KR940010282B1 - 시아노 구아니딘 유도체와 그 제조법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 위산분비 억제 작용을 나타내고, 위궤양치료약으로 유용한 시메티딘의 합성 전구체인 신규의 시아노구아니딘 유도체와, 그 제조방법에 관한 것이다. 시메티딘 합성 전구체로서는, 일본국 특개소 56-142271호 공보에 기재된 4-히드록시메틸-5-메틸이미다졸, 일본국 특개소 47-42661호 공보에 기재된 4-(2-아미노에틸티오)-5-메틸이미다졸, 일본국 특개소 49-7557호 공보에 기재된[(4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오에틸]-S-메틸이소티오우레아등의 이미다졸 유도체가 주로 알려져 있고, 이들 이미다졸 유도체로부터 시메티딘이 유도된다. 한편, 최종 단계에서 이미다졸 환을 형성시켜서, 시메티딘으로 유도할 수 있는 전구체로서는, 스페인 특허 제455991호(케미칼, 앱스트랙트,89,14904 I(1978)) 기재의 N-시아노-N'-2(2,3-디케토부틸티오)에틸-N"-메틸구아니딘이 있다. 그러나 이 전구체의 합성원료인 디아세틸은 취기가 심하고, 작업 환경상의 난점이 있으며, 더욱이 전구체의 수율이 반드시 높은 것도 아니다.
본 발명자들은 합성 원료중에 취기물질을 함유하지 않고 호적한 작업 환경하에 실시할 수 있는 반응단수가 적고 합리적인 시메티딘 제조공정을 예의 검토한 결과, 상기 선행문헌의 기재와는 전혀 상이하며 신규한 본원발명 물질의 시아노구아니딘 유도체를 발견하고, 이 전구체를 사용하면 효율이 뛰어난 시메티딘을 유도할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명에 의하면 위궤양치료약으로서 유용한 시메티딘의 합성 전구체인 하기 일반식[I]로 표시되는 신규의 시아노구아니딘 유도체가 제공된다. 또한 본 발명에 의하면, 하기 일반식[II]로 표시되는 메틸비닐케톤유도체와 하기 일반식[III]으로 표시되는 메르캅토구아니딘 유도체를 반응시키든가 또는 하기 일반식[I-2]로 표시되는 구아니디노 케톤 유도체에 할로겐화제를 반응시킴으로써 하기 신규의 시아노 구아니딘 유도체[I]를 제조하는 방법이 제공된다.
[상기 식중, X는 수소원자, 염소원자 또는 브롬 원자이고, R은 저급 알킬기이다. ]
본 발명에 관한 상기식[ I ]의 시아노구아니딘 유도체는 하기의 반응식에 표시되는 방법으로 합성된다.
[각 식중, X는 염소원자, 브롬원자이고, R는 상기와 동일하다.]
화합물[Ⅳ]은 쉽게 입수할 수 있고, 더욱이 취급하기 쉬운 메틸비닐케톤[II-I]과 염소, 또는 브롬을 공지의 방법으로 반응시켜서 쉽게 얻을 수 있고, 화합물[II-2]은 염기의 존재하에서 화합물[Ⅳ]를 탈수소할로겐화 반응을 하면, 쉽게 얻을 수 있다. 이어서 화합물[II-2]에 공지 화합물인 식[III]을 부기시킴으로써 목적물인 시아노구아니딘 유도체[I-1]를 거의 정량적으로 얻을 수 있다. 또한, 화합물[II-1]에서 시메티딘 전구체[I-1]까지는 각 중간체를 분리하지 않고, 이른바 원 포트(one-pot) 반응으로 취급할 수 있는 잇점이 있다. 한편, 일반식[ I ]에 있어서 X가 수소원자인 [I-2]은 화합물[II-1]에 공지화합물[III]을 반응시키면, 정량적을 얻을 수 있다. 또, 화합물[I-2]에서 염소, 브롬 등의 할로겐화제를 사용하므로써, 화합물[I-1]로도 유도할 수 있다.
본 원 발명의 신규한 시아노구아니딘 유도체는 일반식[I-1],[I-2] 또는 하나로 합쳐서 일반식[ I ]로 표시되는데 식중 X는 수소원자, 염소원자, 브롬원자이고 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필기등의 저급 알킬기이다.
이하, 본 화합물의 예시를 한다.
[상세한 제조방법]
일반식[ I ]로 표시되는 신규의 시아노구아니딘 유도체는 상술한 반응식에 의하여 합성된다.
일반식[ I ]에 있어서, X가 염소원자, 브롬원자인 경우 메틸비닐케톤[II-1]에서, 화합물[II-2]은 공지의 방법, 예컨데 헬베티카 키미카 액타(Helv. Chi. Acta) 62권, 442면(1979), 아젤바이쟌스키이 히미체스키이 쥬루날, No. 5, 59면(1975)에 기재된 방법으로 쉽게 합성할 수 있고 이어서 공지 화합물[III]을 반응시키면 거의 정량적으로 목적물[I-1]을 얻을 수 있다. 이 경우, 화합물[III]은 화합물[II-2]에 대하여 통상 거의 같은 물로 사용한다. 용매로는 염화 메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 초산메틸, 초산에틸등의 유기용매를 사용하며, 그 중에서도 메탄올, 에탄올이 바람직하다. 반응 온도는 -20℃에서 50℃이고, 바람직하게는 -10℃∼10℃이다. 또, 메틸비닐케톤[II-1]에서 목적물[I-1]까지의 반응을 원 포트(one-pot)반응으로 실시하는데는 각 시약을 동량으로 사용하는 것이 바람직하고, 용매로서는 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐계 탄화 수소가 바람직하다. 또, 반응온도는 각 단계 모두 -20℃∼ 40℃의 범위에서 행할 수 있고 바람직하게는 -10℃에서 10℃까지의 범위이다.
한편, 일반식[ I ]에 있어서, X가 수소원자인 화합물[I-2]은, 비닐케톤[II-1]과 공지 화합물[III]을 반응시키면 정량적으로 얻을 수 있다. 이 경우 공지 화합물[III]은 메틸 비닐 케톤[II-1]에 대하여, 거의 동량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 초산 메틸, 초산 에틸 등의 유기 용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 메탄올, 에탄올이다. 반응 온도는 -30℃∼50℃이고, 바람직하게는 0℃∼30℃이다. 또, 반응시간은 0.5-5시간이며, 바람직하게는 1-2시간이다. 또한 화합물[I-2]에서 화합물[I-1]로 유도하려면 동량 내지 2배량의 할로겐화제를 사용하여 반응시키므로써 달성된다. 이 경우, 할로겐화제로서는, 염소, 브롬, N-브롬숙신산이미드등이 사용된다. 반응 용매로서는, 초산, 클로로포름, 염화메틸렌등의 유기용매, 바람직하게는 초산이 사용된다. 반응온도는 5-50℃인데 바람직하게는 5-20℃이다. 반응시간은 0.5-5.0시간이고, 바람직하게는 1-2시간이다.
반응후, 목적물을 분리하는데는 반응 혼합물에서 용매의 제거만으로 달성할 수 있고, 산출된 목적물은 충분하게 순도가 높다. 또, 경우에 따라서 더욱 높은 순도의 것을 필요로 할 때에는 칼럼 코로마토그래피에 의하여 달성할 수 있다.
다음에, 본 발명에 의하여 얻어지는 일반식[I-1]의 화합물로 표시되는 시아노구아니딘 유도체를 사용하여 시메티딘을 합성하는 방법에 관하여 예시한다.
(1) 상기 시아노구아니딘 유도체와 유기산 암모늄 및 포름산 유도체를 반응시키는 방법.
이 방법은 반응 수율이 높고 바람직한 방법이다. 유기산 암모늄(R°COONH4)로서는 포름산 암모늄, 초산암모늄, 프로피온산암모늄등의 지방족 카르본산의 암모늄염 또는 안식향산암모늄, p-톨루일산암모늄, 나프토에산 암모늄등의 방향족 카르본산의 암모늄염을 들 수 있다. 상기 반응에 사용되는 포름산 유도체[HC(OR')3HCOOR"]로서는 포름산, 또는 오르토포름산 메틸, 오르토포름산 에틸등의 오르토포름산 에스테르, 또는 포름산 메틸, 포름산 에틸, 포름산 프로필, 포름산 페닐등의 포름산 에스테르를 예시할 수 있다. 반응은 용매없이 또는, 유기 용매중에서 실시해도 좋고, 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 지방족 알콜, 벤젠, 톨루엔, 키실렌등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산등의 에테르류, 아세트니트릴, 프로피오니트릴등의 니트릴류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 포름산, 초산등의 지방족 카르본산, 피리딘 피콜린등의 복소환 방향족 화합물, 포름아미드, 디메틸 포름아미드 등의 아미드류를 들 수 있다.
시아노구아니딘 유도체에 대한 유기산 암모늄의 장치량은 1 내지 50배몰, 바람직하게는 2 내지 10배몰이며, 마찬가지로 포름산 유도체도 1 내지 50배몰, 바람직하게는 2 내지 10배몰이며, 동일하게 용매는 2 내지 50중량배, 바람직하게는 5 내지 30중량배이다. 반응 온도는 20 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 150℃이고, 10분 내지 5시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간 반응시킨다. 반응 종료후는 통상적인 방법으로 분리, 정제하여 시메티딘을 얻을 수 있다(일본국 특원소 61-203642호).
(2) 상기 시아노구아니딘 유도체와 하기식으로 표시되는 포름아미딘의 포름산염을 반응시키는 방법.
이 방법은 상기(1)의 방법보다도 더욱 반응수율이 높을 뿐만 아니라, 포름아미딘의 포름산염이 비싸지 않은 점, 또한 상기 시아노구아니딘 유도체에서 하기식으로 포시되는 α-아실옥시케톤 유도체에의 포르밀화가 우수한 수율로 진행하고, 계속하여 이미다졸환을 형성할 수 있으며, 그때에도 포름아미딘의 포름산 염이 탈수제로서 작용한다고 사료되므로 동일 반응기로 연속하여, 즉 시메티딘 또는 시메티딘 관련 화합물을 얻을 수 있는 경제적으로 뛰어난 방법이다.
(상기식 중 R' 은
)
포름아미딘의 포름산염은, 오르토 포름산메틸, 오르토포름산 에틸등의 포름산 유도체와 포름산 암모늄을 반응시키든가, 포름산염을 용매에 사용하고 암모니아와 상기 오르토포름산 에스테르와의 반응에 의하여 제조한 것을 한번 분리하여 사용해도 좋고, 또는 그들의 반응 혼한물에서 분리하지 않고 사용해도 좋다.
본 반응은 무용매중에서도 가능하나 바람직하게는 유기용매중에서 실시된다. 유기용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸셀로솔브 등의 지방족 알콜, 벤젠, 톨루엔, 키실렌등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄등의 할로겐화 탄화수소, 포름산, 초산등의 지방족 카르본산, 피리딘, 피클린등의 복소환 방향족 화합물, 포름아미드, 디메틸 포름아미드, N-메틸피롤리돈등의 아미드류를 예시할 수 있다. 바람직하게는 포름아미드, 디메틸포름아미드, 이소프로판올, 메틸셀로솔브이다.
시아노구아니딘 유도체에 대한 용매량은 통상 2 내지 50중량배, 바람직하게는 5 내지 30중량배이고, 동일하게 포름아미딘의 포름산염의 장치량은 1 내지 50배몰, 바람직하게는 2 내지 20배몰이고, 반응 온도는 0 내지 70℃, 바람직하게는 5 내지 30℃로 10분 내지 5시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간 반응시킨다. 이 조작에 의하여 α-아실옥시케톤 유도체가 생성되지만, 분리하지 않고 계속하여 온도를 20 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 150℃로 상승시켜 10분 내지 5시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간 반응시킨다. 이 후의 단계에 있어서는 특히 촉매는 필요로 하지 않으나, 무기의 인산염을 공존시키는 것이 바람직하다. 이 무기 인산염으로서 차아인산나트륨, 차아인산칼륨 등의 차아인산염, 아인산 1수소나트륨, 아인산 1수소 칼륨 등의 아인산염, 차인산 1수소나트륨, 차인산 2수소나트륨등의 차인산염, 메타인산나트륨, 메타인산칼륨등의 메타인산염, 피로인산나트륨, 트리폴리인산나트륨등의 폴리인산염, 인산수소암모늄나트륨, 인산 2암모늄 나트륨 등의 오르토인산염의 무수물 또는 수화물을 들 수 있고, 바람직하게는 인산수소 암모늄 나트륨, 인산 수소 암모늄 리듐, 인산수소 암모늄 칼륨, 인산 2수소나트륨등의 오르토인산염의 무수물 또는 수화물을 예시할 수 있다. 또 이들 염은 조합시켜 사용해도 좋다. 시아노구아니딘 유도체에 대한 무기 인산염의 장치량은 0.1 내지 10배몰, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
또, 본 반응을 상기와 같이 2단으로 나누지 않고, 상기 용매, 상기 장치량의 비율로 반응 온도는 20 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 150℃, 반응시간은 10분 내지 5시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간 실시해도 시메티딘을 얻을 수 있다. 이때, 상기와 같이 촉매는 특히 필요로 하지 않으나 무기인산염을 공존시키는 것이 바람직하다.
반응후, 최종목적물인 시메티딘 또는 그 유사 화합물을 얻는데는 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정등의 통상 사용되는 일반적인 분리 정제 수단을 사용할 수 있다(일본국 특원소 62-24482호).
이 밖에는 반응의 상세한 설명에 대하여는 생략하나, 다음과 같은 방법을 들 수 있다.
(3) 상기 시아노구아니딘 유도체를 포름아미딘과 암모니아의 공존하에 반응시키는 방법(일본국 특원소 61-203643호).
(4) 상기 시아노구아니딘 유도체를 하기식으로 표시되는 아미드산 유도체 및 암모늄염 또는 액체 암모니아를 반응시키는 방법(일본국 특원소 61-203641호).
[상기 식중, R2는 저급알킬기, 아릴기 또는 아로일기를 나타낸다.]
(5) 상기 시아노구아니딘 유도체와, 하기 일반식(a)로 표시되는 아미노 아세탈 유도체를, 하기 일반식(b)로 표시되는 유기산 암모늄의 공존하에 반응시키는 방법(일본국 특원소 61-223782호).
[상기 식중, R2,R3,R4및 R5는 알킬기이고, 서로 동일하여도 상이하여도 좋으며, R6은 수소 또는 알킬기이다.]
(6) 상기 시아노 구아니딘 유도체와 카르본산 암모늄 및 포름산 유도체를 반응시키는 방법(일본국 특원소 61-269728호).
이하 실시예로서 설명한다.
[실시예 1]
N-시아노-N'-메틸-N"-[2-(2-클로로-3-옥소부틸티오)에틸]구아니딘(화합물번호 2)의 제조
100ml의 2-목 플라스크에 3-클로로-3-부텐-2-온 4.7g, 에탄올 40ml을 넣고 -5℃로 유지하면서 교반하에, N-시아노-N'-메틸-N"-(2-메르캅토에틸)구아니딘 4.7g, 에탄올 20ml의 용액을 천천히 적하하였다. 적하후 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 1시간 교반하였다. 에탄올을 감압유기하여 담갈색 액체 7.4g을 얻었다(수율 95%).
박층 크로마토그래피
Rf 0.68(메크로사제품 알루미나 타입 E, 초산 에틸, 25℃)
질량스펙트럼 226(M+-HCl)
IR 스펙트럼(액체 ; cm-1) 3420, 3290, 3015, 2160, 1720, 1580
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3용액 ; ppm)
(a) 2.39(3H, s)
(b) 2.78(2H, m)
(c) 2.90(3H,d,J=5.4Hz)
(d) 3.06(2H, m)
(e) 3.48(2H, m)
(f) 4.40(1H,dd,J=6.3 and 8.1Hz)
(g) 6.60∼7.20(2H, m)
[실시예 2]
N-시아노-N'-메틸-N"-[2(2-클로로-3-옥소부틸티오)에틸]구아니딘(화합물번호 2)의 제조
적하로오트, 온도계를 구비한 300ml의 2-목 플라스크에, 3,4-디클로로-2-부탄온 13.3g, 에탄올 100ml을 넣고, 0℃ 이하로 유지하면서 교반하에 트리에틸아민 9.6g, 에탄올 10ml의 용액을 15분 걸려서 적하하고, 적하종료후, 온도를 그대로 유지하면서 30분간 교반하였다. 다음에 N-시아노-N'-메틸-N"-(2-메르캅토에틸)구아니딘 10.0g, 에탄올 30ml의 용액을 천천히 적하하고, 그후 실온에서 1시간 교반하였다. 에탄올을 감압유거하고, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 초산에틸을 감압유거하여 갈색액체의 목적물 16.1g을 얻었다(수율 97%).
[실시예 3]
N-시아토-N'-메틸-N"-[2-(2-브로모-3-옥소부틸티오)에틸]구아니딘(화합물번호 3)의 제조
3,4-디브로모-2-부탄온 2.30g(10mmol)을 에탄올 20ml에 녹인 용액을 -25℃로 냉각하고, 교반하에 트리에틸아민 1.01g(10mmol) 및 에탄올 5ml의 혼합물을 5분동안 적하하였다. 계속 같은 온도로 유지하여 30분간 교반한 후, N-시아노-N'-메틸-N"-(2-메르캅토에틸)구아니딘 1.58g(10mmol)을 에탄올 5ml에 용해한 용액을 10분간 적하하였다. 적하종료후, 서서히 실온까지 승온하고, 실온에서 또한 1시간 반응시켰다. 감압하 30℃ 이하에서 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 중성알루미나 칼럼크로마토그래피(전개용매 : 초산에틸)로 분리정제하고 무색 유상물질의 목적물 0.68g을 얻었다(수율 22%).
박층 크로마토그래피 Rf치 0.60
알루미나유리플레이트 : 메르크사제품, 타입 E
전개용매 : 초산에틸
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3용액 ; ppm)
(a) 2.40(3H, s)
(b) 2.79(2H, m)
(c) 2.93(3H,d,J=5Hz)
(d) 3.07(2H, m)
(e) 3.48(2H, m)
(f) 4.61(1H,dd,J=6.9Hz)
(g),(h) 6.3∼6.8(2H, m)
적외 흡수 스펙트럼(NaCl ; cm-1) 3290, 3015, 2160, 1715, 1580
[실시예 4]
N-시아노-N'-메틸-N"-[2-(3-옥소부틸티오)에틸]구아니딘(화합물번호 1)의 합성
N-시아노-N'-메틸-N"-(2-메르캅토에틸)구아니딘 4.9g(31mmol)을 에탄올 50ml에 녹인 용액에서, 실온에서 교반하에 메틸비닐케톤 3.25g(45mmol) 및 에탄올 10ml의 혼합물을 10분동안 적하하고, 다시 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료후, 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피-(전개용매 : 염화메틸렌/메탄올=20/1)로 분리정제하여, 무색 결정의 목적물 6.8g을 얻었다(수율 96%).
융점 48-51℃
1H-NHR 스펙트럼(CDCl3; ppm)
(a) 2.20(3H, s)
(b) 2.72(2H,t,J=7Hz)
(c), (d) 2.79(4H, s)
(e) 2.90(3H,d,J=5Hz)
(f) 3.49(2H,q,J=7Hz)
(g) or (h) 5.72(1H, bs)
(h) or (g) 5.95(1H, bs)
적외 흡수스펙트럼(KBr ; cm-1) 3360, 2160, 1708, 1602, 1577
[참고예 1]
3-클로로-3-부텐-2-온의 제조
적하로오트, 온도계를 구비한 100ml의 2-목 플라스크에 3,4-디클로로-2-부탄온(헬베티카키미카 액타, 62권 442면(1979)에 기재된 방법으로 제조) 6.3g, 클로로포름 40ml을 넣고, 반응온도를 -5℃로 유지하면서, 트리에틸아민 5.0g을 천천히 적하하였다. -50℃에서 30분간 교반한 후, 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 클로로포름을 수욕의 온도 35℃이하로 유지하면서 감압유거하여 담황색 액체의 목적물 4.0g을 얻었다(수율 86%).
1H-NMR 스펙트럼(CDCI3; ppm)
(a) 2.50(3H, s)
(b) 6.49(1H,d,J=2.7Hz)
(c) 6.20(1H,d,J=2.7Hz)
[참고예 2]
2-브로모-1-부텐-3-온의 합성
3,4-디브로모-2-부탄온 1.15g(5mmol)을 클로로포름 20ml에 녹인 용액을 -20℃로 냉각하고, 교반하에, 트리에틸아민 0.5g(5mmol)를 적하하고, 서서히 실온까지 승온하였다. 반응혼합물을 얼음을 첨가한 포화식염수로 세정하고, 기름층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 유거하고, 무색유상 물질의 목적물 0.63g을 얻었다(수율 85%).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3; ppm)
(a) 2.50(3H, s)
(b) 6.53(1H,d,J=3Hz)
(c) 6.92(1H,d,J=3Hz)
[실시예 5]
N-시아노-N'-메틸-N"-[2-(2-브로모-3-옥소부틸티오)에틸]구아니딘(화합물번호 3)의 제조
N-시아노-N'-메틸-N"-[2-(3-옥소부틸티오)에틸]구아니딘(화합물번호 1) 0.57g(2.5mmol) 및 초산 5ml의 혼합물에 25% 브롬화 수소초산용액 0.81g(2.5mmol)을 첨가하여 5℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 교반조건하, 브롬 0.4g(2.5mmol)을 초산 1ml에 녹인 용액을 적하하였다. 실온까지 서서히 승온하고 그 온도에서 다시 1시간 교반하였다. 반응종료후 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사의1H-NMR 스펙트멀 및 알루미나 박층 크로마토그래피-(메크로사제품 타입 E)의 분석을 실시하고 실시예 3에서 합성한 목적물과 동일한 물질이 생성하고 있음을 확인하였다.
[실시예 6]
N-시아노-N'-메틸-N"-[2-(2-클로로-3-옥소부틸티오)에틸]구아니딘(화합물번호 2)의 제조(one-pot 반응)
적하로오트, 온도계를 구비한 100ml의 3-목 플라스크에 메틸비닐케톤 1.33g, 클로로포름 20ml를 넣고, 교반하에서 -5℃로 1.1당량의 염소가스를 버블링하였다. 그대로 20분간 교반한 후, 질소가스를 버블링하여 과잉의 염소가스를 방출시켰다. -5℃로 유지하면서 트리에틸아민 2.1g을 천천히 적하하고 적하종료후 30분간 교반하고, 다음에 N-시아노-N'-메틸-N"-(2-메르캅토에틸)구아니딘 2.0g, 클로로포름 4.0ml의 용액을 적하하고 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 클로로포름을 감압유거하고, 석출된 트리에틸아민의 염산염에 물을 첨가하여 녹이고, 초산 에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 초산에틸을 감압유거하여 갈색액체의 목적물 3.0g을 얻었다(수율 91%). 이것은 IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼, 실시예 1에서 얻어진 생성물과 동일하다는 것을 확인하였다.
[참고예 3]
포름아미딘의 포름산염의 제조
포름산암모늄 6.3g(0.1몰)과 오르토포름산메틸 23.5g(0.2몰)을 100ml의 반응기에 첨가하여, 100℃로 가열하였다. 반응이 개시하면 메탄올과 포름산 메틸이 생성되므로 디인스타아크의 장치를 이용하여 이들을 제거하였다. 반응에는 3시간이 소요되었다. 반응후 반응용액을 진공펌프로 30분간 간압한 후 디옥산 50ml를 첨가하여 교반하였든바, 고체가 석출되었다. 상기 고체를 여과하고, 냉에탄올 10ml로 세정하고, 백색의 목적물 4.05g을 얻었다(수율 90%).
융점 : 102-103℃
1H-NMR 스펙트럼(d6-DMSO,ppm) 7.84(1H, s), 8.40(1H, s)
질량분석(FD) 45(분자이온피이크)
원소분석
계산치(%) : C ; 26.68, H ; 6.72, N ; 31.10
측정치(%) : C ; 26.67, H ; 6.57, N ; 30.92
상기 포름아미딘의 포름산염은 공지물질인 포름아미딘의 피크레이트에 유지하므로써 그 구조를 결정할 수 도 있었다. 즉, 상기 방법으로 제조한 포름아미딘의 포름산염 225mg(2.5mmol)을 에탄올 4ml에 녹이고, 이것에 피크린산 572mg(2.5mmol)의 에탄올 용액 30ml를 적하하였다. 실온에서 교반하면 황색의 고체가 석출하였다. 이 고체를 여과하고 에탄올 5ml로 세정하여, 목적물인 포름아미딘의 피크레이트를 562mg 얻었다(수율 83%).
융점 : 244-247℃(문헌치 246-247℃)
H-NMR(d6-DMSO, ppm) 7.88(1H, s), 8.64(2H, s)
Claims (3)
- 하기 일반식( I )로 표시되는 시아노 구아니딘 유도체.
(상기 식중, X는 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, R은 저급 알킬기이다) - 하기 일반식(II)로 표시되는 메틸비닐 케톤 유도체와 하기 일반식(III)으로 표시되는 메르캅토 구아니딘 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식( I )로 표시되는 시아노 구아니딘 유도체의 제조방법.
(상기 식중, X는 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자이며, R은 저급 알킬기이다) - 하기 일반식[I-2]로 표시되는 아미노디노케톤 유도체에 할로겐화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식[I-1]로 표시되는 시아노 구아니딘 유도체의 제조방법.
(상기식중, R은 저급알킬기이고, X'은 염소원자 또는 브롬원자임)
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