KR20050000540A - 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 황산 에스테르류, 방향족 탄화수소 및 무수말레인산 유도체를 동시에 또는 연속적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 이러한 방법에 의해 고순도의 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체가 공업적 규모에서 단시간에 안정적이며 저비용으로 공급된다.

Description

4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법 {PROCESS FOR PRODUCING 4-PHENYL-4-OXO-2-BUTENOIC ESTER DERIVATIVE}
4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체는 의약, 농약, 향료 등의 분야에서 유용하며, 특히 의약품 중간체로서 중요한 핵심(key) 화합물이다. 그 제조방법으로는 여러가지가 보고되어 있는데, 예컨대 4-페닐-4-옥소-2-부텐산을 에스테르화하는 방법(일본 특허공개공보 소62(1987)-103042호, 일본 특허공개공보 소63(1988)-130564호)이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에서는 원료가 되는 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 유도체가 시판되지 않아 입수하기가 어렵다. 원료인 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 유도체를 합성할 경우, 방향족 화합물인 무수말레인산 및 염화 알루미늄을 사용하는 프리델-크라프트 반응(J. Am. Chem. Soc., 70, 3356(1948)) 등이 알려져 있으나, 반응에 장시간이 소요된다. 또한, 반응 종료 후의 처리에서는 목적물인 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 유도체와 수산화알루미늄이 모두 수층(水層)에 포함되어 있기 때문에, 분리하려면 수증기 증류 등의 특별한 조작이 필요하여 공업적인 규모로 실행하기 매우 어렵다. 아세트페논류와 글리옥실산에 의한 알돌 축합(일본 특허공고공보 소52(1977)-39020호) 등도 보고되어 있으나, 이 경우에도 반응에 장시간이 소요되며 조작이 번잡하다. 더욱이, 이러한 방법에서는 다음 공정에서 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 유도체를 에스테르화시킬 필요가 있어, 목적물인 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 수율(收率)이 매우 낮으므로 공업적으로 유용한 방법이 아니다.
다른 방법으로는, 산의 존재 하에 아릴메틸케톤류와 글리옥실산 알킬에스테르 알킬아세탈류를 가열 하에서 공비(共沸) 탈수반응시키는 방법(일본 특허공개공보 평4(1992)-235142호)이 보고되어 있다. 그러나, 글리옥실산 알킬에스테르 알킬아세탈은 매우 고가이고 공업적인 규모에서 안정적으로 공급하는데 문제가 있다.
그 밖에, 산성촉매의 존재 하에서 방향족 탄화수소와 디카르복실산 모노에스테르산 할라이드에 의한 프리델-크라프트 아실화 반응(일본 특허공개공보 평2(1990)-10816호)도 보고되어 있다. 그러나, 디카르복실산 모노에스테르산 할라이드의 입수가 어렵고, 합성시의 수율이 낮으며, 부생성물이 많이 생성되어 제어가 어려우며, 공업적인 규모에서 안정적인 공급에 문제가 있다는 등의 결점이 있었다.
본 발명은 의약, 농약, 향료 등의 제조에서 중요한 중간체인 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 의약, 농약, 향료 등의 중간체로서 유용한 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체를 저비용 및 고순도로 공업적인 규모에서 안정적으로 공급할 수 있는 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자는 상기한 과제를 달성하기 위하여 면밀히 검토, 연구한 결과, 하기 방법을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 하기 구성에의한 것이다.
1. 산 촉매 및 알킬화제의 존재 하에서 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 방향족 탄화수소, 및 하기의 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 무수말레인산 유도체를 동시에 또는 연속적으로 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)로 표시되는 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법:
상기 식에서,
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 전자 공여성 기 또는 전자 흡인성 기를 나타내고, R1 내지 R5의 각각 이웃하는 기가 연결되어 고리를 형성할 수도 있으며,
R6, R7은 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기, 카르보닐기, 술포닐기, 카르보닐옥시기, 카르보닐아미노기, 술포닐아미노기, 아미노기, 시아노기, 알킬티오기, 아릴티오기, 헤테로환 잔기, 할로겐원자를 나타내고, R6과 R7이 연결되어 부분포화환, 방향환 또는 헤테로환을 형성할 수도 있으며,
R8은 알킬기를 나타낸다.
2. 상기 화학식 (Ⅰ)의 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 전자 공여성 기임을 특징으로 하는, 상기 1.에 기재된 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법.
3. 상기 화학식 (Ⅰ)에 전자 공여성 기와 전자 흡인성 기가 각각 적어도 하나씩 포함되며, R1 내지 R5의 하메트의 치환기 정수 σ값의 합계가 0 이상임을 특징으로 하는, 상기 1.에 기재된 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법.
4. 상기 화학식 (Ⅰ)에서의 R1 내지 R5의 전자 공여성 기가, 헤테로원자를 포함하는 기임을 특징으로 하는, 상기 1. 내지 3. 중 어느 한 항에 기재된 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법.
5. 산 촉매가 염화알루미늄임을 특징으로 하는, 상기 1. 내지 4. 중 어느 한 항에 기재된 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법.
6. 알킬화제가 황산 에스테르임을 특징으로 하는, 상기 1. 내지 5. 중 어느 항에 기재된 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법.
7. 하기 화학식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)으로 표시되는 4-페닐-2-부텐-1,4-디온 유도체의 제조시에 이용됨을 특징으로 하는, 상기 1. 내지 6. 중 어느 한 항에 기재된 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법:
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상기 1.에서 정의된 바와 같으며,
R9는 수소원자, 알킬기, 아릴기, 수산기, 아미노기 또는 히드록실아미노기를 나타낸다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 프리델-크라프트 반응의 범주에 속한다.
우선 본 발명의 일 양태에 대하여 상세히 기술하겠으나, 본 발명의 범위는 결코 이것에 한정되는 것은 아니다.
산 촉매 및 알킬화제의 존재 하에서 방향족 탄화수소류 (Ⅰ) 및 무수말레인산 유도체 (Ⅱ)의 반응은 하기 식에 따라 진행하여, 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)가 생성된다.
더욱이, 본 발명은 단일 공정으로 목적물을 용이하게 제조할 수가 있다.
본 발명에 있어서, 각 성분을 동시에 또는 연속적으로 첨가한다는 것은, 가령 추출, 결정화 등을 실행하여 반응계를 바꾸지 않고 동일 반응계 내에서 이들 성분을 반응에 제공하는 것을 의미한다.
상기 식에서,
R1 내지 R 5는 각각 독립적으로 수소원자, 전자 공여성 기(基) 또는 전자 흡인성 기를 나타내고, R1 내지 R5의 각각 이웃하는 기가 연결되어 고리를 형성할 수도 있으며,
R6, R7은 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기, 카르보닐기, 술포닐기, 카르보닐옥시기, 카르보닐아미노기, 술포닐아미노기, 아미노기, 시아노기, 알킬티오기, 아릴티오기, 헤테로환 잔기, 할로겐원자를 나타내고, R6, R7이 연결되어 부분포화환, 방향환 또는 헤테로환을 형성할 수도 있으며,
R8은 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 반응 메커니즘으로서 다음과 같은 것을 생각할 수 있다. 먼저, 산 촉매로 염화알루미늄을 이용하고, E형의 (E)-4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르유도체를, 예로 들어 종래 방법의 반응 메커니즘에 대해 설명한다. 반응계 중에서 무수말레인산 유도체와 염화알루미늄은 평형상태에 있고, 무수말레인산 유도체가 폐환(閉環)된 상태로 기울어져 있다. 이 때문에 계 내의 아실 양이온의 생성량이 적으며, 따라서 4-페닐-4-옥소-2-부텐산의 생성이 매우 느리다. 또, 종래 방법에서는 목적물인 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르를 얻기 위하여 다시 에스테르화를 실행해야만 한다.
상기 식에서, R1 내지 R8은 상기한 바와 같다.
다음으로, 알킬화제로 디에틸황산을 이용한 본 발명의 일례를 기술한다. 본 발명과 같이 알킬화제를 첨가하였을 경우, 즉 무수말레인산 유도체의 개환시에 디에틸황산을 존재하도록 하였을 경우에, 계 내에서 무수말레인산 유도체는 디에틸황산의 에틸기와 반응하여 말레인산 에틸 에스테르로 변환하여 탈리하기 어려운 상태가 된다. 그 결과, 평형은 무너지며 말레인산의 폐환이 일어나지 않고, 아실 양이온이 계 내에 많이 생성되어 반응이 진행되는 것으로 생각된다. 반응이 진행됨에 따라 아실 양이온은 소비되고, 무수말레인산 유도체의 개환 및 폐환의 평형은 더욱 개환하는 방향으로, 즉 아실 양이온이 생성되는 방향으로 진행되어 반응은 더욱 가속화된다. 그 결과, 본 발명에서는 반응속도가 현저히 커지는 것으로 생각된다. 본 발명에서 Z형의 (Z)-4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체를 사용하는 경우에도 동일한 효과가 얻어진다.
화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 중, R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 전자 공여성 기, 또는 전자 흡인성 기를 나타낸다. 바람직하게는 R1 내지 R5 중 적어도 하나는 전자 공여성 기이다.
전자 공여성 기는 전자공여작용을 갖는 치환기이면 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 메틸, 에틸, n-옥틸, n-도데실 등의 직쇄 알킬기; i-프로필, 3차-부틸, 이소-데실 등의 분기(分岐) 알킬기; 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 고리형 알킬기; 비닐, 알릴, 부텐일, 펜테닐 등의 알케닐기; 에티닐, 1-프로피닐, 1-부틴일 등의 알키닐기; 페닐, 나프틸 등의 아릴기; 메톡시, 에톡시, 3차-부톡시, n-헥실옥시, n-도데실옥시 등의 알콕시기; 페녹시, 나프틸옥시 등의 아릴옥시기; 수산기; 메틸아미노, 에틸아미노, n-헥실아미노, 페닐아미노 등의 모노 치환 아미노기; N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디옥틸아미노, N,N-디페닐아미노 등의 디 치환 아미노기; 아세틸아미노, 3차-부틸 카르보닐 아미노, 벤조일 아미노 등의 카르보닐 아미노기; 에틸 술포닐 아미노, n-도데실 술포닐 아미노, 페닐 술포닐 아미노 등의 술포닐 아미노기; 에틸티오, n-헥실티오, 이소-테트라데실티오 등의 알킬티오기; 페닐티오, 나프틸티오 등의 아릴티오기 등이 있다. 이들 전자 공여성 기 중에서도 헤테로원자를 포함하는 기가 바람직하며, 구체적으로는 알콕시기, 알킬티오기, 모노치환 아미노기, 디치환 아미노기가 있다. 이들 중에서 알콕시기가 더욱 바람직하며, 메톡시기, 에톡시기가 특히 바람직하다.
전자 흡인성 기는 전자 흡인작용을 갖는 치환기이면 특별히 한정되지 않으며, 예컨대 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자; 니트로기; 시아노기; 트리플루오로메틸 등의 플루오로알킬기; 메틸술포닐, 이소-프로필술포닐, 페닐술포닐 등의 술포닐기; 아세틸, n-헥실카르보닐, 벤조일, 나프토일 등의 카르보닐기; 카바모일, N-페닐카바모일, N,N-디에틸카바모일 등의 카바모일기; 술파모일, N-메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 등의 술파모일기; 2-피리딜, 4-피리딜 등의 헤테로환 잔기 등이 있다. 이들 전자 흡인성 기 중에서 할로겐원자, 카바모일기, 술파모일기 등이 바람직하며, 할로겐원자가 더욱 바람직하다.
이들 전자 공여성 기 및 전자 흡인성 기는 치환기를 가질 수도 있으며, 치환기는 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.
또, R1 내지 R5의 이웃하는 기가 연결되어 고리를 형성할 수도 있다. 이에 대한 구체예로는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 1,3-디옥솔란, 1,3-옥사졸란, 1,3-옥사졸란-2-온, 2-피롤리디논 등이 있다.
R1 내지 R5의 조합에 있어서, R1 내지 R5가 수소원자 또는 전자 공여성 기인 것이 바람직하다.
또, R1 내지 R5의 조합에 있어서, 전자 흡인성 기와 전자 공여성 기를 적어도 하나씩 갖는 조합도 바람직하다. 이러한 경우의 조합은, R1 내지 R5의 하메트의 치환기 정수 σ값의 합계가 0이상이 되는 조합이면 특별히 한정되지 않으며, 가령 알콕시기와 할로겐원자, 알콕시기와 술파모일기, 알콕시기와 카바모일기 등을 들 수 있다. R1 내지 R5의 하메트의 치환기 정수 σ값의 합계는 0.5 이상이 되는 조합이 바람직하다.
화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 중에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로, 구체적으로는 수소원자; 메틸, 에틸, n-옥틸, n-도데실 등의 직쇄 알킬기; i-프로필, 3차-부틸, 이소-데실 등의 분기 알킬기; 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 고리형상 알킬기; 비닐, 알릴, 부텐일, 펜테닐 등의 알케닐기; 에틸, 1-프로피닐, 1-부틴일 등의 알키닐기; 페닐, 나프틸 등의 아릴기; 메톡시, 에톡시, 3차-부톡시, n-헥실옥시, n-도데실옥시 등의 알콕시기; 페녹시, 나프틸옥시 등의 아릴옥시기; 아세틸, n-헥실카르보닐, 벤조일, 나프토일, 메톡시카르보닐, 1-옥틸옥시카르보닐, 페녹시카르보닐 등의 카르보닐기; 메틸술포닐, 이소-프로필술포닐, 페닐술포닐 등의 술포닐기; 카바모일, N-페닐카바모일, N,N-디에틸카바모일 등의 카바모일기; 술파모일, N-메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 등의 술파모일기; 아세틸옥시, n-옥틸카르보닐옥시, 벤조일옥시 등의 카르보닐옥시기; 아세틸아미노, 3차-부틸카르보닐아미노, 벤조일아미노 등의 카르보닐아미노기; 메틸술포닐아미노, n-옥틸술포닐아미노, 페닐술포닐아미노 등의 술포닐아미노기; 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-헥실아미노, 페닐아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디옥틸아미노, N,N-디페닐아미노 등의 아미노기; 시아노기; 에틸티오, n-헥실티오, 이소-테트라데실티오 등의 알킬티오기; 페닐티오, 나프틸티오 등의 아릴티오기; 2-티에닐, 4-피리딜, 4-피리미딜, 2-프릴 등의 헤테로환 잔기; 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자를 나타낸다. 수소원자, 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 할로겐원자가 바람직하며, 수소원자가 보다 바람직하다. 이들 기는 치환기를 추가로 가질 수도 있으며, 치환기는 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 또한, R6과 R7이 연결되어 다른 탄소원자와 함께 부분포화환, 방향환 또는 헤테로환을 형성할 수도 있다. 이에 대한 구체예로는, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 벤젠, 피리딘, 2,3-디히드로-1,4-디티인, 1-메틸-1H-피롤 등이 있다.
화학식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)로 표시되는 화합물 중에서 R8은 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 바람직하며, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기가 보다 바람직하다. 이들 기는 치환기를 추가로 가질 수도 있으며, 치환기는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
화학식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)로 표시되는 화합물 중에서 R9는 수소원자, 알킬기, 아릴기, 수산기, 아미노기, 또는 히드록실 아미노기를 나타낸다. 이들 기는 치환기를 추가로 가질 수도 있으며, 치환기는 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에서 이용되는 산 촉매는 프리델-크라프트 반응에 이용되는 것이면 어느 것이든 사용할 수 있다. 구체적으로는 염화알루미늄, 3플루오르화 붕소, 염화비스무트, 염화아연, 염화 제2철, 황산 제2철, 산화철, 5염화 안티몬, 염화갈륨, 염화인듐, 제 2염화주석, 4염화티탄, 염산, 하프늄 트리플레이트, 스칸듐 트리플레이트, 구리 트리플레이트, 폴리인산, 요오드, 과염소산 리튬, 황산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플로로술폰산, 제올라이트β, 제올라이트H-Y, 나피온-H, 이온성 액체(가령, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 테트라클로로알루미늄염, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 헥사플루오로안티모늄염, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 트리플루오로메탄술포늄염, 1-부틸-3-메틸-1H-이미다졸륨·테트라클로로알루미늄염, 1-부틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 헥사플루오로포스포늄염, 1-부틸-2,3-디메틸-1H-이미다졸륨 테트라클로로알루미늄염 등)를 들 수 있다. 염화알루미늄, 제 2염화주석, 3플루오르화 붕소, 염화비스무트, 염화 제2철, 하프늄 트리플레이트, 스칸듐 트리플레이트, 제올라이트β, 제올라이트H-Y, 이온성 액체가 바람직하며, 염화알루미늄이 보다 바람직하다.
본 발명에 사용되는 산 촉매의 양은 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 방향족 탄화수소류 1 mol에 대하여 0.01mol 이상이면 제한은 없으나, 염화알루미늄의 경우에는1.0 mol 내지 10.0 mol이 바람직하고, 2.0 내지 3.5 mol이 보다 바람직하며, 그 밖의 산 촉매의 경우에는 0.01 내지 0.5 mol이 바람직하고, 0.02 내지 0.2 mol이 보다 바람직하다.
본 발명에서 이용되는 알킬화제는 여러 종류가 시판되고 있어 용이하게 입수할 수 있으며, 그대로 이용할 수도 있다. 구체적으로는 하기 것들을 들 수 있다.
1) 할로겐화 알킬류 : 클로로부틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모부틸, 요오드화메틸, 요오드화에틸, 요오드화프로필, 요오드화부틸 등.
2) 황산 에스테르류 : 메틸황산, 에틸황산, 프로필황산, 부틸황산, 디메틸황산, 디에틸황산, 디프로필황산, 디부틸황산 등.
3) 술폰산 에스테르류 : 벤젠술폰산 메틸, 벤젠술폰산 에틸, 벤젠술폰산 프로필, 벤젠술폰산 부틸, p-톨루엔술폰산 메틸, p-톨루엔술폰산 에틸, p-톨루엔술폰산 프로필, p-톨루엔술폰산 부틸, p-톨루엔술폰산 펜틸, p-톨루엔술폰산 헥실, p-톨루엔술폰산 헵틸, p-톨루엔술폰산 옥틸, p-톨루엔술폰산 옥타데실, p-톨루엔술폰산-2-메틸부틸, p-톨루엔술폰산-2-메톡시에틸, 메탄술폰산 메틸, 메탄술폰산 에틸, 메탄술폰산 프로필, 메탄술폰산 부틸, 트리플루오로메탄술폰산 메틸, 트리플루오로메탄술폰산 에틸, 트리플루오로메탄술폰산 프로필, 트리플루오로메탄술폰산 부틸 등.
4) 아황산 에스테르류 : 아황산 디메틸, 아황산 디에틸, 아황산 디프로필, 아황산 디부틸 등.
5) 인산 에스테르류 : 인산 트리메틸, 인산 트리에틸, 인산 트리프로필, 인산 트리부틸, 인산 트리옥틸, 인산 트리스(2-에틸헥실), 인산 트리스(2-클로로에틸), 인산 트리스(2-클로로-1-메틸에틸), 인산 디메틸, 인산 디에틸, 인산 디프로필, 인산 디부틸 등.
6) 아인산 에스테르류 : 아인산 트리메틸, 아인산 트리에틸, 아인산 트리프로필, 아인산 트리부틸, 아인산 디메틸, 아인산 디에틸, 아인산 디프로필, 아인산 디부틸, 아인산 디라우릴 등.
7) 탄산 에스테르류 : 탄산 디메틸, 탄산 디에틸, 탄산 디프로필, 탄산 디부틸 등.
8) 붕산 에스테르류 : 붕산 트리메틸, 붕산 트리에틸, 붕산 트리프로필, 붕산 트리부틸 등.
9) 오르토산 에스테르류 : 오르토포름산 메틸, 오르토포름산 에틸, 오르토포름산 프로필, 오르토포름산 부틸, 오르토초산 트리메틸, 오르토초산 트리에틸, 오르토포름산 트리프로필, 오르토포름산 트리부틸, 오르토프로피온산 트리에틸, 오르토포름산 디에틸페닐, 오르토발레르산 트리메틸, 오르토규산 테트라에틸, 오르토규산 테트라부틸, 오르토티탄산 테트라메틸, 오르토티탄산 테트라에틸, 오르토티탄산 테트라프로필, 오르토티탄산 테트라부틸 등.
바람직하게는 황산 에스테르류, 술폰산 에스테르류를 들 수 있으며, 그 중에서도 디메틸황산, 디에틸황산, 벤젠술폰산 메틸에스테르, 벤젠술폰산 에틸에스테르, p-톨루엔술폰산 메틸에스테르, p-톨루엔술폰산 에틸에스테르, 메탄술폰산 메틸에스테르, 메탄술폰산 에틸에스테르, 트리플루오로메탄술폰산 메틸에스테르, 트리플루오로메탄술폰산 에틸에스테르가 바람직하다. 황산 에스테르류가 특히 바람직하며 디에틸황산이 가장 바람직하다.
알킬화제의 사용량은 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 방향족 탄화수소류 1 mol에 대하여 0.5 mol 이상이면 제한은 없으나, 통상적으로 0.5 내지 20 mol의 범위 내에서 이용되며, 1.0 내지 10.0 mol이 바람직하고, 1.2 내지 3.5 mol이 더욱 바람직하다.
본 발명에 사용되는 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 무수말레인산 유도체의 양은, 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 방향족 탄화수소류 1 mol에 대하여 1 mol 이상이면 제한은 없으나, 통상적으로 1.1 mol 내지 20 mol의 범위 내에서 이용되며, 1.5 내지 10.0 mol이 바람직하고, 2.0 내지 5.0 mol이 보다 바람직하다.
본 발명에서 반응촉진제는 사용해도 되고 사용하지 않아도 무방하지만, 보다 단시간 내에 높은 수율로 목적물을 얻기 위해서는 반응촉진제를 첨가하는 것이 바람직하다. 반응촉진제로서 요오드화 구리, 요오드화 칼륨, 요오드, 브롬화 구리, 염화 구리 등의 할로겐화합물, 테트라(n-부틸) 암모늄 요오드화물, 테트라(n-부틸) 암모늄 브로마이드 등의 4급 암모늄염, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴화합물을 들 수 있다. 요오드화 구리, 테트라(n-부틸) 암모늄 요오드화물, 아세토니트릴이 바람직하며, 요오드화 구리, 아세토니트릴이 더욱 바람직하다.
상기 반응촉진제의 사용량은, 할로겐화합물이나 4급 암모늄염의 경우에는 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 방향족 탄화수소류 1 mol에 대하여 0.01 내지 0.1 mol의 범위 내에서 이용되며, 0.001 내지 0.05 mol이 바람직하고, 0.001 내지 0.01 mol이보다 바람직하다. 니트릴화합물의 경우에는, 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 방향족 탄화수소류 1 mol에 대하여 0.001 내지 2 mol의 범위 내에서 이용되며, 0.001 내지 1 mol이 바람직하고, 0.01 내지 0.6 mol이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 반응용매는 사용할 수도 있고 사용하지 않을 수도 있는데, 통상적으로 반응에 대해 불활성인 용매이면 어느 것이든 사용할 수 있다. 통상적인 프리델-크라프트 반응에 대해 불활성인 용매로는 이하의 것을 들 수 있다.
(ⅰ) 전자 흡인성 기를 갖는 방향족 탄화수소화합물: 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠, 브로모벤젠, 디브로모벤젠, 니트로벤젠 등.
(ⅱ) 지방족 할로겐화 탄화수소 화합물: 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디브로모메탄, 1,2-디클로로에탄 등.
(ⅲ) 지방족 니트로화 탄화수소 화합물: 니트로메탄, 니트로에탄 등.
(ⅳ) 이온성 액체 : 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 테트라클로로알루미늄염, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 헥사플루오로포스포늄염, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 헥사플루오로안티모늄염, 1-부틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 헥사플루오로포스포늄염, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 트리플루오로메탄술포늄염, 메틸이미다졸륨 비스(트리플루오로메탄술폰) 이미드염, 1,2-디메틸-3-프로필이미다졸륨 헥사플루오로포스포늄염, 트리메틸프로필암모늄 테트라플루오로붕산염, 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드 등.
이들 용매는 1종으로 단독 사용하거나, 2종 이상을 조합하여 반응용매로서 사용할 수도 있다. 상기 용매 중에서도 클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄,클로로포름, 1,2-디클로로에탄이 바람직하고, 클로로벤젠, 디클로로메탄이 보다 바람직하다. 이러한 용매를 이용하면 반응이 단시간에 종료되어, 높은 수율로 목적물을 얻을 수 있다.
반응용매의 사용량은 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 방향족 탄화수소류 0.1 mol에 대하여, 통상적으로 1 내지 1000 ml의 범위 내에서 사용되며, 5 내지 500 ml가 바람직하고 35 내지 150 ml가 보다 바람직하다.
반응온도는 통상적으로 -20 내지 150℃의 범위 내인데, 0 내지 80℃가 바람직하고, 5 내지 50℃가 보다 바람직하다. 반응시간은 통상적으로 1 내지 10 시간이며, 대부분의 경우 1 내지 4 시간이면 반응이 종료된다.
반응 종료 후, 산 촉매를 분해 또는 여과하고, 이어서 유기층을 탄산수소나트륨 등의 염기로 중화하여 과잉의 무수말레인산 유도체를 제거한다. 또한, 용매를 감압하에서 농축한 후, 알코올이나 헥산 등을 첨가하여 결정을 석출(晶析)함으로써, 고순도의 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체를 얻을 수가 있다.
더욱이, 본 발명은 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 아미드류, 4-페닐-4-옥소-2-부텐산류, 4-페닐-4-옥소-2-부텐 히드록삼산류, 4-페닐-2-부텐-1,4-디온류 등, 기존 에스테르 유도체의 관능기를 변환시켜 용이하게 유도되는 화합물류를 합성하는 경우에 있어서의 중간체 제조방법으로서 특히 효과적이다. 이러한 화합물류는 본 발명에 의해 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체를 얻은 후, 반응계 내에서 직접 유도하거나 혹은 일단 꺼낸 후에 여러 종래방법을 통해 유도할 수 있다. 한편, 이들 화합물류는 상기한 것에 한정되지 않는다.
다음으로 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하겠으며, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 실시예 중에서 순도에 대한 평가는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC라 약기함)에 의해 실시되었다. 한편, 실시예에서 「HPLC 분석」이라 기재한 것은 하기 조건으로 측정한 것이며, 조건을 바꾸었을 경우에는 그 조건을 상세히 기재하였다.
(HPLC 분석에 의한 측정조건)
칼럼 : Inertsil ODS-2 φ4.6×250mm (GL 사이언스사 제품)
검출 UV 파장 : 270nm
용리(溶離)액 : 아세토니트릴/10mM 인산완충액(pH 2.6) = 45/55
용리액 유량 : 1.0 ml/min
칼럼온도 : 40℃
실시예 1 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml, 디에틸황산 71.6 ml(0.546 mol)을 넣은 후, 10℃ 이하로 냉각하고, 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)을 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1,2-디메톡시벤젠 25 ml(0.195 mol)를 적하(滴下)하여 4시간 동안 반응시켰다. HPLC 분석으로 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각된 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 분액 후, 유기층을 10% 중조수(重曹水) 200 ml로 세정하여 과잉의 무수말레인산을 제거하였다. 감압하에서 용매를 증류로 제거한 후, 에탄올 5 ml에서 결정을 석출하여 담황색 결정으로서 목적물 36.2g(수율 70.3%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.8%였다.
실시예 2
실시예 1에서 반응촉진제로서 요오드화 구리 0.186g(0.975 mmol)을 첨가한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조건에서 합성하였다.
비교예1 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸의 합성
공정1 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml를 넣고, 10℃ 이하로 냉각하여 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)을 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1,2-디메톡시벤젠 25 ml(0.195 mol)를 적하하고, 20 내지 30℃에서 48시간 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각한 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 초산에틸 400 ml로 추출하고, 200 ml의 1N-염산수용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 200 ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 추출하여 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산을 수층(水層)으로 추출시킨 후, 수층을 pH 2.0으로 조정하였다. 5℃에서 24시간 교반한 후 여과하여 목적물인 담황색 결정 28.6g(수율 62.1%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 96.5%였다.
공정2 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 비교예1에서 얻은 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산 26.0g(0.11 mol), 디메틸포름아미드(DMF) 260 ml, 디에틸황산 24.7g(0.16 mol), 탄산칼륨 30.4g(0.22 mol)을 넣고 35 내지 45℃에서 2시간 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 종료를 확인한 후, 초산 3.6g(0.06 mol)/DMF 3.6g의 혼합용액을 적하하고, 30 내지 35℃에서 1시간 교반하여 과잉의 디에틸황산을 분해하였다. 그 후, 초산에틸 400 ml/물 400ml/염산 23.4g의 혼합용액으로 추출하여 유기층을 400 ml의 물로 2회 세정하였다. 감압 하에서 용매를 증류로 제거한 후, 에탄올 9 ml 및 물 19 ml에서 결정을 석출하여 목적물인 담황색 결정 25.3g(수율 87%)을 얻었다. 1,2-디메톡시벤젠으로부터의 합계수율은 54.0%, 순도는 99.6%였다.
실시예 3 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸의 합성
실시예 1에서 1,2-디메톡시벤젠 25 ml(0.195 mol) 대신에 1-클로로-2-메톡시벤젠 23.2 ml(0.195 mol)을 적하한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조건에서 합성하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 에탄올 5 ml에서 결정을 석출하여 담황색 결정으로서 목적물 35.7g(수율 68.0%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.6%였다.
실시예 4
실시예 3에서 반응촉진제로서 요오드화 구리 0.186g(0.975 mmol)을 첨가한 것 이외에는, 실시예 3과 동일한 조건에서 합성하였다.
비교예2 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸의 합성
공정1 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml을 넣고 10℃ 이하로 냉각하여 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)을 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1-클로로-2-메톡시벤젠 23.2 ml(0.195 mol)를 적하하고, 20 내지 30℃에서 51시간 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각한 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 400 ml의 초산에틸로 추출하고, 유기층을 200 ml의 1N-염산수용액으로 2회 세정하였다. 이어서 유기층을 200 ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 추출하여 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산을 수층으로 추출시킨 후, 수층을 pH 2.0으로 조정하였다. 5℃에서 24시간 교반한 후 여과하여, 목적물인 담황색 결정 28.4g(수율 60.5%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 96.3%였다.
공정2 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 공정 1에서 얻은 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산 26.5g(0.11 mol), 디메틸포름아미드(DMF) 260 ml, 디에틸황산 24.7g(0.16 mol), 탄산칼륨 30.4g(0.22 mol)을 넣고, 35 내지 45℃에서 2시간 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 종료를 확인한 후, 초산 3.6g(0.06 mol)/DMF 3.6g의 혼합용액을 적하하고, 30 내지 35℃에서 1시간 교반하여 과잉의 디에틸황산을 분해하였다. 그 후, 초산에틸 400 ml/물 400ml/염산 23.4g의 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 400 ml의 물로 2회 세정하였다. 감압 하에서 용매를증류하여 제거한 후, 에탄올 9 ml 및 물 19 ml에서 결정을 석출하여 목적물인 담황색 결정 25.4g(수율 86.0%)을 얻었다. 1-클로로-2-메톡시벤젠으로부터의 합계수율은 52.0%이고, 순도는 99.6%였다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 결과가 표 1에 기재되어 있다. 또한, 비교예의 반응시간은 공정 1과 공정 2의 합계를 기재한 것이다.
방향족 탄화수소 반응촉진제 반응시간(h) 수율(%) 순도(%)
실시예 1 1,2-디메톡시벤젠 무첨가 4 70.3 99.8
실시예 2 1,2-디메톡시벤젠 요오드화 구리 2 61.2 99.7
비교예 1 1,2-디메톡시벤젠 무첨가 총 50 총 54.0 99.6
실시예 3 1-클로로-2-메톡시벤젠 무첨가 4 68.0 99.6
실시예 4 1-클로로-2-메톡시벤젠 요오드화 구리 2 64.5 99.8
비교예 2 1-클로로-2-메톡시벤젠 무첨가 총 53 총 52.0 99.6
표 1에 기재된 결과로부터 이하의 사실이 명백해진다. 본 발명의 방법에 의해 현저히 짧은 시간에 목적물인 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸 또는 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸을 높은 순도로 얻을 수 있다. 한편, 비교예의 경우, 반응시간이 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산의 합성에서는 48시간, (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산의 합성에서는 51시간으로 매우 길고, 게다가 목적물을 얻기 위해 에틸에스테르화 공정을 추가로 수행해야 하기 때문에 본 발명의 방법에 비해 비용이 매우 높아져 공업적인 제조방법으로는 바람직하지 않다.
실시예 5 내지 10
실시예 1에서 산 촉매를 염화알루미늄으로부터 표 2에 인용된 산 촉매로 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조건에서 합성하였다. 표 2에 그 결과가 기재되어 있다.
실시예 11 내지 15
실시예 3에서 산 촉매를 염화알루미늄으로부터 표 2에 인용된 산 촉매로 변경한 것 이외에는, 실시예 3과 동일한 조건에서 합성하였다. 표 2에 그 결과가 기재되어 있다.
실시예 산 촉매 산 촉매사용량(mol) 반응시간(h) 수율(%) 순도(%)
5 염화 제2철 0.039 3 58.4 99.4
6 파라톨루엔술폰산 0.020 3 55.7 99.3
7 제2 염화주석 0.039 4 62.8 99.4
8 4염화티탄 0.039 3 61.0 99.2
9 염화아연 0.008 4 65.9 99.2
10 요오드 0.020 4 50.3 99.0
11 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨·테트라클로로알루미늄염 0.005 3 66.8 99.5
12 염화 제2철 0.039 3 65.2 99.3
13 염화비스무트 0.020 3 55.9 99.3
14 3플루오르화 붕소 0.039 4 60.3 99.4
15 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨·트리플루오로메탄술포늄염 0.010 3 66.8 99.5
실시예 16 내지 30
실시예 1에서 알킬화제를 디에틸황산으로부터 표 3에 인용된 알킬화제로 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조건에서 합성하였다. 표 3에 그 결과가 기재되어 있다.
실시예 31 내지 37
실시예 3에서 알킬화제를 디에틸황산으로부터 표 3에 인용된 알킬화제로 변경한 것 이외에는, 실시예 3과 동일한 조건에서 합성하였다. 표 3에 그 결과가 기재되어 있다.
실시예 알킬화제 알킬화제사용량(mol) 반응시간(h) 수율(%) 순도(%)
16 브로모프로필 0.507 3 60.4 99.4
17 요오드화 옥타데칸 0.507 4 55.6 99.3
18 트리플루오로메탄술폰산 에틸 0.507 4 55.6 99.4
19 메탄술폰산 에틸 0.507 3 60.9 99.5
20 아황산 디에틸 0.507 4 68.4 99.2
21 인산 트리옥틸 0.507 4 59.8 99.2
22 인산 디부틸 0.507 4 55.6 99.0
23 아인산 트리메틸 0.507 4 65.7 99.1
24 아인산 디라우릴 0.507 4 65.0 99.2
25 탄산 디에틸 0.507 4 58.1 98.9
26 붕산 트리메틸 0.253 3 66.9 99.3
27 오르토포름산 메틸 0.253 3 67.3 99.4
28 오르토프로피온산 트리에틸 0.253 3 62.4 99.3
29 오르토티탄산 테트라프로필 0.253 3 64.6 99.0
30 오르토규산 테트라에틸 0.253 3 55.8 99.3
31 벤젠술폰산 메틸 0.507 4 70.1 99.2
32 황산 디에틸 0.507 4 70.9 99.5
33 인산 트리스(2-클로로메틸) 0.507 3 61.1 99.2
34 p-톨루엔술폰산 에틸 0.507 4 68.2 99.3
35 아인산 트리부틸 0.507 3 65.7 99.2
36 붕산 트리프로필 0.253 4 64.7 99.3
37 오르토초산 트리에틸 0.253 4 59.8 98.9
실시예 38 내지 67
실시예 1에서 1,2-디메톡시벤젠, 디에틸황산, 무수말레인산의 조합 대신에, 하기 표 4에 기재된 탄화수소류, 알킬화제 및 무수말레인산 유도체를 각각 이용하고 실시예 1과 동일한 조건에서 합성하였다. 표 4에 그 결과가 기재되어 있다.
실시예 3에서 1-클로로-2-메톡시벤젠과 무수말레인산의 조합을 변경하고 실시예 3과 동일한 조건에서 합성하여, 하기 Ⅲ-1 내지 Ⅲ-8의 화합물을 제조하였다.
실시예 68 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산아미드의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml, 디에틸황산 71.6 ml(0.546 mol)를 넣은 후, 10℃ 이하로 냉각하고, 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)을 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1-클로로-2-메톡시벤젠 23.2 ml(0.195 mol)를 적하(滴下)하여 4시간 동안 반응시켰다. HPLC 분석으로 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각된 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 분액 후, 유기층을 10% 중조수(重曹水) 200 ml로 세정하여 과잉의 무수말레인산을 제거하였다. 감압 하에서 용매를 증류하여 제거한 뒤, 0℃로 유지하면서 진한 암모니아수 200 ml를 1시간 동안 작용시키고 200 ml의 초산에틸로 추출한 후, 감압 하에서 용매를 증류하여 제거하고, 에탄올 5 ml에서 결정을 석출하여 목적물 23.9g(수율 51.1%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.2%였다.
실시예 69 N-페닐-(E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산아미드의합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml, 디에틸황산 71.6 ml(0.546 mol), 요오드화 구리 0.186g(0.975 mmol)을 넣은 후, 10℃ 이하로 냉각하고, 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)을 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1-클로로-2-메톡시벤젠 23.2 ml(0.195 mol)를 적하하고, 2시간 동안 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각된 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 분액 후, 유기층을 10% 중조수 200 ml로 세정하여 과잉의 무수말레인산을 제거하였다. 다음으로 유기층에 아닐린 13.3g(0.143 mol)을 첨가하고, 반응에서 생성되는 에탄올을 제거하면서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 감압 하에서 용매를 제거하고 에탄올 10 ml에서 결정을 석출하여 목적물 32.3g(수율 52.5%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.1%였다.
실시예 70 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml, 디에틸황산 71.6 ml(0.546 mol)을 넣은 후, 10℃ 이하로 냉각하여 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)을 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1-클로로-2-메톡시벤젠 23.2 ml(0.195 mol)을 적하하고 4시간 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각한 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 분액 후, 유기층을 10% 중조수 200 ml로 세정하여 과잉의 무수말레인산을 제거하였다. 다음으로 유기층에 요오드화 나트륨 42.9g(0.286 mol), 염화 트리메틸실란 31.1g(0.286 mol)을 첨가하고 가열 환류시켰다. 반응 종료 후, 유기층을 5% 티오황산나트륨수용액 100 ml, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ml로 세정하여 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산을 수층으로 추출시킨 후, 수층을 pH 2.0으로 조정하였다. 5℃에서 24시간 교반한 후 여과하여, 목적물인 담황색 결정 21.1g(수율 45.0%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.1%였다.
실시예 71 (E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-페닐-2-부텐-1,4-디온의 합성
200 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 실시예 3에서 얻은 (E)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸 10g(0.038 mol)과 테트라히드로푸란 50 ml를 첨가하고, 32% 페닐 마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란용액 22.5 ml(0.045 mol)를 내부온도 10℃ 이하로 유지되도록 천천히 적하하였다. 그 후, 실온에서 1시간 교반한 다음 다시 냉각하고, 5% 염화암모늄수용액 50 ml를 첨가하였다. 분액하고 얻어진 유기층을 10% 중조수 50 ml로 세정하고, 이어서 물 50 ml로 세정한 후, 감압 하에서 용매를 증류하여 제거한 다음, 에탄올 10 ml에서 결정을 석출하여 목적물 8.9g(수율 78.0%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.3%였다.
실시예 72 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산아미드의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml, 디에틸황산 71.6 ml(0.546 mol), 요오드화 구리 0.186g(0.975 mmol)을 넣은 후, 10℃ 이하로 냉각하고, 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)을 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1,2-디메톡시벤젠 25 ml(0.195 mol)를 적하하여 2시간 동안 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각된 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 분액 후, 유기층을 10% 중조수(重曹水) 200 ml로 세정하여 과잉의 무수말레인산을 제거하였다. 감압 하에서 용매를 증류하여 제거한 후, 0℃로 유지하면서 진한 암모니아수 200 ml를 1시간 동안 작용시켜 초산에틸 200 ml로 추출한 후, 감압 하에서 용매를 증류하여 제거하고 에탄올 5 ml에서 결정을 석출하여, 목적물 28.9g(수율 63.2%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.1%였다.
실시예 73 N-페닐-(E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산아미드의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml, 디에틸황산 71.6 ml(0.546 mol)를 넣은 후, 10℃ 이하로 냉각하고 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)을 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1,2-디메톡시벤젠 25 ml(0.195 mol)를 적하하여 4시간 동안 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각된 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 분액 후, 유기층을10% 중조수 200 ml로 세정하여 과잉의 무수말레인산을 제거하였다. 다음으로 유기층에 아닐린 13.3 g(0.143 mol)을 첨가하여, 반응에 의해 생성되는 에탄올을 제거하면서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 감압 하에서 용매를 증류하여 제거한 다음, 에탄올 10 ml에서 결정을 석출하여 목적물 34.8g(수율 57.4%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.0%였다.
실시예 74 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산의 합성
500 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 무수말레인산 66.9g(0.682 mol), 클로로벤젠 150 ml, 디에틸황산 71.6 ml(0.546 mol), 요오드화 구리 0.186g(0.975 mmol)을 넣은 후, 10℃ 이하로 냉각하고 염화알루미늄 67.6g(0.507 mol)를 첨가하였다. 10 내지 15℃로 온도를 유지하면서 1,2-디메톡시벤젠 25 ml(0.195 mol)을 적하하여 2시간 동안 반응시켰다. HPLC로 분석하여 반응 정지를 확인한 후, 0℃로 냉각된 200 ml의 1N-염산수용액에 반응액을 적하하여 과잉의 염화알루미늄을 분해하였다. 분액 후, 유기층을 10% 중조수 200 ml로 세정하여 과잉의 무수말레인산을 제거하였다. 다음으로 유기층에 요오드화나트륨 42.9g(0.286 mol), 염화트리메틸실란 31.1g(0.286 mol)을 첨가하여 가열 환류시켰다. 반응 종료 후, 유기층을 5% 티오황산나트륨 수용액 100ml, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100ml로 세정하고, (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산을 수층으로 추출시킨 후, 수층을 pH 2.0으로 조정하였다. 5℃에서 24시간 교반한 다음 여과시켜, 목적물인 담황색 결정 24.9g(수율 54.2%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 98.5%였다.
실시예 75 (E)-1-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐-2-부텐-1,4-디온의 합성
200 ml의 4구 플라스크에 질소 분위기 하에서 실시예 1에서 얻은 (E)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산에틸 10g(0.038 mol)과 테트라히드로푸란 50ml를 첨가하고, 32% 페닐마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란용액 22.5 ml(0.045 mol)을 내부온도가 10℃ 이하로 유지되도록 천천히 적하하였다. 그 후 실온에서 1시간 교반한 후, 다시 냉각하고 5% 염화암모늄수용액 50 ml을 첨가하여 가수분해시켰다. 분액하고, 유기층을 반응 종료 후에 10% 중조수 50 ml로 세정하며, 이어서 물 50 ml로 세정한 다음, 감압 하에서 용매를 증류하여 제거한 후에 에탄올 10 ml에서 결정을 석출하여 목적물 8.8g(수율 78.0%)을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 99.2%였다.
본 발명의 방법에 따르면 의약, 농약, 향료 등의 중간체로서 유용한 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체를 저비용 및 고순도로 공업적 규모에서 안정적으로 단시간에 공급할 수 있으므로, 공업적으로 매우 높은 실용성을 얻을 수가 있다.

Claims (7)

  1. 산 촉매 및 알킬화제의 존재 하에서 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 방향족 탄화수소, 및 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 무수말레인산 유도체를 동시에 또는 연속적으로 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)로 표시되는 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법:
    상기 식에서,
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 전자 공여성 기 또는 전자 흡인성 기를 나타내고, R1 내지 R5의 각각 이웃하는 기가 연결되어 고리를 형성할 수도 있으며,
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기, 카르보닐기, 술포닐기, 카르보닐옥시기, 카르보닐아미노기, 술포닐아미노기, 아미노기, 시아노기, 알킬티오기, 아릴티오기, 헤테로환 잔기, 할로겐원자를 나타내고, R6과 R7이 연결되어 부분포화환, 방향환 또는 헤테로환을 형성할 수도 있으며,
    R8은 알킬기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 R1 내지 R5가 각각 독립적으로 수소원자 또는 전자 공여성 기임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)에 전자 공여성 기와 전자 흡인성 기가 각각 하나 이상씩 포함되며, R1 내지 R5의 하메트의 치환기 정수 σ값의 합계가 0 이상임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)에서의 R1 내지 R5의 전자 공여성 기가, 헤테로원자를 포함하는 기임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 염화알루미늄임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 항에 있어서, 알킬화제가 황산 에스테르임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)으로 표시되는 4-페닐-2-부텐-1,4-디온 유도체의 제조시에 이용됨을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 제 1항에서 정의한 바와 같고,
    R9는 수소원자, 알킬기, 아릴기, 수산기, 아미노기 또는 히드록실아미노기를 나타낸다.
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