JPH0623179B2 - シアノグアニジン誘導体及びその製造法 - Google Patents
シアノグアニジン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0623179B2 JPH0623179B2 JP61203640A JP20364086A JPH0623179B2 JP H0623179 B2 JPH0623179 B2 JP H0623179B2 JP 61203640 A JP61203640 A JP 61203640A JP 20364086 A JP20364086 A JP 20364086A JP H0623179 B2 JPH0623179 B2 JP H0623179B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒスタミンH2-受容体拮抗作用に基づく胃酸
分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるN-−
シアノ-N′−メチル−Ｎ″−〔2-（5-メチル-4-イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン（以下シメチジ
ンと呼ぶ）の合成前駆体及びその製造法に関する。
分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるN-−
シアノ-N′−メチル−Ｎ″−〔2-（5-メチル-4-イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン（以下シメチジ
ンと呼ぶ）の合成前駆体及びその製造法に関する。
シメチジン合成前駆体としては、特開昭56−142271号公
報に記載の4-ヒドロキシメチル-5-メチルイミダゾー
ル、特開昭47-42661号公報に記載の4-（2-アミノエチル
チオ）-5-メチルイミダゾール、特開昭49-7557号公報に
記載の〔（4-メチル-5-イミダゾリル）メチルチオエチ
ル〕-S-メチルイソチオウレア等のイミダゾール誘導体
が主に知られ、これらイミダゾール誘導体からシメチゾ
ンが誘導される。一方、最終段階でイミダゾール環を形
成させて、ジメチジンに誘導できる前駆体としては、ス
ペイン特許455991（ケミカル・アブストラクト、89、14
6904I（1978）記載のN-シアノ-N′-2(2,3-ジケトブチル
チオ）エチル−Ｎ″−メチルグアニジンがある。しか
し、この前駆体の合成原料であるジアセチルは臭気がひ
どく、作業環境上の問題点があり、しかも前駆体の収率
が必ずしも高くない。
報に記載の4-ヒドロキシメチル-5-メチルイミダゾー
ル、特開昭47-42661号公報に記載の4-（2-アミノエチル
チオ）-5-メチルイミダゾール、特開昭49-7557号公報に
記載の〔（4-メチル-5-イミダゾリル）メチルチオエチ
ル〕-S-メチルイソチオウレア等のイミダゾール誘導体
が主に知られ、これらイミダゾール誘導体からシメチゾ
ンが誘導される。一方、最終段階でイミダゾール環を形
成させて、ジメチジンに誘導できる前駆体としては、ス
ペイン特許455991（ケミカル・アブストラクト、89、14
6904I（1978）記載のN-シアノ-N′-2(2,3-ジケトブチル
チオ）エチル−Ｎ″−メチルグアニジンがある。しか
し、この前駆体の合成原料であるジアセチルは臭気がひ
どく、作業環境上の問題点があり、しかも前駆体の収率
が必ずしも高くない。
本発明者らは、取扱い易く、反応段数の少ない合理的な
シメチジン製造プロセスを鋭意検討した結果、前記先行
文献の記載とは全く異なり、新規な本願発明物質のシア
ノグアニジン誘導体を見い出し、この前駆体を用いれば
効率よくシメチジンに導びけることを明らかにし、本発
明を完成するに至つた。
シメチジン製造プロセスを鋭意検討した結果、前記先行
文献の記載とは全く異なり、新規な本願発明物質のシア
ノグアニジン誘導体を見い出し、この前駆体を用いれば
効率よくシメチジンに導びけることを明らかにし、本発
明を完成するに至つた。
〔発明の概要〕 本願発明は、胃潰瘍治療薬シメチジンの製造に有用で、
しかも一般式〔Ｉ〕で示される新規なシメチジン合成前
駆体シアノグアニジン誘導体及びこの製造法に関する。
しかも一般式〔Ｉ〕で示される新規なシメチジン合成前
駆体シアノグアニジン誘導体及びこの製造法に関する。
〔式中、Ｘ、Ｒは前掲に同じ。〕 本発明に係る式〔Ｉ〕のシアノグアニジン誘導体は、下
記の反応式に示される方法で合成される。
記の反応式に示される方法で合成される。
〔各式中、Ｘ′は塩素原子、臭素原子であり、Ｒは前掲
に同じ。〕 化合物〔IV〕は、容易に入手でき、しかも取扱い易いメ
チルビニルケトン〔II−１〕と塩素、または臭素を公知
の方法で反応させて容易に得られ、化合物〔II−２〕は
塩基の存在下で化合物〔IV〕を脱ハロゲン化水素すれ
ば、容易に得られる。次いで、化合物〔II−２〕に公知
化合物である式〔III〕を付加させることにより目的物
のシアノグアニジン誘導体〔Ｉ−１〕がほぼ定量的に得
られる。さらに、化合物〔II−１〕からシメチジン前駆
体〔Ｉ−１〕までは、各中間体を単離せずに、いわゆる
ワンポツト（one-pot）反応として取扱える利点があ
る。一方、一般式〔Ｉ〕において、Ｘが水素原子である
もの〔Ｉ−２〕は、化合物〔II−１〕に公知化合物〔II
I〕を反応させれば、定量的に得られる。さらに、化合
物〔Ｉ−２〕より塩素、臭素などのハロゲン化剤を用い
ることによつて、化合物 〔Ｉ−１〕へも導くことが出来る。
に同じ。〕 化合物〔IV〕は、容易に入手でき、しかも取扱い易いメ
チルビニルケトン〔II−１〕と塩素、または臭素を公知
の方法で反応させて容易に得られ、化合物〔II−２〕は
塩基の存在下で化合物〔IV〕を脱ハロゲン化水素すれ
ば、容易に得られる。次いで、化合物〔II−２〕に公知
化合物である式〔III〕を付加させることにより目的物
のシアノグアニジン誘導体〔Ｉ−１〕がほぼ定量的に得
られる。さらに、化合物〔II−１〕からシメチジン前駆
体〔Ｉ−１〕までは、各中間体を単離せずに、いわゆる
ワンポツト（one-pot）反応として取扱える利点があ
る。一方、一般式〔Ｉ〕において、Ｘが水素原子である
もの〔Ｉ−２〕は、化合物〔II−１〕に公知化合物〔II
I〕を反応させれば、定量的に得られる。さらに、化合
物〔Ｉ−２〕より塩素、臭素などのハロゲン化剤を用い
ることによつて、化合物 〔Ｉ−１〕へも導くことが出来る。
本願発明の新規なシアノグアニジン誘導体は、一般式
〔Ｉ−１〕、〔Ｉ−２〕あるいはまとめて一般式〔Ｉ〕
で示されるが、式中Ｘは、水素原子、塩素原子、臭素原
子であり、Ｒは、メチル基、エチル基、n-プロピル基な
どの低級アルキル基である。
〔Ｉ−１〕、〔Ｉ−２〕あるいはまとめて一般式〔Ｉ〕
で示されるが、式中Ｘは、水素原子、塩素原子、臭素原
子であり、Ｒは、メチル基、エチル基、n-プロピル基な
どの低級アルキル基である。
以下、本化合物の例示をする。
〔製造方法の詳細〕 一般式〔Ｉ〕で示される新規なシアノグアニジン誘導体
は前出の反応式によつて合成される。
は前出の反応式によつて合成される。
一般式〔Ｉ〕において、Ｘが塩素原子、臭素原子である
場合、メチルビニルケトン〔II−１〕から、化合物〔II
−２〕は、公知の方法、例えばヘルヴエチカキミカアク
タ(Helv.Chi.Acta)62巻、442頁（1979）、アゼルバイジ
ヤンスキーヒミーチエスキージユルナール、NO.5、59頁
(1975)に記載の方法で容易に合成出来、次いで、公知化
合物〔III〕を反応させればほぼ定量的に目的物〔Ｉ−
１〕が得られる。この場合、化合物〔III〕は、化合物
〔II−２〕に対して通常約当モル用いる。溶媒には、塩
化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、
酢酸メチル、酢酸エチルなどの有機溶媒を使用し、中で
もメタノール、エタノールが好ましい。反応温度は−20
℃から50℃であり、好ましくは−10℃〜10℃である。ま
た、メチルビニルケトン〔II−１〕から目的物〔Ｉ−
１〕までの反応をワンポツト(one-pot)反応で行うに
は、各試剤を当量用いるのが好ましく、溶媒としては、
クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン系炭化水素
が好ましい。また、反応温度は各ステツプとも−20°〜
40℃の範囲で行うことが出来、好ましくは−10℃から10
℃までの範囲である。
場合、メチルビニルケトン〔II−１〕から、化合物〔II
−２〕は、公知の方法、例えばヘルヴエチカキミカアク
タ(Helv.Chi.Acta)62巻、442頁（1979）、アゼルバイジ
ヤンスキーヒミーチエスキージユルナール、NO.5、59頁
(1975)に記載の方法で容易に合成出来、次いで、公知化
合物〔III〕を反応させればほぼ定量的に目的物〔Ｉ−
１〕が得られる。この場合、化合物〔III〕は、化合物
〔II−２〕に対して通常約当モル用いる。溶媒には、塩
化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、
酢酸メチル、酢酸エチルなどの有機溶媒を使用し、中で
もメタノール、エタノールが好ましい。反応温度は−20
℃から50℃であり、好ましくは−10℃〜10℃である。ま
た、メチルビニルケトン〔II−１〕から目的物〔Ｉ−
１〕までの反応をワンポツト(one-pot)反応で行うに
は、各試剤を当量用いるのが好ましく、溶媒としては、
クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン系炭化水素
が好ましい。また、反応温度は各ステツプとも−20°〜
40℃の範囲で行うことが出来、好ましくは−10℃から10
℃までの範囲である。
一方、一般式〔Ｉ〕において、Ｘが水素原子である化合
物〔Ｉ−２〕は、ビニルケトン〔II−１〕と公知化合物
〔III〕を反応させれば定量的に得られる。この場合、
公知化合物〔III〕はメチルビニルケトン〔II−１〕に
対し、ほぼ当量用いるのが好ましい。反応溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノ
ール、酢酸メチル、酢酸エチルなどの有機溶媒が使用で
き、好ましくはメタノール、エタノールである。反応温
度は−30℃〜50℃であり、好ましくは０℃〜30℃であ
る。また、反応時間は0.5〜５時間で、好ましくは１〜
２時間である。さらに化合物〔Ｉ−２〕から、化合物
〔Ｉ−１〕に導くには、当量乃至２倍量のハロゲン化剤
を用いて反応させることにより達成される。この場合、
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、N-ブロムコハク酸
イミドなどが用いられる。反応溶媒としては、酢酸、ク
ロロホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒が用いられ、
好ましくは酢酸である。反応温度は５〜50℃であり好ま
しくは、５〜20℃である。反応時間は0.5〜5.0時間であ
り、好ましくは１〜２時間である。
物〔Ｉ−２〕は、ビニルケトン〔II−１〕と公知化合物
〔III〕を反応させれば定量的に得られる。この場合、
公知化合物〔III〕はメチルビニルケトン〔II−１〕に
対し、ほぼ当量用いるのが好ましい。反応溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノ
ール、酢酸メチル、酢酸エチルなどの有機溶媒が使用で
き、好ましくはメタノール、エタノールである。反応温
度は−30℃〜50℃であり、好ましくは０℃〜30℃であ
る。また、反応時間は0.5〜５時間で、好ましくは１〜
２時間である。さらに化合物〔Ｉ−２〕から、化合物
〔Ｉ−１〕に導くには、当量乃至２倍量のハロゲン化剤
を用いて反応させることにより達成される。この場合、
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、N-ブロムコハク酸
イミドなどが用いられる。反応溶媒としては、酢酸、ク
ロロホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒が用いられ、
好ましくは酢酸である。反応温度は５〜50℃であり好ま
しくは、５〜20℃である。反応時間は0.5〜5.0時間であ
り、好ましくは１〜２時間である。
反応後、目的物を単離するには、反応混合物から溶媒の
除去だけで達成出来、得られた目的物は充分純度が高
い。また、場合によつてはさらに高い純度のものを必要
とするときには、カラムクロマトグラフイーにより達成
できる。
除去だけで達成出来、得られた目的物は充分純度が高
い。また、場合によつてはさらに高い純度のものを必要
とするときには、カラムクロマトグラフイーにより達成
できる。
次に、本発明により得られる一般式〔Ｉ−１〕の化合物
で表わされるシアノグアニジン誘導体を用いてシメチジ
ンを合成する場合には、例えばギ酸アンモニウムとオル
トギ酸メチルの存在下、イソプロパノール中、80℃で化
合物〔Ｉ−１〕を加熱すれば容易にシメチジンが得られ
る。この方法の詳細については、本出願人による本願と
同日の特許出願明細書に記載されている。
で表わされるシアノグアニジン誘導体を用いてシメチジ
ンを合成する場合には、例えばギ酸アンモニウムとオル
トギ酸メチルの存在下、イソプロパノール中、80℃で化
合物〔Ｉ−１〕を加熱すれば容易にシメチジンが得られ
る。この方法の詳細については、本出願人による本願と
同日の特許出願明細書に記載されている。
以下、実施例をもつて説明する。
実施例１ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(2-クロロ-3-オキソブ
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号２）の製造 100ml二口フラスコに3-クロロ-3-ブテン-2-オン4.7ｇエ
タノール40mlを入れ、−５℃に保ちながら攪拌下、N-シ
アノ-N′−メチル-N″-(2-メルカプトエチル）グアニジ
ン4.7ｇ、エタノール20mlの溶液をゆつくり滴下した。
滴下後温度を０℃以下に保ちながら、１時間攪拌した。
エタノールを減圧留去して淡褐色液体7.4ｇを得た（収
率95％）。
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号２）の製造 100ml二口フラスコに3-クロロ-3-ブテン-2-オン4.7ｇエ
タノール40mlを入れ、−５℃に保ちながら攪拌下、N-シ
アノ-N′−メチル-N″-(2-メルカプトエチル）グアニジ
ン4.7ｇ、エタノール20mlの溶液をゆつくり滴下した。
滴下後温度を０℃以下に保ちながら、１時間攪拌した。
エタノールを減圧留去して淡褐色液体7.4ｇを得た（収
率95％）。
薄層クロマトグラフイー Rf0.68（メルク社アルミナタイプＥ、酢酸エチル、25
℃） 質量スペクトル 226（Ｍ+-HCl） ＩＲスペクトル（液体；cm-1） 3420、3290、3015、2160、
1720、15801 H-NMRスペクトル（CDCl3溶液；ppm） (a) 2.39（3H,s） (b) 2.78（2H,m） (c) 2.90（3H,d,J=5.4Hz） (d) 3.06（2H,m） (e) 3.48（2H,m） (f) 4.40（1H,dd,J=6.3 and 8.1Hz） (g) 6.60〜7.20 （2H,m） 実施例２ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(2-クロロ-3-オキソブ
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号２）の製造 滴下ロート、温度計を備えた300ml二口フラスコに、3,4
-ジクロロ-2-ブタノン13.3ｇ、エタノール100mlを入
れ、０℃以下に保ちながら攪拌下、トリエチルアミン9.
6ｇ、エタノール10mlの溶液を15分かけて滴下し、滴下
終了後、そのままの温度に保つて30分間攪拌した。次に
N-シアノ−Ｎ′−メチル-N″-(2-メルカプトエチル）グ
アニジン10.0ｇ、エタノール30mlの溶液をゆつくり滴下
し、その後室温で１時間攪拌した。エタノールを減圧留
去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去して褐色液体の目的物16.1ｇを得た（収率97
％）。
℃） 質量スペクトル 226（Ｍ+-HCl） ＩＲスペクトル（液体；cm-1） 3420、3290、3015、2160、
1720、15801 H-NMRスペクトル（CDCl3溶液；ppm） (a) 2.39（3H,s） (b) 2.78（2H,m） (c) 2.90（3H,d,J=5.4Hz） (d) 3.06（2H,m） (e) 3.48（2H,m） (f) 4.40（1H,dd,J=6.3 and 8.1Hz） (g) 6.60〜7.20 （2H,m） 実施例２ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(2-クロロ-3-オキソブ
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号２）の製造 滴下ロート、温度計を備えた300ml二口フラスコに、3,4
-ジクロロ-2-ブタノン13.3ｇ、エタノール100mlを入
れ、０℃以下に保ちながら攪拌下、トリエチルアミン9.
6ｇ、エタノール10mlの溶液を15分かけて滴下し、滴下
終了後、そのままの温度に保つて30分間攪拌した。次に
N-シアノ−Ｎ′−メチル-N″-(2-メルカプトエチル）グ
アニジン10.0ｇ、エタノール30mlの溶液をゆつくり滴下
し、その後室温で１時間攪拌した。エタノールを減圧留
去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去して褐色液体の目的物16.1ｇを得た（収率97
％）。
実施例３ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(2ブロモ-3-オキソブ
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号３）の製造 3,4-ジブロモ-2-ブタノン2.30ｇ(10mmol)をエタノール2
0mlに溶かした溶液を−25℃に冷却し、攪拌下、トリエ
チルアミン1.01ｇ(10mmol)及びエタノール５mlの混合物
を５分で滴下した。引き続き同温度に保つて30分間攪拌
した後、N-シアノ-N′−メチル-N″-(2-0ルカプトエチ
ル）グアニジン1.58ｇ(10mmol)をエタノール５mlに溶解
した溶液を10分間で滴下した。滴下終了後、徐々に室温
まで昇温し、室温でさらに１時間反応させた。減圧下30
℃以下で溶媒を留去し、得られた残渣を中性アルミナカ
ラムクロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル）で分
離精製し、目的物を無色油状物質として0.68ｇを得た
（収率22％）。
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号３）の製造 3,4-ジブロモ-2-ブタノン2.30ｇ(10mmol)をエタノール2
0mlに溶かした溶液を−25℃に冷却し、攪拌下、トリエ
チルアミン1.01ｇ(10mmol)及びエタノール５mlの混合物
を５分で滴下した。引き続き同温度に保つて30分間攪拌
した後、N-シアノ-N′−メチル-N″-(2-0ルカプトエチ
ル）グアニジン1.58ｇ(10mmol)をエタノール５mlに溶解
した溶液を10分間で滴下した。滴下終了後、徐々に室温
まで昇温し、室温でさらに１時間反応させた。減圧下30
℃以下で溶媒を留去し、得られた残渣を中性アルミナカ
ラムクロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル）で分
離精製し、目的物を無色油状物質として0.68ｇを得た
（収率22％）。
薄層クロマトグラフイー Rf値0.60 1H-NMRスペクトル（CDCl3溶液；ppm (a) 2.40（3H,s） (b) 2.79（2H,m） (c) 2.93（3H,d,J=5Hz） (d) 3.07（2H,m） (e) 3.48（2H,m） (f) 4.61（1H,dd,J=6.9Hz） (g)，(h) 6.3〜6.8（2H,m） 赤外吸収スペクトル（NaCl；cm-1） 3290、3015、2160、1715、1580 実施例４ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(3-オキソブチルチ
オ）エチル〕グアニジン（化合物番号１）の合成 N-シアノ-N′−メチル-N″-(2-メルカプトエチル）グア
ニジン4.9ｇ(31mmol)をエタノール50mlに溶かした溶液
に室温で攪拌下、メチルビニルケトン3.25ｇ(45mmol)及
びエタノール10mlの混合物を10分で滴下し、さらに室温
で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒：塩化メチレン／メタノール＝20／１）で分離精製
し、目的物を無色結晶として6.8ｇを得た（収率96
％）。
オ）エチル〕グアニジン（化合物番号１）の合成 N-シアノ-N′−メチル-N″-(2-メルカプトエチル）グア
ニジン4.9ｇ(31mmol)をエタノール50mlに溶かした溶液
に室温で攪拌下、メチルビニルケトン3.25ｇ(45mmol)及
びエタノール10mlの混合物を10分で滴下し、さらに室温
で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒：塩化メチレン／メタノール＝20／１）で分離精製
し、目的物を無色結晶として6.8ｇを得た（収率96
％）。
融点 48〜51℃1 H-NMRスペクトル（CDCl3；ppm） (a) 2.20（3H,s） (b) 2.72（2H,t,J=7Hz） (c)，(d) 2.79（4H,s） (e) 2.90（3H,d,J=5Hz） (f) 3.49（2H,q,J=7Hz） (g)or(h) 5.72（1H,bs） (h)or(g) 5.95（1H,bs） 赤外吸収スペクトル（KBr;cm-1） 3360、2160、1708、1602、1577 参考例１ 3-クロロ-3-ブテン-2-オンの製造 滴下ロート、温度計を備えた100ml二口フラスコに3,4−
ジクロロ-2-ブタノン（ヘルヴエチカキミカアクタ、62
巻442頁(1979)に記載の方法で製造）6.3ｇ、クロロホル
ム40mlを入れ、反応温度を−５℃に保ちながら、トリエ
チルアミン５０ｇをゆつくり滴下した。−５℃で30分攪
拌した後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
クロロホルムを水浴の温度を35℃以下に保ちながら減圧
留去して淡黄色液体の目的物4.0ｇを得た（収率86
％）。1 H-NMRスペクトル（CDCl3；ppm） (a) 2.50（3H,s） (b) 6.49（1H,d,J=2.7Hz） (c) 6.20（1H,d,J=2.7Hz） 参考例２ 2-ブロモ-1-ブテン-3-オンの合成 3,4-ジブロモ-2-ブタノン1.15g（5mmol）をクロロホル
ム20mlに溶かした溶液を−20℃に冷却し、攪拌下、トリ
エチルアミン0.5g(5mmol)を滴下し、徐々に室温まで昇
温した。反応混合物を氷を加えた飽和食塩水で洗浄し、
油層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去
し、目的物を無色油状物として0.63ｇを得た（収率85
％）。1 H-NMRスペクトル（CDCl3；ppm） (a) 2.50（3H,s） (b) 6.53（1H,d,J=3Hz） (c) 6.92（1H,d,J=3Hz） 実施例５ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(2-ブロモ-3-オキソブ
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号３）の製造 N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(3-オキソブチルチ
オ）エチル〕グアニジン（化合物番号１）0.57ｇ（2.5m
mol）および酢酸５mlの混合物に25％臭化水素酢酸溶液
0.81ｇを（2.5mmol）を加え５℃に冷却した。この混合
物に攪拌条件下、臭素0.4g(2.5mmol)を酢酸１mlに溶か
した溶液を滴下した。室温まで徐々に昇温し、その温度
でさらに１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留
去し、残渣の1H-NMRスペクトルおよびアルミナ薄層クロ
マトグラフイー（メルク社TypeＥ）の分析を行い、実施
例３で合成した目的物と同一物質が生成していることを
確認した。
ジクロロ-2-ブタノン（ヘルヴエチカキミカアクタ、62
巻442頁(1979)に記載の方法で製造）6.3ｇ、クロロホル
ム40mlを入れ、反応温度を−５℃に保ちながら、トリエ
チルアミン５０ｇをゆつくり滴下した。−５℃で30分攪
拌した後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
クロロホルムを水浴の温度を35℃以下に保ちながら減圧
留去して淡黄色液体の目的物4.0ｇを得た（収率86
％）。1 H-NMRスペクトル（CDCl3；ppm） (a) 2.50（3H,s） (b) 6.49（1H,d,J=2.7Hz） (c) 6.20（1H,d,J=2.7Hz） 参考例２ 2-ブロモ-1-ブテン-3-オンの合成 3,4-ジブロモ-2-ブタノン1.15g（5mmol）をクロロホル
ム20mlに溶かした溶液を−20℃に冷却し、攪拌下、トリ
エチルアミン0.5g(5mmol)を滴下し、徐々に室温まで昇
温した。反応混合物を氷を加えた飽和食塩水で洗浄し、
油層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去
し、目的物を無色油状物として0.63ｇを得た（収率85
％）。1 H-NMRスペクトル（CDCl3；ppm） (a) 2.50（3H,s） (b) 6.53（1H,d,J=3Hz） (c) 6.92（1H,d,J=3Hz） 実施例５ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(2-ブロモ-3-オキソブ
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号３）の製造 N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(3-オキソブチルチ
オ）エチル〕グアニジン（化合物番号１）0.57ｇ（2.5m
mol）および酢酸５mlの混合物に25％臭化水素酢酸溶液
0.81ｇを（2.5mmol）を加え５℃に冷却した。この混合
物に攪拌条件下、臭素0.4g(2.5mmol)を酢酸１mlに溶か
した溶液を滴下した。室温まで徐々に昇温し、その温度
でさらに１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留
去し、残渣の1H-NMRスペクトルおよびアルミナ薄層クロ
マトグラフイー（メルク社TypeＥ）の分析を行い、実施
例３で合成した目的物と同一物質が生成していることを
確認した。
実施例６ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-(2-クロロ-3-オキソブ
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号２）の製造
（one-pot反応） 滴下ロート、温度計を備えた100ml三口フラスコにメチ
ルビニルケトン1.33ｇ、クロロホルム20mlを入れ、攪拌
下−５℃にて1.1当量の塩素ガスをバブリングした。そ
のまま20分攪拌した後、窒素ガスをバブリングして過剰
の塩素ガスを追い出した。−５℃に保ちながらトリエチ
ルアミン2.1gをゆつくり滴下し、滴下終了後30分攪拌
し、次にN-シアノ-N′−メチル-N″-(2-メルカプトエチ
ル）グアニジン2.0g、クロロホルム4.0mlの溶液を滴下
し、さらに室温で１時間攪拌した。クロロホルムを減圧
留去し、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を水を加え
て溶かし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去して褐色液体の
目的物3.0ｇを得た（収率91％）。このものは、ＩＲス
ペクトル、ＮＭＲスペクトルから、実施例１で得られた
生成物と同一であることを確認した。
チルチオ）エチル〕グアニジン（化合物番号２）の製造
（one-pot反応） 滴下ロート、温度計を備えた100ml三口フラスコにメチ
ルビニルケトン1.33ｇ、クロロホルム20mlを入れ、攪拌
下−５℃にて1.1当量の塩素ガスをバブリングした。そ
のまま20分攪拌した後、窒素ガスをバブリングして過剰
の塩素ガスを追い出した。−５℃に保ちながらトリエチ
ルアミン2.1gをゆつくり滴下し、滴下終了後30分攪拌
し、次にN-シアノ-N′−メチル-N″-(2-メルカプトエチ
ル）グアニジン2.0g、クロロホルム4.0mlの溶液を滴下
し、さらに室温で１時間攪拌した。クロロホルムを減圧
留去し、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を水を加え
て溶かし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去して褐色液体の
目的物3.0ｇを得た（収率91％）。このものは、ＩＲス
ペクトル、ＮＭＲスペクトルから、実施例１で得られた
生成物と同一であることを確認した。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｘは水素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Ｒは低級アルキル基である。〕 で示されるシアノグアニジン誘導体。 - 【請求項２】一般式〔II〕 〔式中、Ｘは水素原子、塩素原子又は臭素原子であ
る。〕 で示されるメチルビニルケトン誘導体と一般式〔III〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基である。〕 で示されるメルカプトグアニジン誘導体を反応させるこ
とを特徴とする一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｘ、Ｒは前掲に同じ。〕 で示されるシアノグアニジン誘導体の製造法。 - 【請求項３】一般式〔Ｉ−２〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基である。〕 で示されるアミジノケトン誘導体にハロゲン化剤を反応
させることを特徴とする一般式〔Ｉ−１〕 〔式中、Ｘ′は塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは前掲
に同じ。〕 で示されるシアノグアニジン誘導体の製造法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61203640A JPH0623179B2 (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| MYPI87001496A MY100735A (en) | 1986-09-01 | 1987-08-29 | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof. |
| CA000545734A CA1274848A (en) | 1986-09-01 | 1987-08-31 | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof |
| EP87307705A EP0259140B1 (en) | 1986-09-01 | 1987-09-01 | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof |
| ES198787307705T ES2039243T3 (es) | 1986-09-01 | 1987-09-01 | Un procedimiento para preparar un derivado de cianoguanidina. |
| US07/091,850 US4814500A (en) | 1986-09-01 | 1987-09-01 | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof |
| DE8787307705T DE3770373D1 (de) | 1986-09-01 | 1987-09-01 | Cyanoguanidinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| KR1019870009648A KR940010282B1 (ko) | 1986-09-01 | 1987-09-01 | 시아노 구아니딘 유도체와 그 제조법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61203640A JPH0623179B2 (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6360963A JPS6360963A (ja) | 1988-03-17 |
| JPH0623179B2 true JPH0623179B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=16477394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61203640A Expired - Lifetime JPH0623179B2 (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814500A (ja) |
| EP (1) | EP0259140B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0623179B2 (ja) |
| KR (1) | KR940010282B1 (ja) |
| CA (1) | CA1274848A (ja) |
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