CN113754569A - 一种中间体化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了中间体化合物式5，并提供了通过插羰反应制备该中间体的方法。具体地提供了通过中间体式5制备中间体式6的方法，并进一步提供了通过中间体式5制备诺沙斯塔的方法。该制备方法原料易得，成本可控，适合工业化生产。

Description

一种中间体化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地涉及一种中间体化合物及其制备方法和用途，以及通过该中间体制备诺沙斯塔的方法。
背景技术
诺沙斯塔是一种缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的抑制剂，可以增加促红细胞生成素的内源性产生，从而刺激血红蛋白和红细胞的生成。该药物由美国菲布罗根公司研发，用于治疗依赖透析患者的慢性肾病(CKD)引起的贫血，于2018年12月在中国获得首个全球批准。
现有技术中已经公开了多种诺沙斯塔的制备方法，例如在：
(1)在专利文献CN102977015A中公开的制备路线如下：
Figure BDA0003056534250000011
该条路线中用到了210-220℃高温研磨反应以及-78℃低温反应，反应条件较为苛刻，并用到了金属钠、丁基锂等易燃试剂，存在生产安全的问题；反应选择性差，异构体分离纯化存在困难，同时由于整条路线较长，使收率低至2％，导致生产成本会很高，不利于工业化生产。
(2)在专利文献CN103435546B中公开了一种改进的制备路线：
Figure BDA0003056534250000021
该路线以5-溴苯酞为原料，总体反应条件温和；但是反应中涉及催化加氢等高危险反应步骤，不利于工业化生产；此外，反应路线较长，且起始物料市场价约1万元/kg，关环后的引入甲基步骤较长，生产成本较高。
(3)在专利文献CN104024227B中还公开了一种制备路线如下：
Figure BDA0003056534250000031
该条路线起始物料获得较为容易，但关键反应选择性低，导致总收率低，且采用柱层析方法提纯，会增加生产成本，不适合规模化生产。
(4)在专利文献CN104892509A中还公开了一种制备路线如下：
Figure BDA0003056534250000041
该条路线反应条件较为温和，但反应引入甲基过程中需要多次进行保护、脱保护反应，导致生产成本增高，且该方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代产物副产物，给终产物的纯化带来困难，导致质量控制风险增大。
(5)在专利文献CN106478503A中还公开了一种诺沙斯塔中间体：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)的制备路线如下：
Figure BDA0003056534250000042
该条路线仍存在一些缺陷：
1)制备过程中使用了如式2所示的肼基甲酸乙酯的肼基化合物，该类化合物可能带来基因毒性杂质，增加了终产品安全性的风险；
2)在制备式II化合物的过程中使用了120℃的高温反应，增加了能耗；
3)起始物料式I化合物3-甲基-5溴异苯并呋喃-1(3H)-酮的售价约为1g/650美元，预计每公斤售价至少在10万元以上，制备式I化合物的原料式1化合物2-羟基-5-溴苯乙酮和式4化合物碘苯二乙酯的成本价分别为4000元/kg以及8000元/kg以上，生产成本高昂。
针对已有工艺的不足之处，开发出一种原料易得、工艺安全、成本经济、产率更高的新型制备方法，尤其是能够适应工业化生产需求的工艺，以克服现有技术存在的缺陷，对控制成本、对药物的可及性具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种中间体化合物及其制备方法和用途，以及通过该中间体制备诺沙斯塔的方法。
具体地，本发明提供了下述技术方案：
提供了一种如式5所示的中间体化合物：
Figure BDA0003056534250000051
其中R1为H或甲基，R2为OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I，R3为H、C1-C6的烷基、苄基、取代苄基、芳基或取代芳基，R4为取代的磺酰基。在一些实施例中，R4为Ms、Tf、苯磺酰基或取代的苯磺酰基。在一些实施例中，R2为OTf、OTs、I或Br。在一些实施例中R3为甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R4为对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基。
本发明提供了中间体化合物式5在药物合成中的用途，用于制备诺沙斯塔。
本发明提供了一种制备中间体化合物式5的方法，包括如下步骤：
式4化合物与式9化合物发生偶联反应生成式5化合物，
Figure BDA0003056534250000061
其中R1为H或甲基，R2为OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I，R3为H、C1-C6的烷基、苄基、取代苄基、芳基或取代芳基，R4为取代的磺酰基，R6为羟基、OTs、OMs、Cl、Br或I。在一些实施例中，R4为Ms、Tf、苯磺酰基或取代的苯磺酰基。在一些实施例中，R4为对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基。在一些实施例中，反应还添加助剂，助剂选自DEAD/PPh3、DIAD/PPh3或(2-羟基苄基)二苯基氧化膦中的一种或多种。
本发明提供了一种制备中间体化合物式5的方法，还包含如下步骤：
式3化合物与格氏试剂发生亲核加成反应，生成式4化合物，
Figure BDA0003056534250000062
其中，R1为甲基，R2为OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I，R6为羟基。格氏试剂是R1MgX，其中X为卤素。
或
式3化合物与格氏试剂反应后，再发生羟基卤化或羟基磺酰化生成式4化合物，
Figure BDA0003056534250000063
其中，R1为甲基，R2为OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I，R6为OTs、OMs、Cl、Br或I。其中格氏试剂是R1MgX，其中X为卤素。
本发明进一步提供了一种制备中间体化合物式5的方法，还包含如下步骤：
(1)式1化合物在氯化镁及三乙胺的存在下，与多聚甲醛反应生成式2化合物；
(2)式2化合物与酸酐、卤素或酰卤发生反应，生成式3化合物；
Figure BDA0003056534250000071
其中，R2如上文所限定。
另一方面，本发明提供了一种制备中间体式6的方法，式5化合物与R5OH和CO源在催化剂催化下发生插羰反应生成式6化合物，
Figure BDA0003056534250000072
其中R1为H或甲基，R2为OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I，R3为H、C1-C6的烷基、苄基、取代苄基、芳基或取代芳基，R4为取代的磺酰基，R5为C1-C6的烷基、苄基或取代苄基。在一些实施例中，R4为Ms、Tf、苯磺酰基或取代的苯磺酰基。在一些实施例中，R4为对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基。催化剂选自钯、醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三二亚苄基丙酮二钯、四(三苯基膦)钯、二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯中的一种或多种。CO源是一氧化碳或者能给反应提供羰基的物质，可以选自羰基金属络合物，如Co2(CO)8、W(CO)6、甲酸酯。在一些实施例中，催化剂还含有膦配体，膦配体选自双二苯基膦甲烷、三丁基膦、三甲氧基磷、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦丙烷)、1,3-双(二异丙基膦)丙烷、三叔丁基膦中的一种或多种。在一些实施例中，所使用的碱选自三乙胺、三甲胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。在一些实施例中，反应所使用的溶剂选自DMF、DMSO、THF、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种。在一些实施例中，钯催化剂的投料量范围为式5化合物投料量的0.5％～10％，优选范围为0.5％～5％。在一些实施例中，膦配体与钯催化剂的投料量之比范围为1:1～1:3(w/w)，优选范围为1:1～1:2(w/w)。在一些实施例中，R5OH的摩尔量为式5化合物投料摩尔量的3倍及以上。在一些实施例中，所使用的溶剂体积大于所用R5OH的体积。
另一方面，本发明提供了一种诺沙斯塔的制备方法，其包含如下步骤：
(1)式5化合物与R5OH和CO源在催化剂催化下发生插羰反应生成式6化合物；
(2)式6化合物在溶剂中，经过碱缩合，脱保护芳构化生成式7化合物；
(3)式7化合物与甘氨酸或甘氨酸金属盐发生交换反应生成式8化合物诺沙斯塔。
Figure BDA0003056534250000081
其中，步骤(1)的反应物及反应条件如上文所定义。步骤(2)中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种；使用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾中的一种或多种。在一些实施例中，步骤(3)的甘氨酸金属盐为甘氨酸钠。
本发明所述的“C1-C6的烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基。
本发明所述的“取代苄基”是具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为卤代基、硝基、烷基或烷氧基，例如3-氯苄基、3-氟苄基、3-溴苄基、2-硝基苄基、2-溴苄基、4-溴苄基、对硝基苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、2,5-二氟苄基、3-(三氟甲基)苄基、4-(三氟甲氧基)苄基、2,3-二氯苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基或2-甲基-4-乙氧基苄基。
本发明所述的“取代芳基”是具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基为卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基，例如2-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2,6-二(三氟甲基)苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、溴苯基、三溴苯基、二溴苯基、氟氯苯基、氟溴苯基，氯溴苯基。
本发明所述的“取代的磺酰基”所述的取代基为烷基、卤代基，芳基，如甲基磺酰基，三氟甲磺酰基。
本发明所述的“取代的苯磺酰基”是具有一个或多个取代基的苯磺酰基，所述取代基为烷基、硝基、氟取代基、氯取代基，如对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基。
本发明提供的制备路线的优势在于：
1.提供了一种新的药物合成中间体；
2.制备方法的反应条件温和，无需使用苛刻的反应条件，也未使用如肼基等高毒性或者如碘苯二乙酯等昂贵的物料；
3.原料易得，成本低廉，起始物料的售价约在400-500元/kg左右；
4.整体反应路线得到简化，效率更高，经济性更高，适合工业化生产。
术语解释：
Ms：甲基磺酰基
Tf：三氟甲磺酰基
Ts：对甲苯磺酰基
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
具体实施方式
为了进一步说明本发明，并便于理解本发明，仅提供部分实施例并做详细说明。本领域技术人员可以理解，以下实施例并非是对本发明保护范围的限制。
实施例1
实施例1A
N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000091
将对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.36g，13.8mmol)和2-(1-羟乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯(5.00g，13.8mmol)加入反应瓶，再加入THF30mL及PPh3(3.62g，13.8mmol)，在冰浴条件下搅拌，然后缓慢加入DEAD(2.41g，13.8mmol)，室温条件下搅拌反应至TLC检测反应完全，向反应瓶中加入20mL水和乙酸乙酯，萃取分液后取有机相，将有机相减压浓缩至干，得目标产物，收率80％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(d,2H,PhSO2 2,6-H),7.38(t,2H,PhO3,5-H)，7.24(d,2H,PhSO2 3,5-H)，7.19(t,1H,PhO 4-H)，7.15(d,1H,Ph 5-H)，7.05(d,1H,Ph 6-H)，6.98(d,2H,PhO 2,6-H)，6.84(d,1H,Ph3-H)，5.29(q,1H,CH)，4.10(q,2H,CH2)，3.61(s,3H,CO2CH3)，2.40(s,3H,PhSO2 4-CH3)，1.47(d,3H,CH3)。
实施例1B
N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000101
向反应瓶中加入20mL THF后，依次加入对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(2.76g，11.35mmol)、2-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯(5.00g，11.35mmol)、PPh3(2.98g，11.35mmol)，在冰浴条件下搅拌，然后缓慢加入DEAD(1.98g，11.35mmol)，加毕，室温条件下搅拌反应至TLC检测反应完全，向反应瓶中加入20mL水，乙酸乙酯萃取分液后取有机相，并减压浓缩至干，得目标产物。收率60％。制备的化合物经核磁共振氢谱结构确证。
实施例1C
N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000102
向反应瓶中加入20mL DMF后，依次加入对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.83g，15.76mmol)、碳酸钾(5.44g,39.39mmol)、2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯(5.00g，13.13mmol)，加毕，室温条件下搅拌反应至TLC检测反应完全，通过柱层析后，经后处理得目标产物。收率75％。制备的化合物经核磁共振氢谱结构确证。
实施例1D
N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-对氯苯磺酰基甘氨酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000111
将对氯苯磺酰甘氨酸甲酯(4.26g，16.16mmol)和2-(1-羟乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯(5.85g，16.16mmol)加入反应瓶，再加入THF 30mL及PPh3(4.24g，16.16mmol)，在冰浴条件下搅拌，然后缓慢加入DEAD(2.81g，16.16mmol)，室温条件下搅拌反应至TLC检测反应完全，向反应瓶中加入20mL水和乙酸乙酯，萃取分液后取有机相，将有机相减压浓缩至干，重结晶得目标产物，收率86％。
实施例2
实施例2A
2-(1-((N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000112
将N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(6.40g，10.9mmol)加入反应瓶，再分别加入20mL DMF、8mL MeOH以及Et3N(3.30g，32.7mmol)，然后依次加入与原料质量比为5％的醋酸钯0.32g和与原料质量比为10％的1,3-双二苯基磷丙烷0.64g。将一氧化碳通入反应瓶，置换瓶中气体两次，升温至80℃反应过夜后，TLC检测反应几乎完全，减压除去甲醇后用乙酸乙酯萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，经柱层析得目标产物，收率80％。MS:m/z 515[M+NH4]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,2H,PhSO2 2,6-H)，7.81(d,1H,Ph 6-H)，7.68(d,2H,PhSO2 3,5-H)，7.41(t,2H,PhO 3,5-H)，7.35(d,1H,Ph 5-H)，7.22(t,1H,PhO 4-H)，7.00(d,2H,PhO2,6-H)，6.78(dd,1H,Ph 3-H)，6.18(q,1H,CH)，4.12(q,2H,CH2)，3.90(s,3H,PhCO2CH3)，3.64(s,3H,CO2CH3)，2.42(s,3H,PhSO2 4-CH3)，1.42(d,3H,CH3)。
实施例2B
2-(1-((N-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000121
将N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯(6.40g，10.6mmol)加入反应瓶，再分别加入20mL DMF、8mL MeOH以及Et3N(3.22g，31.9mmol)，然后依次加入与原料质量比为1％的醋酸钯0.064g和与原料质量比为1％的1,3-双二苯基磷丙烷0.064g。将一氧化碳通入反应瓶，置换瓶中气体两次，升温至80℃反应至TLC检测反应几乎完全，减压除去甲醇后用乙酸乙酯萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，经柱层析得目标产物，收率80％。MS:m/z 529[M+NH4]+。
实施例2C
2-(1-((N-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸乙酯的合成：
Figure BDA0003056534250000122
将N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯(6.40g，10.6mmol)加入反应瓶，再分别加入30mL DMF、12mL EtOH以及Et3N(3.22g，31.9mmol)，然后依次加入与原料质量比为2％的醋酸钯0.128g和与原料质量比为4％的1,3-双二苯基磷丙烷0.256g。将一氧化碳通入反应瓶，置换瓶中气体两次，升温至50℃反应，至TLC检测反应几乎完全，减压除去乙醇后用乙酸乙酯萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，经柱层析得目标产物，收率72％。MS:m/z 543[M+NH4]+。
实施例2D
2-(1-((N-(2-异丙氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000123
将N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-甲苯磺酰基甘氨酸异丙酯(6.40g，10.4mmol)加入反应瓶，再分别加入35mL DMF、12mL MeOH及Et3N(3.15g，31.2mmol)，然后依次加入与原料质量比为5％的醋酸钯0.32g和与原料质量比为10％的1,3-双二苯基磷丙烷0.64g，将一氧化碳通入反应瓶，置换瓶中气体两次，升温至80℃反应，至TLC检测反应几乎完全，减压除去甲醇后用乙酸乙酯萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，经柱层析得目标产物，收率72％。MS:m/z 543[M+NH4]+。
实施例2E
2-(1-((N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000131
N-(1-(2-碘-5-苯氧基苯基)乙基)甲基-N-甲苯甘氨酸酯(6.40g，11.3mmol)加入反应瓶，再分别加入30mL DMF、12mL MeOH以及Et3N(3.30g，32.7mmol)，然后依次加入与原料质量比为3％的醋酸钯0.192g和与原料质量比为5％的1,3-双二苯基磷丙烷0.32g，将一氧化碳通入反应瓶，置换瓶中气体两次，升温至80℃反应至TLC检测反应几乎完全，减压除去甲醇后用乙酸乙酯萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，经柱层析得目标产物，收率85％。MS:m/z515[M+NH4]+。
实施例2F
2-(1-((N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000132
将N-(1-(5-苯氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)-N-对氯苯磺酰基甘氨酸甲酯(6.00g，9.87mmol)加入反应瓶，再分别加入20mL DMF、6mL MeOH以及Et3N(2.99g，29.61mmol)，然后依次加入与原料质量比为5％的醋酸钯0.30g和与原料质量比为10％的1,3-双二苯基磷丙烷0.60g。将一氧化碳通入反应瓶，置换瓶中气体两次，升温至80℃反应过夜后，TLC检测反应几乎完全，减压除去甲醇后用乙酸乙酯萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，经柱层析得目标产物，收率90％。MS:m/z 535.2[M+NH4]+。
实施例3
(1)2-羟基-5-苯氧基苯甲醛的合成：
Figure BDA0003056534250000141
将氯化镁(76.69g，805.54mmol)及200mL乙腈加入反应瓶，在搅拌条件下依次加入Et3N(216.96g，2148.11mmol)、对苯氧基苯酚(100g，537.03mmol)、多聚甲醛(112.89g，3759.20mmol)，加毕后90℃回流搅拌。经TLC检测反应完全后，用稀盐酸调节pH至弱酸性，经萃取分液、减压浓缩、乙腈重结晶得目标产物，收率50％。
(2)2-甲酰基-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯的合成：
Figure BDA0003056534250000142
将2-羟基-5-苯氧基苯甲醛(20.00g，93.36mmol)、二氯甲烷100mL、Et3N(28.29g，280.06mmol)以及三氟甲磺酸酐(79.10g，280.06mmol)加入反应瓶，经TLC检测反应完全后，加水萃取后减压浓缩至干，得目标产物，收率80％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H,CHO)，7.51(d,1H,Ph5-H)，7.45(t,2H,PhO 3,5-H)，7.31(dd,1H,Ph 3-H)，7.27(d,1H,Ph 6-H)，7.23(t,1H,PhO 4-H)，7.09(d,2H,PhO 2,6-H)。
实施例4
实施例4A
2-(1-羟乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯的合成：
Figure BDA0003056534250000143
将2-甲酰基-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯(2.00g，5.78mmol)和10mL THF加入反应瓶，零度条件下，在氩气保护下量取1M的甲基溴化镁的THF溶液8mL并缓慢加入反应瓶中，经TLC检测反应完全后，加饱和氯化铵溶液及乙酸乙酯萃取后减压浓缩至干，得目标产物，收率80％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(t,2H,PhO 3,5-H)，7.31(d,1H,Ph 5-H)，7.19(m,2H,Ph 6-H,PhO4-H)，7.07(d,2H,PhO 2,6-H)，6.93(dd,1H,Ph 3-H)，5.21(q,1H,CH)，1.51(d,3H,CH3)。
实施例4B2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯的合成：
Figure BDA0003056534250000151
向反应瓶中加入20mLDCM后，依次加入2-(1-羟乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯(6.00g，16.56mmol)、吡啶(2.62g，33.12mol)，在冰浴中搅拌并缓慢加入三光气(2.46g，8.28mmol)，加毕，继续在冰浴中反应至经TLC检测反应完全后，用稀盐酸洗涤反应液，水相经DCM萃取后，合并有机相，有机相减压浓缩至干，得目标产物。收率85％。MS:m/z 381[M+H]+。
实施例4C
2-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯的合成：
Figure BDA0003056534250000152
向反应瓶中加入20mLDCM后，依次加入2-(1-羟乙基)-4-苯氧基苯基三氟甲磺酸酯(6.00g,16.56mmol)、三乙胺(3.35g,33.12mol)，于-20℃搅拌，并缓慢加入甲烷磺酰氯(2.28g,19.87mmol)，加毕，于室温条件反应至TLC检测反应完全后，加入适量水，经DCM萃取后，有机相减压浓缩至干，得目标产物，收率87％。MS:m/z 441[M+H]+。
实施例5
实施例5A
1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000153
将2-(1-((N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(4.88g，9.8mmol)加入反应瓶，再加入甲醇20mL及甲醇钠(1.59g，29.4mmol)，升温至50℃反应至TLC检测反应完全，依次加入2N盐酸及饱和NaHCO3水溶液，过滤，滤饼干燥后得目标产物，收率70％。MS:m/z 310[M+H]+。
实施例5B：
1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的合成：
Figure BDA0003056534250000161
将2-(1-((N-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(4.88g，9.5mmol)加入反应瓶，再加入乙醇20mL及乙醇钠(1.95g，28.6mmol)，升温至50℃反应至TLC检测反应完全，依次加入2N冰醋酸及饱和NaHCO3水溶液，过滤，滤饼干燥后得目标产物，收率65％。MS:m/z 324[M+H]+。
实施例5C
1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的合成：
Figure BDA0003056534250000162
将2-(1-((N-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸乙酯(4.90g，9.5mmol)加入反应瓶，再加入乙醇20mL及乙醇钠(1.96g，28.6mmol)，升温至50℃反应至TLC检测反应完全，依次加入2N盐酸及饱和NaHCO3水溶液，过滤，滤饼干燥后得目标产物，收率65％。MS:m/z 324[M+H]+。
实施例5D
1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的合成：
Figure BDA0003056534250000163
将2-(1-((N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(5.06g，9.77mmol)加入反应瓶，再加入甲醇20mL及甲醇钠(1.58g，29.31mmol)，升温至50℃反应至TLC检测反应完全，依次加入2N盐酸及饱和NaHCO3水溶液，过滤，滤饼干燥后得目标产物，收率70％。MS:m/z 310[M+H]+。
实施例6
诺沙斯塔的合成：
Figure BDA0003056534250000171
将1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(2.00g，6.47mmol)加入反应瓶，再加入甲醇10mL以及甘氨酸钠(1.88g，19.40mmol)，升温至60℃反应至TLC检测反应完全，盐酸调节pH至4左右，过滤得目标产物，收率78％。MS:m/z 351[M-H]-。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ13.33(s,1H,OH)，12.79(s,1H,COOH)，9.12(s,1H,CONH)，8.30(d,1H,Isoquinoline5-H)，7.63(d,1H,Isoquinoline6-H)，7.54(d,1H,Isoquinoline 8-H)，7.49(t,2H,Ph 3,5-H)，7.26(t,1H,Ph 4-H)，7.19(d,2H,Ph 2,6-H)，4.05(d,2H,CH2)，2.71(s,3H,CH3)。

Claims (10)

1.一种式5所示的中间体化合物：
Figure FDA0003056534240000011
其中R1为H或甲基，R2为OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I，R3为H、C1-C6的烷基、苄基或取代苄基，R4为取代的磺酰基。
2.一种如权利要求1所示的中间体化合物，其特征在于，R4为Ms、Tf、苯磺酰基或取代的苯磺酰基。
3.一种如权利要求1所示的中间体化合物的用途，其特征在于，该中间体用于制备诺沙斯塔。
4.一种如权利要求1所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于包括：
式4化合物与式9化合物发生偶联反应生成式5化合物，
Figure FDA0003056534240000012
其中R1、R2、R3以及R4的定义如权利要求1中所示，R6为羟基、OTs、OMs、Cl、Br或I。
5.一种如权利要求4所示的制备方法，其特征在于还包括：
式3化合物与格氏试剂反应，生成式4化合物，
Figure FDA0003056534240000013
其中，R2的定义如权利要求1中所示，R1为甲基，R6为羟基，
或
式3化合物与格氏试剂反应后，再发生羟基卤化或羟基磺酰化生成式4化合物，
Figure FDA0003056534240000021
其中R2的定义如权利要求1中所示，R1为甲基，R6为OTs、OMs、Cl、Br或I。
6.一种式6所示的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003056534240000022
式5化合物与R5OH和CO源在催化剂催化下发生插羰反应生成式6化合物，
Figure FDA0003056534240000023
其中R1为H或甲基，R2为OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I，R3为H、C1-C6的烷基、苄基或取代苄基，R4为取代的磺酰基，R5为C1-C6的烷基、苄基或取代苄基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中催化剂选自钯、醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、双(乙腈)二氯化钯、三二亚苄基丙酮二钯、四(三苯基膦)钯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中催化剂还含有膦配体。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中膦配体选自双二苯基膦甲烷、三丁基膦、三甲氧基磷、三环己基膦中的一种或多种。
10.一种制备式8诺沙斯塔的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)式5化合物与R5OH和CO源在催化剂催化下发生插羰反应生成式6化合物；
(2)式6化合物在溶剂中，经过碱缩合，脱保护芳构化生成式7化合物；
(3)式7化合物与甘氨酸或甘氨酸金属盐发生交换反应生成式8化合物诺沙斯塔；
Figure FDA0003056534240000031
其中R1为甲基，R2为OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I，R3为H、C1-C6的烷基、苄基或取代苄基，R4为取代的磺酰基，R5为C1-C6的烷基、苄基或取代苄基。
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