を増大させるのに使用することができ、ＨＩＦに関連する状態および障害を処置および予防するために使用することができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３２３，４７５号、米国特許出願公開第２００７／０００４６２７号、米国特許出願公開第２００６／０２７６４７７号および米国特許出願公開第２００７／０２５９９６０号を参照されたい）。

本明細書で提供される固体形態の生物学的活性は、慣用的な公知の任意の方法を用いて評価することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物で刺激した場合にエリスロポエチンを発現することができる動物の組織、好ましくはヒト組織に由来する細胞を、内因性タンパク質のインビトロでの産生のために培養する。そうした方法で使用するために考慮した細胞には、これらに限定されないが、肝臓、造血、腎臓および神経の組織に由来する細胞が含まれる。

細胞培養技術は、当該分野で一般的に利用可能であり、それには、細胞の生存を維持し、内因性タンパク質の発現を容易にする任意の方法が含まれる。細胞は、一般に、細胞の成長、生存およびタンパク質産生のために最適化された成長培地中で培養する。細胞は懸濁液中にあっても、基質に付着されていてもよく、培地は、バッチフィードまたは連続フロースルーレジメンにより供給することができる。本発明の化合物を、細胞の生存を損なうことなく、エリスロポエチン産生を刺激するレベルで培地に加える。細胞により産生されたエリスロポエチンは培地中に分泌される。次いで培地を収集し、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｏｐｏｉｅｔｉｎ）を、当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｉら（１９８７年）米国特許第４，６６７，０１６号およびＥｇｒｉｅ（１９８５年）米国特許第４，５５８，００６号を参照されたい）を用いて精製する。

適切なアッセイ方法は当該分野で周知である。以下は例として示すだけであり、限定しようとするものではない。
細胞に基づいたＨＩＦα安定化アッセイ

種々の組織に由来するヒト細胞（例えば、肝細胞組織からのＨｅｐ３Ｂ細胞）を別々に３５ｍｍ培養皿へ播種し、３７℃、２０％Ｏ_２、５％ＣＯ_２で標準的な培地、例えばＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）の中で成長させた。細胞層がコンフルエンスに達したら、この培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ）で置き換え、細胞層を、２０％Ｏ_２、５％ＣＯ_２中、３７℃で約２４時間インキュベートした。次いで化合物Ａまたは０．０１３％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を既存の培地に加え、インキュベーションを終夜続行した。

インキュベーションに続いて、培地を取り出し、遠心分離にかけ、分析用に貯蔵した（以下の細胞に基づいたＶＥＧＦおよびＥＰＯアッセイを参照されたい）。細胞を、冷却したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で２回洗浄し、次いで、氷上で、１ｍＬの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ＩＧＥＰＡＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）およびプロテアーゼ阻害剤ミックス（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の中で、１５分間溶解させた。細胞溶解物を、４℃で、３，０００×ｇで５分間遠心分離し、細胞質画分（上清）を収集した。細胞核（ペレット）を再懸濁し、１００μＬの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、４００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトールおよびプロテアーゼミックス（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に溶解し、４℃で、１３，０００×ｇで５分間遠心分離し、核タンパク質画分（上清）を収集した。

収集した核タンパク質画分を、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ ＭＮ）を用いて、製造業者の取扱説明書にしたがって、ＨＩＦ−１αについて分析した。
細胞に基づいたＥＰＯアッセイ

Ｈｅｐ３Ｂ細胞（ＡＴＣＣからのヒト肝細胞癌腫細胞、カタログ番号ＨＢ−８０６４）を、ウェル当たり２５，０００個の細胞で、９６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞をＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号１０−０１３−ＣＭ）＋０．５％ウシ胎仔血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号３５−０１０−ＣＶ）で１回洗浄し、ＤＭＥＭ＋０．５％ウシ胎仔血清の中の様々な濃度の化合物またはビヒクル対照（０．１５％ＤＭＳＯ）で７２時間インキュベートした。円錐底（ｃｏｎｉｃａｌ ｂｏｔｔｏｍ）９６ウェルプレートへ移すことによって細胞を含まない培養上清を生成し、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を、ヒトＥＰＯ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＥＰ００）を用いて、ＥＰＯについて定量した。

本明細書で報告する化合物についてのＥＰＯ値（例えば、表２２）は、（細胞＋化合物）についての測定値−同じ細胞調製のためのビヒクル対照についての値である。細胞調製のためのビヒクル対照についてのＥＰＯ値は０〜１２．５ｍＩＵ／ｍＬで変動した。
ＨＩＦ−ＰＨアッセイ

ケトグルタル酸α−［１−^１４Ｃ］−ナトリウム塩、α−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびＨＰＬＣ精製したペプチドを、商業的供給源、例えばそれぞれＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ ＭＡ）、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｙｎＰｅｐ Ｃｏｒｐ．（Ｄｕｂｌｉｎ ＣＡ）から入手した。アッセイで使用するペプチドは、上述しているかまたは国際公開ＷＯ２００５／１１８８３６（これを参照により本明細書に組み込む）に開示されているようなＨＩＦαの断片であった。例えば、ＨＩＦ−ＰＨアッセイで使用するＨＩＦペプチドは［メトキシクマリン］−ＤＬＤＬＥＡＬＡＰＹＩＰＡＤＤＤＦＱＬ−アミドであった。ＨＩＦ−ＰＨ、例えばＨＩＦ−ＰＨ２（ＥＧＬＮ１またはＰＨＤ２としても公知である）を、例えば昆虫のＨｉ５細胞中で発現させ、例えばＳＰイオン交換クロマトグラフィーカラムにより部分的に精製した。酵素活性を、ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｌａ（１９８２年、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．８２巻：２４５〜３０４頁）により記載されているアッセイを用いて、^１４ＣＯ_２を捕捉することによって測定した。アッセイ反応は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭ α−ケトグルタル酸ナトリウム塩、０．３０μＣｉ／ｍＬのα−ケトグルタル酸α−［１−^１４Ｃ］−ナトリウム塩、４０μＭのＦｅＳＯ_４、１ｍＭアスコルビン酸塩、１５４１．８単位／ｍＬのカタラーゼ（５０μＭペプチド基質を含むかまたは含まないで）および種々の濃度の本発明の化合物を含んだ。ＨＩＦ−ＰＨ酵素を添加して反応を開始させた。

ペプチド依存性代謝回転率を、基質ペプチド存在下での代謝回転率から、ペプチドの非存在下での代謝回転率を減じて計算した。阻害率およびＩＣ_５０を、所与の阻害剤濃度でのペプチド依存性代謝回転率を用いて計算した。各阻害剤についてのＩＣ_５０値の計算を、ＧｒａＦｉｔソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｌｔｄ．、Ｓｕｒｒｅｙ ＵＫ）を用いて実施した。結果を表２２にまとめる。

以下の表２１は、化合物Ａの薬理学的有用性を実証しようとしたものであった。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素（例えばＥＧＬＮ１としても公知であるＰＨＤ２）を阻害することによって、化合物ＡはＨＩＦαを安定化し、これは、次いでＨＩＦβと一緒になって、エリスロポエチン（ＥＰＯ）を含む、低酸素および虚血状態への応答に関与する多くの遺伝子の発現を増大させる、活性転写因子を形成する。したがって、化合物Ａは、貧血、虚血および低酸素状態を含むＨＩＦおよび／またはＥＰＯに関係する状態の予防、前処置または処置のために使用することができる。

Claims (77)

1. 以下のピーク：８．５、１６．２および２７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ形態Ａ）。
2. 前記ディフラクトグラムが、１２．８、２１．６および２２．９°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項１に記載の化合物Ａ形態Ａ。
3. 前記ディフラクトグラムが実質的に図１に示す通りである、請求項１に記載の化合物Ａ形態Ａ。
4. 約２２３℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物Ａ形態Ａ。
5. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図２に示す通りである、請求項４に記載の化合物Ａ形態Ａ。
6. 以下のピーク：４．２、８．３および１６．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸半水和物（化合物Ａ形態Ｂ）。
7. 前記ディフラクトグラムが、１２．５、１４．１および１７．４°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項６に記載の化合物Ａ形態Ｂ。
8. 前記ディフラクトグラムが実質的に図３に示す通りである、請求項６に記載の化合物Ａ形態Ｂ。
9. 約２２２℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項６に記載の化合物Ａ形態Ｂ。
10. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図４に示す通りである、請求項９に記載の化合物Ａ形態Ｂ。
11. 以下のピーク：４．５、１３．７および１６．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ヘキサフルオロプロパン−２−オール溶媒和物（化合物Ａ形態Ｃ）。
12. 前記ディフラクトグラムが、１５．４、１５．５および２０．６°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項１１に記載の化合物Ａ形態Ｃ。
13. 前記ディフラクトグラムが実質的に図５に示す通りである、請求項１１に記載の化合物Ａ形態Ｃ。
14. 約２２２℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項１１に記載の化合物Ａ形態Ｃ。
15. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図６に示す通りである、請求項１４に記載の化合物Ａ形態Ｃ。
16. 以下のピーク：８．４、８．５および１６．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ＤＭＳＯ：水溶媒和物（化合物Ａ形態Ｄ）。
17. 前記ディフラクトグラムが、４．２、１２．６および２８．４°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項１６に記載の化合物Ａ形態Ｄ。
18. 前記ディフラクトグラムが実質的に図７に示す通りである、請求項１６に記載の化合物Ａ形態Ｄ。
19. 約２２２℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項１６に記載の化合物Ａ形態Ｄ。
20. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図８に示す通りである、請求項１９に記載の化合物Ａ形態Ｄ。
21. 以下のピーク：５．３、１６．０および２１．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ナトリウム塩（化合物Ａナトリウム塩）。
22. 前記ディフラクトグラムが、１８．７、１９．２および２４．０°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項２１に記載の化合物Ａナトリウム塩。
23. 前記ディフラクトグラムが実質的に図９に示す通りである、請求項２１に記載の化合物Ａナトリウム塩。
24. 約３１４℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項２１に記載の化合物Ａナトリウム塩。
25. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図１０に示す通りである、請求項２４に記載の化合物Ａナトリウム塩。
26. 以下のピーク：２０．８、２１．８および２５．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸Ｌ−アルギニン塩（化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩）。
27. 前記ディフラクトグラムが、２２．７、２３．４および２６．４°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項２６に記載の化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩。
28. 前記ディフラクトグラムが実質的に図１１に示す通りである、請求項２６に記載の化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩。
29. 約２１０℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項２６に記載の化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩。
30. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図１２に示す通りである、請求項２９に記載の化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩。
31. 以下のピーク：１９．８、２０．７および２１．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸Ｌ−リシン塩（化合物Ａ Ｌ−リシン塩）。
32. 前記ディフラクトグラムが、１０．２、１６．９および１８．４°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項３１に記載の化合物Ａ Ｌ−リシン塩。
33. 前記ディフラクトグラムが実質的に図１３に示す通りである、請求項３１に記載の化合物Ａ Ｌ−リシン塩。
34. 約２３７℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項３１に記載の化合物Ａ Ｌ−リシン塩。
35. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図１４に示す通りである、請求項３４に記載の化合物Ａ Ｌ−リシン塩。
36. 以下のピーク：２１．８、２２．７および２７．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エタノールアミン塩（化合物Ａエタノールアミン塩）。
37. 前記ディフラクトグラムが、２１．１、２６．２および２６．６°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項３６に記載の化合物Ａエタノールアミン塩。
38. 前記ディフラクトグラムが実質的に図１５に示す通りである、請求項３６に記載の化合物Ａエタノールアミン塩。
39. 約１７１℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項３６に記載の化合物Ａエタノールアミン塩。
40. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図１６に示す通りである、請求項３９に記載の化合物Ａエタノールアミン塩。
41. 以下のピーク：１６．９、２３．７および２５．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ジエタノールアミン塩（化合物Ａジエタノールアミン塩）。
42. 前記ディフラクトグラムが、１９．６、２２．６および２６．０°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項４１に記載の化合物Ａジエタノールアミン塩。
43. 前記ディフラクトグラムが実質的に図１７に示す通りである、請求項４１に記載の化合物Ａジエタノールアミン塩。
44. 約１５０℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項４１に記載の化合物Ａジエタノールアミン塩。
45. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図１８に示す通りである、請求項４４に記載の化合物Ａジエタノールアミン塩。
46. 以下のピーク：１０．１、１４．２および２１．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸トロメタミン塩（化合物Ａトロメタミン塩）。
47. 前記ディフラクトグラムが、２０．１、２５．７および２８．４°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、請求項４６に記載の化合物Ａトロメタミン塩。
48. 前記ディフラクトグラムが実質的に図１９に示す通りである、請求項４６に記載の化合物Ａトロメタミン塩。
49. 約１７６℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項４６に記載の化合物Ａトロメタミン塩。
50. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図２０に示す通りである、請求項４９に記載の化合物Ａトロメタミン塩。
51. 非晶質［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（非晶質化合物Ａ）。
52. 実質的に非晶質の［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸カリウム塩（化合物Ａカリウム塩）。
53. 約２９１℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項５２に記載の化合物Ａカリウム塩。
54. 前記ＤＳＣ曲線が実質的に図２２に示す通りである、請求項５３に記載の化合物Ａカリウム塩。
55. 請求項１に記載の化合物Ａ形態Ａ、請求項６に記載の化合物Ａ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ａ形態Ｃ、請求項１６に記載の化合物Ａ形態Ｄ、請求項２１に記載の化合物Ａナトリウム塩、請求項２６に記載の化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、請求項３１に記載の化合物Ａ Ｌ−リシン塩、請求項３６に記載の化合物Ａエタノールアミン塩、請求項４１に記載の化合物Ａジエタノールアミン塩、請求項４６に記載の化合物Ａトロメタミン塩、請求項５１に記載の非晶質化合物Ａおよび請求項５２に記載の化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
56. 形態Ａの化合物Ａを含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
57. 化合物Ａの少なくとも約８５％が形態Ａである、請求項５６に記載の医薬組成物。
58. 化合物Ａの少なくとも約９０％が形態Ａである、請求項５６に記載の医薬組成物。
59. 化合物Ａの少なくとも約９５％が形態Ａである、請求項５６に記載の医薬組成物。
60. 化合物Ａの少なくとも約９９％が形態Ａである、請求項５６に記載の医薬組成物。
61. 化合物Ａの少なくとも約９９．５％が形態Ａである、請求項５６に記載の医薬組成物。
62. 化合物Ａの少なくとも約９９．９％が形態Ａである、請求項５６に記載の医薬組成物。
63. 化合物Ａの少なくとも約９９．９９％が形態Ａである、請求項５６に記載の医薬組成物。
64. 低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって少なくとも部分的に媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の化合物Ａ形態Ａ、請求項６に記載の化合物Ａ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ａ形態Ｃ、請求項１６に記載の化合物Ａ形態Ｄ、請求項２１に記載の化合物Ａナトリウム塩、請求項２６に記載の化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、請求項３１に記載の化合物Ａ Ｌ−リシン塩、請求項３６に記載の化合物Ａエタノールアミン塩、請求項４１に記載の化合物Ａジエタノールアミン塩、請求項４６に記載の化合物Ａトロメタミン塩、請求項５１に記載の非晶質化合物Ａおよび請求項５２に記載の化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法。
65. ＨＩＦによって少なくとも部分的に媒介される状態が、虚血または低酸素症に関連する組織損傷である、請求項６４に記載の方法。
66. 前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、慢性腎不全、虚血性脳卒中および腎臓虚血性再灌流傷害からなる群から選択される急性事象に関連する、請求項６５に記載の方法。
67. 前記虚血が、心臓性肝硬変、一過性虚血性発作、黄斑変性、末梢動脈疾患およびうっ血性心不全からなる群から選択される慢性事象に関連する、請求項６５に記載の方法。
68. エリスロポエチン（ＥＰＯ）によって少なくとも部分的に媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の化合物Ａ形態Ａ、請求項６に記載の化合物Ａ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ａ形態Ｃ、請求項１６に記載の化合物Ａ形態Ｄ、請求項２１に記載の化合物Ａナトリウム塩、請求項２６に記載の化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、請求項３１に記載の化合物Ａ Ｌ−リシン塩、請求項３６に記載の化合物Ａエタノールアミン塩、請求項４１に記載の化合物Ａジエタノールアミン塩、請求項４６に記載の化合物Ａトロメタミン塩、請求項５１に記載の非晶質化合物Ａおよび請求項５２に記載の化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法。
69. 貧血を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の化合物Ａ形態Ａ、請求項６に記載の化合物Ａ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ａ形態Ｃ、請求項１６に記載の化合物Ａ形態Ｄ、請求項２１に記載の化合物Ａナトリウム塩、請求項２６に記載の化合物Ａ Ｌ−アルギニン塩、請求項３１に記載の化合物Ａ Ｌ−リシン塩、請求項３６に記載の化合物Ａエタノールアミン塩、請求項４１に記載の化合物Ａジエタノールアミン塩、請求項４６に記載の化合物Ａトロメタミン塩、請求項５１に記載の非晶質化合物Ａおよび請求項５２に記載の化合物Ａカリウム塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法。
70. 前記方法において使用される化合物が、化合物Ａ形態Ａである、請求項６４、６８または６９に記載の方法。
71. 前記方法において使用される化合物の少なくとも約８５％が、化合物Ａ形態Ａである、請求項６４、６８または６９に記載の方法。
72. 前記方法において使用される化合物の少なくとも約９０％が、化合物Ａ形態Ａである、請求項６４、６８または６９に記載の方法。
73. 前記方法において使用される化合物の少なくとも約９５％が、化合物Ａ形態Ａである、請求項６４、６８または６９に記載の方法。
74. 前記方法において使用される化合物の少なくとも約９９％が、化合物Ａ形態Ａである、請求項６４、６８または６９に記載の方法。
75. 前記方法において使用される化合物の少なくとも約９９．５％が、化合物Ａ形態Ａである、請求項６４、６８または６９に記載の方法。
76. 前記方法において使用される化合物の少なくとも約９９．９％が、化合物Ａ形態Ａである、請求項６４、６８または６９に記載の方法。
77. 前記化合物の少なくとも約９９．９９％が、化合物Ａ形態Ａである、請求項６４、６８または６９に記載の方法。

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