JP4436754B2 - フェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬、農薬、香料等の製造において、重要な中間体であるフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
フェニルオキソカルボン酸エステル誘導体は、古くから医薬、農薬、香料等の分野で有用であり、特に医薬品またはその中間体として重要なキー化合物となっている。これらの製造方法は、芳香族化合物と無水カルボン酸とを塩化アルミニウム存在下フリーデルクラフツ反応によりフェニルオキソブテン酸に変換し、次いでアルキル化剤を用いてエステル化を行う方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（６５）１９４３，１５７２−１５７６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２３）１９５８，６３３；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６８，８９３−９００等）が長く用いられてきた。しかしこの方法では、フリーデルクラフツ反応時に基質によっては長時間を要すること、後処理時に目的物と水酸化アルミニウムとが共に水層に含まれるため分離操作が煩雑であること、フリーデルクラフツ反応とエステル化の２工程行わなければならないこと、目的物のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の収率が低いこと、等の欠点があり工業的に有用な方法ではない。
本発明の目的は、医薬、農薬、香料等の中間体として有用なフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体を、低コストかつ高純度で、工業的規模において安定に供給し得る製造方法を提供することである。
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討、研究した結果、下記の方法を見出し、本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は下記構成のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法である。
１．酸触媒およびアルキル化剤存在下、下記一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素と、下記一般式（ＩＩ）で表される無水カルボン酸誘導体とを反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で表されるフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基または電子吸引性基を表す。また、Ｒ１〜Ｒ５の各々隣り合った基が連結して環を形成しても良い。
一般式（ＩＩ）中、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ１２）−を表し、ｎは０または１を表す。Ｒ６〜Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボニルオキシ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、アミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはヘテロ環残基を表す。また、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９、及びＲ１０とＲ１１は、各々の組み合わせで二重結合を形成してメチレン基、オキソ基、またはイミノ基を表してもよい。また、Ｒ６〜Ｒ１２の２つの基が連結して環構造を形成しても良い。ｎ＝１の場合はＲ６〜Ｒ９のいずれか一つと、Ｒ１０〜Ｒ１２のいずれか一つとで二重結合を形成しても良い。
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ９、Ｘ、ｎは前記と同義である。Ｒ１３はアルキル基を表す。
２．前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５が、各々独立して、水素原子または電子供与性基であることを特徴とする、１．に記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
３．前記一般式（Ｉ）が、電子供与性基と電子吸引性基とをそれぞれ少なくとも１つずつ有し、かつＲ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上であることを特徴とする、１．または２．に記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
４．前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５の電子供与性基が、ヘテロ原子を介する基であることを特徴とする、１．〜３．のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
５．酸触媒が塩化アルミニウムであることを特徴とする、１．〜４．のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
６．アルキル化剤が硫酸エステル類であることを特徴とする、１．〜５．のいずれか記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
７．下記一般式（ＩＶ）で表される化合物類を製造する際に用いられる前記１．〜６．のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
上記一般式（ＩＶ）中、Ｒ１〜Ｒ９、Ｘ、ｎは前記と同義である。Ｒ１４は水素原子、アルキル基、アリール基、水酸基、アミノ基、またはヒドロキシルアミノ基を表す。
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討、研究した結果、下記の方法を見出し、本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は下記構成のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法である。
１．酸触媒およびアルキル化剤存在下、下記一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素と、下記一般式（ＩＩ）で表される無水カルボン酸誘導体とを反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で表されるフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
２．前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５が、各々独立して、水素原子または電子供与性基であることを特徴とする、１．に記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
３．前記一般式（Ｉ）が、電子供与性基と電子吸引性基とをそれぞれ少なくとも１つずつ有し、かつＲ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上であることを特徴とする、１．または２．に記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
４．前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５の電子供与性基が、ヘテロ原子を介する基であることを特徴とする、１．〜３．のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
５．酸触媒が塩化アルミニウムであることを特徴とする、１．〜４．のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
６．アルキル化剤が硫酸エステル類であることを特徴とする、１．〜５．のいずれか記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
７．下記一般式（ＩＶ）で表される化合物類を製造する際に用いられる前記１．〜６．のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
以下に本発明を更に詳しく説明する。
本発明の製造方法に用いる反応は、フリーデルクラフツ反応の範疇に入る。
まず、本発明の一態様を詳述するが、本発明の範囲は決してこれに限定されるものではない。
酸触媒およびアルキル化剤存在下、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素（以下、芳香族炭化水素（Ｉ）と呼称することもある）と、一般式（ＩＩ）で表される無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）（以下、無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）と呼称することもある）との反応は、下記式に従って進み、フェニルオキソカルボン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）が生成する。従って、本発明の方法によれば、反応の途中で中間体を抽出、結晶化などによって精製する工程を設ける必要がなく、芳香族炭化水素（Ｉ）と無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）とを同時又は連続的に反応系に加えることにより、一工程で容易に目的物を製造することが可能である。勿論、反応終了後、精製工程を設けて目的物を高純度にすることは任意である。
（上記反応式中、Ｒ１〜Ｒ９、Ｒ１３、Ｘ、ｎは前記と同義である。）
以下、本発明の反応機構に関して、従来法と比較しながら本発明者らの推定を記載する。まず、従来法を、無水カルボン酸に２，２−ジメチル−無水グルタル酸を、また酸触媒に塩化アルミニウムを用いた例で説明する。下記反応式で示される従来法では、反応系中、２，２−ジメチル−無水グルタル酸と塩化アルミニウムは平衡状態にあり、２，２−ジメチル−無水グルタル酸が閉環している状態に偏っている。そのため反応系内のアシルカチオンの生成量が少なく、従ってフェニルオキソカルボン酸の生成は非常に遅い。またこの方法では、目的物のフェニルオキソカルボン酸エステルを得るために、更にエステル化を行わなければならない。
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１３は前記と同義である。）
次に、アルキル化剤にジエチル硫酸を用いた本発明の一例を述べる。本発明例の如くアルキル化剤を添加した場合、すなわち、２，２−ジメチル−無水グルタル酸の開環時にジエチル硫酸を存在させた場合、下記反応式に示されるように、反応系内で２，２−ジメチル−無水グルタル酸はジエチル硫酸のエチル基と反応してエチルエステルに変換し、脱離しにくい状態となる。その結果、平衡は無くなり、カルボン酸の閉環が起こらず、アシルカチオンが系内に多く生成し反応が進行すると推定される。反応が進行するにつれてアシルカチオンは消費され、２，２−ジメチル−無水グルタル酸の開環及び閉環の平衡は更に開環する方向へ、すなわちアシルカチオンが生成される方向に進み、反応はますます加速される。その結果、本発明例では反応速度が著しく大きくなると推定される。
（上記反応式中、Ｒ１〜Ｒ５は前記と同義である。）
一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基、または電子吸引性基を表す。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは電子供与性基である。
電子供与性基は電子供与作用を有する置換基であれば特に限定されず、例えばメチル、エチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル等の直鎖アルキル基；ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル等の分岐アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基；ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等のアルケニル基；エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等のアルキニル基；フェニル、ナフチル等のアリール基；メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；水酸基；メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のジ置換アミノ基；アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ等のカルボニルアミノ基；エチルスルホニルアミノ、ｎ−ドデシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等のスルホニルアミノ基；エチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｉｓｏ−テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基等が挙げられる。これらの電子供与性基の中で、好ましくは、ヘテロ原子を介する基が挙げられ、具体的には炭素数１〜２０のアルコキシ基、炭素数１〜２０のアルキルチオ基、アミノ基が挙げられる。これらの中で、炭素数１〜８のアルコキシ基が更に好ましく、メトキシ基、エトキシ基が特に好ましい。
電子吸引性基は電子吸引作用を有する置換基であれば特に限定されず、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；トリフルオロメチル等のフルオロアルキル基；メチルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、フェニルスルホニル等のスルホニル基；アセチル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル等のカルボニル基；カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等のカルバモイル基；スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル等のスルファモイル基；２−ピリジル、４−ピリジル等のヘテロ環残基等が挙げられる。これらの電子吸引性基の中で、好ましくは、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基等が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子である。
これらの電子供与性基及び電子吸引性基は更に置換基を有していてもよく、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
また、Ｒ１〜Ｒ５の隣り合った基が連結して環を形成しても良い。具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−オキサゾラン，１，３−オキサゾラン−２−オン、２−ピロリジノン等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ５の組み合わせにおいて、Ｒ１〜Ｒ５が水素原子または電子供与性基であることが好ましい。
また、Ｒ１〜Ｒ５の組み合わせにおいて、電子吸引性基と電子供与性基を少なくとも１つずつ有する組み合わせも好ましい。この場合の組み合わせは、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上となる組み合わせであれば特に限定されず、例えばアルコキシ基とハロゲン原子、アルコキシ基とスルファモイル基、アルコキシ基とカルバモイル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計は０．５以上となる組み合わせである。
一般式（ＩＩ）中、Ｘは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ１２）−を表し、ｎは０または１である。
Ｒ６〜Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、各々独立して、水素原子；メチル、エチル、ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の直鎖、分岐および環状アルキル基；ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等のアルケニル基；エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等のアルキニル基；フェニル、ナフチル等のアリール基；メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のアミノ基；アセチルオキシ、１−ヘキシルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等のカルボニルオキシ基：アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ等のカルボニルアミノ基；エチルスルホニルアミノ、ｎ−ドデシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等のスルホニルアミノ基；アセチル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、メトキシカルボニル、１−オクチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル等のカルボニル基；メチルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、フェニルスルホニル等のスルホニル基；カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等のカルバモイル基；スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル等のスルファモイル基；シアノ基；エチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｉｓｏ−テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基；２−ピリジル、１−ピペリジル、２−チエニル等のヘテロ環残基；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。また、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９、及びＲ１０とＲ１１は、各々の組み合わせで二重結合を形成してメチレン基、オキソ基、またはイミノ基を表してもよい。好ましくは、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、ハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、ハロゲン原子が挙げられる。これらの基は更に置換基を有していてもよく、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
また、Ｒ６〜Ｒ１２の２つの基が連結して環構造を形成しても良く、具体的な環構造としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の飽和環；シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン等の部分飽和環；ベンゼン、ナフタレン等の芳香環；テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、ピロール等のヘテロ環等の環構造が挙げられる。これらの環構造は母核である無水カルボン酸に縮合していてもよいし、母核である無水カルボン酸とスピロ結合していても、あるいは母核である無水カルボン酸に架橋していてもよい。これらの環構造は更に置換基を有していてもよく、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。ｎ＝１の場合はＲ６〜Ｒ９のいずれか一つと、Ｒ１０〜Ｒ１２のいずれか一つとで二重結合を形成しても良い。ｎ＝０の場合は単結合を表す。
本発明において使用する無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）の量は、芳香族炭化水素（Ｉ）１ｍｏｌに対し、通常１ｍｏｌ以上であり、好ましくは１．１ｍｏｌ〜２０ｍｏｌの範囲であり、より好ましくは１．５〜１０．０ｍｏｌ、更に好ましくは２．０〜５．０ｍｏｌである。
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１３は、メチル、エチル、ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル、ｎ−オクタデシル等のアルキル基を表す。好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分岐アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐低級アルキル基である。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
一般式（ＩＶ）中、Ｒ１４は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル、ｎ−オクタデシル等のアルキル基、；フェニル、ナフチル等のアリール基；水酸基；アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、Ｎ−（ｎ−デシル）アミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−ｉｓｏ−プロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のアミノ基；またはヒドロキシルアミノ基を表す。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
本発明で用いる酸触媒は、フリーデルクラフツ反応に用いられるものであればいずれも使用することが出来る。具体的には、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス、塩化亜鉛、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、酸化鉄、五塩化アンチモン、塩化ガリウム、塩化インジウム、塩化第二スズ、四塩化チタン、塩酸、ハフニウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、銅トリフラート、ポリリン酸、ヨウ素、過塩素酸リチウム、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フロロスルホン酸、ゼオライトβ、ゼオライトＨ−Ｙ、ナフィオン−Ｈ、イオン性液体（例えば、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・テトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・ヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・トリフルオロメタンスルホニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・テトラクロロアルミニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・ヘキサフルオロホスホニウム塩、１−ブチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウム・テトラクロロアルミニウム塩、等）等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウム、塩化第二スズ、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス、塩化第二鉄、ハフニウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、ゼオライトβ、ゼオライトＨ−Ｙ、イオン性液体であり、より好ましくは塩化アルミニウムである。
本発明において使用する酸触媒の量は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し０．０１ｍｏｌ以上であれば制限はないが、塩化アルミニウムの場合は好ましくは１．０ｍｏｌ〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは２．０〜３．５ｍｏｌであり、その他の酸触媒の場合、好ましくは０．０１〜０．５ｍｏｌ、より好ましくは０．０２〜０．２ｍｏｌである。
本発明で用いるアルキル化剤は、多種市販されていて容易に入手可能であり、そのまま用いることができる。具体的には、以下のものが挙げられる。
１）ハロゲン化アルキル類：クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル等。
２）硫酸エステル類：メチル硫酸、エチル硫酸、プロピル硫酸、ブチル硫酸、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸等。
３）スルホン酸エステル類：ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸プロピル、ベンゼンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘプチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクタデシル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−メチルブチル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−メトキシエチル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸プロピル、メタンスルホン酸ブチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エチル、トリフルオロメタンスルホン酸プロピル、トリフルオロメタンスルホン酸ブチル等。
４）亜硫酸エステル類：亜硫酸ジメチル、亜硫酸ジエチル、亜硫酸ジプロピル、亜硫酸ジブチル等。
５）リン酸エステル類：リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリプロピル、リン酸トリブチル、リン酸トリオクチル、リン酸トリス（２−エチルヘキシル）、リン酸トリス（２−クロロエチル）、リン酸トリス（２−クロロ−１−メチルエチル）、リン酸ジメチル、リン酸ジエチル、リン酸ジプロピル、リン酸ジブチル等。
６）亜リン酸エステル類：亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、亜リン酸トリブチル、亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジプロピル、亜リン酸ジブチル、亜リン酸ジラウリル等。
７）炭酸エステル類：炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジブチル等。
８）ホウ酸エステル類：ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリブチル等。
９）オルト酸エステル類：オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オルト蟻酸プロピル、オルト蟻酸ブチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト蟻酸トリプロピル、オルト蟻酸トリブチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルト蟻酸ジエチルフェニル、オルト吉草酸トリメチル、オルトケイ酸テトラエチル、オルトケイ酸テトラブチル、オルトチタン酸テトラメチル、オルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトラプロピル、オルトチタン酸テトラブチル等。
これらアルキル化剤のなかでも、好ましくは硫酸エステル類、スルホン酸エステル類が好ましく、さらに好ましくはジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エチルであり、特に好ましくは硫酸エステル類、最も好ましくはジエチル硫酸である。
アルキル化剤の使用量は、芳香族炭化水素（Ｉ）１ｍｏｌに対し、通常０．５ｍｏｌ以上であり、好ましくは０．５〜２０ｍｏｌであり、より好ましくは１．０〜１０．０ｍｏｌ、さらに好ましくは１．２〜３．５ｍｏｌである。
本発明においては、反応促進剤を用いなくとも充分な反応速度が得られるが、反応促進剤を添加してもよい。反応促進剤として、ヨウ化銅、ヨウ化カリウム、ヨウ素、臭化銅、塩化銅等のハロゲン化合物、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル化合物が挙げられる。好ましくは、ヨウ化銅、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド、アセトニトリルであり、より好ましくはヨウ化銅、アセトニトリルである。
上記反応促進剤の使用量は、反応促進剤がハロゲン化合物や四級アンモニウム塩の場合は、芳香族炭化水素（Ｉ）１ｍｏｌに対し、通常０．００１〜０．１ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．００１〜０．０５ｍｏｌ、より好ましくは０．００１〜０．０１ｍｏｌである。ニトリル化合物の場合は、芳香族炭化水素（Ｉ）１ｍｏｌに対し、通常０．００１〜２ｍｏｌの範囲内であり、好ましくは０．００１〜１ｍｏｌ、より好ましくは０．０１〜０．６ｍｏｌである。
本発明において、反応溶媒は使用しなくても使用してもよいが、通常反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することが出来る。通常のフリーデルクラフツ反応に不活性な溶媒としては、以下のものが挙げられる。
（ｉ）電子吸引基を有する芳香族炭化水素化合物：クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、ニトロベンゼン等。
（ｉｉ）脂肪族ハロゲン化炭化水素化合物：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジブロモメタン、１，２−ジクロロエタン等。
（ｉｉｉ）脂肪族ニトロ化炭化水素化合物：ニトロメタン、ニトロエタン等
（ｉｖ）イオン性液体：１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホニウム塩、メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド塩、１，２−ジメチル−３−プロピルイミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、トリメチルプロピルアンモニウムテトラフルオロホウ酸塩、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド等。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて反応溶媒として使用することもできる。上記の溶媒のなかでも、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンが好ましく、より好ましくはクロロベンゼン、ジクロロメタンである。これらの溶媒を用いることにより、反応が短時間で終了し、高収率で目的物が得られる。
反応溶媒の使用量は、芳香族炭化水素（Ｉ）０．１ｍｏｌに対し、通常１〜１０００ｍｌの範囲内で用いられ、好ましくは５〜５００ｍｌ、より好ましくは３５〜１５０ｍｌである。
反応温度は、通常−２０〜１５０℃の範囲内で行われるが、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは５〜５０℃の範囲内で行われる。反応時間は通常１〜１０時間、多くの場合１〜４時間で反応が終了する。
反応終了後、酸触媒を分解または濾過し、次いで有機層を炭酸水素ナトリウム等の塩基で中和して過剰の無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）を除去する。更に溶媒を減圧濃縮した後、アルコールやヘキサン等を添加して晶析することにより、高純度なフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体を得ることができる。
更に、本発明は前記一般式（ＩＶ）で表される化合物、例えば４−フェニル−４−オキソ−２−ブタン酸アミド類、５−フェニル−５−オキソ−２−ペンテン酸アミド類、４−フェニル−４−オキソ−２−ブタン酸類、５−フェニル−５−オキソ−２−ペンテンヒドロキサム酸類、４−フェニル−２−ブタン−１，４−ジオン類等、既存のエステル誘導体の官能基変換により容易に誘導される化合物類を合成する際の中間体の製造法として特に有効である。これらの化合物類は、本発明によってフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体を得た後、反応系内で直接あるいは一旦取り出した後に種々の従来法を用いて誘導することが可能である。なお、これらの化合物類は上記に限定されない。
本発明の製造方法に用いる反応は、フリーデルクラフツ反応の範疇に入る。
まず、本発明の一態様を詳述するが、本発明の範囲は決してこれに限定されるものではない。
酸触媒およびアルキル化剤存在下、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素（以下、芳香族炭化水素（Ｉ）と呼称することもある）と、一般式（ＩＩ）で表される無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）（以下、無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）と呼称することもある）との反応は、下記式に従って進み、フェニルオキソカルボン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）が生成する。従って、本発明の方法によれば、反応の途中で中間体を抽出、結晶化などによって精製する工程を設ける必要がなく、芳香族炭化水素（Ｉ）と無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）とを同時又は連続的に反応系に加えることにより、一工程で容易に目的物を製造することが可能である。勿論、反応終了後、精製工程を設けて目的物を高純度にすることは任意である。
以下、本発明の反応機構に関して、従来法と比較しながら本発明者らの推定を記載する。まず、従来法を、無水カルボン酸に２，２−ジメチル−無水グルタル酸を、また酸触媒に塩化アルミニウムを用いた例で説明する。下記反応式で示される従来法では、反応系中、２，２−ジメチル−無水グルタル酸と塩化アルミニウムは平衡状態にあり、２，２−ジメチル−無水グルタル酸が閉環している状態に偏っている。そのため反応系内のアシルカチオンの生成量が少なく、従ってフェニルオキソカルボン酸の生成は非常に遅い。またこの方法では、目的物のフェニルオキソカルボン酸エステルを得るために、更にエステル化を行わなければならない。
次に、アルキル化剤にジエチル硫酸を用いた本発明の一例を述べる。本発明例の如くアルキル化剤を添加した場合、すなわち、２，２−ジメチル−無水グルタル酸の開環時にジエチル硫酸を存在させた場合、下記反応式に示されるように、反応系内で２，２−ジメチル−無水グルタル酸はジエチル硫酸のエチル基と反応してエチルエステルに変換し、脱離しにくい状態となる。その結果、平衡は無くなり、カルボン酸の閉環が起こらず、アシルカチオンが系内に多く生成し反応が進行すると推定される。反応が進行するにつれてアシルカチオンは消費され、２，２−ジメチル−無水グルタル酸の開環及び閉環の平衡は更に開環する方向へ、すなわちアシルカチオンが生成される方向に進み、反応はますます加速される。その結果、本発明例では反応速度が著しく大きくなると推定される。
一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基、または電子吸引性基を表す。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは電子供与性基である。
電子供与性基は電子供与作用を有する置換基であれば特に限定されず、例えばメチル、エチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル等の直鎖アルキル基；ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル等の分岐アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基；ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等のアルケニル基；エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等のアルキニル基；フェニル、ナフチル等のアリール基；メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；水酸基；メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のジ置換アミノ基；アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ等のカルボニルアミノ基；エチルスルホニルアミノ、ｎ−ドデシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等のスルホニルアミノ基；エチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｉｓｏ−テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基等が挙げられる。これらの電子供与性基の中で、好ましくは、ヘテロ原子を介する基が挙げられ、具体的には炭素数１〜２０のアルコキシ基、炭素数１〜２０のアルキルチオ基、アミノ基が挙げられる。これらの中で、炭素数１〜８のアルコキシ基が更に好ましく、メトキシ基、エトキシ基が特に好ましい。
電子吸引性基は電子吸引作用を有する置換基であれば特に限定されず、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；トリフルオロメチル等のフルオロアルキル基；メチルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、フェニルスルホニル等のスルホニル基；アセチル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル等のカルボニル基；カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等のカルバモイル基；スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル等のスルファモイル基；２−ピリジル、４−ピリジル等のヘテロ環残基等が挙げられる。これらの電子吸引性基の中で、好ましくは、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基等が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子である。
これらの電子供与性基及び電子吸引性基は更に置換基を有していてもよく、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
また、Ｒ１〜Ｒ５の隣り合った基が連結して環を形成しても良い。具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−オキサゾラン，１，３−オキサゾラン−２−オン、２−ピロリジノン等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ５の組み合わせにおいて、Ｒ１〜Ｒ５が水素原子または電子供与性基であることが好ましい。
また、Ｒ１〜Ｒ５の組み合わせにおいて、電子吸引性基と電子供与性基を少なくとも１つずつ有する組み合わせも好ましい。この場合の組み合わせは、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上となる組み合わせであれば特に限定されず、例えばアルコキシ基とハロゲン原子、アルコキシ基とスルファモイル基、アルコキシ基とカルバモイル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計は０．５以上となる組み合わせである。
一般式（ＩＩ）中、Ｘは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ１２）−を表し、ｎは０または１である。
Ｒ６〜Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、各々独立して、水素原子；メチル、エチル、ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の直鎖、分岐および環状アルキル基；ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等のアルケニル基；エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等のアルキニル基；フェニル、ナフチル等のアリール基；メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のアミノ基；アセチルオキシ、１−ヘキシルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等のカルボニルオキシ基：アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ等のカルボニルアミノ基；エチルスルホニルアミノ、ｎ−ドデシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等のスルホニルアミノ基；アセチル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、メトキシカルボニル、１−オクチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル等のカルボニル基；メチルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、フェニルスルホニル等のスルホニル基；カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等のカルバモイル基；スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル等のスルファモイル基；シアノ基；エチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｉｓｏ−テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基；２−ピリジル、１−ピペリジル、２−チエニル等のヘテロ環残基；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。また、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９、及びＲ１０とＲ１１は、各々の組み合わせで二重結合を形成してメチレン基、オキソ基、またはイミノ基を表してもよい。好ましくは、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、ハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、ハロゲン原子が挙げられる。これらの基は更に置換基を有していてもよく、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
また、Ｒ６〜Ｒ１２の２つの基が連結して環構造を形成しても良く、具体的な環構造としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の飽和環；シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン等の部分飽和環；ベンゼン、ナフタレン等の芳香環；テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、ピロール等のヘテロ環等の環構造が挙げられる。これらの環構造は母核である無水カルボン酸に縮合していてもよいし、母核である無水カルボン酸とスピロ結合していても、あるいは母核である無水カルボン酸に架橋していてもよい。これらの環構造は更に置換基を有していてもよく、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。ｎ＝１の場合はＲ６〜Ｒ９のいずれか一つと、Ｒ１０〜Ｒ１２のいずれか一つとで二重結合を形成しても良い。ｎ＝０の場合は単結合を表す。
本発明において使用する無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）の量は、芳香族炭化水素（Ｉ）１ｍｏｌに対し、通常１ｍｏｌ以上であり、好ましくは１．１ｍｏｌ〜２０ｍｏｌの範囲であり、より好ましくは１．５〜１０．０ｍｏｌ、更に好ましくは２．０〜５．０ｍｏｌである。
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１３は、メチル、エチル、ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル、ｎ−オクタデシル等のアルキル基を表す。好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分岐アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐低級アルキル基である。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
一般式（ＩＶ）中、Ｒ１４は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−デシル、ｎ−オクタデシル等のアルキル基、；フェニル、ナフチル等のアリール基；水酸基；アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、Ｎ−（ｎ−デシル）アミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−ｉｓｏ−プロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のアミノ基；またはヒドロキシルアミノ基を表す。これらの基は更に置換基を有していても良く、置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
本発明で用いる酸触媒は、フリーデルクラフツ反応に用いられるものであればいずれも使用することが出来る。具体的には、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス、塩化亜鉛、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、酸化鉄、五塩化アンチモン、塩化ガリウム、塩化インジウム、塩化第二スズ、四塩化チタン、塩酸、ハフニウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、銅トリフラート、ポリリン酸、ヨウ素、過塩素酸リチウム、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フロロスルホン酸、ゼオライトβ、ゼオライトＨ−Ｙ、ナフィオン−Ｈ、イオン性液体（例えば、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・テトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・ヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・トリフルオロメタンスルホニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・テトラクロロアルミニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム・ヘキサフルオロホスホニウム塩、１−ブチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウム・テトラクロロアルミニウム塩、等）等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウム、塩化第二スズ、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス、塩化第二鉄、ハフニウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、ゼオライトβ、ゼオライトＨ−Ｙ、イオン性液体であり、より好ましくは塩化アルミニウムである。
本発明において使用する酸触媒の量は、一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素類１ｍｏｌに対し０．０１ｍｏｌ以上であれば制限はないが、塩化アルミニウムの場合は好ましくは１．０ｍｏｌ〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは２．０〜３．５ｍｏｌであり、その他の酸触媒の場合、好ましくは０．０１〜０．５ｍｏｌ、より好ましくは０．０２〜０．２ｍｏｌである。
本発明で用いるアルキル化剤は、多種市販されていて容易に入手可能であり、そのまま用いることができる。具体的には、以下のものが挙げられる。
１）ハロゲン化アルキル類：クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル等。
２）硫酸エステル類：メチル硫酸、エチル硫酸、プロピル硫酸、ブチル硫酸、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸等。
３）スルホン酸エステル類：ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸プロピル、ベンゼンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘプチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクタデシル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−メチルブチル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−メトキシエチル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸プロピル、メタンスルホン酸ブチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エチル、トリフルオロメタンスルホン酸プロピル、トリフルオロメタンスルホン酸ブチル等。
４）亜硫酸エステル類：亜硫酸ジメチル、亜硫酸ジエチル、亜硫酸ジプロピル、亜硫酸ジブチル等。
５）リン酸エステル類：リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリプロピル、リン酸トリブチル、リン酸トリオクチル、リン酸トリス（２−エチルヘキシル）、リン酸トリス（２−クロロエチル）、リン酸トリス（２−クロロ−１−メチルエチル）、リン酸ジメチル、リン酸ジエチル、リン酸ジプロピル、リン酸ジブチル等。
６）亜リン酸エステル類：亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、亜リン酸トリブチル、亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジプロピル、亜リン酸ジブチル、亜リン酸ジラウリル等。
７）炭酸エステル類：炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジブチル等。
８）ホウ酸エステル類：ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリブチル等。
９）オルト酸エステル類：オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オルト蟻酸プロピル、オルト蟻酸ブチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト蟻酸トリプロピル、オルト蟻酸トリブチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルト蟻酸ジエチルフェニル、オルト吉草酸トリメチル、オルトケイ酸テトラエチル、オルトケイ酸テトラブチル、オルトチタン酸テトラメチル、オルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトラプロピル、オルトチタン酸テトラブチル等。
これらアルキル化剤のなかでも、好ましくは硫酸エステル類、スルホン酸エステル類が好ましく、さらに好ましくはジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エチルであり、特に好ましくは硫酸エステル類、最も好ましくはジエチル硫酸である。
アルキル化剤の使用量は、芳香族炭化水素（Ｉ）１ｍｏｌに対し、通常０．５ｍｏｌ以上であり、好ましくは０．５〜２０ｍｏｌであり、より好ましくは１．０〜１０．０ｍｏｌ、さらに好ましくは１．２〜３．５ｍｏｌである。
本発明においては、反応促進剤を用いなくとも充分な反応速度が得られるが、反応促進剤を添加してもよい。反応促進剤として、ヨウ化銅、ヨウ化カリウム、ヨウ素、臭化銅、塩化銅等のハロゲン化合物、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル化合物が挙げられる。好ましくは、ヨウ化銅、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド、アセトニトリルであり、より好ましくはヨウ化銅、アセトニトリルである。
上記反応促進剤の使用量は、反応促進剤がハロゲン化合物や四級アンモニウム塩の場合は、芳香族炭化水素（Ｉ）１ｍｏｌに対し、通常０．００１〜０．１ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．００１〜０．０５ｍｏｌ、より好ましくは０．００１〜０．０１ｍｏｌである。ニトリル化合物の場合は、芳香族炭化水素（Ｉ）１ｍｏｌに対し、通常０．００１〜２ｍｏｌの範囲内であり、好ましくは０．００１〜１ｍｏｌ、より好ましくは０．０１〜０．６ｍｏｌである。
本発明において、反応溶媒は使用しなくても使用してもよいが、通常反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することが出来る。通常のフリーデルクラフツ反応に不活性な溶媒としては、以下のものが挙げられる。
（ｉ）電子吸引基を有する芳香族炭化水素化合物：クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、ニトロベンゼン等。
（ｉｉ）脂肪族ハロゲン化炭化水素化合物：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジブロモメタン、１，２−ジクロロエタン等。
（ｉｉｉ）脂肪族ニトロ化炭化水素化合物：ニトロメタン、ニトロエタン等
（ｉｖ）イオン性液体：１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホニウム塩、メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド塩、１，２−ジメチル−３−プロピルイミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、トリメチルプロピルアンモニウムテトラフルオロホウ酸塩、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド等。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて反応溶媒として使用することもできる。上記の溶媒のなかでも、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンが好ましく、より好ましくはクロロベンゼン、ジクロロメタンである。これらの溶媒を用いることにより、反応が短時間で終了し、高収率で目的物が得られる。
反応溶媒の使用量は、芳香族炭化水素（Ｉ）０．１ｍｏｌに対し、通常１〜１０００ｍｌの範囲内で用いられ、好ましくは５〜５００ｍｌ、より好ましくは３５〜１５０ｍｌである。
反応温度は、通常−２０〜１５０℃の範囲内で行われるが、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは５〜５０℃の範囲内で行われる。反応時間は通常１〜１０時間、多くの場合１〜４時間で反応が終了する。
反応終了後、酸触媒を分解または濾過し、次いで有機層を炭酸水素ナトリウム等の塩基で中和して過剰の無水カルボン酸誘導体（ＩＩ）を除去する。更に溶媒を減圧濃縮した後、アルコールやヘキサン等を添加して晶析することにより、高純度なフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体を得ることができる。
更に、本発明は前記一般式（ＩＶ）で表される化合物、例えば４−フェニル−４−オキソ−２−ブタン酸アミド類、５−フェニル−５−オキソ−２−ペンテン酸アミド類、４−フェニル−４−オキソ−２−ブタン酸類、５−フェニル−５−オキソ−２−ペンテンヒドロキサム酸類、４−フェニル−２−ブタン−１，４−ジオン類等、既存のエステル誘導体の官能基変換により容易に誘導される化合物類を合成する際の中間体の製造法として特に有効である。これらの化合物類は、本発明によってフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体を得た後、反応系内で直接あるいは一旦取り出した後に種々の従来法を用いて誘導することが可能である。なお、これらの化合物類は上記に限定されない。
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中の純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略記する）によった。なお、実施例中「ＨＰＬＣ分析」と記載したものは、下記条件で測定したものであり、条件を変えた場合にはその条件を詳しく記載した。
（ＨＰＬＣ分析による測定条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ φ４．６×２５０ｍｍ（ＧＬサイエンス社製）
検出ＵＶ波長：２７０ｎｍ
溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．６）＝４５／５５
溶離液流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
実施例１〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチルの合成〕
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の２，２−ジメチル−無水グルタル酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール５ｍｌから晶析して淡黄色結晶として目的物４１．４ｇ（収率６８．８％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．７％であった。
（ＨＰＬＣ分析による測定条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ φ４．６×２５０ｍｍ（ＧＬサイエンス社製）
検出ＵＶ波長：２７０ｎｍ
溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．６）＝４５／５５
溶離液流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
実施例１〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチルの合成〕
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の２，２−ジメチル−無水グルタル酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール５ｍｌから晶析して淡黄色結晶として目的物４１．４ｇ（収率６８．８％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．７％であった。
実施例１において、反応促進剤としてヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。
比較例１〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチルの合成〕
工程１ ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌを仕込み、１０℃以下に冷却して塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２０〜３０℃で５２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル４００ｍｌで抽出を行い、１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌで２回洗浄を行った。次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで抽出し、この操作を３回行った。得られた水層をｐＨ２．２に調整した後、５℃で２４時間攪拌し、ろ過して、目的物の淡黄色結晶３２．７ｇ（収率５９．９％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９６．５％であった。
工程２ ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチルの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、工程１で得られた５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸３０．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２６０ｍｌ、ジエチル硫酸２４．７ｇ（０．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム３０．４ｇ（０．２２ｍｏｌ）を仕込み、３５〜４５℃で２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、酢酸３．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）／ＤＭＦ３．６ｇの混合溶液を滴下し、３０〜３５℃で１時間攪拌して、過剰のジエチル硫酸を分解した。その後、酢酸エチル４００ｍｌ／水４００ｍｌ／塩酸２３．４ｇの混合溶液で抽出し、有機層を水４００ｍｌで２回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール９ｍｌ、および水１９ｍｌから晶析して、目的物の淡黄色結晶２９．５ｇ（収率８７．０％）を得た。１，２−ジメトキシベンゼンからの合計収率は５２．１％、純度は９９．３％であった。
実施例１・２および比較例１の結果を表１に示す。なお、比較例１の反応時間は工程１と工程２の合計反応時間である。
表１に示された結果から、以下のことが明らかである。本発明の方法により、著しく短時間で目的物の５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチルを高純度で得ることが可能である。一方比較例の場合、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸の合成では反応時間が５２時間と非常に長く、その上、目的物を得るために更にエステル化を行わなければならず、本発明と比べて非常にコスト高であり、工業的な製造法としては好ましくない。
比較例１〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチルの合成〕
工程１ ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸の合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌを仕込み、１０℃以下に冷却して塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２０〜３０℃で５２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル４００ｍｌで抽出を行い、１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌで２回洗浄を行った。次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで抽出し、この操作を３回行った。得られた水層をｐＨ２．２に調整した後、５℃で２４時間攪拌し、ろ過して、目的物の淡黄色結晶３２．７ｇ（収率５９．９％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９６．５％であった。
工程２ ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチルの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、工程１で得られた５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸３０．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２６０ｍｌ、ジエチル硫酸２４．７ｇ（０．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム３０．４ｇ（０．２２ｍｏｌ）を仕込み、３５〜４５℃で２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、酢酸３．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）／ＤＭＦ３．６ｇの混合溶液を滴下し、３０〜３５℃で１時間攪拌して、過剰のジエチル硫酸を分解した。その後、酢酸エチル４００ｍｌ／水４００ｍｌ／塩酸２３．４ｇの混合溶液で抽出し、有機層を水４００ｍｌで２回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、エタノール９ｍｌ、および水１９ｍｌから晶析して、目的物の淡黄色結晶２９．５ｇ（収率８７．０％）を得た。１，２−ジメトキシベンゼンからの合計収率は５２．１％、純度は９９．３％であった。
実施例１・２および比較例１の結果を表１に示す。なお、比較例１の反応時間は工程１と工程２の合計反応時間である。
実施例１において、酸触媒を塩化アルミニウムから表２に挙げた酸触媒に変更した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。表２にその結果を示す。
実施例１において、アルキル化剤をジエチル硫酸から表に挙げたアルキル化剤に変更した以外は、実施例１と同様の条件で合成を行った。表３にその結果を示す。
実施例１において、１，２−ジメトキシベンゼン、ジエチル硫酸、２，２−ジメチル−無水グルタル酸の組み合わせに代えて、下記表４で示される炭化水素、アルキル化剤および無水カルボン酸誘導体をそれぞれ用いた以外は、実施例１と同じ条件で合成を行った。表４にその結果を示す。
実施例１において、１，２−ジメトキシベンゼンと無水カルボン酸の組み合わせを変更した以外は、実施例１と同じ条件で合成を行い、下記に示すＩＩＩ−１からＩＩＩ−１４の化合物を製造した。
実施例５５〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸アミドの合成〕
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の２，２−ジメチル−無水グルタル酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、濃アンモニア水２００ｍｌを加えて０℃に保ちながら１時間作用し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出後、減圧下溶媒を留去して、エタノール５ｍｌから晶析して目的物３０．６ｇ（収率５６．１％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．２％であった。
実施例５６〔Ｎ−フェニル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸アミドの合成〕
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の２，２−ジメチル−無水グルタル酸を除去した。次に有機層にアニリン１３．３ｇ（０．１４３ｍｏｌ）を添加し、反応で生成されるエタノールを除去しながら、４時間還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物３９．２ｇ（収率５６．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．０％であった。
実施例５７〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸の合成〕
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の２，２−ジメチル−無水グルタル酸を除去した。次に有機層にヨウ化ナトリウム４２．９ｇ（０．２８６ｍｏｌ）、塩化トリメチルシラン３１．１ｇ（０．２８６ｍｏｌ）を添加し、加熱還流した。反応終了後、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出した後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４時間攪拌した後ろ過し、目的物の淡黄色結晶２７．３ｇ（収率４９．９％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．１％であった。
実施例５８〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−１−フェニル−１，５−ペンタンジオンの合成〕
２００ｍｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、実施例１で得た５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチル１１．７ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍｌを添加し、３２％フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２２．５ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。室温で１時間攪拌した後、再び冷却し、５％塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを添加した。分液し、得られた有機層を１０％重曹水５０ｍｌ、次いで水５０ｍｌで洗浄し、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物１０．５ｇ（収率８１．２％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．２％であった。
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の２，２−ジメチル−無水グルタル酸を除去した。減圧下溶媒を留去した後、濃アンモニア水２００ｍｌを加えて０℃に保ちながら１時間作用し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出後、減圧下溶媒を留去して、エタノール５ｍｌから晶析して目的物３０．６ｇ（収率５６．１％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．２％であった。
実施例５６〔Ｎ−フェニル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸アミドの合成〕
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、４時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の２，２−ジメチル−無水グルタル酸を除去した。次に有機層にアニリン１３．３ｇ（０．１４３ｍｏｌ）を添加し、反応で生成されるエタノールを除去しながら、４時間還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物３９．２ｇ（収率５６．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．０％であった。
実施例５７〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸の合成〕
５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−無水グルタル酸９６．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）、クロロベンゼン１５０ｍｌ、ジエチル硫酸７１．６ｍｌ（０．５４６ｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１８６ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、１０℃以下に冷却し、塩化アルミニウム６７．６ｇ（０．５０７ｍｏｌ）を添加した。１０〜１５℃に温度を保ちながら１，２−ジメトキシベンゼン２５ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）を滴下し、２時間反応した。ＨＰＬＣ分析で反応停止を確認した後、０℃に冷却した１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌに反応液を滴下し、過剰の塩化アルミニウムを分解した。分液後、有機層を１０％重曹水２００ｍｌで洗浄し、過剰の２，２−ジメチル−無水グルタル酸を除去した。次に有機層にヨウ化ナトリウム４２．９ｇ（０．２８６ｍｏｌ）、塩化トリメチルシラン３１．１ｇ（０．２８６ｍｏｌ）を添加し、加熱還流した。反応終了後、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を水層へ抽出した後、水層をｐＨ２．０に調整した。５℃で２４時間攪拌した後ろ過し、目的物の淡黄色結晶２７．３ｇ（収率４９．９％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．１％であった。
実施例５８〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−１−フェニル−１，５−ペンタンジオンの合成〕
２００ｍｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、実施例１で得た５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸エチル１１．７ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍｌを添加し、３２％フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２２．５ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。室温で１時間攪拌した後、再び冷却し、５％塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを添加した。分液し、得られた有機層を１０％重曹水５０ｍｌ、次いで水５０ｍｌで洗浄し、減圧下溶媒を留去した後、エタノール１０ｍｌから晶析して目的物１０．５ｇ（収率８１．２％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．２％であった。
本発明の方法によれば、医薬、農薬、香料等の中間体として有用なフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体を、短時間、低コストかつ高純度で、工業的規模において安定に供給し得ることが可能であり、工業的に極めて高い実用性を有するものである。
Claims (7)
- 酸触媒およびアルキル化剤存在下、下記一般式（Ｉ）で表される芳香族炭化水素と、下記一般式（ＩＩ）で表される無水カルボン酸誘導体とを反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で表されるフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ５は各々独立して、水素原子、電子供与性基または電子吸引性基を表す。また、Ｒ１〜Ｒ５の各々隣り合った基が連結して環を形成しても良い。
一般式（ＩＩ）中、Ｘは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ１２）−を表し、ｎは０または１を表す。Ｒ６〜Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボニルオキシ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、アミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはヘテロ環残基を表す。また、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９、及びＲ１０とＲ１１は、各々の組み合わせで二重結合を形成してメチレン基、オキソ基、またはイミノ基を表してもよい。また、Ｒ６〜Ｒ１２の２つの基が連結して環構造を形成しても良い。ｎ＝１の場合はＲ６〜Ｒ９のいずれか一つと、Ｒ１０〜Ｒ１２のいずれか一つとで二重結合を形成しても良い。
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ９、Ｘ、ｎは前記と同義である。Ｒ１３はアルキル基を表す。 - 前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５が、各々独立して、水素原子または電子供与性基であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
- 前記一般式（Ｉ）が、電子供与性基と電子吸引性基とをそれぞれ少なくとも１つずつ有し、かつＲ１〜Ｒ５のハメットの置換基定数σ値の合計が０以上であることを特徴とする、請求の範囲第１項または第２項に記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
- 前記一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ５の電子供与性基が、ヘテロ原子を介する基であることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
- 酸触媒が塩化アルミニウムであることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
- アルキル化剤が硫酸エステル類であることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
- 下記一般式（ＩＶ）で表される化合物類を製造する際に用いられる請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載のフェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
上記一般式（ＩＶ）中、Ｒ１〜Ｒ９、Ｘ、ｎは前記と同義である。Ｒ１４は水素原子、アルキル基、アリール基、水酸基、アミノ基、またはヒドロキシルアミノ基を表す。
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