JPWO2003097568A1 - ４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
硫酸エステル類、芳香族炭化水素、および無水マレイン酸誘導体を同時または連続的に反応させることを特徴とする４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法により、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を、短時間、低コストかつ高純度で、工業的規模において安定に供給する。
Description
＜技術分野＞
本発明は医薬、農薬、香料等の製造において、重要な中間体である４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製法に関する。
＜背景技術＞
４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体は、医薬、農薬、香料等の分野で有用であり、特に医薬品中間体として重要なキー化合物となっている。その製造方法は種々報告されており、例えば４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸をエステル化する方法（特開昭６２−１０３０４２号、特開昭６３−１３０５６４号）が開示されている。しかし、この方法では、原料となる４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体は市販されておらず入手が困難である。原料である４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体を合成する場合、芳香族化合物の無水マレイン酸及び塩化アルミニウム使用によるフリーデルクラフツ反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，３３５６（１９４８））等が知られているが、反応に長時間を要する。また、反応終了後の処理では、目的物の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体と水酸化アルミニウムとが共に水層に含まれるため、分離するには水蒸気蒸留等の特別な操作が必要となり、工業的な規模で行うことは非常に難しい。アセトフェノン類とグリオキシル酸によるアルドール縮合（特公昭５２−３９０２０号）等も報告されているが、この場合も反応に長時間を要し、操作が煩雑である。更に、これらの方法では次工程で４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体をエステル化する必要があり、目的物の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の収率は非常に低く、工業的に有用な方法ではない。
他の方法としては、酸存在下、アリールメチルケトン類とグリオキシル酸アルキルエステルアルキルアセタール類とを加熱下で共沸脱水反応する方法（特開平４−２３５１４２号）が報告されている。しかしながら、グリオキシル酸アルキルエステルアルキルアセタールは非常に高価であり、且つ工業的な規模での安定供給性に問題がある。
その他、酸性触媒存在下で芳香族炭化水素とジカルボン酸モノエステル酸ハライドによるフリーデルクラフツアシル化反応（特開平２−１０８１６号）も報告されている。しかし、ジカルボン酸モノエステル酸ハライドの入手が困難なこと、合成時の収率が低く副生成物が多く生成し制御が困難なこと、工業的な規模での安定供給性に問題があること等の欠点があった。
＜発明の開示＞
本発明の目的は、医薬、農薬、香料等の中間体として有用な４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を、低コストかつ高純度で、工業的規模において安定に供給し得る製造方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を達成すべく鋭意検討・研究した結果、下記の方法を見出し、本発明をなすに至った。すなわち、本発明は、下記構成によるものである。
１． 酸触媒およびアルキル化剤存在下、下記一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素、および下記一般式（ＩＩ）で表される無水マレイン酸誘導体を同時または連続的に反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
式中、Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基または電子吸引性基を表す。また、Ｒ１〜Ｒ５の各々隣り合った基が連結して環を形成しても良い。
式中、Ｒ６、Ｒ７は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、カルボニルオキシ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、アミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。また、Ｒ６とＲ７が連結して部分飽和環、芳香環またはヘテロ環を形成しても良い。
式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同義である。Ｒ８はアルキル基を表す。
２． 前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５が、各々独立して、水素原子または電子供与性基であることを特徴とする、前記１．に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
３． 前記一般式（Ｉ）が、電子供与性基と電子吸引性基とをそれぞれ少なくとも１つずつ有し、かつＲ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上であることを特徴とする、前記１．に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
４． 前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５の電子供与性基が、ヘテロ原子を介する基であることを特徴とする、前記１．〜３．のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
５． 酸触媒が塩化アルミニウムであることを特徴とする、前記１．〜４．のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
６． アルキル化剤が硫酸エステルであることを特徴とする、前記１．〜５．のいずれかに記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
７． 下記一般式（Ｖ）または（ＶＩ）で表される４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオン誘導体を製造する際に用いられる前記１．〜６．のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同義である。Ｒ９は水素原子、アルキル基、アリール基、水酸基、アミノ基、またはヒドロキシルアミノ基を表す。
以下に本発明を更に詳しく説明する。
本発明は、フリーデルクラフツ反応の範疇に入る。
まず本発明の一態様を詳述するが、本発明の範囲は決してこれに限定されるものではない。
酸触媒およびアルキル化剤存在下、芳香族炭化水素類（Ｉ）、および無水マレイン酸誘導体（ＩＩ）との反応は、下記式に従って進み、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）または（ＩＶ）が生成する。
さらに、本発明は一工程で容易に目的物を製造することが可能である。
本発明において、各成分を同時または連続的に添加するとは、たとえば抽出、結晶化などを行って反応系を変えることなく同一の反応系内においてそれらの成分を反応に供することを示す。
式中、
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基または電子吸引性基を表す。また、Ｒ１〜Ｒ５の各々隣り合った基が連結して環を形成しても良い。
Ｒ６、Ｒ７は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、カルボニルオキシ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、アミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。また、Ｒ６とＲ７が連結して部分飽和環、芳香環またはヘテロ環を形成しても良い。
Ｒ８はアルキル基を表す。
本発明の反応機構として次のことが考えられる。まず、酸触媒に塩化アルミニウムを用い、Ｅ型の（Ｅ）−４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を例に従来法の反応機構を説明する。反応系中で、無水マレイン酸誘導体と塩化アルミニウムは平衡状態にあり、無水マレイン酸誘導体が閉環している状態に偏っている。そのため系内のアシルカチオンの生成量が少なく、従って、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸の生成は非常に遅い。また、従来法では目的物の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステルを得るために、更にエステル化を行わなければならない。
各式中、Ｒ１〜Ｒ８は前記と同義である。
次に、アルキル化剤にジエチル硫酸を用いた本発明の一例を述べる。本発明の如くアルキル化剤を添加した場合、すなわち無水マレイン酸誘導体の開環時にジエチル硫酸を存在させた場合、系内で無水マレイン酸誘導体はジエチル硫酸のエチル基と反応してマレイン酸エチルエステルに変換し、脱離しにくい状態となる。その結果、平衡は無くなりマレイン酸の閉環が起こらず、アシルカチオンが系内に多く生成し反応が進行すると考えられる。反応が進行するにつれてアシルカチオンは消費され、無水マレイン酸誘導体の開環及び閉環の平衡は更に開環する方向へ、すなわちアシルカチオンが生成される方向に進み、反応はますます加速される。その結果、本発明では反応速度が著しく大きくなっていると考えられる。本発明においてＺ型の（Ｚ）−４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の場合も同様の効果が得られる。
一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基、または電子吸引性基を表す。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは電子供与性基である。
電子供与性基は電子供与作用を有する置換基であれば特に限定されず、例えばメチル、エチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル等の直鎖アルキル基；ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル等の分岐アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基；ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等のアルケニル基；エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等のアルキニル基；フェニル、ナフチル等のアリール基；メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；水酸基；メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のジ置換アミノ基；アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ等のカルボニルアミノ基；エチルスルホニルアミノ、ｎ−ドデシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等のスルホニルアミノ基；エチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｉｓｏ−テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基等が挙げられる。これらの電子供与性基の中で、好ましくは、ヘテロ原子を介する基が挙げられ、具体的にはアルコキシ基、アルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基が挙げられる。これらの中で、アルコキシ基が更に好ましく、メトキシ基、エトキシ基が特に好ましい。
電子吸引性基は電子吸引作用を有する置換基であれば特に限定されず、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；トリフルオロメチル等のフルオロアルキル基；メチルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、フェニルスルホニル等のスルホニル基；アセチル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル等のカルボニル基；カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等のカルバモイル基；スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル等のスルファモイル基；２−ピリジル、４−ピリジル等のヘテロ環残基等が挙げられる。これらの電子吸引性基の中で、好ましくは、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基等が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子である。
これらの電子供与性基及び電子吸引性基は更に置換基を有していてもよく、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
また、Ｒ１〜Ｒ５の隣り合った基が連結して環を形成しても良い。具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−オキサゾラン，１，３−オキサゾラン−２−オン、２−ピロリジノン等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ５の組み合わせにおいて、Ｒ１〜Ｒ５が水素原子または電子供与性基であることが好ましい。
また、Ｒ１〜Ｒ５の組み合わせにおいて、電子吸引性基と電子供与性基を少なくとも１つずつ有する組み合せも好ましい。この場合の組合せは、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上となる組合せであれば特に限定されず、例えばアルコキシ基とハロゲン原子、アルコキシ基とスルファモイル基、アルコキシ基とカルバモイル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計は０．５以上となる組合せである。
一般式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、具体的には水素原子；メチル、エチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル等の直鎖アルキル基；ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル等の分岐アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基；ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等のアルケニル基；エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等のアルキニル基；フェニル、ナフチル等のアリール基；メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；アセチル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、メトキシカルボニル、１−オクチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル等のカルボニル基；メチルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、フェニルスルホニル等のスルホニル基；カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等のカルバモイル基；スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル等のスルファモイル基；アセチルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等のカルボニルオキシ基；アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ等のカルボニルアミノ基；メチルスルホニルアミノ、ｎ−オクチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等のスルホニルアミノ基；アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のアミノ基；シアノ基；エチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｉｓｏ−テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基；２−チエニル、４−ピリジル、４−ピリミジル、２−フリル等のヘテロ環残基；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表する。好ましくは水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。また、Ｒ６とＲ７が連結して他の炭素原子とともに部分飽和環、芳香環またはヘテロ環を形成しても良い。具体的にはシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、ピリジン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジチイン、１−メチル−１Ｈ−ピロール等が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物中、Ｒ８はアルキル基を表す。好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分岐アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐低級アルキル基である。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
一般式（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物中、Ｒ９は水素原子、アルキル基、アリール基、水酸基、アミノ基、またはヒドロキシルアミノ基を表す。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
本発明で用いる酸触媒は、フリーデルクラフツ反応に用いられるものであればいずれも使用することが出来る。具体的には、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス、塩化亜鉛、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、酸化鉄、五塩化アンチモン、塩化ガリウム、塩化インジウム、第二塩化スズ、四塩化チタン、塩酸、ハフニウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、銅トリフラート、ポリリン酸、ヨウ素、過塩素酸リチウム、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フロロスルホン酸、ゼオライトβ、ゼオライトＨ−Ｙ、ナフィオン−Ｈ、イオン性液体（例えば、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・テトラクロロアルミニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−ブチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、等）等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウム、第二塩化スズ、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス、塩化第二鉄、ハフニウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、ゼオライトβ、ゼオライトＨ−Ｙ、イオン性液体であり、より好ましくは塩化アルミニウムである。
本発明において使用する酸触媒の量は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し０．０１ｍｏｌ以上であれば制限はないが、塩化アルミニウムの場合は好ましくは１．０ｍｏｌ〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは２．０〜３．５ｍｏｌであり、その他の酸触媒の場合、好ましくは０．０１〜０．５ｍｏｌ、より好ましくは０．０２〜０．２ｍｏｌである。
本発明で用いるアルキル化剤は多種市販されていて容易に入手可能であり、そのまま用いることができる。具体的には、以下のものが挙げられる。
１）ハロゲン化アルキル類：クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル等。
２）硫酸エステル類：メチル硫酸、エチル硫酸、プロピル硫酸、ブチル硫酸、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸等。
３）スルホン酸エステル類：ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸プロピル、ベンゼンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘプチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクタデシル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−メチルブチル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−メトキシエチル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸プロピル、メタンスルホン酸ブチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エチル、トリフルオロメタンスルホン酸プロピル、トリフルオロメタンスルホン酸ブチル等。
４）亜硫酸エステル類：亜硫酸ジメチル、亜硫酸ジエチル、亜硫酸ジプロピル、亜硫酸ジブチル等。
５）リン酸エステル類：リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリプロピル、リン酸トリブチル、リン酸トリオクチル、リン酸トリス（２−エチルヘキシル）、リン酸トリス（２−クロロエチル）、リン酸トリス（２−クロロ−１−メチルエチル）、リン酸ジメチル、リン酸ジエチル、リン酸ジプロピル、リン酸ジブチル等。
６）亜リン酸エステル類：亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、亜リン酸トリブチル、亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジプロピル、亜リン酸ジブチル、亜リン酸ジラウリル等。
７）炭酸エステル類：炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジブチル等
８）ホウ酸エステル類：ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリブチル等。
９）オルト酸エステル類：オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オルト蟻酸プロピル、オルト蟻酸ブチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト蟻酸トリプロピル、オルト蟻酸トリブチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルト蟻酸ジエチルフェニル、オルト吉草酸トリメチル、オルトケイ酸テトラエチル、オルトケイ酸テトラブチル、オルトチタン酸テトラメチル、オルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトラプロピル、オルトチタン酸テトラブチル等。
好ましくは硫酸エステル類、スルホン酸エステル類が挙げられ、その中でもジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ベンゼンスルホン酸メチルエステル、ベンゼンスルホン酸エチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸エチルエステル、メタンスルホン酸メチルエステル、メタンスルホン酸エチルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸エチルエステルが好ましい。特に好ましくは硫酸エステル類であり、最も好ましくはジエチル硫酸である。
アルキル化剤の使用量は一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し０．５ｍｏｌ以上であれば制限はないが、通常０．５〜２０ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは１．０〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは１．２〜３．５ｍｏｌである。
本発明において使用する一般式（ＩＩ）で表される無水マレイン酸誘導体の量は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し、１ｍｏｌ以上であれば制限はないが、通常１．１ｍｏｌ〜２０ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは１．５〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは２．０〜５．０ｍｏｌである。
本発明において、反応促進剤は用いても用いなくてもよいが、より短時間に高い収率で目的物を得るために、反応促進剤を添加することが好ましい。反応促進剤として、ヨウ化銅、ヨウ化カリウム、ヨウ素、臭化銅、塩化銅等のハロゲン化合物、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル化合物が挙げられる。好ましくは、ヨウ化銅、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド、アセトニトリルであり、より好ましくはヨウ化銅、アセトニトリルである。
上記反応促進剤の使用量は、ハロゲン化合物や四級アンモニウム塩の場合は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し、０．００１〜０．１ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．００１〜０．０５ｍｏｌ、より好ましくは０．００１〜０．０１ｍｏｌである。ニトリル化合物の場合は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し、０．００１〜２ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．００１〜１ｍｏｌ、より好ましくは０．０１〜０．６ｍｏｌである。
本発明において、反応溶媒は使用しなくても使用してもよいが、通常反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することが出来る。通常のフリーデルクラフツ反応に不活性な溶媒としては、以下のものが挙げられる。
（ｉ）電子吸引基を有する芳香族炭化水素化合物：クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、ニトロベンゼン等。
（ｉｉ）脂肪族ハロゲン化炭化水素化合物：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジブロモメタン、１，２−ジクロロエタン等。
（ｉｉｉ）脂肪族ニトロ化炭化水素化合物：ニトロメタン、ニトロエタン等
（ｉｖ）イオン性液体：１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホニウム塩、メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド塩、１，２−ジメチル−３−プロピルイミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、トリメチルプロピルアンモニウムテトラフルオロホウ酸塩、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド等。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて反応溶媒として使用することもできる。上記の溶媒のなかでも、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンが好ましく、より好ましくはクロロベンゼン、ジクロロメタンである。これらの溶媒を用いることにより、反応が短時間で終了し、高収率で目的物が得られる。
反応溶媒の使用量は一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類０．１ｍｏｌに対し、通常１〜１０００ｍｌの範囲内で用いられ、好ましくは５〜５００ｍｌ、より好ましくは３５〜１５０ｍｌである。
反応温度は通常−２０〜１５０℃の範囲内で行われるが、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは５〜５０℃で行われる。反応時間は通常１〜１０時間、多くの場合１〜４時間で反応が終了する。
反応終了後、酸触媒を分解または濾過し、次いで有機層を炭酸水素ナトリウム等の塩基で中和して過剰の無水マレイン酸誘導体を除去する。更に溶媒を減圧濃縮した後、アルコールやヘキサン等を添加して晶析することにより、高純度な４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を得ることができる。
更に、本発明は４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸アミド類、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸類、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテンヒドロキサム酸類、４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオン類等、既存のエステル誘導体の官能基変換により容易に誘導される化合物類を合成する際の中間体の製造法として特に有効である。これらの化合物類は、本発明によって４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を得た後、反応系内で直接あるいは一旦取り出した後に種々の従来法を用いて誘導することが可能である。なお、これらの化合物類は上記に限定されない。
実施例
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中の純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略記する）によった。なお、実施例中「ＨＰＬＣ分析」と記載したものは、下記条件で測定したものであり、条件を変えた場合にはその条件を詳しく記載した。
（ＨＰＬＣ分析による測定条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ φ４．６×２５０ｍｍ（ＧＬサイエンス社製）
検出ＵＶ波長：２７０ｎｍ
溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．６）＝４５／５５
溶離液流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
実施例１ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール５ｍｌから晶析して淡黄色結晶として目的物３６．２ｇ（収率７０．３％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．８％であった。
実施例２
実施例１において、反応促進剤としてヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。
比較例１ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
工程１ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌを仕込み、１０℃以下に冷却して塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２０〜３０℃で４８時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル４００ｍｌで抽出を行い、１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌで２回洗浄を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで３回行い、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出させた後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４ｈ攪拌した後ろ過し、目的物の淡黄色結晶２８．６ｇ（収率６２．１％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９６．５％であった。
工程２ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、比較例１で得られた（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸２６．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２６０ｍｌ、ジエチル硫酸２４．７ｇ（０．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム３０．４ｇ（０．２２ｍｏｌ）を仕込み、３５〜４５℃で２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、酢酸３．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）／ＤＭＦ３．６ｇの混合溶液を滴下し、３０〜３５℃で１時間攪拌して、過剰のジエチル硫酸を分解した。その後、酢酸エチル４００ｍｌ／水４００ｍｌ／塩酸２３．４ｇの混合溶液で抽出し、有機層を水４００ｍｌで２回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール９ｍｌ、および水１９ｍｌから晶析して、目的物の淡黄色結晶２５．３ｇ（収率８７％）を得た。１，２−ジメトキシベンゼンからの合計収率は５４．０％、純度は９９．６％であった。
実施例３ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
実施例１において、１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）の代わりに１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。減圧下溶媒を留去した後、エタノール５ｍｌから晶析して淡黄色結晶として目的物３５．７ｇ（収率６８．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．６％であった。
実施例４
実施例３において、反応促進剤としてヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した以外は、実施例３と同様の条件で合成を行った。
比較例２ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
工程１ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌを仕込み、１０℃以下に冷却して塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２０〜３０℃で５１時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル４００ｍｌで抽出を行い、有機層を１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌで２回洗浄した。次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで３回抽出し、（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出した後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４時間攪拌した後ろ過し、目的物の淡黄色結晶２８．４ｇ（収率６０．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９６．３％であった。
工程２ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、工程１で得られた（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸２６．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２６０ｍｌ、ジエチル硫酸２４．７ｇ（０．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム３０．４ｇ（０．２２ｍｏｌ）を仕込み、３５〜４５℃で２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、酢酸３．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）／ＤＭＦ３．６ｇの混合溶液を滴下し、３０〜３５℃で１時間攪拌して、過剰のジエチル硫酸を分解した。その後、酢酸エチル４００ｍｌ／水４００ｍｌ／塩酸２３．４ｇの混合溶液で抽出し、有機層を水４００ｍｌで２回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール９ｍｌ、および水１９ｍｌから晶析して、目的物の淡黄色結晶２５．４ｇ（収率８６．０％）を得た。１−クロロ−２−メトキシベンゼンからの合計収率は５２．０％、純度は９９．６％であった。
実施例１〜４および比較例１〜２の結果を表１に示す。なお、比較例の反応時間は工程１と工程２の合計を記載してある。
表１に示された結果から、以下のことが明らかである。本発明の方法により、著しく短時間で目的物の（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルまたは（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルを高純度で得ることが可能である。一方比較例の場合、反応時間が、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成では４８時間、（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成では５１時間と非常に長く、その上、目的物を得るために更にエチルエステル化工程を行わなければならず、本発明方法と比べて非常にコスト高となり、工業的な製造法としては好ましくない。
実施例５〜１０
実施例１において、酸触媒を塩化アルミニウムから表２に挙げた酸触媒に変更した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。表２にその結果を示す。
実施例１１〜１５
実施例３において、酸触媒を塩化アルミニウムから表２に挙げた酸触媒に変更した以外は、実施例３と同様の条件で合成を行った。表２にその結果を示す。
実施例１６〜３０
実施例１において、アルキル化剤をジエチル硫酸から表３に挙げたアルキル化剤に変更した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。表３にその結果を示す。
実施例３１〜３７
実施例３において、アルキル化剤をジエチル硫酸から表３に挙げたアルキル化剤に変更した以外は、実施例３と同様の条件で合成を行った。表３にその結果を示す。
実施例３８〜６７
実施例１において、１，２−ジメトキシベンゼン、ジエチル硫酸、無水マレイン酸の組み合わせに替えて、下記表４で示される炭化水素類、アルキル化剤および無水マレイン酸誘導体をそれぞれ用い、実施例１と同じ条件で合成を行った。表４にその結果を示す。
実施例３において、１−クロロ−２−メトキシベンゼンと無水マレイン酸の組み合わせを変更し、実施例３と同じ条件で合成を行い、下記に示すＩＩＩ−１からＩＩＩ−８の化合物を製造した。
実施例６８ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸アミドの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、０℃に保ちながら濃アンモニア水２００ｍｌを１時間作用し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出後、減圧下溶媒を留去し、エタノール５ｍｌから晶析して目的物２３．９ｇ（収率５１．１％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．２％であった。
実施例６９ Ｎ−フェニル−（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸アミドの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。次に有機層にアニリン１３．３ｇ（０．１４３ｍｏｌ）を添加し、反応で生成されるエタノールを除去しながら、４時間還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物３２．３ｇ（収率５２．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．１％であった。
実施例７０ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。次に有機層にヨウ化ナトリウム４２．９ｇ（０．２８６ｍｏｌ）、塩化トリメチルシラン３１．１ｇ（０．２８６ｍｏｌ）を添加し、加熱還流した。反応終了後、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出した後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４ｈ攪拌した後にろ過し、目的物の淡黄色結晶２１．１ｇ（収率４５．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．１％であった。
実施例７１ （Ｅ）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオンの合成
２００ｍｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、実施例３で得られた（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチル１０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍｌを添加し、３２％フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２２．５ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保つようにゆっくりと滴下した。その後、室温で１時間攪拌した後、再び冷却し、５％塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを添加した。分液し、得られた有機層を１０％重曹水５０ｍｌ、次いで水５０ｍｌで洗浄し後、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物８．９ｇ（収率７８．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．３％であった。
実施例７２ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸アミドの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、０℃に保ちながら濃アンモニア水２００ｍｌを１時間作用させ、酢酸エチル２００ｍｌで抽出後、減圧下溶媒を留去して、エタノール５ｍｌから晶析して目的物２８．９ｇ（収率６３．２％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．１％であった。
実施例７３ Ｎ−フェニル−（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸アミドの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。次に有機層にアニリン１３．３ｇ（０．１４３ｍｏｌ）を添加し、反応で生成されるエタノールを除去しながら、４時間還流させた。反応終了後、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物３４．８ｇ（収率５７．４％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．０％であった。
実施例７４ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。次に有機層にヨウ化ナトリウム４２．９ｇ（０．２８６ｍｏｌ）、塩化トリメチルシラン３１．１ｇ（０．２８６ｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応終了後、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出させた後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４ｈ攪拌した後ろ過し、目的物の淡黄色結晶２４．９ｇ（収率５４．２％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９８．５％であった。
実施例７５ （Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオンの合成
２００ｍｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、実施例１で得られた（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチル１０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍｌを添加し、３２％フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２２．５ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保つようにゆっくりと滴下した。その後、室温で１時間攪拌した後、再び冷却し、５％塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを添加し加水分解させる。分液し、有機層を反応終了後、１０％重曹水５０ｍｌ、次いで水５０ｍｌで洗浄した後、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物８．８ｇ（収率７８．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．２％であった。
＜産業上の利用可能性＞
本発明の方法によれば、医薬、農薬、香料等の中間体として有用な４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を、短時間、低コストかつ高純度で、工業的規模において安定に供給し得ることが可能であり、工業的に極めて高い実用性を有するものである。
本発明は医薬、農薬、香料等の製造において、重要な中間体である４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製法に関する。
＜背景技術＞
４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体は、医薬、農薬、香料等の分野で有用であり、特に医薬品中間体として重要なキー化合物となっている。その製造方法は種々報告されており、例えば４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸をエステル化する方法（特開昭６２−１０３０４２号、特開昭６３−１３０５６４号）が開示されている。しかし、この方法では、原料となる４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体は市販されておらず入手が困難である。原料である４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体を合成する場合、芳香族化合物の無水マレイン酸及び塩化アルミニウム使用によるフリーデルクラフツ反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，３３５６（１９４８））等が知られているが、反応に長時間を要する。また、反応終了後の処理では、目的物の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体と水酸化アルミニウムとが共に水層に含まれるため、分離するには水蒸気蒸留等の特別な操作が必要となり、工業的な規模で行うことは非常に難しい。アセトフェノン類とグリオキシル酸によるアルドール縮合（特公昭５２−３９０２０号）等も報告されているが、この場合も反応に長時間を要し、操作が煩雑である。更に、これらの方法では次工程で４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体をエステル化する必要があり、目的物の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の収率は非常に低く、工業的に有用な方法ではない。
他の方法としては、酸存在下、アリールメチルケトン類とグリオキシル酸アルキルエステルアルキルアセタール類とを加熱下で共沸脱水反応する方法（特開平４−２３５１４２号）が報告されている。しかしながら、グリオキシル酸アルキルエステルアルキルアセタールは非常に高価であり、且つ工業的な規模での安定供給性に問題がある。
その他、酸性触媒存在下で芳香族炭化水素とジカルボン酸モノエステル酸ハライドによるフリーデルクラフツアシル化反応（特開平２−１０８１６号）も報告されている。しかし、ジカルボン酸モノエステル酸ハライドの入手が困難なこと、合成時の収率が低く副生成物が多く生成し制御が困難なこと、工業的な規模での安定供給性に問題があること等の欠点があった。
＜発明の開示＞
本発明の目的は、医薬、農薬、香料等の中間体として有用な４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を、低コストかつ高純度で、工業的規模において安定に供給し得る製造方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を達成すべく鋭意検討・研究した結果、下記の方法を見出し、本発明をなすに至った。すなわち、本発明は、下記構成によるものである。
１． 酸触媒およびアルキル化剤存在下、下記一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素、および下記一般式（ＩＩ）で表される無水マレイン酸誘導体を同時または連続的に反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
２． 前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５が、各々独立して、水素原子または電子供与性基であることを特徴とする、前記１．に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
３． 前記一般式（Ｉ）が、電子供与性基と電子吸引性基とをそれぞれ少なくとも１つずつ有し、かつＲ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上であることを特徴とする、前記１．に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
４． 前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５の電子供与性基が、ヘテロ原子を介する基であることを特徴とする、前記１．〜３．のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
５． 酸触媒が塩化アルミニウムであることを特徴とする、前記１．〜４．のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
６． アルキル化剤が硫酸エステルであることを特徴とする、前記１．〜５．のいずれかに記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
７． 下記一般式（Ｖ）または（ＶＩ）で表される４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオン誘導体を製造する際に用いられる前記１．〜６．のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
以下に本発明を更に詳しく説明する。
本発明は、フリーデルクラフツ反応の範疇に入る。
まず本発明の一態様を詳述するが、本発明の範囲は決してこれに限定されるものではない。
酸触媒およびアルキル化剤存在下、芳香族炭化水素類（Ｉ）、および無水マレイン酸誘導体（ＩＩ）との反応は、下記式に従って進み、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）または（ＩＶ）が生成する。
さらに、本発明は一工程で容易に目的物を製造することが可能である。
本発明において、各成分を同時または連続的に添加するとは、たとえば抽出、結晶化などを行って反応系を変えることなく同一の反応系内においてそれらの成分を反応に供することを示す。
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基または電子吸引性基を表す。また、Ｒ１〜Ｒ５の各々隣り合った基が連結して環を形成しても良い。
Ｒ６、Ｒ７は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、カルボニルオキシ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、アミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。また、Ｒ６とＲ７が連結して部分飽和環、芳香環またはヘテロ環を形成しても良い。
Ｒ８はアルキル基を表す。
本発明の反応機構として次のことが考えられる。まず、酸触媒に塩化アルミニウムを用い、Ｅ型の（Ｅ）−４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を例に従来法の反応機構を説明する。反応系中で、無水マレイン酸誘導体と塩化アルミニウムは平衡状態にあり、無水マレイン酸誘導体が閉環している状態に偏っている。そのため系内のアシルカチオンの生成量が少なく、従って、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸の生成は非常に遅い。また、従来法では目的物の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステルを得るために、更にエステル化を行わなければならない。
次に、アルキル化剤にジエチル硫酸を用いた本発明の一例を述べる。本発明の如くアルキル化剤を添加した場合、すなわち無水マレイン酸誘導体の開環時にジエチル硫酸を存在させた場合、系内で無水マレイン酸誘導体はジエチル硫酸のエチル基と反応してマレイン酸エチルエステルに変換し、脱離しにくい状態となる。その結果、平衡は無くなりマレイン酸の閉環が起こらず、アシルカチオンが系内に多く生成し反応が進行すると考えられる。反応が進行するにつれてアシルカチオンは消費され、無水マレイン酸誘導体の開環及び閉環の平衡は更に開環する方向へ、すなわちアシルカチオンが生成される方向に進み、反応はますます加速される。その結果、本発明では反応速度が著しく大きくなっていると考えられる。本発明においてＺ型の（Ｚ）−４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の場合も同様の効果が得られる。
電子供与性基は電子供与作用を有する置換基であれば特に限定されず、例えばメチル、エチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル等の直鎖アルキル基；ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル等の分岐アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基；ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等のアルケニル基；エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等のアルキニル基；フェニル、ナフチル等のアリール基；メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；水酸基；メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のジ置換アミノ基；アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ等のカルボニルアミノ基；エチルスルホニルアミノ、ｎ−ドデシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等のスルホニルアミノ基；エチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｉｓｏ−テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基等が挙げられる。これらの電子供与性基の中で、好ましくは、ヘテロ原子を介する基が挙げられ、具体的にはアルコキシ基、アルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基が挙げられる。これらの中で、アルコキシ基が更に好ましく、メトキシ基、エトキシ基が特に好ましい。
電子吸引性基は電子吸引作用を有する置換基であれば特に限定されず、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；トリフルオロメチル等のフルオロアルキル基；メチルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、フェニルスルホニル等のスルホニル基；アセチル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル等のカルボニル基；カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等のカルバモイル基；スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル等のスルファモイル基；２−ピリジル、４−ピリジル等のヘテロ環残基等が挙げられる。これらの電子吸引性基の中で、好ましくは、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基等が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子である。
これらの電子供与性基及び電子吸引性基は更に置換基を有していてもよく、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
また、Ｒ１〜Ｒ５の隣り合った基が連結して環を形成しても良い。具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−オキサゾラン，１，３−オキサゾラン−２−オン、２−ピロリジノン等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ５の組み合わせにおいて、Ｒ１〜Ｒ５が水素原子または電子供与性基であることが好ましい。
また、Ｒ１〜Ｒ５の組み合わせにおいて、電子吸引性基と電子供与性基を少なくとも１つずつ有する組み合せも好ましい。この場合の組合せは、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上となる組合せであれば特に限定されず、例えばアルコキシ基とハロゲン原子、アルコキシ基とスルファモイル基、アルコキシ基とカルバモイル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計は０．５以上となる組合せである。
一般式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、具体的には水素原子；メチル、エチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル等の直鎖アルキル基；ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル等の分岐アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基；ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等のアルケニル基；エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等のアルキニル基；フェニル、ナフチル等のアリール基；メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；アセチル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、メトキシカルボニル、１−オクチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル等のカルボニル基；メチルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、フェニルスルホニル等のスルホニル基；カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等のカルバモイル基；スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル等のスルファモイル基；アセチルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等のカルボニルオキシ基；アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ等のカルボニルアミノ基；メチルスルホニルアミノ、ｎ−オクチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等のスルホニルアミノ基；アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のアミノ基；シアノ基；エチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｉｓｏ−テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基；２−チエニル、４−ピリジル、４−ピリミジル、２−フリル等のヘテロ環残基；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表する。好ましくは水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。また、Ｒ６とＲ７が連結して他の炭素原子とともに部分飽和環、芳香環またはヘテロ環を形成しても良い。具体的にはシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、ピリジン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジチイン、１−メチル−１Ｈ−ピロール等が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物中、Ｒ８はアルキル基を表す。好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分岐アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐低級アルキル基である。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
一般式（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物中、Ｒ９は水素原子、アルキル基、アリール基、水酸基、アミノ基、またはヒドロキシルアミノ基を表す。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
本発明で用いる酸触媒は、フリーデルクラフツ反応に用いられるものであればいずれも使用することが出来る。具体的には、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス、塩化亜鉛、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、酸化鉄、五塩化アンチモン、塩化ガリウム、塩化インジウム、第二塩化スズ、四塩化チタン、塩酸、ハフニウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、銅トリフラート、ポリリン酸、ヨウ素、過塩素酸リチウム、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フロロスルホン酸、ゼオライトβ、ゼオライトＨ−Ｙ、ナフィオン−Ｈ、イオン性液体（例えば、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・テトラクロロアルミニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−ブチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、等）等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウム、第二塩化スズ、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス、塩化第二鉄、ハフニウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、ゼオライトβ、ゼオライトＨ−Ｙ、イオン性液体であり、より好ましくは塩化アルミニウムである。
本発明において使用する酸触媒の量は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し０．０１ｍｏｌ以上であれば制限はないが、塩化アルミニウムの場合は好ましくは１．０ｍｏｌ〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは２．０〜３．５ｍｏｌであり、その他の酸触媒の場合、好ましくは０．０１〜０．５ｍｏｌ、より好ましくは０．０２〜０．２ｍｏｌである。
本発明で用いるアルキル化剤は多種市販されていて容易に入手可能であり、そのまま用いることができる。具体的には、以下のものが挙げられる。
１）ハロゲン化アルキル類：クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル等。
２）硫酸エステル類：メチル硫酸、エチル硫酸、プロピル硫酸、ブチル硫酸、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸等。
３）スルホン酸エステル類：ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸プロピル、ベンゼンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘプチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクタデシル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−メチルブチル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−メトキシエチル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸プロピル、メタンスルホン酸ブチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エチル、トリフルオロメタンスルホン酸プロピル、トリフルオロメタンスルホン酸ブチル等。
４）亜硫酸エステル類：亜硫酸ジメチル、亜硫酸ジエチル、亜硫酸ジプロピル、亜硫酸ジブチル等。
５）リン酸エステル類：リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリプロピル、リン酸トリブチル、リン酸トリオクチル、リン酸トリス（２−エチルヘキシル）、リン酸トリス（２−クロロエチル）、リン酸トリス（２−クロロ−１−メチルエチル）、リン酸ジメチル、リン酸ジエチル、リン酸ジプロピル、リン酸ジブチル等。
６）亜リン酸エステル類：亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、亜リン酸トリブチル、亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジプロピル、亜リン酸ジブチル、亜リン酸ジラウリル等。
７）炭酸エステル類：炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジブチル等
８）ホウ酸エステル類：ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリブチル等。
９）オルト酸エステル類：オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オルト蟻酸プロピル、オルト蟻酸ブチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト蟻酸トリプロピル、オルト蟻酸トリブチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルト蟻酸ジエチルフェニル、オルト吉草酸トリメチル、オルトケイ酸テトラエチル、オルトケイ酸テトラブチル、オルトチタン酸テトラメチル、オルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトラプロピル、オルトチタン酸テトラブチル等。
好ましくは硫酸エステル類、スルホン酸エステル類が挙げられ、その中でもジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ベンゼンスルホン酸メチルエステル、ベンゼンスルホン酸エチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸エチルエステル、メタンスルホン酸メチルエステル、メタンスルホン酸エチルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸エチルエステルが好ましい。特に好ましくは硫酸エステル類であり、最も好ましくはジエチル硫酸である。
アルキル化剤の使用量は一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し０．５ｍｏｌ以上であれば制限はないが、通常０．５〜２０ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは１．０〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは１．２〜３．５ｍｏｌである。
本発明において使用する一般式（ＩＩ）で表される無水マレイン酸誘導体の量は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し、１ｍｏｌ以上であれば制限はないが、通常１．１ｍｏｌ〜２０ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは１．５〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは２．０〜５．０ｍｏｌである。
本発明において、反応促進剤は用いても用いなくてもよいが、より短時間に高い収率で目的物を得るために、反応促進剤を添加することが好ましい。反応促進剤として、ヨウ化銅、ヨウ化カリウム、ヨウ素、臭化銅、塩化銅等のハロゲン化合物、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル化合物が挙げられる。好ましくは、ヨウ化銅、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド、アセトニトリルであり、より好ましくはヨウ化銅、アセトニトリルである。
上記反応促進剤の使用量は、ハロゲン化合物や四級アンモニウム塩の場合は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し、０．００１〜０．１ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．００１〜０．０５ｍｏｌ、より好ましくは０．００１〜０．０１ｍｏｌである。ニトリル化合物の場合は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し、０．００１〜２ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．００１〜１ｍｏｌ、より好ましくは０．０１〜０．６ｍｏｌである。
本発明において、反応溶媒は使用しなくても使用してもよいが、通常反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することが出来る。通常のフリーデルクラフツ反応に不活性な溶媒としては、以下のものが挙げられる。
（ｉ）電子吸引基を有する芳香族炭化水素化合物：クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、ニトロベンゼン等。
（ｉｉ）脂肪族ハロゲン化炭化水素化合物：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジブロモメタン、１，２−ジクロロエタン等。
（ｉｉｉ）脂肪族ニトロ化炭化水素化合物：ニトロメタン、ニトロエタン等
（ｉｖ）イオン性液体：１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホニウム塩、メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド塩、１，２−ジメチル−３−プロピルイミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、トリメチルプロピルアンモニウムテトラフルオロホウ酸塩、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド等。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて反応溶媒として使用することもできる。上記の溶媒のなかでも、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンが好ましく、より好ましくはクロロベンゼン、ジクロロメタンである。これらの溶媒を用いることにより、反応が短時間で終了し、高収率で目的物が得られる。
反応溶媒の使用量は一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類０．１ｍｏｌに対し、通常１〜１０００ｍｌの範囲内で用いられ、好ましくは５〜５００ｍｌ、より好ましくは３５〜１５０ｍｌである。
反応温度は通常−２０〜１５０℃の範囲内で行われるが、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは５〜５０℃で行われる。反応時間は通常１〜１０時間、多くの場合１〜４時間で反応が終了する。
反応終了後、酸触媒を分解または濾過し、次いで有機層を炭酸水素ナトリウム等の塩基で中和して過剰の無水マレイン酸誘導体を除去する。更に溶媒を減圧濃縮した後、アルコールやヘキサン等を添加して晶析することにより、高純度な４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を得ることができる。
更に、本発明は４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸アミド類、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸類、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテンヒドロキサム酸類、４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオン類等、既存のエステル誘導体の官能基変換により容易に誘導される化合物類を合成する際の中間体の製造法として特に有効である。これらの化合物類は、本発明によって４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を得た後、反応系内で直接あるいは一旦取り出した後に種々の従来法を用いて誘導することが可能である。なお、これらの化合物類は上記に限定されない。
実施例
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中の純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略記する）によった。なお、実施例中「ＨＰＬＣ分析」と記載したものは、下記条件で測定したものであり、条件を変えた場合にはその条件を詳しく記載した。
（ＨＰＬＣ分析による測定条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ φ４．６×２５０ｍｍ（ＧＬサイエンス社製）
検出ＵＶ波長：２７０ｎｍ
溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．６）＝４５／５５
溶離液流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
実施例１ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール５ｍｌから晶析して淡黄色結晶として目的物３６．２ｇ（収率７０．３％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．８％であった。
実施例２
実施例１において、反応促進剤としてヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。
比較例１ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
工程１ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌを仕込み、１０℃以下に冷却して塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２０〜３０℃で４８時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル４００ｍｌで抽出を行い、１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌで２回洗浄を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで３回行い、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出させた後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４ｈ攪拌した後ろ過し、目的物の淡黄色結晶２８．６ｇ（収率６２．１％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９６．５％であった。
工程２ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、比較例１で得られた（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸２６．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２６０ｍｌ、ジエチル硫酸２４．７ｇ（０．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム３０．４ｇ（０．２２ｍｏｌ）を仕込み、３５〜４５℃で２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、酢酸３．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）／ＤＭＦ３．６ｇの混合溶液を滴下し、３０〜３５℃で１時間攪拌して、過剰のジエチル硫酸を分解した。その後、酢酸エチル４００ｍｌ／水４００ｍｌ／塩酸２３．４ｇの混合溶液で抽出し、有機層を水４００ｍｌで２回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール９ｍｌ、および水１９ｍｌから晶析して、目的物の淡黄色結晶２５．３ｇ（収率８７％）を得た。１，２−ジメトキシベンゼンからの合計収率は５４．０％、純度は９９．６％であった。
実施例３ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
実施例１において、１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）の代わりに１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。減圧下溶媒を留去した後、エタノール５ｍｌから晶析して淡黄色結晶として目的物３５．７ｇ（収率６８．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．６％であった。
実施例４
実施例３において、反応促進剤としてヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した以外は、実施例３と同様の条件で合成を行った。
比較例２ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
工程１ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌを仕込み、１０℃以下に冷却して塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２０〜３０℃で５１時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル４００ｍｌで抽出を行い、有機層を１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌで２回洗浄した。次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで３回抽出し、（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出した後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４時間攪拌した後ろ過し、目的物の淡黄色結晶２８．４ｇ（収率６０．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９６．３％であった。
工程２ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、工程１で得られた（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸２６．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２６０ｍｌ、ジエチル硫酸２４．７ｇ（０．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム３０．４ｇ（０．２２ｍｏｌ）を仕込み、３５〜４５℃で２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、酢酸３．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）／ＤＭＦ３．６ｇの混合溶液を滴下し、３０〜３５℃で１時間攪拌して、過剰のジエチル硫酸を分解した。その後、酢酸エチル４００ｍｌ／水４００ｍｌ／塩酸２３．４ｇの混合溶液で抽出し、有機層を水４００ｍｌで２回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール９ｍｌ、および水１９ｍｌから晶析して、目的物の淡黄色結晶２５．４ｇ（収率８６．０％）を得た。１−クロロ−２−メトキシベンゼンからの合計収率は５２．０％、純度は９９．６％であった。
実施例１〜４および比較例１〜２の結果を表１に示す。なお、比較例の反応時間は工程１と工程２の合計を記載してある。
実施例５〜１０
実施例１において、酸触媒を塩化アルミニウムから表２に挙げた酸触媒に変更した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。表２にその結果を示す。
実施例１１〜１５
実施例３において、酸触媒を塩化アルミニウムから表２に挙げた酸触媒に変更した以外は、実施例３と同様の条件で合成を行った。表２にその結果を示す。
実施例１において、アルキル化剤をジエチル硫酸から表３に挙げたアルキル化剤に変更した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。表３にその結果を示す。
実施例３１〜３７
実施例３において、アルキル化剤をジエチル硫酸から表３に挙げたアルキル化剤に変更した以外は、実施例３と同様の条件で合成を行った。表３にその結果を示す。
実施例１において、１，２−ジメトキシベンゼン、ジエチル硫酸、無水マレイン酸の組み合わせに替えて、下記表４で示される炭化水素類、アルキル化剤および無水マレイン酸誘導体をそれぞれ用い、実施例１と同じ条件で合成を行った。表４にその結果を示す。
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、０℃に保ちながら濃アンモニア水２００ｍｌを１時間作用し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出後、減圧下溶媒を留去し、エタノール５ｍｌから晶析して目的物２３．９ｇ（収率５１．１％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．２％であった。
実施例６９ Ｎ−フェニル−（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸アミドの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。次に有機層にアニリン１３．３ｇ（０．１４３ｍｏｌ）を添加し、反応で生成されるエタノールを除去しながら、４時間還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物３２．３ｇ（収率５２．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．１％であった。
実施例７０ （Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１−クロロ−２−メトキシベンゼン２３．２ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。次に有機層にヨウ化ナトリウム４２．９ｇ（０．２８６ｍｏｌ）、塩化トリメチルシラン３１．１ｇ（０．２８６ｍｏｌ）を添加し、加熱還流した。反応終了後、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出した後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４ｈ攪拌した後にろ過し、目的物の淡黄色結晶２１．１ｇ（収率４５．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．１％であった。
実施例７１ （Ｅ）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオンの合成
２００ｍｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、実施例３で得られた（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチル１０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍｌを添加し、３２％フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２２．５ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保つようにゆっくりと滴下した。その後、室温で１時間攪拌した後、再び冷却し、５％塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを添加した。分液し、得られた有機層を１０％重曹水５０ｍｌ、次いで水５０ｍｌで洗浄し後、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物８．９ｇ（収率７８．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．３％であった。
実施例７２ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸アミドの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、０℃に保ちながら濃アンモニア水２００ｍｌを１時間作用させ、酢酸エチル２００ｍｌで抽出後、減圧下溶媒を留去して、エタノール５ｍｌから晶析して目的物２８．９ｇ（収率６３．２％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．１％であった。
実施例７３ Ｎ−フェニル−（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸アミドの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。次に有機層にアニリン１３．３ｇ（０．１４３ｍｏｌ）を添加し、反応で生成されるエタノールを除去しながら、４時間還流させた。反応終了後、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物３４．８ｇ（収率５７．４％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．０％であった。
実施例７４ （Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、無水マレイン酸６６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の無水マレイン酸を除去した。次に有機層にヨウ化ナトリウム４２．９ｇ（０．２８６ｍｏｌ）、塩化トリメチルシラン３１．１ｇ（０．２８６ｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応終了後、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出させた後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４ｈ攪拌した後ろ過し、目的物の淡黄色結晶２４．９ｇ（収率５４．２％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９８．５％であった。
実施例７５ （Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオンの合成
２００ｍｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、実施例１で得られた（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチル１０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍｌを添加し、３２％フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２２．５ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保つようにゆっくりと滴下した。その後、室温で１時間攪拌した後、再び冷却し、５％塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを添加し加水分解させる。分液し、有機層を反応終了後、１０％重曹水５０ｍｌ、次いで水５０ｍｌで洗浄した後、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物８．８ｇ（収率７８．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．２％であった。
＜産業上の利用可能性＞
本発明の方法によれば、医薬、農薬、香料等の中間体として有用な４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体を、短時間、低コストかつ高純度で、工業的規模において安定に供給し得ることが可能であり、工業的に極めて高い実用性を有するものである。
Claims (7)
- 酸触媒およびアルキル化剤存在下、下記一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素、および下記一般式（ＩＩ）で表される無水マレイン酸誘導体を同時または連続的に反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
式中、Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基または電子吸引性基を表す。また、Ｒ１〜Ｒ５の各々隣り合った基が連結して環を形成しても良い。
式中、Ｒ６、Ｒ７は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、カルボニルオキシ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、アミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。また、Ｒ６とＲ７が連結して部分飽和環、芳香環またはヘテロ環を形成しても良い。
式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同義である。Ｒ８はアルキル基を表す。 - 前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５が、各々独立して、水素原子または電子供与性基であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
- 前記一般式（Ｉ）が、電子供与性基と電子吸引性基とをそれぞれ少なくとも１つずつ有し、かつ、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
- 前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５の電子供与性基が、ヘテロ原子を介する基であることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
- 酸触媒が塩化アルミニウムであることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
- アルキル化剤が硫酸エステルであることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
- 下記一般式（Ｖ）または（ＶＩ）で表される４−フェニル−２−ブテン−１，４−ジオン誘導体を製造する際に用いられる請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同義である。Ｒ９は水素原子、アルキル基、アリール基、水酸基、アミノ基、またはヒドロキシルアミノ基を表す。
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