JPS63190872A - シアノグアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents
シアノグアニジン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPS63190872A JPS63190872A JP62045154A JP4515487A JPS63190872A JP S63190872 A JPS63190872 A JP S63190872A JP 62045154 A JP62045154 A JP 62045154A JP 4515487 A JP4515487 A JP 4515487A JP S63190872 A JPS63190872 A JP S63190872A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はヒスタミンＨ２−受容体拮抗作用に基づく胃酸
分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるＮ−
シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ＃−（２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン（以下
シメチジンと呼ぶ）の合成上重要な前駆体およびその類
似化合物（一般式Ｕｎ）の化合物）の製造方法に関する
。
分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるＮ−
シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ＃−（２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン（以下
シメチジンと呼ぶ）の合成上重要な前駆体およびその類
似化合物（一般式Ｕｎ）の化合物）の製造方法に関する
。
シメチジンの合成前駆体であるＮ−シアノ−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ’−（２−メルカプトエチル）グアニジンの製造
方法としては、ジメチルシアノジチオイミドカーボネー
トとメチルアミンを反応させ、Ｎ−シアノ−Ｎ’、Ｓ−
ジメチルイソチオウレアを得た後、このものにシステア
ミンを反応させて合成する方法（特開昭５１−１２５０
７４号公報など）、あるいはジメチルシアノジチオイミ
ドカーボネートとシステアミンを先に反応させて、Ｎ−
シアノ−Ｎ’、Ｓ−エチレンイソチオウレアを得た後、
このものとメチルアミンを反応させて合成する方法（特
開昭５８−１８８８５５号公報）などが知られている。
ル−Ｎ’−（２−メルカプトエチル）グアニジンの製造
方法としては、ジメチルシアノジチオイミドカーボネー
トとメチルアミンを反応させ、Ｎ−シアノ−Ｎ’、Ｓ−
ジメチルイソチオウレアを得た後、このものにシステア
ミンを反応させて合成する方法（特開昭５１−１２５０
７４号公報など）、あるいはジメチルシアノジチオイミ
ドカーボネートとシステアミンを先に反応させて、Ｎ−
シアノ−Ｎ’、Ｓ−エチレンイソチオウレアを得た後、
このものとメチルアミンを反応させて合成する方法（特
開昭５８−１８８８５５号公報）などが知られている。
これらの方法ではいずれも悪臭を有するメチルメルカプ
タンが発生するが、その量は原料のジメチルシアノジチ
オイミドカーボネートに対して２倍モルと多く、工業的
に製造する場合に問題であった。
タンが発生するが、その量は原料のジメチルシアノジチ
オイミドカーボネートに対して２倍モルと多く、工業的
に製造する場合に問題であった。
本発明者らは、上記の方法のうち、Ｎ−シアノ−Ｎ’、
Ｓ−ジメチルイソチオウレアを中間体とするルートにお
いて、システアミンの代わりにシスタ。
Ｓ−ジメチルイソチオウレアを中間体とするルートにお
いて、システアミンの代わりにシスタ。
ミンを用い、反応で生成するメチルメルカプタンを酸化
して、メチルジスルフィドにすることにより、メチルメ
ルカプタンの発生量を大巾に減らすことのできる新しい
合成法について鋭意検討し、本発明を完成するに至った
。
して、メチルジスルフィドにすることにより、メチルメ
ルカプタンの発生量を大巾に減らすことのできる新しい
合成法について鋭意検討し、本発明を完成するに至った
。
本願発明は抗潰瘍薬シメチジンの合成中間体等のシアノ
グアニジン誘導体の新規な製造方法に関する。
グアニジン誘導体の新規な製造方法に関する。
次式に示すように、公知の方法でジメチルシアノジチオ
イミドカーボネートと１級脂肪族アミンを反応させて一
般式（ｎ）で表わされる化合物を得た後、該化合物（ｎ
）とシスタミンあるいはその塩を塩基性条件下で反応さ
せることによってシアノグアニジン誘導体（Ｉ［［）を
得ることができる。
イミドカーボネートと１級脂肪族アミンを反応させて一
般式（ｎ）で表わされる化合物を得た後、該化合物（ｎ
）とシスタミンあるいはその塩を塩基性条件下で反応さ
せることによってシアノグアニジン誘導体（Ｉ［［）を
得ることができる。
また、これらの反応をワン−ボット（ｏｎｅ−ρｏｔ）
、すなわち化合物（ｎ）の製造から化合物（ＩＩ［）の
製造までを同じ反応容器の中で連続的に行ってもよい。
、すなわち化合物（ｎ）の製造から化合物（ＩＩ［）の
製造までを同じ反応容器の中で連続的に行ってもよい。
（ｍｌ）
上記反応において、シスタミンはそのままもちいるか、
あるいは塩として、例えば塩酸塩、硫酸塩などとして用
いてもよい、ただし塩で使用する場合は、その酸を中和
するだけの過剰の塩基を用いる必要がある。用いる塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいはト
リエチルアミン、ＤＢＵ 、 ４−ジメチルアミノピリ
ジンなどのアミン類を挙げることができる。また使用す
る溶媒としては、水あるいはメタノール、エタノール、
イソプロパツールなどのアルコール類、あるいはジオキ
サン、ジグライムなどのエーテル類、あるいはこれらの
混合溶媒を用いることができる。
あるいは塩として、例えば塩酸塩、硫酸塩などとして用
いてもよい、ただし塩で使用する場合は、その酸を中和
するだけの過剰の塩基を用いる必要がある。用いる塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいはト
リエチルアミン、ＤＢＵ 、 ４−ジメチルアミノピリ
ジンなどのアミン類を挙げることができる。また使用す
る溶媒としては、水あるいはメタノール、エタノール、
イソプロパツールなどのアルコール類、あるいはジオキ
サン、ジグライムなどのエーテル類、あるいはこれらの
混合溶媒を用いることができる。
化合物（ＩＩ）に対するシスタミン（１）の使用量は０
．４ないし２倍モル、好ましくは０．５ないし０．７倍
モルで、同じく塩基は０．８ないし５倍モル、好ましく
は工ないし３倍モル、同じく溶媒は、２ないし５０重量
倍、好ましくは５ないし３０重量倍である０反応部度は
２０ないし１２０℃、好ましくは６０ないし１００℃で
、１０分ないし３時間、好ましくは３０分ないし２時間
反応させる０反応終了後は常法に従って分離し、目的物
（ｍ）を得ることができる。
．４ないし２倍モル、好ましくは０．５ないし０．７倍
モルで、同じく塩基は０．８ないし５倍モル、好ましく
は工ないし３倍モル、同じく溶媒は、２ないし５０重量
倍、好ましくは５ないし３０重量倍である０反応部度は
２０ないし１２０℃、好ましくは６０ないし１００℃で
、１０分ないし３時間、好ましくは３０分ないし２時間
反応させる０反応終了後は常法に従って分離し、目的物
（ｍ）を得ることができる。
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−シアノ−Ｎ’、Ｓ−ジメチルイソチオウレア６．４
５ｇ （０，０５ｍｏｊ２ ） 、シスタミンニ塩酸塩
５．６３ｇ（０，０２５ｒｉａｌ ） 、水２０ｄおよ
びエタノール１０〇−の混合物を８０℃に昇温し、攪拌
下、水酸化ナトリウム４ ｇ（０，１ｎｏｔ！ ）を２
ＯＮ１の水に溶かした溶液を１０分で滴下した。さらに
１時間加熱還流した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣
に水１００ｄを加え酢酸エチルで１回洗浄して、希塩酸
でｐＨを４に調整した。酢酸エチルで２回抽出し、油層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去することによって、Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチルーＮ’−（２−メルカプトエチル）グアニジン
を無色油状物として５．９５ ｇ得た（収率７６％）、
このものの赤外線吸収スペクトルおよび’ Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルは標準品のそれと一致した。
５ｇ （０，０５ｍｏｊ２ ） 、シスタミンニ塩酸塩
５．６３ｇ（０，０２５ｒｉａｌ ） 、水２０ｄおよ
びエタノール１０〇−の混合物を８０℃に昇温し、攪拌
下、水酸化ナトリウム４ ｇ（０，１ｎｏｔ！ ）を２
ＯＮ１の水に溶かした溶液を１０分で滴下した。さらに
１時間加熱還流した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣
に水１００ｄを加え酢酸エチルで１回洗浄して、希塩酸
でｐＨを４に調整した。酢酸エチルで２回抽出し、油層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去することによって、Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチルーＮ’−（２−メルカプトエチル）グアニジン
を無色油状物として５．９５ ｇ得た（収率７６％）、
このものの赤外線吸収スペクトルおよび’ Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルは標準品のそれと一致した。
実施例２
水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いる以
外は、実施例１と同様の方法で反応を行った。Ｎ−シア
ノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−メルカプトエチル）グ
アニジンの収率は７５％であった。
外は、実施例１と同様の方法で反応を行った。Ｎ−シア
ノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−メルカプトエチル）グ
アニジンの収率は７５％であった。
実施例３
エタノールの代わりにイソプロパツールを用いる以外は
、実施例１と同様の方法で行った。 Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ’−（２−メルカプトエチル）グアニジン
の収率は７６％であった。
、実施例１と同様の方法で行った。 Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ’−（２−メルカプトエチル）グアニジン
の収率は７６％であった。
実施例４
Ｎ−シアノジメチルジチオイミドカーボネート３．８６
ｇ （２６ｍｍｏ ｌ ）およびイソプロパツール２
６１）１）の混合物に、攪拌下、４０％メチルアミンメ
タノール溶液４．１ ｇ （５２！１）１０１ ）を温
度が４０℃を越えないように滴下し、滴下終了後、室温
でさらに２時間攪拌した。
ｇ （２６ｍｍｏ ｌ ）およびイソプロパツール２
６１）１）の混合物に、攪拌下、４０％メチルアミンメ
タノール溶液４．１ ｇ （５２！１）１０１ ）を温
度が４０℃を越えないように滴下し、滴下終了後、室温
でさらに２時間攪拌した。
得られた反応混合液にシスタミンニ塩酸塩２．９７ ｇ
（１３ｍｍｏ ｌ ）を添加し、ついで水酸化ナトリ
ウム２．６４ ｇ （６６＋＊＋＊ｏ ｌ ）および水
１３−の混合溶液を、室温で滴下した。その後８０℃に
加熱し、１．５時間攪拌した。Ｍ圧下、溶媒を留去し、
残渣に水４〇−を加えて溶解し、酢酸エチル１５Ｔ＃１
で１回洗浄した。
（１３ｍｍｏ ｌ ）を添加し、ついで水酸化ナトリ
ウム２．６４ ｇ （６６＋＊＋＊ｏ ｌ ）および水
１３−の混合溶液を、室温で滴下した。その後８０℃に
加熱し、１．５時間攪拌した。Ｍ圧下、溶媒を留去し、
残渣に水４〇−を加えて溶解し、酢酸エチル１５Ｔ＃１
で１回洗浄した。
水層を希塩酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル２５−で３
回抽出を行い、油層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を留去することによって、目
的物を無色油状物として３．７９ ｇ得た（収率９１％
）。
回抽出を行い、油層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を留去することによって、目
的物を無色油状物として３．７９ ｇ得た（収率９１％
）。
Claims (1)
- （１）シスタミン（式〔 I 〕）あるいはその塩と一般
式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基である。〕で示されるイソ
チオウレア誘導体を塩基性条件下に反応させることを特
徴とする一般式〔III〕▲数式、化学式、表等がありま
す▼〔III〕 〔式中、Ｒは前掲に同じ。〕で示されるシアノグアニジ
ン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21400486 | 1986-09-12 | ||
| JP61-214004 | 1986-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63190872A true JPS63190872A (ja) | 1988-08-08 |
| JPH0655711B2 JPH0655711B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=16648667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62045154A Expired - Lifetime JPH0655711B2 (ja) | 1986-09-12 | 1987-03-02 | シアノグアニジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0655711B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63201163A (ja) * | 1987-02-17 | 1988-08-19 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | シアノグアニジン誘導体の製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS557282A (en) * | 1978-06-27 | 1980-01-19 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
| JPS5849361A (ja) * | 1974-09-02 | 1983-03-23 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | メルカプトエチル置換グアニジンの製法 |
-
1987
- 1987-03-02 JP JP62045154A patent/JPH0655711B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5849361A (ja) * | 1974-09-02 | 1983-03-23 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | メルカプトエチル置換グアニジンの製法 |
| JPS557282A (en) * | 1978-06-27 | 1980-01-19 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63201163A (ja) * | 1987-02-17 | 1988-08-19 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | シアノグアニジン誘導体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0655711B2 (ja) | 1994-07-27 |
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