JPH0586946B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｈ−１受容体以外のヒスタミン受容
体に作用する抗ヒスタミン剤として有用な、式
〔〕で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−
｛２−〔（４−メチル−５−イミダゾリル）メチル
チオ〕エチル｝グアニジン（一般名シメチジン）
あるいはシメチジン関連化合物の新規な製造法に
関する。 〔従来の技術〕 後記式〔〕で示される化合物の既存の合成法
には、大別すると２種類の方法がある。第１の方
法はイミダゾール誘導体から合成する方法で、例
えば特開昭49−75574号公報、特公昭51−125074
号公報に示されている。第２の方法は、一連の合
成反応の最後の段階でイミダゾール環を合成する
ことによつて式〔〕で示される化合物を合成す
る方法で、例えばα−ジケトン誘導体からシメチ
ジンを合成する方法がスペイン特許455991号（ケ
ミカルアブストラクト89巻146904g）に示されて
いる。第１の方法では高価なイミダゾール誘導体
を出発原料として用い、かつ多段階の反応を経る
製造方法であるため、原材料コストが高くなると
いう欠点を有していた。また、第２の方法は高価
でしかも悪臭を有するジアセチルを出発原料に用
いるという欠点を有していた。本発明は、従来法
における上記欠点を解決したイミダゾール誘導体
の新規な製造法を提供するものである。 式〔〕に示す合成中間体は、 一般式

【式】 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である。〕で
示されるメチルビニルケトン誘導体と 一般式

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、式〔〕で示される化合物のまつた
く新規な合成法に関する。 式〔〕で示されるハロケトン誘導体をイミダ
ゾール誘導体に変換することによつて、式〔〕
で示される化合物を合成することができる。一般
に、α−ハロカルボニル化合物からイミダゾール
誘導体を合成する方法には２種類ある。すなわ
ち、ヘミツシエ ベリヒテ（Chemische
Berichte）34巻637頁（1901年）に示されている
α−ハロカルボニル化合物とアミジン誘導体とを
反応させる方法と、アンゲバンテ ヒミー
（Angewandte Chemie）23巻753頁（1959）に示
されているα−ハロカルボニル化合物とアミド誘
導体とを反応させる方法とである。式〔〕で示
される化合物から式〔〕で示される化合物を合
成するために、前記２通りの方法を試みたが、式
〔〕の化合物はまつたく得られなかつた。そこ
で、式〔〕の化合物から式〔〕の化合物を合
成するまつたく新規な方法を鋭意検討し、本発明
を完成させた。 〔発明の概要〕 本発明は、一般式〔〕

【化】 〔式中、Ｘは塩素原子または臭素原子であり、
R¹は水素または低級アルキル基である。〕で表わ
されるハロケトン誘導体と式〔〕

【式】 〔式中、R²、R³、R⁴およびR⁵はアルキル基であ
り、互いに同一でも、異なつていてもよい。〕で
示されるアミノアセタール誘導体とを、 一般式〔〕 R⁶COOH・NH₃ 〔〕 〔式中、R⁶は水素またはアルキル基〕で示され
る有機アンモニウムの共存下に反応させることを
特徴とする一般式〔〕

【化】 〔式中R¹は前記に同じである。〕で表わされるイ
ミダゾール誘導体を得ることを特徴とするイミダ
ゾール誘導体の製造方法に関する。 本発明に係る式〔〕で表わされるハロケトン誘
導体中、R¹に用いられる低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基を例
示することができる。 式〔〕で表わされるアミノアセタール誘導体中
R²、R³、R⁴およびR⁵に用いられるアルキル基と
しては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec
−ブチル基などの低級アルキル基を例示すること
ができるが、より高級なものでもよい。R²、R³、
R⁴およびR⁵は互いに異なつても、同一でもよい。
また、この使用量は式〔〕で表わされるハロケ
トン誘導体１モルに対し１〜100モル、さらに好
ましくは３〜20モルである。 式〔〕で表わされる有機酸アンモニウム塩
は、R⁶COONH₄とも表わされるものであり、式
中R⁶は水素またはアルキル基であり、アルキル
基としては、好ましくは低級アルキル基であり、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基を
例示することができるが、より高級なものでもよ
い。また、この使用量は式〔〕で表わされるハ
ロケトン誘導体１モルに対し２〜100モル、さら
に好ましくは３〜20モルである。 反応温度は０℃〜150℃、さらに好ましくは50
℃〜100℃である。反応時間は反応温度によつて
異なるが、５分〜48時間、さらに好ましくは30分
から６時間である。本反応は、溶媒を用いずに行
うことが好ましいが、必要に応じ溶媒を用いるこ
ともできる。溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、エチレングリコール、グリ
セリン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、
ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメ
チルスルホシキドなどを挙げることができ、さら
に好ましくはホルムアミドである。使用する溶媒
の量は、式〔〕の化合物1molに対し0.1〜10
、さらに好ましくは0.5〜５である。 反応終了後、生成した式〔〕で表わされる化
合物を反応混合物中から分離・精製するには、例
えば溶媒抽出、洗浄、溶媒留去、再結晶、カラム
クロマトグラフイーなどの公知の方法を適宜選
択、組合わせて用いることにより容易に実施する
ことができる。 以下、本発明の方法を実施例によつて具体的に
説明する。 実施例 １ Ｎ−｛２−（２−クロロ−３−オキソブチルチ
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″メチルグアニジン
2.63g（10ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール11.9g（100ミリモル）お
よびギ酸アンモニウム6.3g（100ミリモル）の混合
物を80℃で２時間撹拌した。反応混合物中のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを
減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出溶媒アセトニトリル）にて
精製し、次いでイソプロパノールから再結晶する
と目的とするＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２
−｛（５−メチル1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ｝エチル〕グアニジン（シメチジン）
が0.40g得られた（収率16％）。 実施例 ２〜４ 実施例１においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタールの代わりに表１記載のアセ
タール誘導体を用いる以外は実施例１と同様の方
法で反応を行つたところ、シメチジンが表１記載
の収率で得られた。

【表】 実施例 ５ 実施例１において、ギ酸アンモニウムの代わり
に酢酸アンモニウムを用いる以外は実施例１と同
様の方法で反応を行つたところ、シメチジンが
0.35g得られた（収率14％）。 実施例 ６ 実施例１で用いた原料に、溶媒としてホルムア
ミド10mlを加えた以外は実施例１と同様の方法で
反応を行つたところ、シメチジンが0.35g得られ
た（収率14％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 【化】 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、R¹
   は水素原子または低級アルキル基である。）で示
   されるハロケトン誘導体と一般式〔〕 【式】 〔式中、R²、R³、R⁴およびR⁵はアルキル基であ
   り、互いに同一でも、異なつていてもよい。〕で
   示されるアミノアセタール誘導体とを、 一般式〔〕 R⁶COOH・NH₃ 〔〕 〔式中、R⁶は水素またはアルキル基〕で示され
   る有機酸アンモニウムの共存下に反応させること
   を特徴とする一般式〔〕 【化】 〔式中、R¹は前記と同じ〕で示されるイミダゾ
   ール誘導体の製造法。