JPS6379877A - イミダゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｈ−１受容体以外のヒスタミン受容体に作用
する抗ヒスタミン剤として有用な、式ＣＩ’／）で示さ
れるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−（（４−
メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕エチル）グア
ニジン（−船名シメチシン）あるいはシメチジン関連化
合物の新規な製造法に関する。

〔従来の技術〕

後記式（ＩＶ）で示される化合物の既存の合成法には、
大別すると２種類の方法がある。第１の方法はイミダゾ
ールＨＡ　’Ａ体から合成する方法で、例えば特開昭４
９−７５５７４号公報、特公昭５１−１２５０７４号公
報に示されている。第２の方法は、一連の合成反応の最
後の段階でイミダゾール環を合成することによって式（
ＩＶ）で示される化合物を合成する方法で、例えばα−
ジケトンＢ？ｘｍ体からシメチジンを合成する方法がス
ペイン特許４５５９９１号（ケミカルアブストラクト　
８９＠１４６９０４　ｇ　）に示されている。第１の方
法では高価なイミダゾールＭ’Ｓ体を出発原料として用
い、かつ多段階の反応を経る製造方法であるため、原材
料コストが高くなるという欠点を有していた。また、第
２の方法は高価でしかも悪臭を有するジアセチルを出発
原料に用いるという欠点を有していた。本発明は、従来
法における上記欠点を解決したイミダゾール誘導体の新
規な製造法を提供するものである。

式（１）に示す合成中間体は、昭和６１年９月１日付の
本出願人の特許出願「シアノグアニジン誘導体及びその
製造法」に示されているように、メチルビニルケトンと
いう安価な原料を用い、容易に高収率で得ることができ
る。本発明の特徴とするところは、合成中間体（式〔Ｉ
〕）にイミダゾール環を形成させることによって、経済
的に有利に式（ＩＶ）で示したイミダゾール誘導体を得
ることができる点である。なお、式（ＩＶ）で示した化
合物のうち、Ｒ′がメチル基のものは、前出のとおり胃
潰瘍治療薬（−船名シメチシン）として重要な化合物で
ある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、式（ＴＶ）で示される化合物のまったく新規
な合成法に関する。

式（１）で示されるハロケトン誘導体をイミダゾール誘
導体に変換することによって、式（ＩＶ）で示される化
合物を合成することができる。一般に、α−ハロカルボ
ニル化合物からイミダゾール誘導体を合成する方法には
２種類ある。すなわち、ヘミツシエ　ベリヒテ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　）３４巻６３７頁（
１９０１年）に示されているα−ハロカルボニル化合物
とアミジン誘導体とを反応させる方法と、アンゲバンテ
　ヒミー（Ａｎｇｅ圓ａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ　）　２
３巻７５３頁（１９５９）に示されているα−ハロカル
ボニル化合物とアミド誘導体とを反応させる方法とであ
る。式（１）で示される化合物から式（ＩＶ’ｌで示さ
れる化合物を合成するために、前記２通りの方法を試み
たが、式（■）の化合物はまったく得られなかった。そ
こで、式（１）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を合成
するまったく新規な方法を鋭意検討し、本発明を完成さ
せた。

〔発明の概要〕

本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｘは塩素原子または臭素原子であり、Ｒ’は水
素または低級アルキル基である。〕で表わされるハロケ
トン誘導体と式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ３はアルキル基であ
り、互いに同一でも、異なっていてもよい。〕で示され
るアミノアセタール誘導体とを、 −触式（Ｉ［［） ％式％） 〔式中、Ｒ６は水素またはアルキル基〕で示される有機
アンモニウムの共存下に反応させることを特徴とする一
般式（ｒＶ） １’ｌ、ＣＮ （式中Ｒ１は前記に同じである。〕で表わされるイミダ
ゾール誘導体を得ることを特徴とするイミダゾール誘導
体の製造方法に関する。

本発明に係る式（１）で表わされる／）ロケトン誘導体
中、Ｒ１に用いられる低級アルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、５ｅｃ−ブチル基を例示することができる。

式（ＩＩ）で表わされるアミノアセクール誘導体中Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４およびＲｓに用いられるアルキル基として
は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基など
の低級アルキル基を例示することができるが、より高級
なものでもよい。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに
異なっても、同一でもよい、また、この使用量は式（１
）で表わされるハロケトン誘導体１モルに対し１〜１０
０モル、さらに好ましくは３〜２０モルである。

式（Ｉ［Ｉ）で表わされる有機酸アンモニウム塩は、Ｒ
６ＣＤ０Ｎ）１．とも表わされるものであり、式中Ｒ＆
は水素またはアルキル基であり、アルキル基としては、
好ましくは低級アルキル基であり、例えばメチル基、エ
チル基、ロープロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、５ｅｃ−ブチル基を例示することができるが、より
高級なものでもよい、また、この使用量は式（１）で表
わされるハロケトン誘導体１モルに対し２〜１００モル
、さらに好ましくは３〜２０モルである。

反応温度は０℃〜１５０℃、さらに好ましくは５０℃〜
１００℃である０反応時間は反応温度によって異なるが
、５分〜４８時間、さらに好ましくは３０分から６時間
である０本反応は、溶媒を用いずに行うことが好ましい
が、必要に応じ溶媒を用いることもできる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパツール、エチレン
グリコール、グリセリン、ベンゼン、トルエン、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチル
ホルホシキドなどを挙げることができ、さらに好ましく
はホルムアミドである。使用する溶媒の量は、式・〔Ｉ
〕の化合物１ｍｏｅに対し０．１〜Ｌｏｇ、さらに好ま
しくは０．５〜５１である。

反応終了後、生成した式（ＩＶ）で表わされる化合物を
反応混合物中から分離・精製するには、例えば溶媒抽出
、洗浄、溶媒留去、再結晶、カラムクロマトグラフィー
などの公知の方法を適宜選択、組合わせて用いることに
より容易に実施することができる。

以下、本発明の方法を実施例によって具体的に説明する
。

実施例Ｉ Ｎ−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチル−Ｎ
’−シアノ−Ｎ＃−メチルグアニジン２．６３　ｇ　（
１０ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセクール１１．９ｇ　（１００ミリモル）およびギ
酸アンモニウム６．３　ｇ　（１００ミリモル）の混合
物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物中のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセクールを減圧留去し
たのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒アセトニトリル）にて精製し、次いでイソプロ
パツールから再結晶すると目的とするＮ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ’−（２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ）エチル〕グアニジン（
シメチジン）が０．４０　ｇ得られた（収率１６％）。

実施例２〜４ 実施例１においてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセクールの代わりに表１記載のアセタール誘導体を
用いる以外は実施例１と同様の方法で反応を行ったとこ
ろ、シメチジンが表１記載の収率で得られた。

表　　　　　　１ 実施例５ 実施例１において、ギ酸アンモニウムの代わりに酢酸ア
ンモニウムを用いる以外は実施例１と同様の方法で反応
を行ったところ、シメチジンが０．３５ｇ得られた（収
率１４％）。

実施例６ 実施例１で用いた原料に、溶媒としてホルムアミド１０
−を加えた以外は実施例１と同様の方法で反応を行った
ところ、シメチジンが０．３５ｇ得られた（収率１４％
）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ＾１は水
   素原子または低級アルキル基である。〕で示されるハロ
   ケトン誘導体と一般式〔II〕▲数式、化学式、表等があ
   ります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はアルキ
   ル基であり、互いに同一でも、異なつていてもよい。〕
   で示されるアミノアセタール誘導体とを、 一般式〔III〕 Ｒ＾６ＣＯＯＨ・ＮＨ＿３〔III〕 〔式中、Ｒ＾６は水素またはアルキル基〕で示される有
   機酸アンモニウムの共存下に反応させることを特徴とす
   る一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 〔式中、Ｒ＾１は前記と同じ〕で示されるイミダゾール
   誘導体の製造法。