JP2020532559A - 経口投与可能なhifプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の共結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
PXRD 粉末X線回折図
SXRD 単結晶X線回折
FTIR フーリエ変換赤外
ATR 減衰全反射
DSC 示差走査熱量測定
TGA 熱重量分析
NMR 核磁気共鳴
RT 室温
RH 相対湿度
API 医薬品有効成分
THF テトラヒドロフラン
本明細書中で使用されている「室温」は、20〜30℃の範囲の温度を指す。
に示す化学構造を有することを特徴とするロキサデュスタットのL−プロリンとの共結晶に関する。
に示す化学構造を有することを特徴とするロキサデュスタットのL−プロリンとの共結晶に関する。
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°及び(9.6±0.2)°;又は
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°及び(10.8±0.2)°;又は
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°及び(14.4±0.2)°;又は
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°及び(17.3±0.2)°;又は
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°、(17.3±0.2)°及び(21.4±0.2)°;又は
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(21.4±0.2)°及び(22.9±0.2)°;又は
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(21.4±0.2)°、(22.9±0.2)°及び(25.4±0.2)°;又は
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.2±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(21.4±0.2)°、(22.9±0.2)°及び(25.4±0.2)°
の2θ角に反射を含むPXRDを有することを特徴とするロキサデュスタットのL−プロリンとの共結晶に関する。
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°及び(9.6±0.1)°;又は
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°及び(10.8±0.1)°;又は
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°及び(14.4±0.1)°;又は
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°及び(17.3±0.1)°;又は
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°、(17.3±0.1)°及び(21.4±0.1)°;又は
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°、(17.3±0.1)°、(21.4±0.1)°及び(22.9±0.1)°;又は
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°、(17.3±0.1)°、(21.4±0.1)°、(22.9±0.1)°及び(25.4±0.1)°;又は
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.2±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°、(17.3±0.1)°、(21.4±0.1)°、(22.9±0.1)°及び(25.4±0.1)°
の2θ角に反射を含むPXRDを有することを特徴とするロキサデュスタットのL−プロリンとの共結晶に関する。
(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1及び(1705±2)cm−1;又は
(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1、(1705±2)cm−1及び(1624±2)cm−1;又は
(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1、(1705±2)cm−1、(1624±2)cm−1及び(1529±2)cm−1;又は
(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1、(1705±2)cm−1、(1624±2)cm−1、(1529±2)cm−1及び(1487±2)cm−1;又は
(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1、(1705±2)cm−1、(1624±2)cm−1、(1529±2)cm−1、(1487±2)cm−1及び(1408±2)cm−1;又は
(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1、(1705±2)cm−1、(1624±2)cm−1、(1529±2)cm−1、(1487±2)cm−1、(1408±2)cm−1及び(1332±2)cm−1;又は
(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1、(1705±2)cm−1、(1624±2)cm−1、(1529±2)cm−1、(1487±2)cm−1、(1408±2)cm−1、(1332±2)cm−1及び(1244±2)cm−1;又は
(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1、(1705±2)cm−1、(1624±2)cm−1、(1529±2)cm−1、(1487±2)cm−1、(1408±2)cm−1、(1332±2)cm−1、(1244±2)cm−1及び(1203±2)cm−1
の波数にピークを含むFTIRスペクトルを有することを特徴とするロキサデュスタットのL−プロリンとの共結晶に関する。
(1629±3)cm−1、(1536±3)cm−1及び(1412±3)cm−1;又は
(1629±3)cm−1、(1583±3)cm−1、(1536±3)cm−1及び(1412±3)cm−1;又は
(1629±3)cm−1、(1583±3)cm−1、(1536±3)cm−1、(1412±3)cm−1及び(1366±3)cm−1;又は
(1629±3)cm−1、(1583±3)cm−1、(1536±3)cm−1、(1412±3)cm−1、(1366±3)cm−1及び(1296±3)cm−1;又は
(1629±3)cm−1、(1583±3)cm−1、(1536±3)cm−1、(1412±3)cm−1、(1366±3)cm−1、(1296±3)cm−1及び(1186±3)cm−1;又は
(1629±3)cm−1、(1583±3)cm−1、(1536±3)cm−1、(1412±3)cm−1、(1366±3)cm−1、(1296±3)cm−1、(1186±3)cm−1及び(1003±3)cm−1;又は
(1629±3)cm−1、(1583±3)cm−1、(1536±3)cm−1、(1412±3)cm−1、(1366±3)cm−1、(1296±3)cm−1、(1186±3)cm−1、(1003±3)cm−1及び(821±3)cm−1;又は
(1629±3)cm−1、(1583±3)cm−1、(1536±3)cm−1、(1412±3)cm−1、(1366±3)cm−1、(1296±3)cm−1、(1186±3)cm−1、(1003±3)cm−1、(821±3)cm−1及び(518±3)cm−1;の波数にピークを含むラマンスペクトルを有することを特徴とするロキサデュスタットのL−プロリンとの共結晶に関する。
a=9.1583
b=4.9686
c=24.655
α=90°
β=90.415°
γ=90°
を有する単斜晶系単位格子を示すことを特徴とするロキサデュスタットのL−プロリンとの共結晶に関する。
(a)ロキサデュスタットをL−プロリンと一緒にメタノール及び少なくとも1つの環状エーテルを含む溶媒混合物中に溶解させ、
(b)(a)で用意した溶液に少なくとも1つの脂肪族エーテルを添加し、
(c)任意に、(c)で得た混合物に本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶を播種し、
(d)任意に、(b)又は(c)で得た結晶の少なくとも一部を母液から分離し、
(e)任意に、(d)で得た単離結晶を洗浄し、
(f)任意に、(b)〜(e)のいずれか1つで得た結晶を乾燥する
ことを含む。
ロキサデュスタット(2.0g;例えば、WO 2014/014835A2の実施例10に開示されている方法に従って製造)及びL−プロリン(690mg;Sigma Aldrichの市販サンプル)をメタノール(40mL)及びTHF(40mL)の混合物中に室温で溶解させた。結晶化を開始するために、溶液にジイソプロピルエーテル(40mL)及び種晶(20mg;本明細書中の実施例2に従って製造したロキサデュスタットL−プロリン共結晶)を順次添加した。得られた懸濁液を2時間攪拌した後、得られた結晶を濾過により集め、真空(25mbar)下、室温で乾燥して、1.8g(収率:理論の67%)の本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶を得た。
ロキサデュスタット(100mg;例えば、WO 2014/014835A2の実施例10に開示されている方法に従って製造)及びL−プロリン(34.5mg;Sigma Aldrichの市販サンプル)をメタノール(2mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)の混合物中に室温で溶解させた。ジイソプロピルエーテル(5mL)を添加し、結晶化を開始するために溶液を約2〜8℃の冷蔵庫に16時間放置した。得られた結晶を濾過により集め、真空(25mbar)下、室温で乾燥して、本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶を得た。
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶を、透過幾何的にθ/θ連結ゴニオメーター、集光ミラーを有するCu−Kα1,2線(波長0.15419nm)、及びソリッドステートPIXcel検出器を備えたPANalytical X’Pert PRO回折計で実施した粉末X線回折により調べた。回折図は、2°〜40°2θの角度範囲において40s/ステップ(255チャネル)で0.013°2θのステップサイズを周囲条件下で適用して、45kVの管電圧及び40mAの管電流で記録した。2θ値の典型的な精度は±0.2°2θ、好ましくは±0.1°2θの範囲である。よって、本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶の3.6°2θでの回折ピークは、多くのX線回折計で標準条件下で3.4〜3.8°2θの範囲、好ましくは3.5〜3.7°2θの範囲に現れ得る。
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶をFTIR分光法により調べた。FTIRスペクトルを、4cm−1解像能のBruker Tensor 27 FTIR分光計を有するMKII Golden Gate(TM) Single Reflection Diamond ATRセルを用いてRTで記録した(得た)。スペクトルを記録するために、サンプルのスパチュラチップを粉末形態でダイヤモンド表面に適用した。次いで、サンプルをサファイアアンビルを用いてダイヤモンド上にプレスし、スペクトルを記録した。クリーンなダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして使用した。波数値の典型的な精度は約±2cm−1の範囲である。よって、本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶の3379cm−1での赤外ピークは、多くの赤外分光計で標準条件下で3377〜3381cm−1の間に現れ得る。
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶をラマン分光法により調べた。ラマンスペクトルは、室温で785nmレーザーを用いてBRUKER Senterraラマン分光マイクロスコープで記録した。サンプルに20×長作動距離対物レンズで焦点を合わせた。次いで、スペクトルを9〜12cm−1解像度で集めた。波数値の典型的な精度は±1〜±3cm−1の範囲である。よって、本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶の1629cm−1でのピークは、多くのラマン分光計で標準条件下で1626〜1632cm−1の間、好ましくは1628〜1630cm−1の間に現れ得る。
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶の結晶構造についての強度データをOxford Diffraction Gemini−R Ultra回折計においてMo(λ=0.71073オングストローム)線を用いて173Kで集めた。構造をSHELXTにおいて直接方法手順を用いて解析し、SHELXL−2014を用いてF2での完全行列最小二乗法により精密化した。すべてのH原子を異なるマップに位置決めした。O又はN原子に結合したH原子を拘束距離
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶を、Mettler Polymer DSC R計器で実施したDSCにより調べた。サンプル(2.72mg)を、穴のあいたアルミニウム蓋の付いた40μlアルミニウムパンにおいて25から250℃に10K/分の速度で加熱した。窒素(パージ速度:50mL/分)をパージガスとして使用した。
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶を、Mettler TGA/DSC 1計器で実施したTGAにより調べた。サンプル(16.28mg)をアルミニウム蓋で閉じた100μlアルミニウムパンにおいて加熱した。測定の開始時に蓋に自動的に穴を開けた。サンプルを25から250℃に10K/分の速度で加熱した。窒素(パージ速度:50mL/分)をパージガスとして使用した。
実施例9.1:温度及び湿度に対する安定性
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶を40℃の温度及び75%の相対湿度を有する雰囲気に7日間曝した。粉末X線回折によれば、この期間中に相変化は生じなかった(本明細書中の図8を参照されたい)。
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶をIRプレスを用いて約100kNの圧力でペレットにプレスした。粉末を得るためにペレットを再び粉砕し、その後PXRDにより調べた。粉末X線回折によれば、相変化は生じなかった(本明細書中の図9を参照されたい)。
本発明のロキサデュスタットL−プロリン共結晶をRetschミキサミルMM 301を用いて乾式粉砕した。いずれもステンレススチール製の1つのボール(直径5mm)付き1.5mL粉砕ジャーに約70mgのサンプルを供給し、25振動数/秒の振動数で20分間粉砕した。粉末X線回折によれば、相変化は生じなかった(本明細書中の図10を参照されたい)。
ロキサデュスタットの型A及び本発明のL−プロリン共結晶について粉末溶解実験をリン酸緩衝液pH6中、25℃で実施した。それぞれの濃度をHPLCにより254nmの波長で調べた。本明細書中の表4及び図7から分かるように、ロキサデュスタットL−プロリン共結晶は、型Aと比較して、1分後水性溶解度の約20倍の増加を示した。L−プロリンとロキサデュスタット間で形成された錯体は、たった約5分後に水溶液中でばらばらになって、その純粋な成分を生じた。
ロキサデュスタット(1.0g;例えば、WO 2014/014835A2の実施例10に開示されている方法に従って製造)を加熱しながら1,4−ジオキサン(7mL)中に溶解させた。得られた透明溶液をRTまで冷却し、結晶化を開始するために約2〜8℃の冷蔵庫中に68時間保存した。得られた結晶を濾過により集め、フィルターを用いて吸引乾燥して、0.75gのロキサデュスタットジオキサン溶媒和物を得た。
ロキサデュスタット(1.0g;例えば、WO 2014/014835A2の実施例10に開示されている方法に従って製造)を加熱しながら氷酢酸(20mL)中に溶解させた。結晶化を開始するために、得られた透明溶液を約2〜8℃の冷蔵庫中に68時間保存した。懸濁液をRTに温度上昇させた後、結晶を濾過により集め、真空(25mbar)下、室温で乾燥して、0.8gの酢酸溶媒和物を得た。
Claims (15)
- ロキサデュスタットのL−プロリンとの共結晶。
- 20〜30℃の範囲の温度で0.15419nmの波長を有するCu−Kα1,2線を用いて測定したとき、(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°及び(9.6±0.2)°の2θ角に反射を含む粉末X線回折図を有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の共結晶。
- 20〜30℃の範囲の温度でダイヤモンド減衰全反射セルを用いて測定したとき、(3379±2)cm−1、(3071±2)cm−1及び(1705±2)cm−1の波数にピークを含むフーリエ変換赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の共結晶。
- 20〜30℃の範囲の温度で785nmの波長で測定したとき、(1629±3)cm−1、(1536±3)cm−1及び(1412±3)cm−1の波数にピークを含むラマンスペクトルを有することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の共結晶。
- 20〜30℃の範囲の温度で0.15419nmの波長を有するCu−Kα1,2線を用いて測定したとき、(8.5±0.2)°及び(16.2±0.2)°の2θ角に反射を含まない粉末X線回折図を有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の共結晶を含む組成物。
- 医薬組成物の調製のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の共結晶又は請求項7に記載の組成物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の共結晶又は請求項7に記載の組成物、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 更に、少なくとも1つの光安定剤を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの光安定剤が、二酸化チタン及び少なくとも1つの追加染料を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口固体剤形である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記経口固体剤形が錠剤又はカプセル剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の共結晶、請求項7に記載の組成物、又は請求項9〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末期腎疾患(ESRD)及び/又は慢性腎疾患(CKD)の患者における貧血の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の共結晶、請求項7に記載の組成物、又は請求項9〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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