RU2766288C2 - Аморфная форма 4-{ 4-[({ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино} карбонил)-амино]фенокси} -n-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний - Google Patents
Аморфная форма 4-{ 4-[({ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино} карбонил)-амино]фенокси} -n-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2766288C2 RU2766288C2 RU2020112728A RU2020112728A RU2766288C2 RU 2766288 C2 RU2766288 C2 RU 2766288C2 RU 2020112728 A RU2020112728 A RU 2020112728A RU 2020112728 A RU2020112728 A RU 2020112728A RU 2766288 C2 RU2766288 C2 RU 2766288C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- amorphous
- phenyl
- temperature
- tosylate
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения стабильной аморфной формы 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата, отличающемуся тем, что включает следующие стадии: a. загрузка 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата в нагретую смесь D-фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины, в массовом соотношении 4:1:4, при температуре 55±5°С; b. перемешивание полученной смеси при температуре 55-60°С; c. прибавление к смеси воды, охлажденной до +5°С, при перемешивании; e. фильтрование полученного осадка; f. приготовление суспензии осадка в воде; g. перемешивание суспензии при температуре 20±10°С в течение 1±0,25 часа; h. фильтрование полученного осадка; i. промывание осадка водой на фильтре; j. высушивание полученного продукта до постоянной массы под вакуумом при температуре +40±5°С. Технический результат – получение аморфной формы 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата, обладающей высокими показателями стабильности и химической чистоты. 1 з.п. ф-лы, 7 табл., 10 ил., 12 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к аморфной форме 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (международное непатентованное название - сорафениб), способу ее получения и применению в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.
Уровень техники
Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием дальнего порядка взаимного расположения молекул, более высокой внутренней энергией и межмолекулярным расстоянием. Способность химических соединений существовать в нескольких аморфных формах называют полиаморфизмом. В термодинамически строгом смысле под этим следует понимать возможное существование двух аморфных фаз, между которыми имеется четкий фазовый переход первого рода. Однако зачастую новая аморфная фаза не подходит под это определение. Так, стекловидные материалы находятся в термодинамически неравновесном состоянии, но при этом могут оставаться стабильными в течение длительного времени при температурах ниже точки стеклования. Хэнкок и др. предложили для таких случаев термин «псевдополиаморфизм» [J. Pharm. Pharmacol. 2002, 54 (8), 1151-2], который не прижился глубоко в научной литературе. Чтобы избежать путаницы в терминологии, далее по тексту мы будем считать аморфные формы одного вещества разными, если эти формы отличаются своими признаками.
Аморфное состояние вещества характеризуется более высокой свободной энергией Гиббса. Из этого следует, что оно обладает более высокой растворимостью и скоростью растворения по сравнению с кристаллическим состоянием, что приводит к увеличению биодоступности лекарственного средства. С другой стороны, из-за избыточной энтропии, энтальпии и свободной энергии аморфное состояние вещества нестабильно, и характеризуется склонностью к спонтанной кристаллизации. Таким образом, обнаружение новых аморфных форм лекарственных соединений, обладающих улучшенными фармакологическими, физико-химическими и технологическими свойствами, является актуальной задачей современной науки, а создание таких форм представляет собой важное техническое достижение.
Аморфные формы органических соединений обычно характеризуют такими физическими методами, как рентгеновская дифракция, дифференциальная сканирующая калориметрия, инфракрасная спектроскопия, Рамановская спектроскопия, терагерцовая спектроскопия, спектроскопия твердофазного ядерного магнитного резонанса и другими. Первые четыре метода используются наиболее часто ввиду широкой доступности соответствующего аналитического оборудования. Спектральные свойства кристаллических и аморфных форм органических соединений могут заметно отличаться. Например, в работе [Mol. Pharmaceutics, 2008, 56, 937-945] приведено сравнительное описание инфракрасных спектров кристаллических и аморфных форм фармацевтических субстанций целикоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба и эторикоксиба. Эти данные демонстрируют значительные изменения отдельных сигналов в инфракрасном спектре аморфных субстанций. Изменения касаются как положения отдельных сигналов, так их интенсивности и, в первую очередь, характерны для атомов, участвующих в образовании водородных связей.
Хорошо известно, что свойства аморфного вещества могут зависеть от способа, которым оно было получено. Существенное отличие в физических свойствах было обнаружено для α-аморфной, β-аморфной, α-кристаллической и β-кристаллической форм азелнидипина. При помощи ИК-спектроскопии было установлено, что указанные кристаллические и аморфные формы отличаются характером и прочностью водородных связей [Shuang Du, et al. RSC Adv., 2018, 8, 32756-32764]. В другом исследовании было показано, что аморфный симвастатин, полученный методом криоизмельчения, обладает более низкой стабильностью, чем аморфный симвастатин, приготовленный путем переохлаждения расплава [K.A. Graeser, С.J. Strachan, J.Е. Patterson, K.С. Gordon and Т. Rades, Physicochemical properties and stability of two differently prepared amorphous forms of simvastatin, Cryst. Growth Des. 8, 2008, 128-135].
Исследование свойств аморфных образцов трегалозы, полученных методами лиофилизации, распылительной сушки, дегидратации и быстрого охлаждения расплава показало, что наименьшей стабильностью обладала форма, полученная путем дегидратации [R. Surana, A. Pyne, R. Suryanarayanan. Pharm Res. 2004, 21 (7), 1167-76].
Таким образом, для описания разных аморфных форм химических соединений возможно использовать как признаки, относящиеся непосредственно к веществу, так и признаки способа их получения, включающие последовательность технологических стадий и режимов их проведения.
Одним из способов получения вещества в аморфном состоянии является распылительная сушка. Однако, для ее проведения требуются органические растворители, что приводит к дополнительному контролю остаточного содержания растворителей. Другой недостаток распылительной сушки заключается в том, что полученный порошок может иметь низкую насыпную плотность, а также высокий электростатический заряд, затрудняющий его практическое применение.
В работе [L. Zhang, W. Xia, В. Wang, Y. Luo, W. Lu. Convenient synthesis of sorafenib and its derivatives. Synth. Commun., 41, 3140-3146, 2011] описан способ получения основания сорафениба, используя 4-(4-аминофенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид и [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамат. Выход по данному способу составил 48,2%, чистота полученного продукта - более 99%. Для осуществления синтеза использовали пиридин и хлористый метилен в качестве растворителя. Недостатком данного способа является весьма умеренный выход и применение пиридина, обладающего заметной токсичностью. Также нельзя не отметить, что в данном способе используется пиридин, для которого согласно требованиям ICH (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком) и Государственной фармакопеи РФ, допустимый уровень остаточного содержания в фармацевтических продуктах (PDE) составляет всего 2,0 мг/сут, а предельно допустимое остаточное содержание - 200 м.д. (0,02%).
Известен способ получения микрокристаллической суспензии сульфатиазола в мочевине с определенным размером частиц путем переохлаждения эвтектического расплава [K. Sekiguchi, N. Obi «Studies on Absorption of Eutectic Mixture. I.A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man», Chem. Pharm. Bull, 9, 1961]. Было показано, что полученная данным способом микрокристаллическая суспензия сульфатиазола обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с кристаллическим сульфатиазолом. При этом, свойства получаемой суспензии определялись такими параметрами процесса, как скорость охлаждения и степень перенасыщения раствора.
Настоящее изобретение относится к новой безводной аморфной форме известного соединения «сорафениба тозилат», которое характеризуется следующей структурной формулой:
Брутто-формулой: C21H16ClF3N4O3⋅C7H8O3S
Молекулярной массой 637,03.
Сорафениб относится к классу ингибиторов многочисленных ферментов из группы киназ. Сорафениб ингибирует размножение опухолевых клеток мышиной почечно-клеточной карциномы, и широкого спектра человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей с удаленным тимусом. Ингибирование размножения опухолевых клеток сопровождается уменьшением ангиогенеза в опухолевых тканях.
После приема таблеток сорафениба, его средняя биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения составляет приблизительно 25-48 часов. Многократный прием сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом ведет к его большому накоплению в 2,5-7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 суток его приема, при этом отношение пиковой концентрации к самой низкой концентрации составляет менее 2. После приема внутрь пиковые концентрации сорафениба в плазме достигаются примерно через 3 часа. Связывание с белками 99,5%.
Сорафениб преимущественно подвергается окислительному метаболизму в печени с участием CYP3A4 и глюкуранидированию с участием UGT1A9.
Известно противоопухолевое средство из группы ингибиторов протеинкиназ «Нексавар», выпускаемое в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Согласно инструкции по применению препарат содержит следующие компоненты:
- Сорафениба тозилат 274 мг (эквивалентно 200 мг сорафениба основания),
- Целлюлоза микрокристаллическая,
- Натрия кроскармеллоза,
- Гипромеллоза (5сР),
- Магния стеарат,
- Натрия лаурилсульфат,
- Гипромеллоза (15сР).
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 3350, диоксид титана, оксид железа красный.
Согласно инструкции по медицинскому применению «Нексавар» применяется при метастатическом почечно-клеточном раке.
В международной патентной заявке WO 2009106825 заявлены аморфные формы сорафениба и его фармацевтически приемлемых солей и способы их получения. Аморфное состояние тозилата сорафениба доказано при помощи порошковой рентгеновской дифракции. В заявке раскрыт способ получения аморфных форм как сорафениба основания, так и его фармацевтически приемлемых солей. Процесс включает в себя растворение сорафениба или фармацевтически приемлемой соли в органическом растворителе и получение аморфного материала при помощи распылительной сушки или лиофилизации. При этом, сорафениба тозилат растворяется в N-метилпирролидоне или N,N-диметилформамиде при 25°С, затем распыляется при помощи насоса при температуре 195°С и сушится под вакуумом. Полученный таким образом сорафениба тозилат имеет аморфную природу. Измельченная аморфная форма сорафениба тозилата может использоваться в подходящих фармацевтических композициях. Также заявлены комплексы аморфного сорафениба и его тозилата с поливинилпирролидоном.
В международной патентной заявке WO 2010142678 заявлена аморфная форма тозилата сорафениба, а также фармацевтическая композиция, содержащая аморфный тозилат сорафениба и приемлемый наполнитель. Раскрыт способ получения аморфной формы сорафениба измельчением в подходящем устройстве. Полученное вещество охарактеризовано при помощи термограмм ДСК, спектров порошковой рентгеновской дифракции и ИК-спектроскопии. Термограмма ДСК показывает экзотермический пик при температуре 155°С, за которым следует эндотермический пик при 231°С. Это означает, что при 155°С аморфный сорафениба тозилат подвергается кристаллизации, а при 231°С полученные кристаллы начинают плавиться. В ИК-спектре присутствуют характерные полосы при 1690±2 см-1, 1598±2 см-1, 1505±2 см-1, 1310±2 см-1. На спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдается широкое гало, характерное для аморфной формы.
В международной патентной заявке WO 2011036648 заявлены различные соли сорафениба. Сульфат сорафениба заявлен в аморфной форме. Для подтверждения структуры приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции, термогравиметрического анализа, термограммы ДСК и ИК-спектры.
В патентной заявке Китая CN 104761492А заявлен способ получения аморфного сорафениба тозилата, а также приведены ИК-спектры и рентгенограммы порошковой дифракции. Кристаллический сорафениба тозилат высушивается при пониженном давлении в течении 20 часов при температуре 80-120°С. В спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдается широкое гало, которое характеризует аморфное состояние вещества.
В патентной заявке Китая CN 107162965A заявлена аморфная форма сорафениба тозилата и способ ее получения. Кристаллический сорафениба тозилат суспендируют в этаноле, нагревают до 80-100°С, затем по каплям прибавляют воду. Аморфный сорафениба тозилат «кристаллизуется» из полученного раствора и высушивается при температуре 130-135°С. Полученное вещество охарактеризовано при помощи спектров порошковой рентгеновской дифракции, дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрического анализа. На рентгенограмме наблюдается широкое гало. На термограмме ДСК присутствует один эндотермический пик при 149,2°С и один экзотермический пик при 197,6°С. Также заявлены фармацевтические композиции с аморфным сорафенибом тозилатом, применяемые для лечения различных онкологических заболеваний.
В международной патентной заявке WO 2008008733 заявлены фармацевтические композиции на основе наночастиц сорафениба или фармацевтически приемлемой соли. Основание сорафениба или его соль может находиться в кристаллическом, аморфном или состоянии с частичной кристалличностью. Размер частиц может варьироваться в интервале от 2000 нм до 50 нм. Описаны различные способы получения наночастиц: измельчение, высаживание, гомогенизация, лиофильная сушка, электроспрей.
В патенте Китая CN 108210468В заявлены методы получения нанопрепарата сорафениба тозилата для перорального применения. Заявленный метод включает в себя получение наносуспензии сорафениба тозилата и вспомогательных веществ, которая затем подвергается лиофильной сушке. В полученной композиции сорафениба тозилат присутствует в аморфном состоянии.
Перечисленные известные способы получения аморфных форм сорафениба обладают существенными недостатками. Лиофилизация растворов в таких растворителях, как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон практически не осуществима при использовании коммерчески доступного оборудования. Так, N,N-диметилформамид имеет низкую температуру плавления (-61°С), поэтому растворы сорафениба тозилата в этом растворителе требуется замораживать при температуре ниже -61°С. Соответственно, температура конденсатора лиофильной сушилки должна быть на 20°С ниже, чем температура замороженного раствора, то есть ниже -81°С. Данные температурные режимы достижимы в условиях лабораторного эксперимента, но не в условиях промышленного производства. Также, лиофилизация растворов в N,N-диметилформамиде или N-метилпирролидоне неизбежно влечет за собой деградацию пластиковых и эластомерных деталей лиофильной сушилки. Применение распылительной сушки для горючих органических растворителей крайне затруднительно в условиях фармацевтического производства ввиду высокой пожарной опасности. Учитывая сильное нагревание растворов в условиях распылительной сушки до 195-200°С для N,N-диметилформамида (WO 2010142678, Пример 2) и 200-230°С для N-метилпирролидона (WO 2010142678, Пример 3), неизбежна частичная деградация сорафениба тозилата. Метод электроспрея, представляющий собой электродинамический процесс распыления, в котором заряженный под большим напряжением проводящий жидкий поток рассыпается на маленькие капли под действием электростатического отталкивания, успешно применяется в масс-спектрометрии и технологии нано-покрытий, но не может рассматриваться как промышленно-применимый способ производства фармацевтических субстанций из-за низкой производительности и высокой затратности.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к аморфной форме 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (международное непатентованное название - сорафениб), способу ее получения и применению в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний.
Заявленная группа изобретений направлена на решение актуальной задачи расширения арсенала известных аморфных форм 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата, которые могут быть использованы по указанному выше назначению. Данная задача решается путем создания новой, не известной ранее аморфной формы 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (сорафениба тозилата), способов ее получения, фармацевтической композиции на ее основе, которая может использоваться для лечения онкологических заболеваний.
Техническим результатом заявленной группы изобретений является создание новой, не известной ранее аморфной формы 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (сорафениба тозилата), обладающей высокими показателями стабильности и химической чистоты, а также улучшенной биодоступностью и терапевтической эффективностью по сравнению с ранее известными аморфными и кристаллическими формами сорафениба тозилата.
Предлагаемые способы получения аморфной формы сорафениба тозилата по настоящему изобретению характеризуются тем, что в них либо вообще не используются органические растворители (пример 2b), либо используются растворители, относящиеся к 3-му классу токсичности (пример 2а).
Аморфная форма сорафениба тозилата по изобретению характеризуется широким гало в спектре порошковой рентгеновской дифракции (Фиг. 1). Для образца аморфного сорафениба тозилата, полученного по примеру 2а, в условиях дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева 10°С/мин, наблюдаются следующие тепловые эффекты: 112,07°С (экзо), 147,20°С (экзо), 230,02°С (эндо), 270,65°С (эндо) и 355,01°С (экзо) (Фиг. 3). Сопоставление этих данных с литературными [Международная заявка WO 2013175483 А1] позволяет прийти к выводу, что экзотермический пик при 147,20°С соответствует кристаллизации аморфного вещества, а эндотермический при 230,02°С - плавлению. Эффекты при более высоких температурах, по-видимому, связаны с разложением вещества. Для образца сорафениба тозилата известной аморфной формы, полученного по примеру 3, при аналогичных условиях были зарегистрированы следующие термические эффекты: 135,40°С (эндо) 180,65°С (эндо), 193,43°С (эндо), 230,17°С (эндо) и 293,47°С (плавление, эндо) (Фиг. 4). Таким образом, две разных аморфных формы сорафениба, полученные разными способами, существенно отличаются друг от друга своими физическими свойствами.
Высокая чистота аморфного сорафениба тозилата по изобретению исключает возможность проявления примесями и остаточными органическими растворителями «пластифицирующего» эффекта. Низкая гигроскопичность и высокая стабильность аморфной формы сорафениба тозилата по настоящему изобретению в сравнении с известной аморфной формой продемонстрирована соответствующими исследованиями (примеры 7 и 8).
Аморфная форма сорафениба тозилата также отличается от известной аморфной формы сорафениба тозилата тем, что может быть получена в существенно чистом от родственных примесей и остаточных растворителей виде. Полученная нами известная аморфная форма сорафениба тозилата методом распылительной сушки раствора в N,N-диметилформамиде с последующим досушиванием под вакуумом при повышенной температуре до постоянной массы отличалась тем, что содержала фармацевтически неприемлемое количество остаточного N,N-диметилформамида. Трудность в удалении высококипящих органических растворителей является проблемой, которая часто встречается в фармацевтической технологии, особенно при переходе от лабораторных объемов к промышленным. Зачастую ее не удается преодолеть путем увеличения времени или температуры сушки, поскольку такое решение приводит к частичной деградации основного вещества.
Испытания на животных показывают, что аморфная форма сорафениба тозилата по изобретению, характеризующаяся указанными выше параметрами и полученная предложенными в настоящем изобретении способами, обладает улучшенной биологической доступностью и терапевтической эффективностью при лечении опухолевых заболеваний, чем известная аморфная форма, полученная по примеру 3, и кристаллическая форма I.
Аморфную форму сорафениба тозилата согласно изобретению получают путем осуществления следующих стадий: а. загрузка 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата в нагретую смесь D-фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины (в массовом соотношении 4:1:4) при температуре 55±5°С; b. перемешивание полученной смеси при температуре 55-60°С; с. прибавление к смеси воды, охлажденной до +5°С, при перемешивании; е. фильтрование полученного осадка; f. приготовление суспензии осадка в воде; g. перемешивание суспензии при температуре 20±10°С в течение 1±0,25 часа; h. фильтрование полученного осадка; i. промывание осадка водой на фильтре; j. высушивание полученного продукта до постоянной массы под вакуумом при температуре +40±5°С.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения аморфную форму сорафениба тозилата получают из сырца 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата, который синтезируют посредством осуществления следующих стадий: а. взаимодействие 4-(4-аминофенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида и фенил[4-хлор-3-(трифторметил)-фенил]карбамата в среде диметилсульфоксида при перемешивании при температуре 60±10°С; b. прибавление к полученному раствору воды, нагретой до 60±10°С; с. охлаждение раствора до 25±10°С; d. перемешивание и фильтрование полученного осадка; е. промывание осадка водой, затем этилацетатом; f. высушивание осадка под вакуумом; g. приготовление суспензии полупродукта в ацетоне; h. прибавление к полученной суспензии раствора пара-толуолсульфокислоты моногидрата в ацетоне; i. перемешивание полученной смеси; j. фильтрование образовавшегося осадка; k. промывание водой полученного сырца 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата.
Полученный таким образом сырьевой сорафениба тозилат вносят в нагретую смесь D-фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины. На этапе получения основания сорафениба выход составил 92%, что значительно превышает выход по известному способу [L. Zhang, W. Xia, В. Wang, Y. Luo, W. Lu. Convenient synthesis of sorafenib and its derivatives. Synth. Commun., 41, 3140-3146, 2011], в котором используется пиридин, а реакция проводится в дихлорметане.
В другом варианте осуществления изобретения проводят аналогичные манипуляции, используя в качестве сырья коммерчески доступную кристаллическую форму I сорафениба тозилата (образец кристаллического сорафениба тозилата производства Huaian Synniken Chemical Co., Ltd. (Китай). Для нее на основании сравнения спектра порошковой рентгеновской дифракции (Фиг. 2) с литературными данными [заявка WO 2013175483] была установлена кристаллическая форма I.
Предложенные способы получения указанной аморфной формы сорафениба тозилата отличаются тем, что в них не используется оборудование с высоким энергопотреблением, такое как шариковые мельницы, лиофильные сушилки, или установки для распылительной сушки; а также тем, что в них либо совсем не используются органические растворители, либо используются растворители первого класса токсичности, причем обеспечивается их остаточное содержание ниже предельно допустимых уровней.
Кроме того, заявленная группа изобретений относится к фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения онкологического заболевания, представляющего собой почечно-клеточный рак, при этом композиция содержит аморфную форму 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата, полученную способом согласно настоящему изобретению, в сочетании с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Краткое описание чертежей
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены Фигуры 1-10:
На Фиг. 1 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции аморфной формы сорафениба тозилата по примеру 2а.
На Фиг. 2 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции исходной кристаллической формы сорафениба тозилата.
На Фиг. 3 приведена дериватограмма аморфной формы сорафениба тозилата по примеру 1.
На Фиг. 4 приведена дериватограмма известной аморфной формы сорафениба тозилата по примеру 3.
На Фиг. 5 приведен спектр 1Н ЯМР основания сорафениба по примеру 1 (ДМСО-D6, 400,13 МГц).
На Фиг. 6 приведен спектр 1Н ЯМР аморфного сорафениба тозилата по примеру 2а (ДМСО-D6, 400,13 МГц).
На Фиг. 7 приведен спектр 1Н ЯМР аморфного сорафениба тозилата по примеру 2b (ДМСО-D6, 400,13 МГц).
На Фиг. 8 приведен ИК спектр известной аморфной формы сорафениба тозилата по примеру 1.
На Фиг. 9 приведен график с результатами изучения фармакотерапевтической активности (группа I - кристаллическая форма I сорафениба тозилата; группа II - известная аморфная форма сорафениба тозилата по примеру 3; Группы III и IV - аморфный сорафениба тозилат, по примерам 2а и 2b, соответственно; контрольная группа - смесь Кремафор-этанол-вода 12,5:12,5:75).
На Фиг. 10 представлено сравнение объема опухоли в группах I-IV на конец периода лечения.
Осуществление изобретения
Физико-химический анализ сорафениба тозилата был осуществлен методом ядерной магнитной спектроскопии 1Н ЯМР, ИК-спектроскопии, ВЭЖХ, ГЖХ и рентгенофазовым анализом. Спектры ЯМР были зарегистрированы в насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы «VARIAN» (США) на рабочей частоте 400,13 МГц. Инфракрасный спектр субстанции регистрировали по методу многократно нарушенного полного внутреннего отражения (МНПВО) с преобразованием Фурье в области от 4000 до 580 см-1 на приборе Shimadzu IRAffinity-1s. Рентгенофазовый анализ (РФА) проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 
). Содержание воды анализировалось на автоматическом титраторе C20D, Mettler Toledo (Швейцария). Термоаналитические исследования проводили на приборе NETZSCH DSC 204 F1. Измерительную систему калибровали согласно норме ISO 11357-1 по параметрам фазовых переходов стандартных веществ (С6Н12, Hg, бензойная кислота, Ga, KNO3, In, Sn, Bi, CsCl, чистота 99.99%). Систематическая ошибка температурной калибровки (определена по In) составляет 0,1°. Образцы тестировали в стандартных алюминиевых ячейках (V=56 мм3, d=6 мм), завальцованных крышкой с отверстием (отношение площади дна ячейки к площади отверстия составляло порядка 40) в потоке (40 мл/мин) азота (ВЧ) в интервале температур 20-80°С при скорости нагревания 10°/мин. Экспериментальные данные обрабатывали с помощью пакета анализа NETZSCH Proteus Analysis согласно стандарту, ISO/CD 11358.
Возможность осуществления заявленной группы изобретений иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается только ими.
Пример 1. Синтез сорафениба тозилата
24,40 г 4-(4-аминофенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида и 30,00 г фенил [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамата растворяют в 420 мл диметилсульфоксида и перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Затем к горячему раствору медленно добавляют 1 л горячей воды (60°С). Полученный раствор остужают до комнатной температуры (25±10°С) и оставляют перемешиваться 3 часа.
Выпавший осадок отфильтровывают на пористом фильтре Шотта (S3), промывают 3×200 мл горячей воды, затем 500 мл этилацетата. Полученный продукт высушивают. Получают 43,00 г (выход 92%) сорафениба основания. 1Н ЯМР спектр приведен на Фиг. 5.
К суспензии 43,00 г сорафениба основания в 400 мл ацетона при температуре 30-40°С медленно приливают раствор 22,00 г пара-толуолсульфокислоты моногидрата в 300 мл ацетона до полного растворения. Выпавший осадок перемешивают 3 часа при комнатной температуре, отфильтровывают на пористом фильтре Шотта (S3) и промывают 3×150 мл охлажденной водой. Сырой продукт с фильтра используют сразу для получения аморфного сорафениба тозилата по примеру 2а либо высушивают в вакууме при температуре 50°С до постоянной массы и получают 54,90 г (выход 93%) сорафениба тозилата. Содержанием основного вещества 99,89%, остаточное содержание фенола - менее 0,01% по ВЭЖХ. Спектр 1Н ЯМР приведен на Фиг. 6.
Пример 2а. Получение аморфного сорафениба тозилата
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную механической якорной мешалкой, загружают 40,0 г D-фруктозы, 10,0 г лактозы моногидрата и 40,0 г мочевины. Смесь нагревают до температуры 55±5°С при медленном перемешивании. В полученную нагретую смесь вносят 10,0 г сорафениба тозилата, полученного по примеру 1. Перемешивание продолжают в течение 15 минут до получения вязкой однородной массы при температуре 55-60°С. В горячую смесь прибавляют в 500 мл охлажденной до +5°С очищенной воды при интенсивном перемешивании в течение 20 мин. Выделившийся осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), повторно суспендируют в 500 мл очищенной воды и перемешивают в течение 1 часа при температуре 20°С. Осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), промывают 3×100 мл воды очищенной и высушивают под вакуумом при температуре +40±5°С до постоянной массы. Получают 9,7 г аморфного сорафениба тозилата. Выход 97%. ESI-MS: m/z=465,08 (М+Н+). Образец полученного вещества полностью рентгеноаморфен по данным порошковой рентгеновской дифракции. Сохранность молекулярной структуры сорафениба тозилата, отсутствие продуктов деградации и других органических примесей, включая значимые уровни остаточных органических растворителей, подтверждается спектром 1Н ЯМР полученного продукта (Фиг. 7). Чистота полученного продукта исключает возможность оказания примесями и остаточными органическими растворителями «пластифицирующего» эффекта на полученную аморфную форму сорафениба тозилата. Отсутствие значимых уровней адсорбционной воды подтверждено кулонометрическим титрованием по К. Фишеру (ГФ XIII, Т. 1, стр. 719).
Пример 2b. Получение аморфного сорафениба тозилата
Получение аморфного сорафениба тозилата проводят в тех же условиях, что и в Примере 2а, за исключением того, что в качестве сырья используют сорафениба тозилат кристаллической формы I с содержанием основного вещества 99,40%. Полученный продукт отличается содержанием основного вещества 99,84% по данным ВЭЖХ. Подлинность полученного продукта подтверждается методом ИК-спектроскопии (Фиг. 8).
Пример 3. Получение аморфного сорафениба тозилата известным способом (по международной заявке WO 2009106825 A1, пример 2)
50 г сорафениба тозилата кристаллической формы I растворяют в 100 мл N,N-диметилформамида при перемешивании в течении 15 минут при температуре 25-30°С. Затем растворитель испаряют на распылительной сушильной установке Buchi В290 при 195-200°С. Полученный порошок досушивают при температуре 80-90°С под вакуумом до постоянной массы. Рентгенограмма полученного данным способом аморфного сорафениба тозилата соответствует рентгенограмме, показанной на Фиг. 2 международной заявки WO 2009106825 A1. Выход составил около 39 г (78%).
Пример 4. Определение остаточных органических растворителей
Для образцов аморфного сорафениба тозилата по изобретению остаточные органические растворители определяют методом газовой хроматографии в соответствии с ГФ РФ (ОФС.1.1.0008.15 «Остаточные органические растворители», ОФС.1.2.1.2.0004.15 «Газовая хроматография», ОФС.1.2.1.2.0001.15 «Хроматография») на газовом хроматографе с программированием температуры, снабженном пламенно-ионизационным детектором GC-2010 Plus, Shimadzu (Япония) и автоматическим устройством для анализа равновесной паровой фазы типа «Headspace», АОС-5000 Plus, Shimadzu (Швейцария).
Хроматографические условия:
- капиллярная кварцевая колонка размером 30 м × 0,32 мм, заполненная сорбентом (6%-цианопропилфенил)-диметилполисилоксан, толщина неподвижной фазы 1.8 мкм (типа ZB-624, кат. №: 7HM-G005-31, «Phenomenex», США);
- температура колонки - 45°С (5 мин) → 20°С/мин → 190°С (3 мин);
- температура инжектора - 200°С;
- детектор - пламенно-ионизационный (ПИД);
- скорость подачи воздуха для ПИД - 450 мл/мин*;
- скорость подачи водорода для ПИД - 45 мл/мин*;
- температура детектора - 250°С;
- газ-носитель - азот;
- скорость газа-носителя - 1 мл/мин;
- расщепление потока - 20:1;
- время регистрации - 15,25 мин.
Пример 5. Получение готового лекарственного средства в форме таблеток, содержащих аморфный сорафениба тозилат, 200 мг
Отвешивают на весах и просеивают в индивидуальные маркированные контейнеры следующие компоненты:
- Сорафениба тозилат аморфный по примерам 2а, 2b или 3 - 247,0±1,0 г (в пересчете на сорафениба основание 200,0±1,0 г);
- Целлюлоза микрокристаллическая (VIVAPUR 101, производства JRS PHARMA, Германия) - 16,0±1,0 г;
- Натрия кроскармеллоза (Solutab А, производства Blanver, Бразилия) - 36,4±1,0 г;
- Гипромеллоза (Methogel K100 Premium LVCR Hydroxypropyl Methylcellulose, Dow Chemical Company, США) - 10,2±1,0 г;
- Магния стеарат (NutriMag STv производства CALMAGS GmbH, Германия) - 2,6±1,0 г;
- Натрия лаурилсульфат (Kolliphor SLS Fine, производства BASF SE, Германия) - 1,7±1,0 г.
Для просева стеарата магния используют сита с размером ячеек 0,200±0,0083 мм, для остальных компонентов - 0,400±0,015 мм.
В смеситель последовательно загружают сорафениба тозилат, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, натрия лаурилсульфат и перемешивают со скоростью 20±1 об/мин. Процесс грануляции ведут до полного расходования гранулирующей жидкости (гипромеллозы). Сушку и калибровку гранул осуществляют на оборудовании типа «кипящий слой». В смеситель загружают сухой гранулят и магний стеарат. Опудривание осуществляют в течение 2-5 минут. Полученную массу для таблетирования выгружают в сборник для таблетмассы. Процесс таблетирования осуществляют на роторном таблет-прессе с обеспыливателем.
Готовят суспензию для покрытия таблеток оболочкой из компонентов - Опадрай II синий, спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель синий, блестящий FCF. Покрытие таблеток-ядер пленочной оболочкой ведут в установке для тонкослойного покрытия. Процесс нанесения суспензии продолжается до тех пор, пока не будет достигнута требуемая средняя масса таблетки - 350,84 г ± 5%.
Пример 6. Испытания на растворимость препарата, содержащего аморфный сорафениба тозилат по примеру 2а
Испытание проводят в соответствии с требованиями ГФ XIII, «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Для проведения испытания используют прибор с лопастной мешалкой, скорость вращения 75 об/мин. Среда для растворения 1% раствор натрия лayрилсульфата в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты, объем - 900 мл, температура - 37±0,5°С, время растворения - 15 мин.
Количество сорафениба тозилата, перешедшего в раствор, определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе любого типа, снабженном ультрафиолетовым детектором и системой обработки данных. Не менее 80% (Q) от заявленного количества сорафениба (C21H16ClF3N4O3) должно перейти в раствор через 15 мин.
В сосуд для растворения вносят 900 мл среды для растворения и оставляют до достижения требуемой температуры. Начав перемешивание, помещают 1 таблетку. Через 15 мин после начала вращения отбирают 5 мл среды растворения, охлаждают ее до комнатной температуры и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм типа Millex HN («Merck Millipore»), отбрасывая первые порции фильтрата (испытуемый раствор).
Пример 7. Исследование стабильности аморфного сорафениба тозилата
Стабильность образцов аморфного сорафениба тозилата, полученных по примерам 2а,b была подтверждена отсутствием пиков на порошковой дифрактограмме после двух месяцев хранения при температуре 25±2°С и относительной влажности 60±5%. Для образца известной аморфной формы сорафениба тозилата по примеру 3 после хранения при тех же условиях на порошковой дифрактограмме наблюдалось появление рефлексов, превышающих уровень шума, на фоне сохраняющегося широкого гало.
Пример 8. Ускоренные испытания стабильности препарата, содержащего сорафениба тозилат 200 мг
Ускоренные испытания стабильности препарата проводили в течение 6 месяцев при температуре 40±2°С и относительной влажности 75±5%. На основании результатов изучения стабильности был подтвержден срок годности лекарственного препарата в течение 24 месяцев.
Пример 9. Исследование гигроскопичности аморфного сорафениба тозилата по примерам 2а, b и 3, а также кристаллической формы сорафениба тозилата
Оценка гигроскопичности образцов аморфного сорафениба тозилата, полученных по примерам 2а, 2b, 3 и кристаллической формы сорафениба тозилата производилась в соответствии с Европейской Фармакопеей [Characters section in monographs. European Pharmacopoeia 6, version 6.8, Section 5.11 ed.2010] в условиях относительной влажности 80±2% при 25°С в течение 24 ч.
В соответствии с критериями Европейской Фармакопеи прибавка в массе образца < 2% и ≥ 0,2%, все исследованные образцы сорафениба тозилата следует классифицировать как слабо гигроскопичные.
Пример 10. Исследование фармакокинетики аморфного сорафениба тозилата
Крысы-самки Вильстар-Альбино весом 180-200 г содержались в стандартных лабораторных условиях при температуре 23°С и влажности 45±5%. Животные были разделены на четыре группы, по 5 особей в каждой. Первая группа получала однократную дозу суспензии кристаллического сорафениба тозилата, вторая - известного аморфного сорафениба тозилата (Пример 3), третья и четвертая - аморфного сорафениба тозилата по настоящему изобретению, полученных по примерам 2а и 2b, соответственно. Дозировка во всех случаях составляла 7,5 мг/кг однократно. Препарат в форме водной суспензии в очищенной воде вводился через желудочно-кишечный зонд.
Образцы крови (250 мкл) отбирались через глазное венозное сплетение через 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0; 14,0; 24,0; 34,0; 48,0; 58,0; 72,0 ч. Образцы крови центрифугировались при 3000 об/мин в течение 10 минут. Отбиралось ~0,150 мл сыворотки и хранилось при -20°С.
Пример 11. Оценка терапевтической эффективности аморфного сорафениба тозилата
Терапевтическая эффективность сорафениба тозилата изучалась на ксенографтной модели почечноклеточной карциномы (HCC-PDX). HCC-PDX модели были созданы из опухолевой ткани методом резекции. Части опухолевой ткани ксенографта (~30 мм3) имплантировались в правый бок мыши. Лечение сорафенибом тозилатом начинали, когда объем опухоли достигал 150-200 мм3. Животных умерщвляли при достижении объема опухоли более 2000 мм3. Мышей разделяли на 5 групп, по 6 особей в каждой. Группа I получала лечение кристаллическим сорафениба тозилатом, группа II - известным аморфным. Группы III и IV лечили аморфным сорафениба тозилатом, полученным по примерам 2а и 2b, соответственно. Контрольной группе вводили чистую смесь крем афор/этанол/вода 12,5/12,5/75. Суспензию сорафениба тозилата вводили через желудочно-кишечный зонд один раз в день в течение 28 дней. Сорафениба тозилат в дозировке 30 мг/кг растворяли в смеси крем афор/этанол/вода 12,5/12,5/75. Размер опухоли измерялся дважды в неделю, используя штангенциркуль. Объем опухоли рассчитывался, исходя из формулы (L×W2)/2, где L - наибольший диаметр опухоли, W - наименьший диаметр. Ингибирование опухолевого роста оценивалось в конце периода лечения. Сравнивались объемы опухолей в каждой группе. Для исследования применялись иммунодефицитные мыши-самки, безволосые альбиносы, в возрасте 6-8 недель. Животные содержались при температуре 23°С, имели свободный доступ к еде и воде. При лечении сорафенибом тозилатом потеря массы тела мышей составила не более 10%.
На Фиг. 9 представлен график изменения среднего объема опухоли в течение периода лечения и в течение 14 дней после окончания лечения. Наибольшее подавление и наименьший рост опухоли в дальнейшем наблюдался в группах III и IV, где лечение проводилось аморфным сорафенибом тозилатом, полученным по примерам 2а и 2b. В контрольной группе, где мыши не получали лечение сорафенибом тозилатом, наблюдался неконтролируемый рост опухоли свыше 2000 мм3.
Оценка терапевтической эффективности препарата проводилась на основе сравнения среднего объема опухоли на конец лечения в каждой группе. Наибольшее подавление опухолевого роста наблюдалось в группах III и IV, где животные получали лечение аморфным сорафенибом тозилатом, полученных по примерам 2а и 2b, соответственно. На Фиг. 10 представлено сравнение объема опухоли в группах I-IV на конец периода лечения.
Claims (22)
1. Способ получения стабильной аморфной формы 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:
a. загрузка 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата в нагретую смесь D-фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины, в массовом соотношении 4:1:4, при температуре 55±5°С;
b. перемешивание полученной смеси при температуре 55-60°С;
c. прибавление к смеси воды, охлажденной до +5°С, при перемешивании;
e. фильтрование полученного осадка;
f. приготовление суспензии осадка в воде;
g. перемешивание суспензии при температуре 20±10°С в течение 1±0,25 часа;
h. фильтрование полученного осадка;
i. промывание осадка водой на фильтре;
j. высушивание полученного продукта до постоянной массы под вакуумом при температуре +40±5°С.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что до загрузки 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата в нагретую смесь D-фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины осуществляют следующие стадии:
a. взаимодействие 4-(4-аминофенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида и 30,00 г фенил[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамата в диметилсульфоксиде при перемешивании при температуре 60±10°С;
b. прибавление к полученному раствору воды, нагретой до 60±10°С;
c. охлаждение раствора до 25±10°С;
d. перемешивание и фильтрование полученного осадка;
e. промывание осадка водой, затем этилацетатом;
f. высушивание осадка под вакуумом;
g. приготовление суспензии полупродукта в ацетоне;
h. прибавление к полученной суспензии раствора пара-толуолсульфокислоты моногидрата в ацетоне;
i. перемешивание полученной смеси;
j. фильтрование образовавшегося осадка;
k. промывание водой полученного сырца 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020112728A RU2766288C2 (ru) | 2020-03-30 | 2020-03-30 | Аморфная форма 4-{ 4-[({ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино} карбонил)-амино]фенокси} -n-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020112728A RU2766288C2 (ru) | 2020-03-30 | 2020-03-30 | Аморфная форма 4-{ 4-[({ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино} карбонил)-амино]фенокси} -n-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020112728A3 RU2020112728A3 (ru) | 2021-09-30 |
| RU2020112728A RU2020112728A (ru) | 2021-09-30 |
| RU2766288C2 true RU2766288C2 (ru) | 2022-03-11 |
Family
ID=77999448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020112728A RU2766288C2 (ru) | 2020-03-30 | 2020-03-30 | Аморфная форма 4-{ 4-[({ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино} карбонил)-амино]фенокси} -n-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2766288C2 (ru) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
| RU2316326C2 (ru) * | 2001-12-03 | 2008-02-10 | Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн | Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины |
| WO2009106825A1 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Cipla Limited | Polymorphs of sorafenib and salts thereof |
| WO2010142678A2 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Ratiopharm Gmbh | Polymorphs of 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-n-methyl-pyridine-2-carboxamide |
| CN104761492A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法 |
| CN107162965A (zh) * | 2016-03-07 | 2017-09-15 | 神威药业集团有限公司 | 一种索拉非尼半甲苯磺酸盐无定型形式及其制备方法 |
-
2020
- 2020-03-30 RU RU2020112728A patent/RU2766288C2/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
| RU2316326C2 (ru) * | 2001-12-03 | 2008-02-10 | Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн | Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины |
| WO2009106825A1 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Cipla Limited | Polymorphs of sorafenib and salts thereof |
| WO2010142678A2 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Ratiopharm Gmbh | Polymorphs of 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-n-methyl-pyridine-2-carboxamide |
| CN104761492A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法 |
| CN107162965A (zh) * | 2016-03-07 | 2017-09-15 | 神威药业集团有限公司 | 一种索拉非尼半甲苯磺酸盐无定型形式及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Zhang, L., Xia, W., Wang, B., Luo, Y., & Lu, W. "Convenient Synthesis of Sorafenib and Its Derivatives", Synthetic Communications, 2011, 41(21), р. 3140-3146. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2020112728A3 (ru) | 2021-09-30 |
| RU2020112728A (ru) | 2021-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7174006B2 (ja) | 抗癌性組成物 | |
| US5319097A (en) | Pharmaceutical agents | |
| EP2244712B1 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| JP6211072B2 (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| JP6370377B2 (ja) | 非晶質形態のダサチニブの塩 | |
| Herbrink et al. | Improving the solubility of nilotinib through novel spray-dried solid dispersions | |
| JP7144510B2 (ja) | 経口投与可能なｈｉｆプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の共結晶 | |
| KR20170086657A (ko) | 항암 조성물 | |
| ES2618411T3 (es) | Nuevas formas cristalinas de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético | |
| RU2766288C2 (ru) | Аморфная форма 4-{ 4-[({ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино} карбонил)-амино]фенокси} -n-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний | |
| EP3274332B1 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
| EP3274333B1 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| JP2020500936A (ja) | ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法 | |
| BR112021008732A2 (pt) | ingredientes farmacêuticos amorfos ativos compreendendo carbonato de magnésio mesoporoso substancialmente amorfo | |
| EP3887356B1 (en) | Multi-component crystals of an orally available hif prolyl hydroxylase inhibitor | |
| EP3572069A1 (en) | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide | |
| EP3339292A1 (en) | Cocrystals of apremilast | |
| EP3898569A1 (en) | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| RU2774382C1 (ru) | Способ получения аморфной формы n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3h-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида малата, продукт и его применение для лечения онкологических и иммунологических заболеваний | |
| RU2777433C2 (ru) | Способ получения безводной аморфной формы n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида | |
| EA041771B1 (ru) | Гидратированная аморфная форма 4-(2,4-дихлор-5-метоксианилино)-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрила (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний | |
| WO2024133637A1 (en) | Crystalline form of an mdm2-p53 inhibitor and pharmaceutical compositions | |
| WO2004019989A1 (fr) | Compose d'inclusion a base de nateglinide | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao |