KR102318720B1 - 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형 - Google Patents

프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형 Download PDF

Info

Publication number
KR102318720B1
KR102318720B1 KR1020207024326A KR20207024326A KR102318720B1 KR 102318720 B1 KR102318720 B1 KR 102318720B1 KR 1020207024326 A KR1020207024326 A KR 1020207024326A KR 20207024326 A KR20207024326 A KR 20207024326A KR 102318720 B1 KR102318720 B1 KR 102318720B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
delete delete
salt
crystalline
acetic acid
Prior art date
Application number
KR1020207024326A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200102556A (ko
Inventor
클라우디아 위츠시
정 민 박
마이클 디. 톰슨
마이클 죤 마르티넬리
데이빗 에이. 예오웰
마이클 피. 아렌드
Original Assignee
피브로겐, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48857025&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102318720(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 피브로겐, 인크. filed Critical 피브로겐, 인크.
Priority to KR1020217034322A priority Critical patent/KR20210130849A/ko
Publication of KR20200102556A publication Critical patent/KR20200102556A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102318720B1 publication Critical patent/KR102318720B1/ko

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정성 고체 형태, 그 형태의 제조 방법 및 그것의 약학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF THE PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR [(4-HYDROXY-1-METHYL-7-PHENOXY-ISOQUINOLINE-3-CARBONYL)-AMINO]-ACETIC ACID}
관련 출원과의 교차 참조
본 출원은 2012년 7월 16일에 출원된 미국 출원 번호 61/672,191, 2013년 2월 22일에 출원된 61/768,297 및 2013년 6월 7일에 출원된 61/832,566에 대한 35 U.S.C. § 119(e)하의 유익을 주장하며, 상기 출원들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정성 고체 형태, 그것의 제조 방법, 및 그것의 약학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
화합물은 하나 또는 그것보다 많은 결정형으로 존재할 수 있다. 약물 물질의 결정형은 융점, 용해도, 분해 속도, 광학 및 기계적 특성, 증기압, 흡습성, 입자 형상, 밀도 및 유동성을 포함하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 이들 특성은 약물 제품으로서 화합물을 처리 및/또는 제조하는 능력에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 결정형은 또한 상이한 안정성 및 생체활용성을 나타낼 수 있다. 약물 제품의 가장 안정된 결정형은 자주 다른 결정형으로의 전환에 대한 최소 가능성 및 그것의 보다 큰 화학적 안정성을 토대로 약물 개발 중에 선택된다. 약물 제품의 품질, 안전성 및 효능을 보장하기 위하여, 안정하고, 반복적으로 제조되며 선호하는 물리화학적 특성을 가지는 결정형을 선택하는 것이 중요하다.
[(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(이하 화합물 A)은 미국 특허 번호 7,323,475에 기술되어 있는 것과 같은 저산소증 유도성 인자(HIF) 프롤릴 하이드록실라제의 강력한 억제제이다. HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 HIF의 안정성 및/또는 활성을 증가시키는 데 유용하며, 무엇보다 빈혈, 허혈 및 저산소증을 포함하여 HIF와 관련된 장애를 치료하고 방지하는 데 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 이들 및 다른 필요를 화합물 A의 결정형, 염 및 용매 화합물을 제공함으로써 만족시킨다. 본 발명은 또한 화합물 A의 비정질 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 비정질 또는 하나 또는 그것보다 많은 결정형의 화합물 A를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 비정질 및 결정성 고체 형태의 제조 방법 및 그것을 빈혈, 허혈 및 저산소증을 포함한 질환을 포함하여 HIF-관련 장애의 치료 및 방지에 사용하는 방법을 제공한다.
그로써, 제공되는 한 구체예는 다음의 피크: 8.5, 16.2 및 27.4˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(화합물 A 형태 A)이다.
제공되는 다른 구체예는 다음의 피크: 4.2, 8.3 및 16.6˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 반수화물(화합물 A 형태 B)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 다음의 피크: 4.5, 13.7 및 16.4˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 헥사플루오로프로판-2-올 용매 화합물(화합물 A 형태 C)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 다음의 피크: 8.4, 8.5 및 16.8˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 DMSO:물 용매 화합물(화합물 A 형태 D)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 다음의 피크: 5.3, 16.0 및 21.6˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 나트륨 염(화합물 A 나트륨 염)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 다음의 피크: 20.8, 21.8 및 25.4˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 L-아르기닌 염(화합물 A L-아르기닌 염)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 다음의 피크: 19.8, 20.7 및 21.2˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 L-라이신 염(화합물 A L-라이신 염)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 다음의 피크: 21.8, 22.7 및 27.1˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 에탄올아민 염(화합물 A 에탄올아민 염)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 다음의 피크: 16.9, 23.7 및 25.0˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 다이에탄올아민 염(화합물 A 다이에탄올아민 염)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 다음의 피크: 10.1, 14.2 및 21.1˚2θ±0.2˚2θ를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 트로메싸민 염(화합물 A 트로메싸민 염)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 비정질 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(비정질 화합물 A)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 비정질 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 칼륨염(화합물 A 칼륨염)이다.
제공되는 또 다른 구체예는 화합물 A의 결정성 또는 비정질 형태, 또는 그것의 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관련된다.
추가로, 본 발명은 한 구체예에서 적어도 부분적으로 저산소증 유도성 인자(HIF)에 의해 중재되는 질환의 치료, 사전처리 또는 질환의 개시 또는 진전의 지연 방법을 제공한다. 그 방법은 그런 필요가 있는 환자에게 상기에서 일반적으로 기술된 것과 같은 화합물 A 형태 A, 화합물 A 형태 B, 화합물 A 형태 C, 화합물 A 형태 D, 화합물 A 나트륨 염, 화합물 A L-아르기닌 염, 화합물 A L-라이신 염, 화합물 A 에탄올아민 염, 화합물 A 다이에탄올아민 염, 화합물 A 트로메싸민 염, 비정질 화합물 A 및 화합물 A 칼륨염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 적어도 부분적으로 에피트로포이에틴(EPO)에 의해 중재된 질환을 치료, 사전처리 또는 질환의 개시 또는 진전을 지연시키는 방법이 제공되는데, 그 방법은 그런 필요가 있는 환자에게 상기에서 일반적으로 기술된 것과 같은 화합물 A 형태 A, 화합물 A 형태 B, 화합물 A 형태 C, 화합물 A 형태 D, 화합물 A 나트륨 염, 화합물 A L-아르기닌 염, 화합물 A L-라이신 염, 화합물 A 에탄올아민 염, 화합물 A 다이에탄올아민 염, 화합물 A 트로메싸민 염, 비정질 화합물 A 및 화합물 A 칼륨염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 빈혈을 치료, 사전처리 또는 빈혈의 개시 또는 진전을 지연시키는 방법이 제공되는데, 그 방법은 그런 필요가 있는 환자에게 상기에서 일반적으로 기술된 것과 같은 화합물 A 형태 A, 화합물 A 형태 B, 화합물 A 형태 C, 화합물 A 형태 D, 화합물 A 나트륨 염, 화합물 A L-아르기닌 염, 화합물 A L-라이신 염, 화합물 A 에탄올아민 염, 화합물 A 다이에탄올아민 염, 화합물 A 트로메싸민 염, 비정질 화합물 A 및 화합물 A 칼륨염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 HIF 하이드록실라제 효소의 활성을 억제하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 HIF 하이드록실라제 효소를 상기에서 일반적으로 기술된 것과 같은 화합물 A 형태 A, 화합물 A 형태 B, 화합물 A 형태 C, 화합물 A 형태 D, 화합물 A 나트륨 염, 화합물 A L-아르기닌 염, 화합물 A L-라이신 염, 화합물 A 에탄올아민 염, 화합물 A 다이에탄올아민 염, 화합물 A 트로메싸민 염, 비정질 화합물 A 및 화합물 A 칼륨염으로 이루어지는 군으로부터 선택된, 치료적으로 효과적인 양의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
도 1은 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 화합물 A 형태 A의 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 3은 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(상부)과 함께 도표화된 화합물 A 형태 B(바닥)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물 A 형태 B의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 5는 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(상부)과 함께 도표화된 화합물 A 형태 C(바닥)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 화합물 A 형태 C의 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(상부) 및 열중량 분석(TGA)(바닥)을 도시한다.
도 7은 화합물 A 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 화합물 A 형태 D의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 9는 분리된 상태(바닥) 및 40℃/75% RH(상부)에서의 화합물 A 나트륨 염의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 화합물 A 나트륨 염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 11은 분리된 상태(바닥) 및 40℃/75% RH(상부)에서의 화합물 A L-아르기닌 염의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 화합물 A L-아르기닌 염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 13은 분리된 상태(바닥) 및 40℃/75% RH(상부)에서의 화합물 A L-라이신 염의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 화합물 A L-라이신 염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 15는 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥), 분리된 상태의 화합물 A 에탄올아민 염 패턴 1(바닥에서 두 번째), 40℃/75% RH에서의 화합물 A 에탄올아민 염 패턴 3(중간), 분리된 상태의 화합물 A 에탄올아민 염 패턴 2(상부에서 두 번째) 및 40℃/75% RH에서의 화합물 A 에탄올아민 염 패턴 2(상부)를 도시한다.
도 16은 화합물 A 에탄올아민 염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 17은 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥), 아세톤으로부터의 화합물 A 다이에탄올아민 염 패턴 1(바닥에서 두 번째), THF로부터의 화합물 A 다이에탄올아민 염 패턴 1(상부에서 두 번째) 및 40℃/75% RH에서의 화합물 A 다이에탄올아민 염을 도시한다.
도 18은 화합물 A 다이에탄올아민 염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 19는 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥), 및 분리된 상태(중간) 및 40℃/75% RH(상부)에서의 화합물 A 트로메싸민 염을 도시한다.
도 20은 화합물 A 트로메싸민 염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 21은 분리된 상태(바닥) 및 40℃/75% RH(상부)에서의 화합물 A 칼륨염의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 22는 화합물 A 칼륨염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 23은 비정질 화합물 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 24는 화합물 A 형태 A의 열중량 분석(TGA)을 도시한다.
도 25는 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥), 및 분리된 상태(중간) 및 40℃/75% RH(상부)에서의 화합물 A 염산염을 도시한다.
도 26은 화합물 A 염산염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 27은 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥), 및 분리된 상태(중간) 및 40℃/75% RH(상부)에서의 화합물 A 황산염을 도시한다.
도 28은 화합물 A 황산염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 29는 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥), 분리된 상태(바닥에서 두 번째) 및 40℃/75% RH에서의(중간) 화합물 A 메탄설폰산염 패턴 1, 및 분리된 상태(상부에서 두 번째) 및 40℃/75% RH에서의(상부) 화합물 A 메탄설폰산염 패턴 2를 도시한다.
도 30은 화합물 A 메탄설폰산염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 31은 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥), 및 분리된 상태의 화합물 A 비스 트라이에틸아민 염(중간) 및 40℃/75% RH에서의 화합물 A 비스 트라이에틸아민 염(상부)을 도시한다.
도 32는 화합물 A 트라이에틸아민 염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 33은 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥) 및 40℃/75% RH에서의 화합물 A 반칼슘염(두 번째 결과물)을 도시한다.
도 34는 화합물 A 반칼슘염의 열중량 분석(TGA)(상부) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 35는 화합물 A 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(바닥) 및 40℃/75% RH에서의 화합물 A 반마그네슘염(두 번째 결과물)을 도시한다.
도 36은 화합물 A 반마그네슘염의 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(바닥)을 도시한다.
도 37은 화합물 A 형태 A의 분자 형태를 도시한다.
화합물 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(화합물 A)은 저산소증 유도성 인자(HIF) 프롤릴 하이드록실라제의 강력한 억제제이고 다음 식을 가진다:
Figure 112020088634892-pat00001
화합물 A
본 발명은 화합물 A의 결정형, 화합물 A의 염 및 화합물 A의 용매 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화합물 A의 비정질 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 비정질 또는 결정형의 화합물 A를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 비정질 및 결정성 고체 형태의 제조 방법 및 그것들을 빈혈, 허혈 및 저산소증을 포함하는 질환을 포함하는 HIF-관련 장애를 치료 및 방지하기 위해 사용하는 방법을 제공한다.
추가로 상세하게 논의하기에 앞서, 다음의 용어들을 정의하기로 한다.
1. 정의
본원에서 사용되는 다음의 용어들은 다음의 의미를 가진다.
단일 형태를 나타내는 단어들은 맥락이 명백하게 다르게 표시하지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 그러므로 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 단일 화합물 및 다수의 상이한 화합물들을 둘 다 포함한다.
용어 "약"은 숫자, 예를 들어 범위를 포함하여 온도, 시간, 양 및 농도를 표시하기 전에 사용될 때 ±10%, ±5% 또는 ±1%만큼 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다.
용어 "용매 화합물"은 화합물 A와 용매를 조합함으로써 형성된 복합체를 나타낸다.
용어 "실질적으로 비정질" 및 "거의 비정질"은 소량의 결정성 화합물 A가 존재할 수 있는 비정질 화합물 A를 나타낸다. 어떤 구체예에서, 결정성 화합물 A의 양은 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만이다.
"투여"는 제제를 환자에게 도입하는 것을 나타낸다. 치료하는 의사 등에 의해 결정될 수 있는 치료적 양이 투여될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 A의 결정형에 대해서는 경구 경로의 투여가 바람직하다. 관련된 용어 및 구절 "투여하는" 및 "의 투여"는, 화합물 또는 약학적 조성물(및 문법상의 동등물)은 의료 전문가에 의해 또는 환자 자신의 자체-투여에 의한 환자에 대한 투여일 수 있는 직접 투여 및/또는 약물을 처방하는 행위일 수 있는 비간접 투여 둘 다를 나타낸다. 예를 들어 환자에게 약물을 자체-투여하도록 지시하거나 및/또는 환자에게 약물 처방을 내리는 의사는 환자에게 약물을 투여하는 것이다. 어떤 경우든지 투여는 약물의 환자에게로의 전달을 수반한다.
본원에서 사용되는 것과 같은 "부형제"는 약학적 생성물의 제조에 사용된 비활성 또는 활성이 없는 물질을 의미하며, 이를테면 제한 없이 결합제, 붕괴제, 코팅제, 압축/캡슐화제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구제, 감미제 또는 풍미제, 현탁/겔화제 또는 습식 과립화제로서 사용되는 어떠한 물질을 포함한다. 결합제는 예컨대 카보폴, 포비돈, 잔산 고무 등을 포함하고; 코팅제는 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 겔란 고무, 말토덱스트린 등을 포함하며; 압축/캡슐화제는 예컨대 칼슘 카보네이트, 덱스트로스, 프룩토스, 꿀, 락토스(무수물 또는 일수화물; 임의로 아스파탐, 셀룰로스 또는 미정질 셀룰로스와 조합됨), 전분, 슈크로스 등을 포함하고; 붕괴제는 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 겔란 고무, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함하며; 크림 및 로션은 예컨대 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 등을 포함하며; 씹을 수 있는 정제용 물질로는 예컨대 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토스(일수화물, 임의로 아스파탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 비경구제는 예컨대 만니톨, 포비돈 등을 포함하며; 가소제는 예컨대 다이뷰틸 세바세이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등을 포함하고; 현탁/겔화제는 예컨대 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 잔산 고무 등을 포함하며; 감미제는 예컨대 아스파탐, 덱스트로스, 프룩토스, 솔비톨, 슈크로스 등을 포함하고; 습식 과립화제는 예컨대 칼슘 카보네이트, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스 등을 포함한다.
"치료적으로 효과적인 양" 또는 "치료적 양"은 질환에 걸린 환자에게 투여될 때 의도된 치료적 효과, 예를 들어 환자 질환의 하나 또는 그것보다 많은 증상의 완화, 개선, 일시적 완화 또는 제거를 나타낼 약물 또는 제제의 양을 나타낸다. 치료적으로 효과적인 양은 치료되는 대상 및 질환, 대상의 체중 및 연령, 질환의 심각성, 선택된 특정 조성물 또는 부형제, 이어지는 투약 처방, 투여 시점, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이고, 이것들은 모두 해당 기술분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 전체 치료 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 일어나는 것이 아니며, 단지 일련의 용량의 투여 후에 일어날 수 있다. 그러므로, 치료적으로 효과적인 양은 1회 또는 그것보다 많은 횟수의 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, 빈혈 치료의 맥락에서 치료적으로 효과적인 양의 제제는 환자의 빈혈의 하나 또는 그것보다 많은 증상을 완화, 개선, 일시적 완화 또는 제거하는 제제의 양을 말한다.
"치료", "치료하는" 및 "치료하다"는 질병, 장애 또는 질환 및/또는 그것의 증상의 해로운 또는 어떠한 다른 원하지 않는 효과를 감소시키거나 개선하기 위한 제제로 질병, 장애 또는 질환에 대해 작용하는 것으로서 정의된다. 본원에서 사용되는 것과 같이 치료는 인간 환자의 치료를 커버하고 (a) 질병에 취약한 것으로 측정되지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에게서 질환의 발생 위험을 감소시키고, (b) 질환의 발달을 지연시키며, 및/또는 (c) 질환을 없애는, 즉 질환의 퇴행을 유발하고 및/또는 질환의 하나 또는 그것보다 많은 증상을 없애는 것을 포함한다.
"XRPD 패턴"은 x-축 상에 회절각(즉 ˚2θ) 및 y-축 상에 세기가 표시된 x-y 그래프이다. 이 패턴 내에서 피크는 결정성 고체 형태를 특징짓기 위해 사용될 수 있다. 어떠한 데이터 측정으로도 XRPD 데이터는 가변적이다. 데이터는 자주 피크 세기가 특히 샘플 제제에 민감해서(예를 들면 입자 크기, 수분 함량, 용매 함량 및 바람직한 방향 효과가 민감성에 영향을 미친다) 상이한 조건 하에 제조된 동일한 물질의 샘플이 약간 상이한 패턴을 생성할 수 있기 때문에 피크의 회절 세기를 포함하기보다는 피크의 회절 각에 의해 단독으로 표시된다; 이런 가변성은 통상적으로 회절 각의 가변성보다 더 크다. 회절각 가변성은 또한 샘플 제제에 민감할 수 있다. 가변성의 다른 공급원은 기기 변수 및 X-선 원데이터의 처리로부터 유래한다: 상이한 X-선 기기는 상이한 변수들을 사용하여 작동하고, 이것들은 동일한 고체 형태로부터 약간 상이한 XRPD 패턴을 유발할 수 있고, 유사하게 상이한 소프트웨어 패키지는 X-선 데이터를 다르게 처리하며 이것이 또한 가변성을 유발한다. 가변성의 이들 및 다른 공급원은 약학 분야의 통상적인 숙련자들에게 공지되어 있다. 그런 가변성의 공급원으로 인해, XRPD 패턴에서 ±0.2˚2θ의 가변성을 회절각으로 배정하는 것이 통상적이다.
2. 화합물 A의 고체 형태
상기에서 일반적으로 기술된 것과 같이, 본 발명은 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(화합물 A)의 고체 형태를 제공한다.
화합물 A 형태 A는 8.5, 16.2 및 27.4˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 12.8, 21.6 및 22.9˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 형태 A는 또한 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 형태 A는 약 223℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 형태 A는 또한 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A 형태 B는 4.2, 8.3 및 16.6˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 12.5, 14.1 및 17.4˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 형태 B는 또한 실질적으로 도 3에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 형태 B는 약 222℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 형태 B는 또한 실질적으로 도 4에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A 형태 C는 4.5, 13.7 및 16.4˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 15.4, 15.5 및 20.6˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 형태 C는 또한 실질적으로 도 5에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 형태 C는 약 222℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 형태 C는 또한 실질적으로 도 6에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A 형태 D는 8.4, 8.5 및 16.8˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 4.2, 12.6 및 28.4˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 형태 D는 또한 실질적으로 도 7에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 형태 D는 약 222℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 형태 D는 또한 실질적으로 도 8에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A 나트륨 염은 5.3, 16.0 및 21.6˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 18.7, 19.2 및 24.0˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 A 나트륨 염은 또한 실질적으로 도 9에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 화합물 A 나트륨 염은 약 314℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 A 나트륨 염은 또한 실질적으로 도 10에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A L-아르기닌 염은 20.8, 21.8 및 25.4˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 22.7, 23.4 및 26.4˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 A L-아르기닌 염은 또한 실질적으로 도 11에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 화합물 A L-아르기닌 염은 약 210℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 A L-아르기닌 염은 또한 실질적으로 도 12에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A L-라이신 염은 19.8, 20.7 및 21.2˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 10.2, 16.9 및 18.4˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 A L-라이신 염은 또한 실질적으로 도 13에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 화합물 A L-라이신 염은 약 237℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 A L-라이신 염은 또한 실질적으로 도 14에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A 에탄올아민 염은 21.8, 22.7 및 27.1˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 21.1, 26.2 및 26.6˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 A 에탄올아민 염은 또한 실질적으로 도 15에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 화합물 A 에탄올아민 염은 약 171℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 A 에탄올아민 염은 또한 실질적으로 도 16에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A 다이에탄올아민 염은 16.9, 23.7 및 25.0˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 19.6, 22.6 및 26.0˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 A 다이에탄올아민 염은 또한 실질적으로 도 17에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 화합물 A 다이에탄올아민 염은 약 150℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 A 다이에탄올아민 염은 또한 실질적으로 도 18에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 A 트로메싸민 염은 10.1, 14.2 및 21.1˚2θ±0.2˚2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다. 디프랙토그램은 20.1, 25.7 및 28.4˚2θ±0.2˚2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 A 트로메싸민 염은 또한 실질적으로 도 19에 도시된 것과 같은 그것의 전체 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 화합물 A 트로메싸민 염은 약 176℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 A 트로메싸민 염은 또한 실질적으로 도 20에 도시된 것과 같은 그것의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
본 발명에는 또한 비정질 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(비정질 화합물 A) 및 실질적으로 비정질 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 칼륨염(화합물 A 칼륨염)이 제공된다. 실질적으로 비정질인 화합물 A 칼륨염은 약 291℃에서 흡열 반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 특징으로 한다(도 22).
아래의 실시예에서 기술되는 것과 같이, 형태 A는 화합물 A의 형태 B, C 및 D 중에서 가장 안정한 결정형이다.
3. 약학적 조성물, 제형 및 투여 경로
한 측면으로, 본 발명은 다음 구조식을 가지는 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(화합물 A)의 하나 또는 그것보다 많은 결정형 또는 그것의 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112020088634892-pat00002
화합물 A
한 구체예에서, 약학적 조성물은 상기에서 일반적으로 기술된 것과 같이 다음: 화합물 A 형태 A, 화합물 A 형태 B, 화합물 A 형태 C, 화합물 A 형태 D, 화합물 A 나트륨 염, 화합물 A L-아르기닌 염, 화합물 A L-라이신 염, 화합물 A 에탄올아민 염, 화합물 A 다이에탄올아민 염, 화합물 A 트로메싸민 염, 비정질 화합물 A 및 화합물 A 칼륨염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 형태 A의 화합물 A를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 85%의 화합물 A가 형태 A인 화합물 A를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 90%의 화합물 A가 형태 A인 화합물 A를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 95%의 화합물 A가 형태 A인 화합물 A를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 99%의 화합물 A가 형태 A인 화합물 A를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 99.5%의 화합물 A가 형태 A인 화합물 A를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 99.9%의 화합물 A가 형태 A인 화합물 A를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 99.99%의 화합물 A가 형태 A인 화합물 A를 포함한다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 비타민 B12, 엽산, 황산 철, 재조합 인간 에리트로포이에틴 및 적혈구생성 자극제(ESA)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제를 더 포함한다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 전달용으로 제형된다. 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제형된다.
본 발명의 결정형은 해당 기술분야에서 잘 알려져 있는 것과 같이, 직접 또는 적당한 부형제와 함께 약학적 조성물로서 전달될 수 있다. 본원에 포함된 다양한 치료는 본 발명의 결정형의 효과적인 양을 필요로 하는 대상, 예컨대 만성 신부전증, 당뇨병, 암, AIDS, 방사선 요법, 화학요법, 신장 투석 또는 수술로 인하여 빈혈에 걸렸거나 빈혈의 위험이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 대상은 포유류 대상이고, 한 구체예에서, 대상은 인간이다.
결정형의 효과적인 양은 기본적인 실험에 의해 가장 효과적이고 편리한 투여 경로 및 가장 적절한 제형으로서 쉽게 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 단위용량은 0.05mg/kg 내지 약 700mg/kg/일일 수 있다. 전형적으로, 단위용량은 약 0.1mg/kg 내지 약 500mg/kg; 약 0.5mg/kg 내지 약 250mg/kg; 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg; 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg; 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg; 또는 약 1mg/kg 내지 약 2mg/kg일 수 있다. 예를 들어 단위용량은 약 1.0mg/kg; 약 1.2mg/kg; 약 1.5mg/kg; 약 2.0mg/kg; 또는 약 2.5mg/kg일 수 있다. 다양한 제형 및 약물 전달 시스템은 해당 기술분야에서 활용가능하다(예컨대 Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences).
적당한 투여 경로는 예를 들면 경구, 직장, 경점막, 비강 또는 장내 투여 및 비경구 전달, 이를테면 근육내, 피하, 골수내 주사뿐 아니라 경막내 주사, 직접 심실내 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 비강내 주사 또는 안내 주사를 포함한다. 결정형 또는 그것의 조성물은 전신적 방식보다는 국소적으로 투여될 수 있다. 예를 들어 결정형 또는 그것의 조성물은 주사를 통해 또는 표적화된 약물 전달 시스템, 예컨대 저장(depot) 또는 지속성 방출 제형으로 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 투여 경로는 경구이다.
본 발명의 약학적 조성물은 해당 기술분야에 잘 알려져 있는 방법 중 어느 하나에 의해, 예컨대 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루로 만들기, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 상기에서 주지된 것과 같이, 조성물은 활성 분자의 약학적 용도를 위한 제제로의 처리를 촉진하는 하나 또는 그것보다 많은 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다. 주사를 위해서는 예를 들면, 조성물은 수성 용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거액 또는 생리적 식염 완충액과 같은 생리적으로 부합하는 완충액 중에 제형될 수 있다. 경점막 또는 비강 투여를 위해서는, 장벽을 관통하기에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 그런 침투제는 일반적으로 해당 기술분야에 알려져 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 결정형은 경구 투여용으로 의도된 제형으로 제조된다. 경구 투여를 위해서, 본 발명의 결정형은 결정형을 기술분야에 잘 알려져 있는 약학적으로 허용되는 부형제와 조합됨으로써 쉽게 제형될 수 있다. 그런 부형제는 본 발명의 결정형이 대상이 경구로 섭취하도록 정제, 환, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 좌제 등으로 제형되는 것을 가능하게 한다. 결정형은 또한 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌제 기제를 함유하는 직장 조성물, 예를 들면 좌제 또는 보류 관장으로 제형될 수 있다.
경구용 약학적 제제는 고체 부형제를 사용하여, 임의로 결과의 혼합물을 분쇄하고, 그 과립 혼합물에 필요에 따라 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 적당한 보조제를 첨가한 후에 혼합물을 처리하여 얻어질 수 있다. 적당한 부형제는, 예를 들면 충전제, 예컨대 당, 이를테면 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 솔비톨; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈)이다. 필요하다면, 붕괴제, 예컨대 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 크로스카멜로스 나트륨 또는 알긴산 또는 그것의 염, 예컨대 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다. 또한 습윤제, 예컨대 나트륨 도데실 설페이트 또는 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘이 포함될 수 있다.
당의정 코어에는 적당한 코팅이 제공될 수 있다. 이 목적에 대해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 그것은 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄, 락커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 용량의 상이한 조합을 확인 또는 특성화하기 위하여 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 약학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐뿐 아니라, 젤라틴과 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산 마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합 형태로 활성 성분들을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는 결정형이 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그런 투여에 적당한 단위용량으로 존재해야 한다.
한 구체예에서, 본원에 기술된 결정형은 경피로, 예컨대 피부 패치를 통해서 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 한 측면으로, 경피 또는 국소용 제형은 추가로 하나 또는 그것보다 많은 다중 침투 증강제 또는 다른 이펙터, 이를테면 전달된 화합물의 이동을 증강시키는 제제를 포함할 수 있다. 경피 또는 국소 투여는 예를 들면 위치 특이적 전달이 요구되는 상황에 바람직할 것이다.
흡입에 의한 투여에 대해서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 결정형은 편리하게는 가압된 팩 또는 분무기로부터 적당한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 어떠한 다른 적당한 가스를 사용하여 에어로졸 분무 제공의 형태로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 적절한 단위용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형될 수 있다. 이것들은 전형적으로 결정형의 분말 믹스 및 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말을 함유한다.
주사에 의해, 예컨대 거환 주사 또는 연속식 주입에 의해 비경구 투여하기 위해 제형된 조성물은 단위 단위용량 형태로, 예를 들면 앰플 또는 다중-용량 용기로 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 수성 용액 또는 수용성 형태의 다른 조성물을 포함한다.
결정형의 현탁액은 또한 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방 오일 및 지방산 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세리드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로 현탁액은 또한 적당한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 결정형의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다. 또는 다르게는, 활성 성분은 적당한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-유리 물로 사용 전에 구성되는 분말 형태로 있을 수 있다.
상기에서 언급된 것과 같이, 본 발명의 조성물은 또한 저장 제제로서 제형될 수 있다. 그런 지속성 작용 제형은 이식에 의해(예컨대 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러므로 예를 들어 본 발명의 결정형은 적당한 중합체 또는 소수성 물질(예컨대 허용되는 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염과 함께 제형될 수 있다.
본원에 포함된 다양한 치료에 사용된 어떠한 조성물에 대해서든지 치료적으로 효과적인 용량이 해당 기술분야에 잘 알려져 있는 다양한 기법을 사용하여 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어 세포 배양 분석에서, 용량은 세포 배양물에서 측정되는 바 IC50을 포함하는 순환 농도 범위를 이루기 위하여 동물 모델에서 제형될 수 있다.
인간 대상에 대해 적절한 단위용량 범위는 예를 들어 세포 배양 분석 및 비-인간 동물 연구로부터 얻어진 데이터를 사용하여 측정될 수 있다. 한 구체예에서, 단위용량은 0.05 mg/kg 내지 약 700 mg/kg이고 주기적으로 투여될 수 있다. 단위용량은 능숙한 개업의에 의해 쉽게 결정될 수 있는 것과 같이 하루에 1회, 매 격일로, 1주일에 1회, 2회 또는 3회, 또는 다른 적절한 간격으로 투여될 수 있다. 전형적으로, 단위용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 0.5 mg/kg 내지 약 250 mg/kg; 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 또는 약 1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg일 수 있다. 예를 들어 단위용량은 약 1.0 mg/kg; 약 1.2 mg/kg; 약 1.5 mg/kg; 약 2.0 mg/kg; 또는 약 2.5 mg/kg일 수 있다.
화합물의 치료적으로 효과적인 용량은 대상의 증상의 완화 또는 생존의 연장을 초래하는 화합물의 양을 말한다. 그런 분자의 독성 및 치료 효과는 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 과정에 의해, 예컨대 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정함으로써 측정될 수 있다. 치료 효과에 대한 독성의 용량 비율은 치료 지수이고, 그것은 LD50/ED50 비율로 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
단위용량은 바람직하게는 거의 또는 전혀 독성이 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 안에 속한다. 단위용량은 사용된 단위용량 형태 및 활용된 투여 경로에 따라 이 범위 안에서 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 단위용량은 해당 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라, 대상의 질환의 세부사항의 측면에서 선택되어야 한다.
단위용량의 양 및 간격은 원하는 매개변수를 조절하기에 충분한 활성 부분의 혈장 수준, 예컨대 내인성 에리스로포이에틴 혈장 수준, 즉 최소 유효 농도(MEC)를 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 달라지겠지만 예를 들면 시험관 내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 이루기에 필요한 단위용량은 개별적인 특징 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 화합물 또는 그것의 조성물은 치료 기간의 약 10 내지 90% 동안, 바람직하게는 치료 기간의 약 30 내지 90%, 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 기간 동안 MEC보다 위의 혈장 수준을 유지하는 처방을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도에 관련되지 않을 수 있다. 또는 다르게는, 원하는 매개변수의 조절, 예컨대 내인성 에리스로포이에틴의 자극은 1) 부하 용량과 이어서 유지 용량의 투여, 2) 원하는 매개변수, 예컨대 에리스로포이에틴 수준을 표적 범위 내에서 신속하게 이루기 위한 유도 용량과, 이어서 예컨대 헤마토크리트를 원하는 표적 범위 내에서 유지하기 위한 더 낮은 유지 용량의 투여, 또는 3) 반복된 간헐적 용량의 투여에 의해 이루어질 수 있다.
투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 물론 다양한 인자, 이를테면 치료되는 대상의 성별, 연령 및 체중, 고통의 심각성 및 투여 방식, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 조성물은 필요에 따라 활성 성분을 함유하는 하나 또는 그것보다 많은 단위용량 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 그런 팩 또는 디스펜서 장치는 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여를 위한 지시사항이 수반될 수 있다. 적합한 약학적 부형제에 제형된 본 발명의 결정형을 포함하는 조성물은 또한 제조되어 적절한 용기에 넣어지고, 표시된 질환의 치료에 대해 표지될 수 있다. 표지상에 표시된 적당한 질환은 빈혈이 주된 징후인 질환, 장애 또는 질병의 치료를 포함한다.
4. 사용 방법
본 발명의 한 측면은 하나 또는 그것보다 많은 결정형 또는 비정질 형태의 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(화합물 A), 또는 하나 또는 그것보다 많은 결정형 또는 비정질 형태의 화합물 A 또는 그것의 용매 화합물 또는 염을 포함하는 조성물을, 본원에 기술된 것과 같은 다양한 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 것과 같은 다양한 질환 또는 장애를 치료, 사전처리, 또는 질환 또는 장애의 진전 또는 개시를 지연시키기 위해 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약을 사용하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 화합물 A의 결정형은 형태 A이다. 한 구체예에서, 방법에 사용된 화합물 A의 결정형은 형태 B, 형태 C 또는 형태 D이다. 본 단원에서 사용된 "사용 방법" 및 해당하는 방법 청구범위에서, "화합물"은 화합물 A의 결정형 또는 비정질형, 또는 그것의 용매 화합물 또는 염을 말한다.
한 구체예에서, 방법에 사용된 화합물의 적어도 85%는 화합물 A 형태 A이다. 한 구체예에서, 방법에 사용된 화합물의 적어도 95%는 화합물 A 형태 A이다. 한 구체예에서, 방법에 사용된 화합물의 적어도 99%는 화합물 A 형태 A이다. 한 구체예에서, 방법에 사용된 화합물의 적어도 99.5%는 화합물 A 형태 A이다. 한 구체예에서, 방법에 사용된 화합물의 적어도 99.9%는 화합물 A 형태 A이다. 한 구체예에서, 방법에 사용된 화합물의 적어도 99.99%는 화합물 A 형태 A이다.
의약 또는 조성물은 HIF의 안정성 및/또는 활성을 조절하고, 그로써 HIF-조절된 유전자 발현을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약은 HIF와 관련된 질환, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 빈혈, 허혈 및 저산소성 질환을 치료, 사전처리, 또는 그것의 진전 또는 개시를 지연시키기 위한 방법에 사용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약은 급성 허혈을 유발하는 상태, 예컨대 심근 경색, 폐색전, 장경색, 허혈성 발작 및 신장 허혈성-재관류 손상 후에 즉시 투여된다. 다른 구체예에서, 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약은 만성 허혈의 발달, 예컨대 심장성 간경변, 황반 변성, 폐색전, 급성 호흡 부전, 신생아 호흡장애 증후군 및 울혈성 심장 발작과 관련된 질환으로 진단된 환자에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약은 외상 또는 상해 후 즉시 투여된다. 다른 구체예에서, 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약은 소인성 질환, 예컨대 고혈압, 당뇨병, 동맥 폐쇄증, 만성 정맥부전, 레이노병, 만성 피부 궤양, 간경변, 울혈성 심부전 및 전신성 경화증을 토대로 대상에게 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약은 허혈 또는 저산소증과 관련된 조직 손상의 발생을 감소시키거나 방지하기 위하여 대상을 사전처리하기 위해 투여될 수 있다.
결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약은 또한 내인성 에리스로포이에틴(EPO)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약은 EPO-관련된 질환, 이를테면 예컨대 빈혈 및 신경 장애와 관련된 질환을 방지, 사전처리 또는 치료하기 위해 투여될 수 있다. 빈혈과 관련된 질환은 급성 또는 만성 신장 질환, 당뇨병, 암, 궤양, 바이러스, 예컨대 HIV, 박테리아 또는 기생충으로의 감염; 염증 등을 포함한다. 빈혈성 질환은 추가로 과정 또는 치료, 예컨대 방사선 요법, 화학요법, 투석 및 수술과 관련된 질환을 포함할 수 있다. 빈혈과 관련된 장애는 추가로 예컨대 소적혈구성 빈혈, 저색소성 빈혈, 재생 불량성 빈혈 등과 같은 장애에서 발견되는 비정상 헤모글로빈 및/또는 적혈구를 포함한다.
본 발명은 또한 빈혈성 장애; 신경 장애 및/또는 손상, 이를테면 뇌졸중, 외상, 간질 및 퇴행성 신경 질환; 심장의 허혈, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 심근 경색 및 울혈성 심장 질환; 간 허혈, 이를테면 그것에 한정되는 것은 아니지만 심장성 간경변; 신장 허혈, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 급성 신부전증 및 만성 신부전증; 말초혈관 장애, 궤양, 화상 및 만성 창상; 폐색전; 및 허혈성-재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애와 관련된 질환을 치료, 사전처리, 또는 그것의 개시를 지연시키기 위해 사용되는 결정형 또는 비정질 형태, 또는 그것의 조성물 또는 의약의 용도에 관련된다.
본 발명은 또한 저산소증 유도성 인자의 알파 하위유닛을 변형시키는 적어도 하나의 하이드록실라제 효소의 활성을 억제하는 방법에도 관련된다. HIF 하이드록실라제 효소는 프롤릴 하이드록실라제, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 Taylor에 의해 기술되고(2001, Gene 275: 125-132), Aravind와 Koonin(2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007), Epstein 등(2001, Cell 107:43-54) 및 Bruick과 McKnight(2001, Science 294: 1337-1340)에 의해 특성확인된 EGLN1, EGLN2 및 EGLN3(또한 각각 PHD2, PHD1 및 PHD3으로도 알려져 있다)일 수 있다. 그 방법은 효소를 화합물 A의 하나 또는 그것보다 많은 결정형 또는 비정질 형태의 억제 효과적인 양과 접촉시키는 것을 포함한다. 어떤 구체예에서, HIF 하이드록실라제 효소는 아스파라기닐 하이드록실라제 또는 프롤릴 하이드록실라제이다. 다른 구체예에서, HIF 하이드록실라제 효소는 HIF를 억제하는 인자, 인간 EGLN1, EGLN2 또는 EGLN3이다.
본 발명이 특정 구체예 및 실시예와 함께 기술되었지만, 해당 기술분야의 기술과 본 발명에 대해 관심을 갖고 있는 숙련자에게는 구체적으로 개시된 물질 및 방법의 동등물이 또한 본 발명에 적용될 것이고, 그러한 동등물은 이어지는 청구범위 내에 포함되도록 의도된 것임이 명백해질 것이다.
실시예
다르게 표시되지 않는 한, 본 명세서 전체에서 사용된 다음의 약어들은 다음의 정의를 가진다:
Figure 112020088634892-pat00003
Figure 112020088634892-pat00004
X-선 분말 회절(XRPD)
X-선 분말 회절 패턴을 Bruker AXS C2 GADDS 회절계 상에 Cu Ka 방사선(40 kV, 40 mA), 자동 XYZ 스테이지, 자동-샘플 위치를 정하기 위한 레이저 비디오 현미경 및 HiStar 2-차원 영역 검출기를 사용하여 수집하였다. X-선 광학은 0.3mm의 핀홀 시준기와 결합되어 있는 단일 고벨 다층 반사경으로 구성된다. 인증된 표준 NIST 1976 커런덤(평평한 판)을 사용하여 주마다 성능을 체크한다.
빔 발산, 즉 샘플에 대한 X-선 빔의 효과적인 크기는 대략 4mm였다. θ-θ 연속 스캔 방식을 샘플-검출기 거리를 20cm로 하여 사용하였는데, 그것은 3.2°내지 29.7°의 효과적인 2θ 범위를 제공한다. 전형적으로, 샘플은 X-선 빔에 120초 동안 노출될 것이다. 데이터 수집에 사용한 소프트웨어는 WNT 4.1.16에 대해 GADDS였고, 데이터는 Diffrac Plus EVA v11.0.0.2 또는 v13.0.0.2를 사용하여 분석하고 표시하였다.
또는 다르게는, X-선 분말 회절 패턴을 Bruker D8 회절계 상에서 Cu Ka 방사선(40 kV, 40 mA), θ-2θ 각도계, 및 V4 및 수용 슬릿의 발산, Ge 모노크로메이터 및 Lynxeye 검출기를 사용하여 수집하였다. 기기를 인증된 커런덤 표준(NIST 1976)을 사용하여 성능을 체크한다. 데이터 수집에 사용한 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0였고, 데이터는 Diffrac Plus EVA v11.0.0.2 또는 v13.0.0.2를 사용하여 분석하고 표시하였다.
샘플을 받은 대로의 분말을 사용하여 평평한 판 견본으로서 주변 조건 하에서 흐르게 하였다. 샘플을 광을 낸 0-바탕값(510)의 실리콘 웨이퍼로 절단된 공동(cavity) 안에 부드럽게 채웠다. 샘플을 그것 자체의 수평면으로 투석 중에 회전시켰다. 데이터 수집의 세부 사항은 다음과 같다:
· 각의 범위: 2 내지 42˚2θ
· 단계 크기: 0.05˚2θ
· 수집 시간: 0.5s/단계
· 분석 기간: 7분
시차 주사 열량측정(DSC)
DSC를 50 위치 자동 샘플러가 장착된 TA 기기 Q2000 상에서 수집하였다. 열 용량에 대한 보정을 사파이어를 사용하여 수행하였고, 에너지 및 온도에 대한 보정을 인증된 인듐을 사용하여 수행하였다. 전형적으로, 핀-홀 알루미늄 팬에 있는 0.5 내지 3mg의 각 샘플을 25℃ 내지 300℃로 10℃/분으로 가열하였다. 50ml/분에서의 건조 질소의 제거를 샘플에 대해 유지하였다. 조절된 온도 DSC를 2℃/분의 기본적인 가열 속도 및 ±0.318℃의 온도 조절 매개변수(진폭)를 사용하여 매 60초 마다(주기) 수행하였다. 기기 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series v2.8.0.392 및 Thermal Advantage v4.8.3이었고, 데이터를 Universal Analysis v4.4A를 사용하여 분석하였다.
또는 다르게는, DSC 데이터를 34 위치 자동-샘플러가 장착된 Mettler DSC 823e 상에서 수집하였다. 기기를 에너지 및 온도에 대하여 인증된 인듐을 사용하여 보정하였다. 전형적으로, 핀-홀 알루미늄 팬에 있는 0.5 내지 3mg의 각 샘플을 25℃ 내지 300℃ 또는 25℃ 내지 320℃로 10℃/분으로 가열하였다. 50ml/분에서의 질소 제거를 샘플에 대해 유지하였다. 기기 제어 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.
열-중량 분석(TGA)
TGA 데이터를 34 위치 자동샘플러가 장착된 Mettler TGNSDT A 851 e 상에서 수집하였다. 기기를 인증된 인듐을 사용하여 온도 보정하였다. 전형적으로, 1 내지 30mg의 각 샘플을 사전에 중량을 측정해놓은 알루미늄 도가니 위에 부하하고, 10℃/분으로 주변 온도에서 350℃로 가열하였다. 50ml/분에서의 질소 제거를 샘플에 대해 유지하였다. 기기 제어 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.
실시예 1. 화합물 A 형태 A의 제조
방법
결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카복시)-아미노]-아세트산(화합물 A 형태 A)를 다음 방법을 통하여 제조하였다.
방법 I
결정성 화합물 A 형태 A(실시예 1, 방법 I참조)를 이 방법에서 사용하였다. 15mg의 결정성 물질을 각 용매와 함께 투명한 용액이 얻어지거나 용매의 50 부피(750μL)가 첨가될 때까지 첨가하였다. 각 용매를 첨가한 후에 샘플을 5초 동안 초음파처리하였다. 불용성일 때, 슬러리를 500rpm에서 25℃와 50℃ 사이에서 순환하면서(각 온도에서 4시간) 16시간 내지 6일의 주기 동안 교반하였다. 그런 다음 어떠한 결과의 용액을 실온에서 증발시켰다. 이 실험으로부터 얻어진 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
상기 설명된 방법 I에서 사용된 다음의 용매가 각각 형태 A를 제공하였다: 아세트산, 아세톤, 아세토페논, 벤조니트릴, 벤질 알코올, 부티로니트릴, 클로로벤젠, 사이클로헥사논, 1,2-다이클로로벤젠, 1,2-다이클로로에탄, 다이메톡시 에탄, 다이메틸아세트아마이드, DMSO, 1,4-다이옥산, 에틸렌 글리콜, EtOAc, 폼아마이드, 헥사플루오로벤젠, 헥산, IPA, IPA: 10% 물, iPrOAc, MeCN, MEK, MIBK, 니트로메탄, 퍼플루오로헥산, 프로피오니트릴, 설폴란, t-부틸 메틸 에써, t-부탄올, 테트랄린, THF 및 톨루엔.
방법 I을 사용하여 헥사플루오로프로판-2-올, 메탄올 및 에탄올은 형태 A를 제공하지 못하였다.
방법 II
결정성 화합물 A 형태 A(실시예 1, 방법 VIII 참조)를 이 방법에서 사용하였다. 15mg의 결정성 물질을 30 부피(450μL)의 용매와 함께 사용하였고, 단 DMSO와 DMA는 5 부피로 사용하였다. 슬러리를 5초 동안 초음파처리하였다. 슬러리를 500rpm에서 5℃에서 6일의 주기 동안 교반하였다. 그런 다음 어떠한 결과의 용액을 실온에서 증발시켰다. 얻어진 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
상기에서 설명한 방법 II에서 사용한 다음 용매들이 각각 형태 A를 제공하였다: 벤조니트릴, 설폴란, 폼아마이드, 테트랄린, 아세토페논, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 1,2-다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 사이클로헥사논, 부티로니트릴, 아세트산, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 다이메톡시에탄, 1,2-다이클로로에탄, 헥사플루오로벤젠, t-부탄올, 헥산 및 퍼플루오로헥산.
방법 II를 사용하여 헥사플루오로프로판-2-올은 형태 A를 제공하지 못하였다.
방법 III
결정성 화합물 A 형태 A(실시예 1, 방법 VIII 참조)를 이 방법에서 사용하였다. 방법 III은 실질적으로 상기 방법 II에서 기술된 것과 같은데, 단 슬러리를 500rpm에서 50℃에서 6일의 주기 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
상기에서 설명한 방법 III에서 사용된 다음의 용매들이 각각 형태 A를 제공하였다: 벤조니트릴, 설폴란, 폼아마이드, 테트랄린, 아세토페논, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 1,2-다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 사이클로헥사논, 부티로니트릴, 아세트산, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 다이메톡시에탄, 1,2-다이클로로에탄, 헥사플루오로벤젠, t-부탄올, 헥산 및 퍼플루오로헥산.
방법 III을 사용하여 다이메틸아세트아마이드, t-부틸 메틸 에써 및 헥사플루오로프로판-2-올은 형태 A을 제공하지 못하였다.
방법 IV
결정성 화합물 A 형태 B(실시예 2 참조)를 이 방법에서 사용하였다. 15mg의 결정성 물질을 30 부피(450μL)의 용매와 함께 사용하였고, 단 DMSO와 DMA는 5 부피로 사용하였다. 슬러리를 5초 동안 초음파처리하였다. 슬러리를 500rpm에서 25℃와 50℃ 사이에서 순환하면서(각 온도에서 4시간) 6일의 주기 동안 교반하였다. 그런 다음 어떠한 결과의 용액을 실온에서 신속하게 증발시켰다. 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
상기에서 설명한 방법 IV에서 사용된 다음의 용매들이 각각 형태 A를 제공하였다: 벤조니트릴, 설폴란, 폼아마이드, 테트랄린, 아세토페논, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 1,2-다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 사이클로헥사논, 부티로니트릴, 아세트산, t-부틸 메틸 에써, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 다이메톡시에탄, 1,2-다이클로로에탄, 헥사플루오로벤젠, t-부탄올, 헥산, 퍼플루오로헥산 및 헥사플루오로프로판-2-올.
방법 V
결정성 화합물 A 형태 A(실시예 1, 방법 VIII 참조)를 이 방법에서 사용하였다. 20mg의 결정성 물질을 THF(410μL)에 녹인 후 10 부피(200μL)의 용매를 첨가하고, 단 DMSO 및 DMA는 5 부피를 사용하였다. 슬러리를 500rpm에서 25℃와 50℃ 사이에서 순환하면서(각 온도에서 4시간) 48시간 동안 교반하였다. 가열/냉각 주기 후에 얻어진 어떠한 용액이든지 실온에서 증발시켰다. 얻어진 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
상기에서 설명된 방법 V에서 사용된 다음의 용매들은 각각 형태 A를 제공하였다. 벤조니트릴, 설폴란, 폼아마이드, 테트랄린, 아세토페논, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, DMSO, 1,2-다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 사이클로헥사논, 부티로니트릴, 아세트산, t-부틸 메틸 에써, 프로피오니트릴, 다이메톡시에탄, 1,2-다이클로로에탄, 헥사플루오로벤젠, t-부탄올 및 헥산.
방법 V를 사용하여 니트로메탄, 헥사플루오로프로판-2-올 및 퍼플루오로헥산은 형태 A를 제공하지 못하였다.
방법 VI
결정성 화합물 A 형태 A(30mg, 실시예 1, 방법 VIII 참조)를 10mL의 아세톤에 녹였다. 이 용액을 로타-증발기(40℃, 35 내지 50 Torr) 상에서 빠르게 용매를 증발시켰다. 그 결과의 물질 12.85mg을 10 부피(128.5μL)의 용매와 함께 사용하되, DMSO 및 DMA는 5 부피를 사용하였다.
슬러리를 5초 동안 초음파처리하였다. 슬러리를 500rpm에서 25℃와 50℃ 사이에서(8시간 주기) 6일의 주기 동안 교반하였다. 그런 다음 어떠한 결과의 용액이든지 실온에서 증발시켰다. 얻어진 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
상기에서 설명된 방법 VI에서 사용된 다음의 용매들은 각각 형태 A를 제공하였다: 벤조니트릴, 설폴란, 폼아마이드, 테트랄린, 아세토페논, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, DMSO, 1,2-다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 부티로니트릴, 아세트산, t-부틸 메틸 에써, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 다이메톡시에탄, 1,2-다이클로로에탄, 헥사플루오로벤젠, t-부탄올 및 헥산.
방법 VI을 사용하여 사이클로헥사논, 헥사플루오로프로판-2-올 및 퍼플루오로헥산은 형태 A를 제공하지 못하였다.
방법 VII
결정성 화합물 A 형태 A(실시예 1, 방법 VIII 참조)를 이 방법에서 사용하였다. 30mg을 7 부피의 용매에 현탁하였다(10% 수성). 슬러리를 5초 동안 초음파처리하였다. 슬러리를 500rpm에서 25℃와 50℃ 사이에서 순환하면서(8시간 주기) 4일의 주기 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
상기에서 설명된 방법 VII에서 사용한 다음의 용매들은 각각 형태 A를 제공하였다: 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 2-메틸-THF 및 IPA.
방법 VIII
수산화 나트륨의 수용액을 물 중의 화합물 A의 교반된 현탁액에 온도 범위(10℃ 내지 90℃)에서 서서히 첨가하였다. 그런 다음 물 중의 아세트산 용액을 온도 범위(10℃ 내지 90℃)에서 서서히 충전하고 그 혼합물을 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 화합물 A 형태 A를 백색 내지 밝은 황색 결정 고체로서 얻었다.
데이터
화합물 A 형태 A에 대한 XRPD 패턴을 도 1에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 관련 세기를 아래의 표 1에 나타낸다.
화합물 A 형태 A에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
8.5 100
10.1 3.5
11.4 9.2
12.8 20.6
14.5 3.2
15.9 13.4
16.2 45.5
16.9 18.5
17.1 11.5
17.5 19.0
19.0 12.5
19.9 7.7
20.2 2.8
21.6 31.9
21.8 16.0
22.0 11.9
22.2 17.2
22.6 17.4
22.9 36.4
23.6 4.7
23.8 6.5
24.1 3.4
24.7 11.0
25.2 3.0
25.6 9.8
25.8 16.5
27.4 60.6
28.2 7.7
28.4 3.7
29.1 7.6
29.2 5.8
29.6 5.3
30.0 2.7
30.4 2.3
31.3 2.8
31.9 5.9
32.0 6.1
32.8 3.0
33.4 15.6
33.6 16.1
34.1 5.2
34.6 2.8
35.1 4.3
35.2 4.2
35.3 3.2
35.7 4.0
36.5 2.2
36.6 2.2
36.9 2.4
37.0 2.4
37.3 4.0
37.4 2.8
37.7 2.3
37.8 2.3
38.2 2.9
38.5 3.2
38.9 2.4
39.3 2.4
40.8 2.8
41.5 4.9
화합물 A 형태 A의 시차 주사 열량측정 및 열중량 분석의 결과는 각각 도 2 및 24에 도시한다. 열중량 분석은 25℃와 225℃ 사이에서 대략 0.4%의 무시할만 중량 손실과, 이어서 225℃에서 꾸준한 중량 손실을 나타내는데, 그것은 이들 온도에서 물질의 승화 또는 분해를 시사한다(도 24). 화합물 A 형태 A의 시차 주사 열량측정 분석은 약 80 내지 190℃의 범위에서 매우 표면적인 발열반응과, 이어서 약 224.3℃에서 선명한 흡열반응(최대 피크)을 나타냈다. 선명한 흡열반응은 고온 현미경 검사에 의해 측정되는 바 물질의 용융물에 해당하였다.
화합물 A 형태 A의 고온 현미경 검사는 화합물의 융점 아래에서 물질이 거의 변하지 않았음을 나타냈다. 복굴절의 일부 변화가 약 150℃ 내지 200℃의 범위에서 주지되었다. 샘플은 약 218.5 내지 222.4℃의 온도 범위 내에서 용융하였다.
화합물 A 형태 A에 대한 흡습 데이터는 5% 내지 95% 상대 습도에서 대략 0.2%의 무시할만한 중량 획득을 나타냈고, 그것은 탈습시에 손실되었다. 화합물 A 형태 A의 소량의 수분 흡수는 동역학적으로 비-흡습성 물질임을 나타낸다.
실시예 2. 화합물 A 형태 B의 제조
방법
형태 A의 1,4-다이옥산:물(2:1) 혼합물 중에서의 동결건조에 의해 결정성 화합물 A 형태 B가 제공되었다. 20mg의 결정성 화합물 A 형태 B를 20 부피의 1,4-다이옥산에 녹인 후 20 부피의 공용매를 첨가하였다. 용매 시스템을 실온에서, 흄 후드 하에서 증발시켰다. 이 실험으로부터 얻어진 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
상기에서 설명된 방법에 사용된 다음의 공용매는 각각 형태 B를 제공하였다: 1,4-다이옥산:물(1:1), 1,4-다이옥산:물(1:1), 1,4-다이옥산:메탄올(1:1), 1,4-다이옥산:에탄올, 1,4-다이옥산:아세톤(1:1), 1,4-다이옥산:THF(1:1) 및 1,4-다이옥산:헵탄(1:1).
데이터
화합물 A 형태 B에 대한 XRPD 패턴을 도 3에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 2에 나타낸다. 결정성 패턴은 샘플을 25℃/96% RH에서 12일 동안 보관된 후에 변화하였는데, 형태 A로 되돌아갔다.
화합물 A 형태 B에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
4.2 53.9
8.3 100
9.8 1.3
10.5 1.1
11.5 1.0
12.5 12.9
12.7 8.3
12.9 1.3
14.1 13.7
15.8 3.9
16.6 76.3
17.4 10.4
19.2 3.7
20.9 8.2
21.0 3.7
21.8 3.7
22.7 3.0
22.9 4.6
24.9 2.7
25.0 4.9
25.9 1.5
27.5 1.5
28.4 2.1
28.8 1.7
29.3 9.0
30.0 1.3
30.8 1.4
31.6 1.2
33.5 6.9
33.6 9.9
35.2 1.5
37.0 1.2
37.9 4.3
41.6 0.8
물 외에 잔류하는 용매는 없는 것으로 관찰되었다. 실온과 90℃ 사이에서 TGA 열분석도에서의 2.8% w/w의 중량 손실은 물의 0.5 당량의 존재(이론적으로 2.5% w/w)를 시사하였다(도 4). DSC 열분석도는 중량 손실과 관련된 흡열반응 사건을 나타냈다(도 4). 선명한 흡열반응 사건은 222.3℃(-127.8J/g)에서 일어나고, 그것은 형태 A의 용융물에 부합한다.
고해상도 XRPD 데이터를 한 달에 걸쳐 수집하였다. 주변 온도에서 한 달 전체가 지난 후(32일), 샘플(형태 B)는 거의 완전하게 무수 형태 A로 되돌아갔다.
실시예 3. 화합물 A 형태 C의 제조
방법
실시예 1의 방법 I, II, III 및 VI에서 설명한 과정을 따라 헥사플루오로프로판-2-올을 용매로서 사용하여 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 헥사플루오로프로판-2-올 용매화합물(화합물 A 형태 C)을 제조하였다.
데이터
화합물 A 형태 C에 대한 XRPD 패턴을 도 5에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 3에 나타낸다.
화합물 A 형태 C에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
4.5 100
8.5 1.6
9.1 7.9
10.2 1.9
11.2 2.5
11.8 1.2
12.5 1.2
13.7 37
15.4 9.2
15.5 8.3
15.6 3
16.4 11.5
16.9 2.5
17.7 3.3
18.3 2.7
18.7 1.2
19.0 2.3
19.8 2.5
20.6 8
21.9 3.5
22.4 1.5
22.5 2.3
22.9 6.3
23.3 3.1
23.8 3.4
24.6 2
25.2 2.3
25.4 3.1
25.7 1.9
26.0 1.5
27.5 1.2
27.9 2.3
28.4 2.6
29.1 1.4
29.4 1
29.8 1
30.2 1
30.8 2.1
31.6 1.2
31.7 1.5
32.2 1.3
32.3 1.1
33.1 0.9
34.1 1.4
34.2 1.5
35.1 0.9
35.5 0.8
37.0 0.9
37.8 1.1
38.7  1
40.2 0.7
40.9 1.1
41.8 1.2
잔류 용매를 양자 NMR에 의해 관찰하였고, 그것이 헥사플루오로프로판-2-올인 것을 확인하였다. 열적 분석을 또한 이 샘플에 대해 수행하였다(도 6). TGA 열분석도에서 실온과 130℃ 사이에서의 7.8% w/w의 중량 손실은 샘플 중의 헥사플루오로프로판-2-올의 1/6 당량의 존재를 시사하였다(이론적으로 7.36% w/w). DSC 열분석도는 중량 손실과 관련된 흡열반응 사건과 이어서 소량의 발열반응 사건(ca. 130℃)을 나타냈다(도 6). 선명한 흡열반응 사건은 222.2℃(-17.9J/g)에서 일어나고, 그것은 형태 A의 용융물에 부합한다. 결론적으로, 헥사플루오로프로판-2-올로부터 분리된 물질은 주변 조건 하에서 메타-안정한 용매 화합물이고 형태 A로 전환된다.
실시예 4. 화합물 A 형태 D의 제조
방법
대부분 비정질의 화합물 A 또는 형태 A의 THF/DMSO(20 부피 THF/5 부피 DMSO)로부터의 느린 증발로부터 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산 DMSO:물 용매화합물(화합물 A 형태 D)을 제조하였다.
데이터
화합물 A 형태 D에 대한 XRPD 패턴을 도 8에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 4에 나타낸다. 샘플(형태 D)은 주변 온도에서 건조될 때 형태 A로 전환되었다.
화합물 A 형태 D에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
4.2 32.7
4.3 29.4
8.4 65
8.5 65
12.6 30.9
15.8 20.6
16.8 100
18.9 5.5
19.3 19.1
20.7 6.2
21.7 3.8
22.1 23
22.6 4.6
23.1 11.7
24.0 8.7
24.5 3.1
25.3 12.1
25.4 10.3
26.8 4
27.1 4.4
27.3 3.9
28.4 43
31.2 7.7
32.0 3.4
33.3 4.4
33.4 3
34.0 6.2
35.8 3.7
38.3 7.6
39.1 3.6
40.9 2.5
41.6 3.6
잔류 용매를 양자 NMR에 의해 관찰하였고, 그것이 DMSO인 것을 확인하였다. TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 8에 도시한다. TGA는 40 내지 150℃에서 18.5%의 첫 번째 중량 손실(물과 DMO의 조합)과 170 내지 220℃에서 두 번째 중량 손실(아마도 DMSO)을 나타낸다. 37.6℃ 및 90.4℃에서의 두 개의 넓은 흡열반응은 아마도 물과 DMSO의 손실로 인한 것이었다. 222.0℃에서 소량의 흡열반응을 형태 A의 용융물로 인해 관찰하였다.
실시예 5. 화합물 A의 염의 제조
방법
결정 화합물 A 형태 A를 사용하여 다음의 염을 제조하였다. 화합물 A 형태 A(실험 당 50mg)를 아세톤 또는 THF(50 vol, 2.1ml)에 50℃에서 녹였다. 그 용액을 1.1mol eq.의 해당하는 카운터 이온(예컨대 1.0M 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 염산 수용액)으로 처리하였다. 온도를 50℃에서 20분 동안 유지한 후 0℃로 0.1℃/분으로 교반하면서 냉각시켰다. 0℃에서 20시간 후에, 고체를 여과하고, 10분 동안 공기 건조시킨 후, 적절한 기법에 의해 분석하였다.
데이터
화합물 A 나트륨 염
화합물 A 나트륨 염에 대한 XRPD 패턴을 도 9에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 5에 나타낸다.
화합물 A 나트륨 염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
5.3 22.0
8.1 4.4
11.1 10.9
13.5 9.3
15.1 5.2
16.0 100.0
17.0 9.6
18.7 20.0
19.2 13.3
21.6 30.7
22.9 7.7
24.0 12.6
25.3 7.5
26.2 11.0
28.9 10.1
화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 이온 크로마토그래피에 의해 1:1인 것으로 측정하였다(Metrohm 761 Compact IC, IC Net software v2.3). TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 10에 도시한다. TGA 열분석도는 40 내지 90℃에서 11.5%의 중량 손실을 나타낸다. DSC 열분석도는 64.1℃에서 넓은 흡열반응과, 이어서 150.5℃ 및 190.3℃에서 두 개의 발열반응 및 313.6℃에서 선명한 용융물을 나타낸다. 순도는 약 99.6%인 것으로 측정되었다.
화합물 A 칼륨 염
화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 이온 크로마토그래피에 의해 1:1인 것으로 측정하였다(Metrohm 761 Compact IC, IC Net software v2.3). 화합물 A 칼륨염에 대한 XRPD 패턴을 도 21에 도시한다. 도면에서 알 수 있는 것과 같이, 칼륨염은 실질적으로 비정질이다. 열 분석은 가능한 물의 손실을 나타냈고, 이어서 291℃에서 용융되는 비-용매화된 결정형을 생성하는 재결정화 사건을 나타냈다(도 22).
화합물 A L-아르기닌 염
화합물 A L-아르기닌 염에 대한 XRPD 패턴을 도 11에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 6에 나타낸다.
화합물 A L-아르기닌 염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
10.8 24.5
11.4 13.1
12.0 15.1
15.8 31.7
17.1 18.2
18.0 20.9
19.4 41.9
20.8 100.0
21.8 59.7
22.7 53.7
23.4 56.8
24.4 37.5
25.4 64.4
26.4 53.7
26.8 48.8
27.5 52.3
28.5 40.4
29.7 30.5
화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 NMR에 의해 약 1:1인 것으로 측정하였다. TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 12에 도시한다. TGA 열분석도는 40 내지 100℃에서 4.5%의 중량 손실을 나타낸다. DSC 열분석도는 79.6℃ 및 143.3℃에서 두 개의 넓은 흡열반응, 172.5℃에서 발열반응과, 이어서 210.1℃에서 흡열반응을 나타낸다. 순도는 약 99.5%인 것으로 측정되었다.
화합물 A L- 라이신
화합물 A L-라이신 염에 대한 XRPD 패턴을 도 13에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 7에 나타낸다.
화합물 A L-라이신 염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
6.8 11.5
9.5 36.4
9.9 57.4
10.2 71.5
13.1 13.9
13.8 18.4
14.4 44.8
14.6 41.6
16.9 78.8
17.3 55.4
18.4 65.1
19.0 50.1
19.8 92.4
20.7 100.0
21.2 95.1
22.1 53.7
23.6 58.0
25.5 59.8
25.0 64.7
26.1 63.9
27.4 54.3
28.4 53.4
28.6 53.8
28.8 52.3
30.0 41.7
30.6 38.2
화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 NMR에 의해 약 1:1인 것으로 측정하였다. TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 14에 도시한다. TGA 열분석도는 235 내지 270℃에서 12.1%의 중량 손실을 나타낸다. DSC 열분석도는 230.7℃에서 강한 용융물 및 237.1℃에서 넓은 흡열반응을 나타낸다. 순도는 약 99.6%인 것으로 측정되었다.
화합물 A 에탄올아민 염
화합물 A 에탄올아민 염에 대한 XRPD 패턴을 도 15에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 8, 9 및 10에 나타낸다. 패턴 1은 아세톤으로부터 관찰하였고, 패턴 2는 THF로부터 관찰하였으며, 패턴 3은 40℃/75% RH에서 관찰하였다.
화합물 A 에탄올아민 염에 대한 XRPD 패턴의 피크(패턴 1)
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
3.8 15.6
4.6 6.3
5.1 8.3
7.7 4.8
10.9 32.8
12.5 10.0
15.0 28.2
15.5 23.5
17.9 14.0
18.6 20.1
21.1 45.2
21.8 54.9
22.7 77.7
24.4 30.3
26.2 53.6
26.6 47.6
27.1 100.0
화합물 A 에탄올아민 염에 대한 XRPD 패턴의 피크(패턴 2)
피크 위치( ˚2θ ) 상대적인 세기(%)
12.5 25.5
13.1 22.4
14.9 12.8
15.9 37.4
16.7 29.3
17.1 68 0
17.8 19.4
18.5 79.6
20.2 42.4
21.4 73.3
22.8 100.0
23.8 80.2
24,7 34.6
25.7 57.9
26.8 28.9
27.4 19.0
28.0 32.7
29.5 41.4
30.8 19.6
화합물 A 에탄올아민 염에 대한 XRPD 패턴의 피크(패턴 3)
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
7.2 18.1
10.3 15.2
10.8 39.7
13.4 8.1
14.1 37.3
16.2 52.9
16.9 37.5
18.1 17.7
21.3 100.0
21.7 64.8
22.3 21.7
22.9 42.3
23.1 39.6
23.7 36.1
25.3 29.9
26.2 23.3
26.9 50.5
27.8 75.0
29.0 22.7
18.5 11.8
THF 및 아세톤 둘 다에 대해, 화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 NMR에 의해 약 1:1인 것으로 측정하였다. 아세톤으로부터의 화합물 A 에탄올아민 염에 대한 TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 16에 도시한다. TGA 열분석도는 155 내지 250℃에서 10.1%의 중량 손실을 나타낸다(0.8 당량의 에탄올아민). DSC 열분석도는 171.4℃에서 강한 용융물 및 186.0℃에서 넓은 흡열반응을 나타낸다. 순도는 약 99.0%인 것으로 측정되었다. THF로부터의 화합물 A 에탄올아민 염에 대한 TGA 열분석도는 155 내지 250℃에서 10.1%의 중량 손실(0.8 당량의 에탄올아민)을 나타내고, DSC 열분석도는 172.4℃에서 강한 용융물 및 185.5℃에서 넓은 흡열반응을 나타낸다. 순도는 약 99.1%인 것으로 측정되었다.
화합물 A 다이에탄올아민
화합물 A 다이에탄올아민 염에 대한 XRPD 패턴을 도 17에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 11 및 12에 나타낸다. 패턴 1은 아세톤으로부터 관찰하였고, 패턴 2는 40℃/75% RH에서 관찰하였다.
화합물 A 다이에탄올아민 염에 대한 XRPD 패턴의 피크(패턴 1)
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
6.6 6.6
11.2 12.5
11.8 21.6
13.0 9.5
14.5 13.6
15.6 22.9
16.9 100.0
19.6 37.5
20.5 27.7
21.4 23.1
22.6 37.3
23.7 42.9
25.0 46.9
26.0 36.5
27.1 35.3
28.3 20.8
29.4 17.1
30.6 13.2
화합물 A 다이에탄올아민 염에 대한 XRPD 패턴의 피크(패턴 2)
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
5.9 9.4
8.9 5.9
11.1 23.9
11.5 13.9
11.9 12.7
13.9 7.0
14.9 27.7
16.0 100.0
18.3 20.0
20.0 11.9
20.9 32.5
21.5 20.5
22.3 26.4
23.3 54.6
24.0 17.1
24.8 33.5
25.6 22.4
27.6 27.7
29.0 20.1
화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 NMR에 의해 약 1:1인 것으로 측정하였다. TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 18에 도시한다. TGA 열분석도는 155 내지 250℃에서 12.6%의 중량 손실을 나타낸다. DSC 열분석도는 150.2℃에서 강한 용융물 및 172.2℃에서 넓은 흡열반응을 나타낸다. 순도는 약 99.7%인 것으로 측정되었다.
화합물 A 트로메싸민
화합물 A 트로메싸민 염에 대한 XRPD 패턴을 도 19에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 13에 나타낸다.
화합물 A 트로메싸민 염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
9.4 4.3
10.1 100.0
11.8 8.5
13.4 15.3
14.2 53.0
15.0 5.1
16.9 20.3
19.2 12.9
20.1 23.5
21.1 69.2
22.3 21.4
23.4 14.7
24.3 13.6
25.1 10.5
25.7 21.5
26.3 16.9
28.4 22.9
29.2 12.0
30.0 17.1
화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 NMR에 의해 약 1:1인 것으로 측정하였다. TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 20에 도시한다. TGA 열분석도는 180 내지 260℃에서 11.0%의 중량 손실을 나타낸다. DSC 열분석도는 176.5℃에서 강한 용융물 및 182.6℃에서 넓은 흡열반응을 나타낸다. 순도는 약 99.7%인 것으로 측정되었다.
화합물 A 염산염
화합물 A 염산염에 대한 XRPD 패턴을 도 25에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 14에 나타낸다.
화합물 A 염산염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
8.2 6.4
10.2 18.3
10.7 13.6
12.5 10.9
13.6 36.1
19.0 27.1
19.8 21.1
20.3 30.6
20.9 42.7
21.3 17.4
22.5 68.5
24.1 100.0
27.6 36.4
29.0 17.9
25.6 21.5
화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 이온 크로마토그래피에 의해 약 1:1인 것으로 측정하였다. TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 26에 도시한다. TGA 열분석도는 100 내지 170℃에서 6.5%의 중량 손실 및 185 내지 210℃에서 3.4%의 두 번째 중량 손실을 나타낸다. DSC 열분석도는 154.3 및 201.6℃에서 두 개의 작은 흡열반응 및 223.0℃에서 강한 용융물을 나타낸다. 순도는 약 99.1%인 것으로 측정되었다.
화합물 A 황산염
화합물 A 황산염에 대한 XRPD 패턴을 도 27에 도시하고, 염과 형태 A의 혼합물인 것으로 나타났다. XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 15에 나타낸다.
화합물 A 황산염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
6.1 48.8
8.5 36.2
15.4 15.0
16.1 82.4
17.1 32.4
17.4 75.9
19.8 82.9
22.9 100.0
23.7 33.4
24.7 99.5
26.1 73.0
27.3 70.9
28.1 29.8
28.8 35.1
29.6 35.1
TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 28에 도시한다. TGA 열분석도는 10 내지 110℃에서 6.5%의 중량 손실 및 180 내지 280℃에서 27.4%의 두 번째 중량 손실을 나타낸다. DSC 열분석도는 첫 번째 중량 손실과 관련된 31.8, 55.7 및 91.0에서 세 개의 작은 흡열반응, 및 201.4℃에서 분해로 인한 크고 넓은 흡열반응을 나타낸다.
화합물 A 메탄설폰산
화합물 A 메탄설폰산 염에 대한 XRPD 패턴을 도 29에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 16 및 17에 나타낸다. 패턴 1은 아세톤으로부터 관찰하였고, 패턴 2는 THF로부터 관찰하였다. 패턴 1은 40℃/75% RH에서 형태 A로 전환되었고, 패턴 2는 40℃/75% RH에서 형태 A와 패턴 1의 혼합물로 전환되었다.
화합물 A 메탄설폰산 염에 대한 XRPD 패턴의 피크(패턴 1)
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
4.9 100.0
9.8 21.0
12.9 24.9
14.9 25.8
17.0 43.9
19.4 49.7
21.5 25.3
23.7 23.4
24.8 21.5
화합물 A 메탄설폰산 염에 대한 XRPD 패턴의 피크(패턴 2)
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
4.6 25.8
6.9 18.4
7.1 12.7
9.7 8.3
12.2 26.6
11.6 8.8
13.6 15.5
14.0 20.1
17.7 31.7
18.7 100.0
20.5 93.8
22.1 44.8
23.1 24.7
23.7 30.7
24.6 54.3
25.6 30.3
26.4 21.6
27.0 36.7
28.4 17.2
29.3 25.4
30.5 14.1
THF 및 아세톤 둘 다에 대해, 화학양론(이온성 화합물 A:카운터 이온)은 NMR에 의해 약 1:1인 것으로 측정하였다. THF로부터의 화합물 A 메탄설폰산 염에 대한 TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 30에 도시한다. TGA 열분석도는 40 내지 100℃에서 2.1%의 중량 손실을 나타낸다. DSC 열분석도는 153.5℃에서 작은 흡열반응 및 166.9℃에서 선명한 흡열반응을 나타낸다. 순도는 약 99.3%인 것으로 측정되었다. 아세톤으로부터의 화합물 A 메탄설폰산 염에 대해, TGA 열분석도는 약 180℃에서 샘플이 분해될 때까지 중량 손실을 나타내지 않았고, DSC 열분석도는 144.5℃에서 샘플 용융으로 인한 흡열반응을 나타냈다. 순도는 약 98.9%인 것으로 측정되었다.
실시예 6. 비정질 화합물 A의 제조
비정질 화합물 A를 다음과 같이 얻었다. 결정 화합물 A 형태 A(500mg)를 THF(1.5mL)에 실온에서 녹였다. 그 용액을 여과하여 어떠한 잔류하는 결정 물질을 제거하였다. 용매를 회전 증발기에서 신속한 증발에 의해 제거하였다. 얻어진 고체의 일정량을 XRPD에 의해 조사하였다. 또는 다르게는, 비정질 화합물 A를 1,4-다이옥산:물(2:1 v/v)의 혼합물로부터 화합물 A 형태 A의 동결건조에 의해 또는 화합물 A를 모세관에 넣고 밀봉한 후, 샘플을 Kofler hotbench 상에서 약 240℃에서 1분 동안 용융시킨 다음 주변 온도에서 냉각시킴으로써 얻었다. 비정질 화합물 A의 XRPD를 도 23에 도시한다.
실시예 7. 화합물 A의 비스 TEA 염의 제조
방법
결정 화합물 A 형태 A(50mg)를 아세톤(50 부피)에 50℃에서 녹였다. 그 용액을 2.1mol eq.의 트라이에틸아민(TFA)으로 처리하였다. 온도를 50℃에서 20분 동안 유지한 후 0℃로 교반하면서 0.1℃/분으로 냉각시켰다. 0℃에서 72시간 후에 고체를 여과하고, 5분 동안 공기 건조시킨 후 XRPD에 의해 분석하였다. 용액을 주변 조건에서의 느린 증발에 대해 설정하였다.
데이터
화합물 A 비스 TEA 염에 대한 XRPD 패턴을 도 31에 도시하고, XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 18에 나타낸다.
화합물 A 비스 트라이에틸아민 염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
5.5 4.2
9.2 5.0
10.1 29.4
11.7 13.2
13.3 8.0
13.7 17.3
14.5 42.5
14.7 52.1
15.2 9.3
15.7 14.3
16.3 16.0
17.0 36.9
18.4 11.9
19.4 31.5
20.4 21.7
20.7 27.3
22.6 100.0
22.9 23.9
23.9 29.9
24.8 14.6
25.5 38.5
26.3 16.7
27.2 37.1
28.1 62.2
TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 도 32에 도시한다. TEA를 비스 염으로서 분리하였지만, 염은 40℃/75% RH에서 1주일 동안 보관한 후 형태 A로 분해되기 시작하였다.
실시예 8. 반( hemi ) 칼슘 및 마그네슘 염의 제조
방법
화합물 A의 칼슘 및 마그네슘 염을 나트륨 염으로부터 이온 교환에 의해 제조하였다. 화합물 A(450mg)를 아세톤에 50℃에서 녹였다(50vol, 22.5ml). 그 용액을 1.1mol eq.의 수산화 나트륨(물 중의 1M 용액)으로 처리하였다. 첨가시 현탁액이 형성되었고, 그런 다음 현탁액을 0℃로 0.1℃/분으로 냉각시켰다. 0℃에서 48시간 후에 고체를 여과하고, 10분 동안 공기 건조시킨 후 XRPD에 의해 분석하였다. 나트륨 염(50mg)을 MeOH(20vol, 1ml)에 실온에서 녹였다. 그 용액을 50℃로 가열한 후 해당하는 카운터 이온(MeOH 중의 1M 용액)으로 처리하였다. 그 혼합물을 0℃로 0.1℃/분으로 냉각시켰다. 그 액체를 유지하고, 주변 조건에서의 느린 증발에 대해 설정하여 두 번째 생성물을 제공하였다. Ca2 + 및 Mg2 + 반 염 실험으로부터 분리된 물질을 40℃/75% RH에서 1주일 동안 인큐베이션한 후에 동결건조시켰다.
데이터
화합물 A 반 칼슘 및 마그네슘 염에 대한 XRPD 패턴을 각각 도 33 및 도 35에 도시한다. XRPD 패턴의 피크 및 그것들의 상대적인 세기를 아래의 표 19 및 20에 나타낸다.
화합물 A 반 칼슘 염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
5.7 8.8
6.6 10.5
8.6 10.2
9.7 8.1
10.9 24.0
11.5 63.5
12.9 36 4
13.4 20.5
14.4 32.8
14.6 34.0
15.3 20.8
17.0 27.6
17.7 19.6
20.0 29.0
21.6 31.0
23.1 51.9
23.8 39.2
24.4 52.4
25.9 100.0
27.0 88.1
28.1 40.3
29.3 25.7
화합물 A 반 마그네슘 염에 대한 XRPD 패턴의 피크
피크 위치(˚2θ) 상대적인 세기(%)
5.0 12.7
7.1 37.2
7.5 24.9
8.0 30.0
10.0 30.2
11.4 35.4
11.9 37.5
12.6 33.9
'12.9 37.5
15.9 45.4
17.8 50.4
18.9 44.4
20.1 67.6
21.0 59.0
21.7 67.9
22.8 100.0
화합물 A 반 칼슘 및 마그네슘 염에 대한 DSC 열분석도를 각각 도 34 및 도 36에 도시한다.
실시예 9. 화합물 A 형태 A의 단일 결정
단일 결정을 단일 결정 X-선 회절에 의한 구조 측정을 위해 아세톤으로부터충분한 품질로 성장시켰다.
구조 용액을 SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘으로 시행된 직접적인 방법, 가중치 w-1= σ2(F o 2)+(0.0697P)2+(0.3149P)를 가지는 F 2에 대한 풀-매트릭스 최소-제곱 개선(이때 P=(F o 2+2F c 2)/3이다), 이방성 대체 변수, 구면 조화 함수를 사용하는 실험적 흡수 보정에 의해 얻었다. 모든 데이터에 대해 최종 wR 2={∑[w(F o 2-2F c 2)2]/∑[w(F o 2)2]1/2}=0.1376이었고, 종래의 R1은 2496 반사의 F 값에 대해 0.0467이었으며, 이때 F o >4σ(F o )이고, S는 모든 데이터 및 248 매개변수에 대해 1.045였다. 최종 △/σ(최대) 0.000, △/σ(평균), 0.000. 최종 차이는 +0.211과 -0.318 eÅ-3 사이에 위치한다.
도 37은 사용된 넘버링 계획을 나타내는 결정 구조로부터 화합물 A 형태 A의 분자를 보여준다. 비-수소 원자에 대한 이방성 원자 대체 타원체는 50% 가능성 수준에서 도시된다. 수소 원자는 독단적으로 작은 반경과 함께 표시된다.
단일 결정 X-선 회절 연구에 대해 제출된 샘플
분자식 C19H16N2O5
분자량 352.34
결정계 삼사정계
스페이스 그룹
P-1

a 8.5208(13)Å, α 98.415(11)°,
b 9.2233(13)Å, β 108.788(12)°,
c 11.1859(14)Å γ 102.841(12)°
V 3788.50(19)Å3
Z 2
D c 1.484g.cm-1
μ 0.909mm-1
공급원, λ Cu-Kα, 1.54178Å
F(000) 368
T 100(2)K
결정 무색 프리즘, 0.11×0.02mm
절단된 데이터 0.80Å
θmax 77.18°
완성도 98.2%
반사 12441
고유 반사 3282
R int 0.0406
실시예 10. 화합물 A의 제조
a) 5- 페녹시프탈라이드
Figure 112020088634892-pat00005
반응기를 DMF(68Kg)로 충전하고, 교반을 시작하였다. 그런 다음 반응기를 페놀(51Kg), 아세틸아세톤(8Kg), 5-브로모프탈라이드(85Kg), 브롬화 철(9Kg) 및 탄산 칼륨(77Kg)으로 충전하였다. 그 혼합물을 85℃ 이상으로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 유지한 후 냉각하였다. 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 다이클로로메탄에 녹이고, 수성 HCl로 세척한 후 물로 세척하였다. 용매를 가압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하고 오븐에서 건조시켜서 5-페녹시프탈라이드를 얻었다(수율: 72%, HPLC: 99.6%).
b) 2-클로로메틸-4-페녹시벤조산 메틸 에스터
Figure 112020088634892-pat00006
반응기를 톨루엔(24Kg)으로 충전하고, 교반을 시작하였다. 그런 다음 반응기를 5-페녹시프탈라이드(56Kg), 염화 티오닐(41Kg), 트라이메틸 보레이트(1Kg), 다이클로로트라이페닐포스포란(2.5Kg) 및 탄산 칼륨(77Kg)으로 충전하였다. 그 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류 온도로 가열하고, 용매를 제거하여 2-클로로메틸-4-페녹시벤조일 클로라이드를 얻었다. 메탄올을 충전하고 그 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50℃ 이상으로 가열하였다. 용매를 제거하고 DMF로 대체하였다. DMF 중의 이 생성물 2-클로로메틸-4-페녹시벤조산 메틸 에스터의 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다(HPLC: 85%).
c) 4-하이드록시-7-페녹시아이소퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(1a)
Figure 112020088634892-pat00007
반응기를 DMF 중의 2-클로로메틸-4-페녹시벤조산 메틸 에스터(~68Kg) 용액으로 충전하고, 교반을 시작하였다. 그런 다음 반응기를 p-톨루엔설포닐글리신 메틸 에스터(66Kg), 탄산 칼륨(60Kg) 및 요오드화 나트륨(4Kg)으로 충전하였다. 그 혼합물을 반응이 완료될 때까지 적어도 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하였다. 메탄올 중의 메톡시화 나트륨을 충전하고 그 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 아세트산과 물을 거기에 첨가하고, 그 혼합물을 교반한 후 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 아세톤 적정에 의해 정제하고, 오븐에서 건조시켜서 1a를 얻었다(단계 b)로부터의 수율:58%; HPLC:99.4%). 1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3 & 9.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 3.96 (s, 3H); MS-(+)-이온 M+l = 296.09.
d) 메틸 1-( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -4-7- 페녹시아이소퀴놀린 -3-카복실레이트(1b)
Figure 112020088634892-pat00008
플라스크를 1a(29.5g) 및 아세트산(44.3g±5%)으로 충전하고, 교반하였다. 비스-다이메틸아미노메탄(12.8g±2%)을 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 55±5℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 그 온도를 유지하였다. 그 반응 생성물을 MS, HPLC 및 1H NMR에 의하여 평가하였다. 1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); MS-(+)-이온 M+l = 368.12.
e) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -7- 페녹시아이소퀴놀린 -3- 카복실레이트 (lc)
Figure 112020088634892-pat00009
상기 a)로부터의 1b의 용액을 25℃ 아래로 냉각하고, 그 시간에 아세트산 무수물(28.6g±3.5%)을 첨가하고 온도를 50℃ 아래로 유지하였다. 그 결과의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100±5℃로 가열하였다.
상기로부터의 1c 1d의 용액을 65±5℃보다 아래의 온도로 냉각하였다. 거기에 물(250mL)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음 그 혼합물을 20±5℃보다 아래의 온도로 냉각하고 여과하였다. 습식 케이크를 물로 세척하고(3×50mL) 새 플라스크에 넣었다. 거기에 다이클로로메탄(90mL)과 물(30mL)을 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 교반하였다. 다이클로로메탄 층을 분리하고 HPLC에 의해 평가하였다.
유기 층을 플라스크에 첨가하고 5±5℃로 냉각하였다. 거기에 모폴린을 첨가하고, 그 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 아세톤/메탄올 혼합물로 대체하였다. 냉각 후에 화합물 1c가 침전되었고, 그것을 여과하고, 세척한 후 오븐에서 건조하였다(수율:81%, HPLC:>99.7%). 1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (S, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.08 (s, 6H); MS-(+)-이온 M+l = 357.17.
f) 메틸 4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시아이소퀴놀린-3-카복실레이트(1e)
Figure 112020088634892-pat00010
반응기를 1c(16.0 g), Pd/C (2.08 g), 무수 Na2C03(2.56g) 및 에틸 아세테이트(120mL)로 충전하였다. 플라스크를 질소로 진공-퍼지하고(3회), 수소로 진공-퍼지하였다(3회). 그런 다음 플라스크를 수소로 가압하고 약 60℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 플라스크를 20 내지 25℃로 냉각하고, 압력을 주변 압력으로 해제한 후, 헤드 공간을 질소로 3회 퍼지하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 메탄올을 첨가하였다. 그 혼합물을 교반한 후 냉각하였다. 생성물이 침전되었고, 그것을 여과한 후 오븐에서 건조시켰다(수율:90%, HPLC: 99.7%).
g) [(4- 하이드록시 -1- 메틸 -7- 페녹시 - 아이소퀴놀린 -3- 카보닐 )-아미노[- ㅇ아아세트산 (화합물 A)
Figure 112020088634892-pat00011
압력 플라스크를 1e(30.92 g), 글리신(22.52 g), 메탄올(155mL), 나트륨 ㅁ메톡사이드 용액(64.81g)으로 충전하고, 밀봉하였다(또는 다르게는, 글리신과 나트륨 메톡사이드 대신 나트륨 글리시네이트를 사용하였다). 반응물을 약 110℃로 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 그 혼합물을 냉각하고, 여과한 후, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시킨 다음, 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 제고하고, 그 결과의 수성 층에 아세트산(18.0g) 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하고, 여과한 후, 생성된 고체를 물로 세척하고(3×30mL), 저온 아세톤으로 세척한 후(5 내지 10℃, 2×20mL), 진공 하에 건조시켜서 화합물 A를 얻었다(수율:86.1%, HPLC: 99.8%).
실시예 11. 생물학적 시험
본원에서 제공된 고체 형태를 HIF 하이드록실라제 활성을 억제하기 위해 사용할 수 있고, 그로써 안정성 및/또는 저산소증 유도성 인자(HIF)의 활성의 증가를 위해 사용할 수 있으며, HIF-관련 질환 및 장애를 치료 및 방지하기 위해 사용할 수 있다(예컨대 미국 특허 번호 7,323,475, 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0004627, 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0276477 및 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0259960 참조).
본원에 제공된 고체 형태의 생물학적 활성을 어떠한 종래부터 공지되어 있는 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 특정 구체예에서, 동물 조직, 바람직하게는 인간 조직으로부터 유도된, 본 발명의 화합물에 의해 자극될 때 에리스로포이에틴을 발현할 수 있는 세포는 내인성 단백질의 시험관 내 생성을 위해 배양된다. 그런 방법에 사용하기 위해 고려되는 세포로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 간, 조혈, 신장 및 신경 조직으로부터 유도된 세포를 포함한다.
세포 배양 기법은 일반적으로 해당 기술분야에서 활용할 수 있고, 세포 생존성을 유지하고 내인성 단백질의 발현을 촉진하는 어떠한 방법이든지 포함한다. 세포는 전형적으로 세포 성장, 생존성 및 단백질 생성에 최적화된 성장 배지에서 배양된다. 세포는 현탁액으로 있거나 또는 기질에 부착될 수 있고, 배지는 배치식으로 또는 연속적인 관통-흐름 방식으로 공급될 수 있다. 본 발명의 화합물은 세포 생존성을 손상시키지 않으면서 에리스로포이에틴 생성을 자극하는 수준으로 배양 배지에 첨가된다. 세포에 의해 생성된 에리스로포이에틴은 배양 배지로 분비된다. 그런 다음 배지는 수집되고, 에리스로포이에틴은 해당 기술분야에 숙련된 사람들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 정제된다(Lai et al. (1987) 미국 특허 번호 4,667,016; 및 Egrie (1985) 미국 특허 번호 4,558,006 참조).
적당한 분석 방법들은 해당 기술분야에 잘 알려져 있다. 다음은 실례로서만 제공되며 제한하려는 의도는 아니다.
세포-기저 HIFa 안정화 분석
다양한 조직으로부터 유도한 인간 세포(예컨대 간세포 조직으로부터의 Hep3B 세포)를 35mm 배양 접시에 별도로 시딩하고, 37℃, 20% CO2에서 표준 배양 배지, 예컨대 DMEM(둘베코 변형 이글스 배지), 10% FBS(우태아 혈청) 중에서 성장시켰다. 세포층이 집밀도에 도달할 때, 배지를 OPTI-MEM 배지(Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA)로 교체하고, 세포층을 대략 24시간 동안 20% O2, 5% CO2에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 그런 다음 화합물 A 또는 0.013%의 DMSO(다이메틸 설폭사이드)를 기존 배지에 첨가하고, 인큐베이션을 밤새 계속하였다.
인큐베이션 후에, 배지를 제거하고, 원심분리한 후, 분석을 위해 보관하였다(아래의 세포-기저 VEGF 및 EPO 분석 참조). 세포를 2회 저온 포스페이트 완충된 식염수(PBS)로 세척하고, 1mL의 10mM 트리스(pH 7.4), 1mM EDTA, 0.5%의 IGEPAL(Sigma-Aldrich, St. Louis MO) 및 프로테아제 억제제 믹스(Roche Molecular Biochemicals)에서 15분 동안 얼음 상에서 용해시켰다. 세포 용해물을 3,000×g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하고, 사이토졸 분획(상층액)을 수집하였다. 핵(펠릿)을 재현탁하고, 100μL의 20mM HEPES(pH 7.2), 400mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM 다이싸이오쓰레이톨 및 프로테아제 믹스(Roche Molecular Biochemicals)에 용해시키고, 13,000×g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리한 후, 핵 단백질 분획(상층액)을 수집하였다.
수집한 핵 단백질 분획을 HIF-1에 대해 QUANTIKINE 면역분석(R&D Systems, Inc., Minneapolis MN)을 사용하여 제조업체의 지시를 따라 분석하였다.
세포-기저 EPO 분석
Hep3B 세포(ATCC로부터의 인간 간세포 암종 세포, cat # HB-8064)를 96웰 플레이트의 웰당 25,000 세포로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 DMEM(Cellgro, cat # 10-013-CM)+0.5% 우태아 혈청(Cellgro, cat # 35-010-CV)으로 1회 세척하고, 다양한 농도의 화합물 또는 비히클 대조표준(0.15% DMSO)과 함께 DMEM+0.5% 우태아 혈청 중에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 유리 배양 상층액을 원추형 바닥의 96웰 플레이트에 옮겨서 5분 동안 2000rpm에서 원심분리함으로써 생성하였다. 그 상층액을 EPO에 대하여 인간 EPO ELISA 키트(R&D Systems, cat # DEP 00)를 사용하여 정량하였다.
본원에 기록된 화합물들에 대한 EPO 값(예컨대 표 22)은 세포+화합물에 대한 측정치에서 동일한 세포 집단에 대한 비히클 대조표준에 대한 값을 뺀 것이다. 세포 집단에 대한 비히클 대조표준에 대한 EPO 값은 0에서 12.5mIU/mL로 달랐다.
HIF-PH 분석
케토글루타르산 α-[1-14C]-나트륨 염, 알파-케토글루타르산 나트륨 염 및 HPLC 정제된 펩티드를 상업적 공급원, 예컨대 각각 Perkin-Elmer(Wellesley MA), Sigma-Aldrich 및 SynPep Corp.(Dublin CA)로부터 얻었다. 분석에 사용하기 위한 펩티드는 상기에서 기술된 것과 같이 또는 본원에 참고로 포함된 국제 공보 WO 2005/118836에 개시된 것과 같이 HIFα의 단편이었다. 예를 들어 HIF-PH 분석에 사용하기 위한 HIF 펩티드는 [메톡시쿠마린]-DLDLEALAPYIPADDDFQL-아마이드였다. HIF-PH, 예컨대 HIF-PH2(또한 EGLN1 또는 PHD2로도 알려져 있음)는 예컨대 곤충 Hi5 세포에서 발현되었고, 부분적으로 예컨대 SP 이온 교환 크로마토그래피 칼럼을 통해 정제하였다. 효소 활성을 Kivirikko와 Myllyla에 의해 기술된 분석(1982, Methods Enzymol. 82:245-304)을 사용하여 14C02를 포획함으로써 측정하였다. 분석 분획은 50mM의 HEPES(pH 7.4), 100μM의 α-케토글루타르산 나트륨 염, 0.30μCi/mL의 α-케토글루타르산 α-[1-14C]-나트륨 염, 40μM의 FeSO4, 1mM의 아스코베이트, 1541.8 유닛/mL의 카탈라제, 있거나 없는 50μM의 펩티드 기질 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 함유하였다. HIF-PH 효소의 첨가에 의해 반응을 개시하였다.
펩티드-의존성 % 전환율을 기질 펩티드의 존재 하의 % 전환율로부터 펩티드의 부재 시의 % 전환율을 뺌으로써 계산하였다. % 억제 및 IC50을 주어진 억제제 농도에서 펩티드-의존성 % 전환율을 사용하여 계산하였다. 각 억제제에 대한 IC50 값의 계산을 GraFit 소프트웨어(Erithacus Software Ltd., Surrey UK)를 사용하여 수행하였다. 그 결과를 아래의 표 22에 요약한다.
아래의 표 22는 화합물 A의 약리학적 활용성을 증명하기 위해 의도되었다. HIF 프롤릴 하이드록실라제 효소(예컨대 PHD2, EGLN1으로도 알려져 있다)를 억제함으로써, 화합물 A는 HIFα를 안정화시키고, 그것은 HIFβ와 조합하여 저산소증 및 허혈성 질환에 대한 반응에 관련된 많은 유전자의 발현을 증가시키는 활성 전사 인자, 이를테면 에리스로포이에틴(EPO)을 형성한다. 그러므로, 화합물 A는 HIF 및/또는 EPO와 관련된 질환, 이를테면 빈혈, 허혈 및 저산소증 질환의 방지, 사전처리 또는 치료에 사용될 수 있다.
IC 50
PHD2 (μM)
세포 EPO*
(mIU/mL)
화합물 A 형태 A 2.1 182
* 세포 EPO는 대조표준으로서의 DMSO에 비교하여 DMSO 중의 30μM 화합물에서 측정하였다.

Claims (77)

  1. 결정성 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산(화합물 A)의 제조 방법으로서, 결정성 화합물 A를 제공하기에 충분한 시간 동안 화합물 A 또는 이의 염을 아세트산과 접촉시키는 단계를 포함하고, 결정성 화합물 A의 적어도 95%가 형태 A이고, 화합물 A 형태 A는 8.5, 12.8, 16.2, 21.6, 22.9 및 27.4˚2θ±0.2˚2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 디프랙토그램에 의해 특징지어지는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 상기 접촉시키는 단계 후에, 결정성 화합물 A 형태 A를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 분리하는 단계는 결정성 화합물 A 형태 A를 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 접촉시키는 단계는 10±10% ℃ 내지 90±10% ℃의 온도에서 아세트산을 화합물 A에 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 아세트산을 수용액으로 천천히 교반하면서 화합물 A에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물 A를 아세트산과 접촉시키기 전에, 수산화 나트륨의 수용액을 10±10% ℃ 내지 90±10% ℃의 온도에서 물 중의 화합물 A의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물 A 형태 A는 223±10% ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선에 의해 특징지어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 방법에 의해 생성된 결정성 화합물 A의 적어도 99%가 화합물 A 형태 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 방법에 의해 생성된 결정성 화합물 A의 적어도 99.5%가 화합물 A 형태 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 방법에 의해 생성된 결정성 화합물 A의 적어도 99.9%가 화합물 A 형태 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 방법에 의해 생성된 결정성 화합물 A의 적어도 99.99%가 화합물 A 형태 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
KR1020207024326A 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형 KR102318720B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020217034322A KR20210130849A (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261672191P 2012-07-16 2012-07-16
US61/672,191 2012-07-16
US201361768297P 2013-02-22 2013-02-22
US61/768,297 2013-02-22
US201361832566P 2013-06-07 2013-06-07
US61/832,566 2013-06-07
PCT/US2013/050539 WO2014014835A2 (en) 2012-07-16 2013-07-15 Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
KR1020157003613A KR102149380B1 (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157003613A Division KR102149380B1 (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217034322A Division KR20210130849A (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200102556A KR20200102556A (ko) 2020-08-31
KR102318720B1 true KR102318720B1 (ko) 2021-10-28

Family

ID=48857025

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157003613A KR102149380B1 (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형
KR1020207024326A KR102318720B1 (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형
KR1020227041256A KR20220164068A (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형
KR1020217034322A KR20210130849A (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157003613A KR102149380B1 (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227041256A KR20220164068A (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형
KR1020217034322A KR20210130849A (ko) 2012-07-16 2013-07-15 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형

Country Status (28)

Country Link
US (5) US9115085B2 (ko)
EP (3) EP3470397B1 (ko)
JP (2) JP6491093B2 (ko)
KR (4) KR102149380B1 (ko)
CN (9) CN107501177B (ko)
AU (1) AU2013290438C1 (ko)
BR (1) BR112015001101A2 (ko)
CA (1) CA2879242C (ko)
CY (2) CY1120805T1 (ko)
DK (2) DK3470397T3 (ko)
ES (2) ES2689430T3 (ko)
FR (1) FR22C1030I2 (ko)
HK (1) HK1243409A1 (ko)
HR (2) HRP20220182T1 (ko)
HU (2) HUE057925T2 (ko)
IL (1) IL236626B (ko)
IN (1) IN2015KN00262A (ko)
LT (3) LT3470397T (ko)
MX (1) MX355428B (ko)
MY (1) MY182428A (ko)
NO (1) NO2022024I1 (ko)
NZ (1) NZ704662A (ko)
PL (2) PL3470397T3 (ko)
PT (2) PT2872488T (ko)
RS (2) RS63122B1 (ko)
SG (3) SG10202111314YA (ko)
SI (2) SI2872488T1 (ko)
WO (1) WO2014014835A2 (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1644336T1 (sl) 2003-06-06 2011-06-30 Fibrogen Inc Heteroarilne spojine, ki vsebujejo duĺ ik in njihova uporaba pri zviĺ anju endogenega eritropoetina
EP2370422B1 (en) 2008-11-14 2019-06-05 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
EP2670750B1 (en) 2011-02-02 2016-09-14 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
IN2015KN00265A (ko) 2012-07-16 2015-06-12 Fibrogen Inc
CN107501177B (zh) * 2012-07-16 2018-12-07 菲布罗根有限公司 脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态
KR102291860B1 (ko) 2013-06-06 2021-08-20 피브로겐, 인크. Hif 하이드록실라제 억제자의 약학적 제형
CN103694172A (zh) * 2013-12-26 2014-04-02 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 含氮杂芳基化合物的衍生物
WO2016045125A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
CN104892509B (zh) * 2015-06-04 2018-03-09 苏州明锐医药科技有限公司 诺得司他的制备方法
CN106916105A (zh) * 2015-12-28 2017-07-04 徐州万邦金桥制药有限公司 一种纯化可博美的方法
US11510917B2 (en) 2016-02-19 2022-11-29 Cornell University HIF-stabilization and prevention of hyperoxia-induced neonatal lung disease
CN106187888A (zh) * 2016-07-18 2016-12-07 江苏德源药业股份有限公司 Fg‑4592单晶及其制备方法
CN108017583B (zh) * 2016-11-01 2021-04-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种可博美的制备方法
CN107382986B (zh) * 2017-08-02 2022-09-20 江苏艾立康医药科技有限公司 4-羟基-1-甲基异喹啉衍生物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途
WO2019030711A1 (en) * 2017-08-11 2019-02-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited POLYMORPHS AND CO-CRYSTALS OF ROXADUSTAT
WO2019042485A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Zentiva, K.S. FORMS IN THE STRONG STATE OF ROXADUSTAT
SI3679017T1 (sl) 2017-09-04 2022-01-31 Sandoz Ag Kokristal oralno razpoložljivega zaviralca HIF prolil hidroksilaze
CN112166105B (zh) 2018-06-05 2022-03-04 沈阳化工大学 一种三氟乙基硫醚(亚砜)取代苯类化合物及其用途
CN111320583A (zh) * 2018-12-14 2020-06-23 广东东阳光药业有限公司 诺德司他新晶型及其制备方法
CN109369525A (zh) * 2018-12-29 2019-02-22 安礼特(上海)医药科技有限公司 罗沙司它的新晶型及其制备方法
WO2020217190A1 (en) * 2019-04-26 2020-10-29 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the purification of roxadustat
CN112679428A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 罗欣药业(上海)有限公司 罗沙司他新晶型及其制备方法
KR20220088743A (ko) * 2019-10-22 2022-06-28 크리스탈 파마슈티컬 (쑤저우) 씨오., 엘티디. 저산소 유발 인자-프롤릴 하이드록실라제 억제제의 결정 형태
CN110721185B (zh) * 2019-11-13 2022-04-12 南京市儿童医院 罗沙司他用于心肌保护的用途
CN112961107B (zh) * 2019-12-13 2024-06-25 罗欣药业(上海)有限公司 罗沙司他的晶型及其制备方法
TW202207930A (zh) * 2020-03-17 2022-03-01 印度商卡地拉保健有限公司 包含hif脯胺醯基羥化酶抑制劑之調和物
CN111205224B (zh) * 2020-04-22 2020-08-25 南京佰麦生物技术有限公司 一种罗沙司他水合物的晶型及其制备方法和应用
CN113754569B (zh) * 2020-06-04 2024-07-02 四川国为制药有限公司 一种中间体化合物及其制备方法和用途
CN111533691A (zh) * 2020-06-08 2020-08-14 重庆三圣实业股份有限公司 一种罗沙司他的制备方法
CN114057643B (zh) * 2020-08-04 2023-02-28 成都苑东生物制药股份有限公司 一种罗沙司他共晶及其制备方法
CN112500344B (zh) * 2020-11-18 2022-07-01 江苏豪森药业集团有限公司 罗沙司他晶型及其制备方法
CN112194624A (zh) * 2020-11-18 2021-01-08 江苏豪森药业集团有限公司 一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法
CN115724796A (zh) * 2021-08-26 2023-03-03 成都苑东生物制药股份有限公司 一种罗沙司他新晶型及其制备方法
CN113956200A (zh) * 2021-12-16 2022-01-21 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种粒径控制的罗沙司他原料药的结晶工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040254215A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Novel nitrogen-containing heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2013013609A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Zhejiang Beta Pharma Incorporation Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036964A (en) 1973-10-11 1977-07-19 Beecham Group Limited Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
US3989704A (en) 1973-10-30 1976-11-02 Sandoz, Inc. 3-Substituted-4-aryl isoquinolines
DE2818423A1 (de) 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3233424A1 (de) 1982-09-09 1984-03-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4558006A (en) 1983-02-04 1985-12-10 Kirin-Amgen, Inc. A.T.C.C. HB8209 and its monoclonal antibody to erythropoietin
US4559403A (en) 1983-05-19 1985-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoquinolines
US4584379A (en) 1985-01-22 1986-04-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
US4667016A (en) 1985-06-20 1987-05-19 Kirin-Amgen, Inc. Erythropoietin purification
US4822800A (en) 1986-06-09 1989-04-18 Ortho Pharmaceutical Corporation Isoquinolinol compounds having cardiotonic and phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties
US4952588A (en) 1987-11-27 1990-08-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides
US4966906A (en) 1987-11-27 1990-10-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides
ATE149486T1 (de) 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0650960B1 (de) 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ270267A (en) 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
WO1996018616A1 (en) 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
US6130231A (en) 1996-11-27 2000-10-10 Dupont Pharmaceuticals Integrin receptor antagonists
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2779963A1 (fr) 1998-06-22 1999-12-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer
IT1302677B1 (it) 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
IT1315220B1 (it) * 1999-12-13 2003-02-03 Ipm Ind Plastica Monregalese Telone di foglia pluristrato di materia plastica per pacciamature e/ocome barriera di contenimento di sostanze di trattamento in
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
FI20002044A0 (fi) 2000-09-15 2000-09-15 Orion Yhtymae Oyj Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
US20040146964A1 (en) 2001-03-21 2004-07-29 Maxwell Patrick Henry Assays, methods and means
CA2450625A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds having antiinfective activity
AU2002312371A1 (en) 2001-06-13 2002-12-23 Roland W. Burli Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
ES2414706T3 (es) 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
US8318703B2 (en) 2001-12-06 2012-11-27 Fibrogen, Inc. Methods for improving kidney function
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
CN100339078C (zh) 2002-12-16 2007-09-26 橘生药品工业株式会社 固体口服剂型药物
US20060251638A1 (en) 2003-06-06 2006-11-09 Volkmar Guenzler-Pukall Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
AU2004259675A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Hydroxypyridine CGRP receptor antagonists
US20070042937A1 (en) 2003-08-01 2007-02-22 Fibrogen, Inc. Inhibitors of 2-oxoglutarate dioxygenase as gamma globin inducers
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
CA2559630C (en) 2004-03-16 2012-04-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil-containing preparation and method of improving stability thereof
JP2008500834A (ja) 2004-05-28 2008-01-17 ファイブローゲン、インコーポレーテッド Hifプロリルヒドロキシラーゼ活性アッセイ
GB2421013B (en) 2004-12-10 2007-07-11 Amcor Flexibles Europe As Packaging with an openable top wall
CN101166745A (zh) 2005-03-02 2008-04-23 菲布罗根有限公司 噻吩并吡啶化合物和其使用方法
WO2006133391A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
WO2006138511A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of hif 1alfa modulators for treatment of cancer
UA97349C2 (uk) 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стійкі тверді склади сертиндолу
US7928120B2 (en) 2006-01-27 2011-04-19 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds and methods of use thereof
EP1991269A1 (en) 2006-02-16 2008-11-19 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of stroke
CN101460497A (zh) 2006-04-04 2009-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif调节剂的吡咯并吡啶和噻唑并吡啶化合物
WO2007141743A2 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Ranbaxy Laboratories Limited A tablet dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US7713986B2 (en) 2006-06-15 2010-05-11 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of chemotherapy-induced anemia
US20070293575A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of cancer-related anemia
JP5683058B2 (ja) 2007-04-27 2015-03-11 ニプロ株式会社 経口固形製剤及びその製造方法
TW200924768A (en) 2007-10-12 2009-06-16 Astrazeneca Ab Composition
WO2009073669A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Fibrogen, Inc. Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions
US8952160B2 (en) 2008-01-11 2015-02-10 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity
US8324405B2 (en) 2008-02-05 2012-12-04 Fibrogen, Inc. Chromene derivatives and use thereof as HIF hydroxylase activity inhibitors
EP2334682B1 (en) 2008-08-20 2017-10-04 Fibrogen, Inc. Pyrrolo [ 1, 2 -b] pyridazine derivatives and their use as hif modulators
EP2370422B1 (en) 2008-11-14 2019-06-05 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
JP5479949B2 (ja) 2009-04-08 2014-04-23 株式会社東芝 測定装置、測定方法、及び二酸化炭素回収システム
JP2010248106A (ja) 2009-04-14 2010-11-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd フィルムコーティング錠
JP2012176899A (ja) 2009-05-19 2012-09-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 2−(1−ピペラジニル)−5−メチルベンゼンスルホン酸誘導体を含む注射用水溶液
US8339523B2 (en) 2010-05-18 2012-12-25 Kabushiki Kaisha Toshiba Television apparatus and electronic apparatus
CN101880914B (zh) 2010-05-25 2012-09-12 中国科学院微电子研究所 利用等离子体浸没离子注入制备黑硅的方法
CN103429239A (zh) 2011-01-13 2013-12-04 菲布罗根有限公司 增加网织红细胞血红蛋白含量的方法
EP2670750B1 (en) 2011-02-02 2016-09-14 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor
WO2013070908A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Fibrogen, Inc. Therapeutic method
CN104470899B (zh) 2012-03-09 2017-12-26 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的4‑羟基‑异喹啉化合物
IN2015KN00265A (ko) 2012-07-16 2015-06-12 Fibrogen Inc
CN107501177B (zh) 2012-07-16 2018-12-07 菲布罗根有限公司 脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
CA2899024C (en) 2013-01-24 2022-01-04 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
KR102291860B1 (ko) 2013-06-06 2021-08-20 피브로겐, 인크. Hif 하이드록실라제 억제자의 약학적 제형

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040254215A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Novel nitrogen-containing heteroaryl compounds and methods of use thereof
US7323475B2 (en) 2003-06-06 2008-01-29 Fibrogen, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2013013609A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Zhejiang Beta Pharma Incorporation Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN114409596A (zh) 2022-04-29
CN107382860A (zh) 2017-11-24
AU2013290438B2 (en) 2017-09-14
HUE057925T2 (hu) 2022-06-28
CN104684897A (zh) 2015-06-03
IL236626B (en) 2020-03-31
CN107382859A (zh) 2017-11-24
KR20150058154A (ko) 2015-05-28
CN115093370A (zh) 2022-09-23
CN103539735A (zh) 2014-01-29
US20140024676A1 (en) 2014-01-23
ES2905898T3 (es) 2022-04-12
WO2014014835A8 (en) 2014-11-20
EP3470397B1 (en) 2021-12-29
IL236626A0 (en) 2015-02-26
HUE041458T2 (hu) 2019-05-28
JP2018009034A (ja) 2018-01-18
US20150322015A1 (en) 2015-11-12
ES2689430T3 (es) 2018-11-14
CN107382859B (zh) 2018-09-14
US9115085B2 (en) 2015-08-25
DK3470397T3 (da) 2022-03-14
RS57795B1 (sr) 2018-12-31
LT2872488T (lt) 2018-10-25
KR102149380B1 (ko) 2020-08-28
FR22C1030I1 (fr) 2022-09-09
JP2015522616A (ja) 2015-08-06
RS63122B1 (sr) 2022-05-31
KR20210130849A (ko) 2021-11-01
FR22C1030I2 (fr) 2024-08-02
US20200115344A1 (en) 2020-04-16
MX2015000504A (es) 2015-07-17
US20140303202A9 (en) 2014-10-09
CN107540607A (zh) 2018-01-05
SG10202111314YA (en) 2021-12-30
AU2013290438A1 (en) 2015-02-19
JP6491093B2 (ja) 2019-03-27
BR112015001101A2 (pt) 2017-06-27
CY1120805T1 (el) 2019-12-11
CN107501177A (zh) 2017-12-22
EP2872488B1 (en) 2018-08-22
US20170190667A1 (en) 2017-07-06
LTPA2022510I1 (ko) 2022-07-25
HK1243409A1 (zh) 2018-07-13
KR20200102556A (ko) 2020-08-31
CN103539735B (zh) 2017-08-04
SI2872488T1 (sl) 2018-11-30
NZ704662A (en) 2017-07-28
US9617218B2 (en) 2017-04-11
IN2015KN00262A (ko) 2015-06-12
WO2014014835A2 (en) 2014-01-23
AU2013290438B9 (en) 2018-07-19
DK2872488T3 (en) 2018-10-29
KR20220164068A (ko) 2022-12-12
CY1125155T1 (el) 2023-01-05
LT3470397T (lt) 2022-02-25
CN107501177B (zh) 2018-12-07
MY182428A (en) 2021-01-25
MX355428B (es) 2018-04-18
CN109369524A (zh) 2019-02-22
HRP20220182T1 (hr) 2022-04-29
SG10201700873UA (en) 2017-04-27
EP2872488A2 (en) 2015-05-20
EP3470397A1 (en) 2019-04-17
EP4029854A1 (en) 2022-07-20
WO2014014835A3 (en) 2014-08-21
PT2872488T (pt) 2018-11-22
US20190276408A1 (en) 2019-09-12
PL2872488T3 (pl) 2019-01-31
AU2013290438C1 (en) 2019-01-03
CA2879242C (en) 2023-05-09
PL3470397T3 (pl) 2022-06-20
SI3470397T1 (sl) 2022-07-29
CA2879242A1 (en) 2014-01-23
NO2022024I1 (no) 2022-06-15
US10118897B2 (en) 2018-11-06
HRP20181751T1 (hr) 2018-12-28
PT3470397T (pt) 2022-02-18
SG11201500236SA (en) 2015-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102318720B1 (ko) 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형
US10272078B2 (en) Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
KR102233081B1 (ko) 〔[1-시아노-5-(4-클로로페녹시)-4-하이드록시-아이소퀴놀린-3-카보닐]-아미노〕-아세트산의 결정 형태
TWI660945B (zh) 脯胺醯羥化酶抑制劑的晶體形態

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right