JPH0627120B2 - 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法 - Google Patents

新規なα−クロロケトン誘導体および製造法

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JPH0627120B2
JPH0627120B2 JP61263958A JP26395886A JPH0627120B2 JP H0627120 B2 JPH0627120 B2 JP H0627120B2 JP 61263958 A JP61263958 A JP 61263958A JP 26395886 A JP26395886 A JP 26395886A JP H0627120 B2 JPH0627120 B2 JP H0627120B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は胃潰瘍治療薬シメチジンと称されるＮ−シアノ
−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル］グアニ
ジンの合成中間体として有用な新規なα−クロロケトン
類とその製造方法に関する。
［従来の技術］ これまでのシメチジンの合成方法は（１）式（特開昭５
３−２４４２２など）に代表されるようにイミダゾール
環を有する原料を用いて、後から必要な置換基を導入す
るものがほとんどで、かつ化合物を重要な中間体とす
るものが多かった。
しかし、これらの方法では高価なイミダゾール誘導体を
出発原料として用い、かつ多段階の反応を経る製造方法
であるためコストが高いなどの欠点を有していた。
［発明の概要］ 前記のごとき従来法の欠点を有しない方法について検討
した結果、本発明者らはイミダゾール環を有ししない化
合物から出発してイミダゾール環を後から合成するシメ
チジンの合成ルート（(2)式、(3)式）を考案した。すな
わち化合物との反応あるいはと（式[III]の化
合物）の反応によって合成できる式[I]の化合物に、Ｈ
ＣＯＯＮＨ４などの有機アンモニウム化合物とオルト蟻
酸エステルを反応させる方法（特願昭６１−２０３６４
２）あるいは式[I]の化合物にホルムアミジンを反応さ
せる方法［Arch.Pharm.,310,380(1977)]などに準ずる方
法を用いて化合物に導き、その後常法に従って加水分
解することによって前記重要中間体へ誘導するルート
である。このように本発明は化合物の合成ルートの重
要な中間体であるα−クロロケトン化合物（式[I]とそ
の製造方法に関する。
すなわち本発明は式[I] （式中Ｒは水素または炭素数１ないし４の低級アルキル
基またはアリール基である。）で表されるα−クロロケ
トン誘導体を物質発明とし、式[II] で表されるジスルフィド誘導体と塩化スルフリルを反応
させ、次いで反応生成物にメチルビニルケトンを反応さ
せることを特徴とする式[II]（式中Ｒは前記と同じ。）
で表されるα−クロロケトン誘導体の製造方法、および
式[III] で表されるメルカプト誘導体と３−クロロ−３−ブテン
−２−オンを反応させることを特徴とする式[I]で表さ
れるα−クロロケトン誘導体の製造方法をそれぞれ製法
発明とするものである。
［物質発明］ 本発明の物質は一般式[I]で表されるものであり、式中
Ｒは水素または炭素数１ないし４の低級アルキル基また
はアリール基を表す。炭素数１ないし４の低級アルキル
基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブ
チル基等が例示できる。これらの置換基のなかでは水素
およびメチル基が最も好ましい。またアリール基として
はフェニル基、低級アルキル基で置換したフェニル基
を、例示でききる。本発明の好ましいものとしては、後
述の実施例に示す化合物が挙げられる。
［製造方法］ 式[I]で表される本願化合物は前述のごとく２種類のル
ート（Ａ法とＢ法）で製造すすることができる。
［Ａ法について］ 式[II]で表される化合物に塩化スルフリルを加えると反
応性中間体のが生成する。この化合物を単離すする
ことなく反応混合物にメチルビニルケトンを加えること
によって、式[I]の本発明の化合物を合成することがで
きる。さらに詳しくはで表される化合物はＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ、アセトン、Ｎ−メチルピロリドンなどの非プロ
トン性の極性溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、好まし
くはＤＭＦ、クロロホルムの溶媒中で、−６０℃〜５０
℃好ましくは−４０〜３０℃の温度で、式[II]の化合物
に、等モル〜２倍モル、好ましくは等モル〜１．２倍モ
ルの塩化スルフリルを加えることによって合成すること
ができ、本願化合物[I]は、ここで得られた反応液に、
−６０〜５０℃好ましくは−４０〜３０℃の温度で、式
[II]の化合物と、等モル〜１０倍モル、好ましくは等モ
ル〜３倍モルのメチルビニルケトンを加えることによっ
て合成することができる。反応後は常法によって処理す
ることにより目的物を得ることができる。
［Ｂ法につついて］ 化合物を不活性溶媒に溶かして溶液とし、を加える
ことによって、式[I]の本願化合物を合成することがで
きる。反応溶媒としてはアルコール系、ハロゲン化炭化
水素系、エステル系、エーテル系、非プロトン性の極性
溶媒を用いることができる。アルコール系溶媒としては
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノールを例示することができる。ホ
ロゲン化炭化水素系溶媒としてはクロロホルム、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタンを例示することがで
きる。エステル系溶媒としては酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルを例示することができる。エーテル系溶
媒としてはジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプ
ロピルエーテル、ジブチルエーテルを例示することがで
きる。非プロトン性の極性溶媒としてはアセトン、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル
を例示することができる。なかでもメタノール、エタノ
ール、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルを溶
媒として用いるのが好ましい。
反応温度は−４０〜３０℃好ましくは−２０〜１０℃で
行うことができる。化合物との使用モル比は１：１
が好ましいが、２：１あるいは１：２の比で行うことも
できる。反応後は常法によって目的物を得ることができ
る。
［実施例］ 以下、実施例および参考例により本発明を具体的に説明
する。
参考例１ Ｎ，Ｎ′−ジホルミルシスタミン合成 ミスタミン・２ＨＣ１ ４５．０ｇ（２００ｍｍｏ
ｌ），カリウム ｔ−ブトキシド４４．８ｇ（４００ｍ
ｍｏｌ）、蟻酸メチル １５０ｍｌ、メタノール ４０
０ｍｌを混合し、５時間還流した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メタノー
ル：酢酸エチル＝１：１０で展開）で精製し、目的とす
るＮ，Ｎ′−ジホルミルシスタミン ３７．０ｇを油状
体として得た。（収率８８％） Ｈ１−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm） ２．７４−２．９０（６Ｈ，ｍ） ３．２９−３．５１（６Ｈ，ｍ） ８．０６（２Ｈ，ｓ） ８．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）． 実施例１ ８−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ホルミル−５
−チアヘプタン−２−オン（Ａ法） Ｎ，Ｎ′−ジホルミルシスタミン １．０４ｇ（５．０
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、−４０℃で塩化
スルフリル ０．６７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を滴下し
た。３０分かくはん後メチルビニルケトン ０．９３ｇ
（１３ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３０分かくはんし
た。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルム
で抽出した。クロロホルムを減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝３：１で展開）で精製し、目的とする８−アミノ−３
−クロロ−Ｎ−ホルミル−５−チアヘプタン−２−オン
を０．３５ｇの油状物として得た。（収率３３％） Ｈ１−ＮＭＲスペクトル（DMSO-D6，δppm） ２．３９（３Ｈ，ｓ） ２２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ８．８９−３．２０（２Ｈ，ｍ） ５．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および９Ｈｚ） ８．２０（１Ｈ，ｓ）． 実施例２ ８−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ホルミル−５
−チアヘプタン−２−オン（Ｂ法） ３−クロロ−３−ブテン−２−オン ０．２１ｇ（２．
０ｍｍｏｌ）をエタノール １０ｍｌに溶解後−２０℃
に冷却し、Ｎ−ホルミルシステアミン ０．２１ｇ（２
ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分かくはんした。水とクロロ
ホルムを加えて抽出した後、クロロホルムを減圧留去し
て目的とする８−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ホルミル−
５−チアヘプタン−２−オンを０．２１ｇ得た。
（収率５０％）

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式[I]： （式中Ｒは水素または炭素数１ないし４の低級アルキル
    基またはアリール基である。）で表されるα−クロロケ
    トン誘導体。
  2. 【請求項２】前記のＲが水素またはメチル基である特許
    請求範囲第(1)項に記載のα−クロロケトン誘導体。
  3. 【請求項３】式[II]： （式中Ｒは水素または炭素数１ないし４の低級アルキル
    基またはアリール基である。）で表されるジスルフィド
    誘導体と塩化スルフリルを反応させ、次いで反応生成物
    にメチルビニルケトンを反応させることを特徴とする式
    [I]（式中Ｒは前記と同じ。）で表されるα−クロロケ
    トン誘導体の製造方法。
  4. 【請求項４】式[III]： （式中Ｒは水素または炭素数１ないし４の低級アルキル
    基またはアリール基である。）で表されるメルカプト誘
    導体と３−クロロ−３−ブテン−２−オンを反応させる
    ことを特徴とする式[I]（式中Ｒは前記と同じ。）で表
    されるα−クロロケトン誘導体の製造方法。
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