JPS6360963A

JPS6360963A - シアノグアニジン誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPS6360963A
Application number: JP61203640A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kihara; 木原　則昭; Mitsuaki Mukoyama; 向山　光昭; Takeshi Ishitoku; 石徳　武; Katsuya Takahashi; 克也高橋
Original assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Priority date: 1986-09-01
Filing date: 1986-09-01
Publication date: 1988-03-17
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: ES2039243T3; EP0259140B1; JPH0623179B2; CA1274848A; MY100735A; EP0259140A1; KR880003902A; DE3770373D1; US4814500A; KR940010282B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗作用に基づく胃
酸分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるＮ
−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン（以
下シメチジンと呼ぶ）の合成前駆体及びその製造法に関
する。

〔従来の技術〕

シメチジン合成前駆体としては、特開昭５６−１４２２
７１号公報に記載の４−ヒドロキシメチル−５−メチル
イミダゾール、特開昭４７−４２６６１号公報に記載の
４−（２−アミノエチルチオ）−５−メチルイミダゾー
ル、特開昭４９−７５５７号公報に記載の〔（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオエチル）−５−メチ
ルイソチオウレア等のイミダゾール誘導体が主に知られ
、これらイミダゾールＢＲ’Ａ体からシメチジンが誘導
される。一方、最終段階でイミダゾール環を形成させて
、シメチジンに誘導できる前駆体としては、スペイン特
許４５５９９１　（ケミカル・アブストラクト、皿、１
４６９０４１　（１９７Ｂ　）記載のＮ−シアノ−Ｎ　
’　−２（２，３−ジケトブチルチオ）エチル−Ｎ＃−
メチルグアニジンがある。しかし、この前駆体の合成原
料であるジアセチルは臭気がひどく、作業環境上の問題
点があり、しかも前駆体の収率が必ずしも高くない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、取扱い易（、反応段数の少ない合理的な
シメチジン製造プロセスを鋭意検討した結果、前記先行
文献の記載とは全く異なり、新規な本願発明物質のシア
ノグアニジン誘導体を見い出し、この前駆体を用いれば
効率よくシメチジンに導びけることを明らかにし、本発
明を完成するに至った。

〔発明の概要〕

本願発明は、胃潰瘍治療薬シメチジンの製造に有用で、
しかも一般式（１）で示される新規なシメチジン合成前
駆体シアノグアニジン誘導体及びこの製造法に関する。

〔式中、Ｘ、　Ｒは前掲に同じ。〕

本発明に係る式（１）のシアノグアニジン誘導体は、下
記の反応式に示される方法で合成される。

化合物（ＩＶ）は、容易に人手でき、しかも取扱い易い
メチルビニルケトン〔■−１〕と塩素、または臭素を公
知の方法で反応させて容易に得られ、化合物〔■−２〕
は塩基の存在下で化合物（ＩＶ）を脱ハロゲン化水素す
れば、容易に得られる。次いで、化合物（ＩＩ−２）に
公知化合物である弐（Ｉｌｌ）を付加させることにより
目的物のシアノグアニジン誘ｎ体（１−１）がほぼ定量
的に得られる。さらに、化合物（ＩＩ−１３からシメチ
ジン前駆体Ｃｌ−１）までは、各中間体を単離せずに、
いわゆるワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ　）反応として取
扱える利点がある。一方、一般式（１）において、Ｘが
水素原子であるものｌ”１−２３は、化合物（ｎ−１３
に公知化合物（１［［）を反応させれば、定量的に得ら
れる。さらに、化合物（１−２）より塩素、臭素などの
ハロゲン化剤を用いることによって、化合物（ｌ　　ｌ）へも導くことが出来る。

本願発明の新規なシアノグアニジンｉＡ　”８体は、一
般式Ｃｌ−１）、（１−２）あるいはまとめて−ａ式（
１）で示されるが、式中Ｘは、水素原子、塩素原子、臭
素原子であり、Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基などの低級アルキル基である。

以下、本化合物の例示をする。

〔製造方法の詳細〕

一般式（１）で示される新規なシアノグアニジン誘導体
は前出の反応式によって合成される。

一般式（１）において、Ｘが塩素原子、臭素原子である
場合、メチルビニルケトンＣＩ＋−１）から、化合物Ｃ
ｌ１−２３は、公知の方法、例えばヘルヴエチカ　キミ
力　アクタ（ｔｌｅｌｖ、　Ｃｈｉ、　Ａｃｔａ）６２
巻、４４２頁（１９７９）、アゼルバイジャンスキーヒ
ミーチェスキー　ジュルナール、Ｎｏ、５．５９頁（１
９７５）に記載の方法で容易に合成出来、次いで、公知
化合物（ＩＩＩ）を反応させればほぼ定量的に目的物（
［−１）が得られる。この場合、化合物〔１１１）は、
化合物（Ｉ［−２）に対して通常約当モル用いる。溶媒
には、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタ
ノール、酢酸メチル、酢酸エチルなどの有Ｊａ　？８媒
を使用し、中でもメタノール、エタノールが好ましい。

反応温度は一２０°Ｃから５０°Ｃであり、好ましくは
一り０℃〜ｌＯ℃である。

また１、メチルビニルケトン（［１−１１から目的物（
１−１）までの反応をワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反
応で行うには、各試剤を当量用いるのが好ましく、溶媒
としては、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン
系炭化水素が好ましい。また、反応温度は各ステップと
も一２０６〜１１０°Ｃの範囲で行うことが出来、好ま
しくは一１０℃から１０℃までの範囲である。

一方、一般式（１）において、Ｘが水素原子である化合
物（１−２３は、ビニルケトン（ＩＩ−１）と公知化合
物〔■〕を反応させれば定量的に得られる。この場合、
公知化合物ＣＩ［ｒ）はメチルビニルケトン（Ｕ−１）
に対し、はぼ当量用いるのが好ましい。反応溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノ
ール、酢酸メチル、酢酸エチルなどの有機溶媒が使用で
き、好ましくはメタノール、エタノールである。反応温
度は一３０℃〜５０℃であり、好ましくはＯ℃〜３０℃
である。また、反応時間は０．５〜５時間で、好ましく
は１〜２時間である。さらに化合物（１−２）から、化
合物（１−１）に導くには、当量乃至２倍量のハロゲン
化剤を用いて反応させることにより達成される。この場
合、ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、Ｎ−ブロムコ
ハク酸イミドなどが用いられる。反応溶媒としては、酢
酸、クロロホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒が用い
られ、好ましくは酢酸である。反応温度は５〜５０℃で
あり好ましくは、５〜２０℃である。反応時間は０．５
〜５．０時間であり、好ましくは１〜２時間である。

反応後、目的物を単離するには、反応混合物から溶媒の
除去だけで達成出来、得られた目的物は充分純度が高い
。また、場合によってはさらに高い純度のものを必要と
するときには、カラムクロマトグラフィーにより達成で
きる。

次に、本発明により得られる一般式（１−１）の化合物
で表わされるシアノグアニジン誘導体を用いてシメチジ
ンを合成する場合には、例えばギ酸アンモニウムとオル
トギ酸メチルの存在下、イソプロパツール中、８０℃で
化合物（１−１）を加熱すれば容易にシメチジンが得ら
れる。この方法の詳細については、本出願人による本願
と同日の特許出願明細書に記載されている。

以下、実施例をもって説明する。

実施例１１００　ｍｌ二口フラスコに３−クロロ−３−ブテン−
２−オン４．７ｇエタノール４０ＩＲ１を入れ、−５℃
に保ちながら撹拌下、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”
−（２−メルカプトエチル）グアニジン４．７ｇ、エタ
ノール２０ｍ１の溶液をゆっくり滴下した。滴下後温度
を０℃以下に保ちながら、１時間攪拌した。エタノール
を減圧留去して淡褐色液体７．４ｇを得た（収率９５％
）。

薄層クロマトグラフィーＲｆｏ、６Ｂ　（メルク社　　アルミナ　タイプＥ１酢
酸エチル、２５℃）質量スペクトル　２２６　（Ｍ”−ＨＣｌ）ＩＲスペク
トル（ン夜体；ｃｍ−’）３４２０．３２９０．３０１５．２１６０．１７２０．
１５８０ ’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ１３？容ン夜；ｐｐｍ
）（ｇ）（ａ）　　２．３９　　（３Ｈ，ｓ　）（ｂ）　　２．
７Ｂ　　（２ｔｌ、　　ｍ　）（ｃｌ　　２．９０　　
（３１，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ　　）ｆｄ）　　３．０６
　　（２１１，ｍ　）（ｅ）　　３．４８　　（２Ｈ，
ｍ　）（ｆｌ　　　４．４０　　　（Ｉｆｆ、　　ｄｄ
　　、　　Ｊ＝６．３　　ａｎｄ　　８．１Ｈｚ　　）
（ｇｌ　　６．６０〜７．２０　　（２Ｈ，ｍ　）実施
例２滴下ロート、温度計を備えた３００ｍ１二口フラスコに
、３，４−ジクロロ−２−ブタノン１３．３ｇ、エタノ
ール１００ｍ１を入れ、０℃以下に保ちながら攪拌下、
トリエチルアミン９．６ｇ、エタノール１０ｍ１の溶液
を１５分かけて滴下し、滴下終了後、そのままの温度に
保って３０分間攪拌した。次にＮ−シアノ−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ“−（２−メルカプトエチル）グアニジン１０．
Ｏｇ、エタノール３Ｑｍｌの溶液をゆっくり滴下し、そ
の後室温で１時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、
水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗った後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧
留去して褐色液体の目的物１６．１ｇをエタノール（収
率９７％）。

実施例３３．４−ジブロモ−２−ブタノン２．３０　ｇ　（１０
ｍｍｏ　ｔｉ　）をエタノール２０ｍ１に）容かした？
容？夜を一２５゛Ｃに冷却し、攪拌下、トリエチルアミ
ン１．０１　ｇ　（１０ｍｍｏ　Ｅ　）及びエタノール
５　ｍｌの混合物を５分で滴下した。

引き続き同温度に保って３０分間攪拌した後、Ｎ〜ンア
ノーＮ′−メチル−Ｎ　”−（２−０ルカプトエチル）
グアニジン１．５８　ｇ　（１０ｍｍｏ　＊　）をエタ
ノール５　ｍｌに溶解した溶液を１０分間で滴下した。

滴下終了後、徐々に室〆話まで昇温し、室温でさらに１
時間反応さ廿た。残圧下３０℃以下で溶媒を留去し、得
られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：酢酸エチル）で分離精製し、目的物を無色油
状物質として０．６８ｇ得た（収率２２％）。

薄層クロマトグラフィー　Ｒｆ値０，６０’ＩＩ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣ７！３　ン容２夜；　ｐｐｍ　）
−ＣＮｒ＋ａ１　２．４０　　（３１１，ｓ　）（ｂ）　　２．
１９（２１１＋　ｍ　）（ｃｌ　　２．９３　　（３１
１，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）（ｄ）　　３．０７　　（
２ｉ１．　ｍ　）（ｅ）　　３．４８　　（２１１，ｍ
　）（ｆ）　　４．６１　　（ＩＨ，ｄｄ　　、Ｊ＝６
．９Ｈｚ　　）（ｇ）、　　（ｈｌ　　６．３〜６．８
　　（２Ｈ，ｍ　）赤外吸収スペクトル（ＮａＣ１；　
ｃｍ−’　）３２９０．３０１５．２１６０．１７１５
．１５８０実施例４戊Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−メルカプトエ
チル）グアニジン４．９　ｇ　（３１ｍｍｏ　Ｒ）をエ
タノール５Ｑｍｌに？容かした？容ン夜に室温で攪拌下
、メチルビニルケトン３．２５　ｇ　（４５ｍｍｏ　ｌ
　）及びエタノール１０ｍ１の混合物を１０分で滴下し
、さらに室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧上溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール−２０／１）
で分離精製し、目的物を無色結晶として６．８ｇ得た（
収率９６％）。

融点　４８〜５１°Ｃ ’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ２３：　ＰＰｌ１
１　）Ｎ−ＣＮＩＩ（ａｌ　　２．２０　　（３Ｈ，ｓ　）（ｂ）　　２．
７２　　（２１４，ｔ、　　Ｊ＝　７Ｈｚ）（ｃｌ、　
　（ｄｌ　　２．７９　　（４Ｈ，ｓ　）ｌｅ）　　２
．９０　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　５ｔ（ｚ）（ｆｌ　
　３．４９　　（２）１．　　ｑ、　　Ｊ＝　７Ｈｚ）
（ｇ）ｏｒ（ｈ）　　５．７２　　（ＬＨ，ｂｓ　）（
ｈｌｏｒ（ｇ）　　５．９５　　（ＩＨ，ｂｓ　）赤外
吸収スペクトル（ＫＢｒ　；　ｃｔｓ−’　）３３６０
．２１６０．１７０８．１６０２．１５７７参考例１３−クロロ−３−ブテン−２−オンの一＋１浩滴下ロー
ト、温度計を備えた１００−三日フラスコに３．４−ジ
クロロ−２−ブタノン（ヘルヴエチカキミカ　アクタ、
６２を４４２頁（１９７９）に記載の方法で製造）６．
３ｇ、クロロホルム４０−を入れ、反応温度を一５℃に
保ちながら、トリエチルアミン５．０ｇをゆっくり滴下
した。−５℃で３０分攪拌した後、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。

クロロホルムを水浴の温度を３５℃以下に保ちながら減
圧留去して淡黄色液体の目的物４．０ｇを得た（収率８
６％）。

’　Ｉ（−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ’　３　；　Ｐ
Ｐ１１　）（ｂ）　　　（Ｃ）（ａ）　　２．５０　　（３ｔ（、ｓ　）（ｂ）　　６
．４９　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２．７Ｈｚ　）（ｃ）　
　６．２０　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２．７Ｈｚ　）参考
例２２−プロモー１−ブテン−３−オンの人３．４−ジブロ
モ−２−ブタノン１．１５ｇ　（５ｍｍｏ　ｅ　）をク
ロロホルム２０−に溶かした溶液を一２０℃に冷却し、
攪拌下、トリエチルアミン０．５ｇ　（５ｍｍｏ　ｌ　
）を滴下し、徐々に室温まで昇温した。反応混合物を氷
を加えた飽和食塩水で洗浄し、油層を硫酸ナトリウムで
乾燥させた。減圧上溶媒を留去し、目的物を無色油状物
として０．６３　ｇ得た（収率８５％）。

’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ　３　；　ＰＰｌ
１１　）ＯＨ（ＣＩＩＩ　　　　　　Ｉｒ（ａｌ　　２．５０　　（３ｆｌ、　ｓ　）（ｂ）　　
６．５３　　（ｌｔ（、ｄ、　Ｊ＝　３Ｈｚ　　）（ｃ
ｌ　　６．９２　　（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝　３Ｈｚ　
　）実施例５Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−（３−オキソ
ブチルチオ）エチル〕グアニジ、ン（化合物番号ｌ）０
．５７　ｇ　（２，５ｍｍｏ　１　）および酢酸５−の
混合物に２５％臭化水素酢酸溶液０．８１　ｇを（２，
５ｍｍｏ　１　）を加え５℃に冷却した。この混合物に
攪拌条件下、臭素０．４ｇ（２，５ｍｍｏ　ｌ　）を酢
酸１−に溶かした溶液を滴下した。室温まで徐々に昇温
し、その温度でさらに１時間攪拌した。反応終了後、減
圧上溶媒を留去し、残渣の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよ
びアルミナ薄層クロマトグラフィー（メルク社Ｔｙｐｅ
　Ｅ　）の分析を行い、実施例３で合成した目的物と同
一物質が生成していることを確認した。

実施例６２）（７）製ｊｉ（ｏｎｅ−ｐｏｔ反応）滴下ロート、
温度計を備えた１００ｍ１三ロフラスコにメチルビニル
ケトン１．３３ｇ、クロロホルム２０ｍ１を入れ、攪拌
下−５℃にて１．１当量の塩素ガスをバブリングした。

そのまま２０分攪拌した後、窒素ガスをバブリングして
過剰の塩素ガスを追い出した。−５℃に保ちながらトリ
エチルアミン２．１ｇをゆっくり滴下し、滴下終了後３
０分攪拌し、次にＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（
２−メルカプトエチル）グアニジン２．０ｇ、クロロホ
ルム４．０ｍｆの溶液を滴下し、さらに室温で１時間攪
拌した。クロロホルムを減圧留去し、析出したトリエチ
ルアミンの塩酸塩を水を加えて溶かし、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチ
ルを減圧留去して褐色液体の目的物３．０ｇを得た（収
率９１％）。このものは、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペ
クトルから、実施例１で得られた生成物と同一であるこ
とを確認した。

出願人　　三井石油化学工業株式会社代理人　　山　　口　　　　　和手続補正古（自発）昭和６２年　７月／１日特許庁長官　黒　１）明　雄　殿１、事件の表示昭和６１年特許願第２０３６４０号２、発明の名称シアノグアニジン誘導体及びその製造法３、補正をする
者事件との関係　特許出願人（５８８）三井石油化学工業株式会社代表者竹林省吾４、代理人　〒１００東京都千代田区霞が関三丁目２番５号５、補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄６、補正の内容＋１）　　明細書８頁にある表を次の様に補正する。

（２）明細書１４頁９行に「エタノール」とあるのを「
得た」に補正する。

（３）明細書１５頁７行、１６頁下より２行、１９真９
行に「得た」とあるのをそれぞれ「を得た」に補正する
。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｘは水素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Ｒは低級アルキル基である。〕で示されるシアノグアニジン誘導体。
（２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕〔式中、Ｘは水素原子、塩素原子又は臭素原子である。〕で示されるメチルビニルケトン誘導体と一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕〔式中、Ｒは低級アルキル基である。〕で示されるメルカプトグアニジン誘導体を反応させるこ
とを特徴とする一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｘ、Ｒは前掲に同じ。〕で示されるシアノグアニジン誘導体の製造法。
（３）一般式〔 I −２〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I −２〕〔式中、Ｒは低級アルキル基である。〕で示されるアミジノケトン誘導体にハロゲン化剤を反応
させることを特徴とする一般式〔 I −１〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I −１〕〔式中、Ｘ′は塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは前掲
に同じ。〕で示されるシアノグアニジン誘導体の製造法。