JPS6092257A - シアノグアニジン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なシアノグアニジン化合物及びその製造
方法に関し、更に詳細には、下記式（Ｔ）ＣＨ３−Ｃｏ
−Ｃｏ−ＣＨ２−８−ＣＨ２−Ｃ’Ｈ２−ＮＨ−Ｃ＝Ｎ
−ＣＮ　（Ｉ）ＮＨ−Ｃ’Ｈ３ で表わされるＮ−シアノ−Ｎ’−２（２１３−ジケトブ
チルチオ）エチル−Ｎ′−メチルグアニジン化合物及び
その製造方法に関する。

上記式（１）で表わされるシアノグアニジン化合物は、
医薬として就中、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗作用に基
づく胃酸分泌抑制作用を示す抗潰瘍治療剤として有用な
シメチジン（Ｃｌｍｅｔｉｄｉｎｅ・一般名）の合成用
中間体として使用に供される有用な化合物である。

本発明に係る式（Ｔ）で表わされるシアノグアニジン化
合物は、下記の反応工程図に示されるように、式（ＩＩ
）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２
−メルカプトエチル）グアニジンと、式（１）で表わさ
れるハロジアセチルとを、塩基性縮合剤の存在下にて反
応させることにより製造することが出来る。

ＣＨ３−Ｃｏ−Ｃｏ−ＣＨ２−８−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ
Ｈ−Ｃ＝Ｎ−ＣＮＨ−ＣＨ３ （Ｄ （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） 反応工程図 上記反応に於て使用される式（１）及び式（１）で表わ
される原料化合物は、いずれも公知の化合物でアシ、当
業者が必要に応じて容易に入手若しくは製造することが
出来るものである。

例えば、式（ＩＩ）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メ
ｆｋ−Ｎ“−（２−メルカプトエチル）グアニジンは特
開昭５６−１４２２７１号、同５７−５４１７６号、同
５７−９１９７８号などの公報に記載されておシ、また
式（１）で表わされるハロジアセチルは公知化合物であ
るジアセチルをハロゲン化することにょ夛容易に得られ
る。

本発明に係る式（１）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ’−
２（２１３−ジケトブチルチオ）エチル−Ｎ′−メチル
グアニジンの製造方法を更に具体的に述べれば、式（Ｉ
）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−２メチル−Ｎ“−（
２−メルカプトエテル）グアニジレと式（１）で表わさ
れるハロジアセチルとを、塩基性縮合剤の存在下にメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどの有機溶媒中で
反応させることによ）行われる。

本反応に使用される塩基性縮合剤としては例えばアルカ
リ金属アルコラード、アルカリ金属水素化物などが挙げ
られ、これら縮合剤の反応に際しての使用量は特に制限
されることはないが、通常、原料化合物１モルに対して
等モル〜やや過剰モル量使用することが好ましい。また
、本反応は定量的に反応が進行するが、反応に於る反応
温度並びに反応時間は使用する溶媒の種類などによシ夫
に異なシ通常、−２０〜１２０℃、好ましくは室温〜溶
媒沸点付近の温度で、６０分〜２４時間の範囲で行なわ
れる。

反応終了後、生成した式（１）で表わされるＮ−シアノ
−Ｎ’−２（２１３−ジケトブチルチオ）エテル−Ｎ”
−メチルグアニジンを反応混合物中から分離・精製する
には、例えば溶媒抽出、洗浄、溶媒留去、結晶他或いは
カラムクロマトグラフィーなどの公知の方法を適宜選択
、組合せて用いることによシ容易に実施することが出来
る。

次に、本発明に係る式（Ｔ）で表わされるＮ−シアノ−
Ｎ’−２（２，３−ジケトブチルチオ）エチル−Ｎ′−
メチルグアニジンを用いてシメチジンを合成する場合に
は、例えば、ジケトカルボニル化合物をアルデヒド類の
存在下でイミダ・戸−ルを生成する公知の方法を、その
まま若しくは適宜応用することによシ可能である（特開
昭５７−９３９６４号参照）。

以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明する。

実施例１ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−メルカプトエ
チル）グアニジン４．２ｇをアセトニトリル５０縦に溶
解し、−１２℃に冷却しながら少しずつ水素化ナトリウ
ム１．３Ｉを加える。−１０℃で６０分間攪拌後、クロ
ルジアセチル６．２ｇのアセトニトリル２０ゴ溶液を一
１０℃にて滴下し、さらに−１０℃で３０分間反応させ
た。その後約２時間で室温に戻し一夜攪拌した。反応終
了後、アセトニトリルを減圧留去し、酢酸エチルを入れ
、水を加え稀硫酸でｐＨ７に中和する。酢酸エチル層を
水洗し、無水硫酸ナトリウム処理後、減圧濃縮する。冷
却後、濾過、少量のメタノールで洗浄後、真空乾燥する
ことによシＮ−シアノ−Ｎ’−２（２１３−ジケトブチ
ルチオ）エチル−Ｎ”−メチルグアニジンの黄色粉末結
晶４．０．！ｉ’（収率６２％）を得た。

融　点：１３８．０〜１４０．０℃（分解）元素分析値
：　Ｃ０Ｈ１，Ｎ、０２Ｓとして理論値（％’）Ｃ４４
，６Ｈ５，８Ｎ２３１実測値（％）　Ｃ４３，９Ｈ５，
３Ｎ２４−０、ＫＢｒ−０ 赤外吸収スペクトル、νｍａｘ　ｃｒｎ３３００　（Ｎ
Ｈ）　、　２１５０　（Ｃ三Ｎ）１　７２０　（−Ｃｏ
−Ｃｏ−）、１　６２０（Ｃ＝Ｎ）６６０　（−ＣＨ２
−８−） 核磁気共鳴スペクトル：　ｐｐｍ［δＪ　（ｃ　Ｄ　ｃ
ｌ！３）７−２（２Ｈ＋８）　、３−６（２Ｈ，Ｓ）３
．３（３Ｈ，８）　、３．３（２Ｈ，ｍ）２．９〜２８
（３Ｈ，ｄ）、　２．６　（２Ｈｌ　ｍ　）実施例２ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−メルカプトエ
チル）グアニジン５ｇをメタノール３５ｍ／に溶解し、
０℃に冷却しながらブロムジアセチル５．２ｇを滴下攪
拌する。滴下後、反応液がｐｆ（７よシ上がらないよう
にしながら−１５〜−１０°Ｃ冷却下でナトリウムメト
キサイド／メタノール（１，７ｇ／７１）を滴下攪拌す
る。さらに２時間攪拌後、徐々に室温まで戻す。反応終
了後、メタノールを留去し、氷を加え酢酸エチル抽出し
、水洗後、無水硫酸す）　ＩＪウム処理し減圧濃縮する
。

冷却下に放置すると結晶が析出し、これを冷メタノール
で洗浄することによｆｉＮ−シアノ−Ｎ′−２（２，３
−ジケトブチルチオ）エチル−Ｎ“−メチルグアニジン
の黄色結晶５．８ｇ（収率７５％）を得た。

融　点：１３８．５〜１３９．０℃（分解）元素分析値
：　Ｃ’９Ｈ１，Ｎ、０２Ｓとして理論値（％）　Ｃ４
４，６Ｈ５，８Ｎ２３．１実測値（％）　ｃ４３．７　
Ｈ５−２Ｎ２２．５赤外吸収スーペ・り・１トトル・並
びに核磁気共鳴スペクトルは、実施例１のものと一致し
た。

実施例６ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチルニＮ”−（２−メルカプトエ
チル）グアニジン２．５ｇをメタノール１７ｍ／に溶解
し、更にナトリウムメトキサイド／メタノール（０，８
５ｇ／３．４ｍ１）を加えた。

この混合液中に、室温にてブロムジアセチル／メタノー
ル（２，６ｇ／ｉｎ／）を攪拌しながら滴下し、３０分
間反応させ、引続き水浴上で５０°Ｃにて６０分間反応
させた。反応終了後、メタノールを減圧下に留去し、残
液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸ナト
リウム処理し、酢酸エチルを留去する。冷却下に放置す
ると結晶が析出し、これを冷メタノールで洗浄すること
によシＮ−シアノ−Ｎ’−２（２，３−ジケトブチルチ
オ）−エチル−Ｎ′−メチルグアニジンの黄色結晶２．
９９Ｃ収率７５％）を得た。

融　点：１３８．５〜１４０．０（分解）元素分析値：
　Ｃ９Ｈ１４Ｎ４０２Ｓとして理論値（％”）Ｃ４４，
６Ｈ５，８Ｎ２５ｉ実測値（％）　Ｃ４４，９Ｈ５−３
Ｎ２２−４赤外吸収スペクトル並びに核磁気共鳴スペク
トルは実施例１．のものと一致した。

実施例４ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−メルカプトエ
チル）グアニジン７ｇをメタノール４０ｍ１に溶解し、
０℃に冷却しながらクロルジアセチル６．６．！ｉ’を
滴下攪拌する。滴下後、反応液がｐＨ７よシ上がらない
よう″にしながら−１５〜−１０℃冷却下でナトリウム
メトキサイド／メタノール（２，２ｇ／７ｍ／）を滴下
攪拌する。さらに２時間攪拌後、徐々に室温まで戻す。

反応終了後、メタノールを留去し、水を加え、酢酸エチ
ル抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウム処理し、酢酸エ
チルを減圧にて留去する。冷却下に放置すると結晶が析
出し、これを冷メタノールで洗浄することによシＮ−シ
アノ−Ｎ’−２（２１３−ジケトブチルチオ）エチル−
Ｎ′−メチルグアニジンの黄色結晶８．６ｇ（収率８０
％）を得た。

融　点：１３８．５〜１３９．５°Ｃ（分解）元素分析
値：　Ｃ９Ｈ１，Ｎ、０２８として理論値（％）　Ｃ４
４，６Ｈ５，８Ｎ２３．１実測値（％）　Ｃ４３，４Ｈ
４，９Ｎ２３．５赤外吸収スペクトル並びに核磁気共鳴
スペクトルは実施例１のものと一致した。

参考例（シメチジンの合成） Ｎ−シアノ−Ｎ’−２（２＄３−ジケトブチルチオ）エ
テル−Ｎ′−メチルグアニジン１０ｇを２００ｍ１のエ
タノールに懸濁し、攪拌しながら一２℃で２８％アンモ
ニア氷２９ゴを滴下した。２０分間攪拌後３５％ホルマ
リン４．４　ｍ／を滴下し、０℃で４時間攪拌下に反応
を行なった。反応後、室温に戻し、更に１２時間攪拌下
に反応を行なった。反応終了後、減圧にて濃縮し、残渣
にインプロパツールを加えて溶解後、濾過した。残液が
約１００ｍ／になったところで濃縮を止めてエーテル約
１００虹を加え、生成する沈澱を濾取し、エーテル洗浄
後、減圧乾燥することによシ淡黄色微粉末の粗結晶３．
！ｉ＋（収率２８．８％）が得られた。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、イソプロピルアルコール
−酢酸エチル（１：３）で溶出させてＮ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎζ（２−（（４−メチル−５−イミダリル
）メチルチオ〕エチル）グアニジン（シメチジン）の白
色粉末結晶０．８．９（収率７．７％）を得た。このも
のの融点は１３９〜１４１℃で、シメチジン標準品の赤
外吸収スペクトルと一致した。

代理人　浅　村　皓 １ 手続補正書（自発） 昭和５８年１２月−日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１９８９３９　号 ２６発明の名称 シアノグアニジン化合物及びその製造方法３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 住　所 へ蔀　東用哲部 ４、代理人 ５、補正命令の日イ］ 昭和　年　月　１１ ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書 ２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１） ％式％（） で表わされるＮ−シアノ−Ｎ’−２（２、３−ジケトブ
   チルチオ）エチル−Ｎζメチルグアニジン化合物。
2. （２）式（１） ％式％（１） で表わさ、れるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎζ（２−
   メルカゾトエチル）グアニジンと式（１）％式％（１） （式中、Ｘはハロダン原子を示す） で表わされるハロジアセチルとを、塩基性縮合剤の存在
   下に反応させて、式（Ｔ） Ｃ！Ｈ３−Ｃｏ−Ｃｏ−ＣＨ２−８−ＣＨ２−ＣＨ２−
   ＮＨ−Ｃ＝Ｎ−ＯＮ　（■）■ ＮＨ−ＣＨ。 で表わされるＮ−シアノ−Ｎ’−２（２，３−ジケトブ
   チルチオ）エチル−Ｎ＃−メチルグアニジンを得ること
   を特徴とする。シアノグアニジン化合物の製造方法。