JPS63190872A - シアノグアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents
シアノグアニジン誘導体の製造方法Info
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- JPS63190872A JPS63190872A JP62045154A JP4515487A JPS63190872A JP S63190872 A JPS63190872 A JP S63190872A JP 62045154 A JP62045154 A JP 62045154A JP 4515487 A JP4515487 A JP 4515487A JP S63190872 A JPS63190872 A JP S63190872A
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はヒスタミンH2−受容体拮抗作用に基づく胃酸
分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるN−
シアノ−N′−メチル−N#−(2−(5−メチル−4
−イミダゾリルメチルチオ)エチル〕グアニジン(以下
シメチジンと呼ぶ)の合成上重要な前駆体およびその類
似化合物(一般式Un)の化合物)の製造方法に関する
。
分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるN−
シアノ−N′−メチル−N#−(2−(5−メチル−4
−イミダゾリルメチルチオ)エチル〕グアニジン(以下
シメチジンと呼ぶ)の合成上重要な前駆体およびその類
似化合物(一般式Un)の化合物)の製造方法に関する
。
シメチジンの合成前駆体であるN−シアノ−N′−メチ
ル−N’−(2−メルカプトエチル)グアニジンの製造
方法としては、ジメチルシアノジチオイミドカーボネー
トとメチルアミンを反応させ、N−シアノ−N’、S−
ジメチルイソチオウレアを得た後、このものにシステア
ミンを反応させて合成する方法(特開昭51−1250
74号公報など)、あるいはジメチルシアノジチオイミ
ドカーボネートとシステアミンを先に反応させて、N−
シアノ−N’、S−エチレンイソチオウレアを得た後、
このものとメチルアミンを反応させて合成する方法(特
開昭58−188855号公報)などが知られている。
ル−N’−(2−メルカプトエチル)グアニジンの製造
方法としては、ジメチルシアノジチオイミドカーボネー
トとメチルアミンを反応させ、N−シアノ−N’、S−
ジメチルイソチオウレアを得た後、このものにシステア
ミンを反応させて合成する方法(特開昭51−1250
74号公報など)、あるいはジメチルシアノジチオイミ
ドカーボネートとシステアミンを先に反応させて、N−
シアノ−N’、S−エチレンイソチオウレアを得た後、
このものとメチルアミンを反応させて合成する方法(特
開昭58−188855号公報)などが知られている。
これらの方法ではいずれも悪臭を有するメチルメルカプ
タンが発生するが、その量は原料のジメチルシアノジチ
オイミドカーボネートに対して2倍モルと多く、工業的
に製造する場合に問題であった。
タンが発生するが、その量は原料のジメチルシアノジチ
オイミドカーボネートに対して2倍モルと多く、工業的
に製造する場合に問題であった。
本発明者らは、上記の方法のうち、N−シアノ−N’、
S−ジメチルイソチオウレアを中間体とするルートにお
いて、システアミンの代わりにシスタ。
S−ジメチルイソチオウレアを中間体とするルートにお
いて、システアミンの代わりにシスタ。
ミンを用い、反応で生成するメチルメルカプタンを酸化
して、メチルジスルフィドにすることにより、メチルメ
ルカプタンの発生量を大巾に減らすことのできる新しい
合成法について鋭意検討し、本発明を完成するに至った
。
して、メチルジスルフィドにすることにより、メチルメ
ルカプタンの発生量を大巾に減らすことのできる新しい
合成法について鋭意検討し、本発明を完成するに至った
。
本願発明は抗潰瘍薬シメチジンの合成中間体等のシアノ
グアニジン誘導体の新規な製造方法に関する。
グアニジン誘導体の新規な製造方法に関する。
次式に示すように、公知の方法でジメチルシアノジチオ
イミドカーボネートと1級脂肪族アミンを反応させて一
般式(n)で表わされる化合物を得た後、該化合物(n
)とシスタミンあるいはその塩を塩基性条件下で反応さ
せることによってシアノグアニジン誘導体(I[[)を
得ることができる。
イミドカーボネートと1級脂肪族アミンを反応させて一
般式(n)で表わされる化合物を得た後、該化合物(n
)とシスタミンあるいはその塩を塩基性条件下で反応さ
せることによってシアノグアニジン誘導体(I[[)を
得ることができる。
また、これらの反応をワン−ボット(one−ρot)
、すなわち化合物(n)の製造から化合物(II[)の
製造までを同じ反応容器の中で連続的に行ってもよい。
、すなわち化合物(n)の製造から化合物(II[)の
製造までを同じ反応容器の中で連続的に行ってもよい。
(ml)
上記反応において、シスタミンはそのままもちいるか、
あるいは塩として、例えば塩酸塩、硫酸塩などとして用
いてもよい、ただし塩で使用する場合は、その酸を中和
するだけの過剰の塩基を用いる必要がある。用いる塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいはト
リエチルアミン、DBU 、 4−ジメチルアミノピリ
ジンなどのアミン類を挙げることができる。また使用す
る溶媒としては、水あるいはメタノール、エタノール、
イソプロパツールなどのアルコール類、あるいはジオキ
サン、ジグライムなどのエーテル類、あるいはこれらの
混合溶媒を用いることができる。
あるいは塩として、例えば塩酸塩、硫酸塩などとして用
いてもよい、ただし塩で使用する場合は、その酸を中和
するだけの過剰の塩基を用いる必要がある。用いる塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいはト
リエチルアミン、DBU 、 4−ジメチルアミノピリ
ジンなどのアミン類を挙げることができる。また使用す
る溶媒としては、水あるいはメタノール、エタノール、
イソプロパツールなどのアルコール類、あるいはジオキ
サン、ジグライムなどのエーテル類、あるいはこれらの
混合溶媒を用いることができる。
化合物(II)に対するシスタミン(1)の使用量は0
.4ないし2倍モル、好ましくは0.5ないし0.7倍
モルで、同じく塩基は0.8ないし5倍モル、好ましく
は工ないし3倍モル、同じく溶媒は、2ないし50重量
倍、好ましくは5ないし30重量倍である0反応部度は
20ないし120℃、好ましくは60ないし100℃で
、10分ないし3時間、好ましくは30分ないし2時間
反応させる0反応終了後は常法に従って分離し、目的物
(m)を得ることができる。
.4ないし2倍モル、好ましくは0.5ないし0.7倍
モルで、同じく塩基は0.8ないし5倍モル、好ましく
は工ないし3倍モル、同じく溶媒は、2ないし50重量
倍、好ましくは5ないし30重量倍である0反応部度は
20ないし120℃、好ましくは60ないし100℃で
、10分ないし3時間、好ましくは30分ないし2時間
反応させる0反応終了後は常法に従って分離し、目的物
(m)を得ることができる。
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
実施例I
N−シアノ−N’、S−ジメチルイソチオウレア6.4
5g (0,05moj2 ) 、シスタミンニ塩酸塩
5.63g(0,025rial ) 、水20dおよ
びエタノール10〇−の混合物を80℃に昇温し、攪拌
下、水酸化ナトリウム4 g(0,1not! )を2
ON1の水に溶かした溶液を10分で滴下した。さらに
1時間加熱還流した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣
に水100dを加え酢酸エチルで1回洗浄して、希塩酸
でpHを4に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、油層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去することによって、N−シアノ−N′
−メチルーN’−(2−メルカプトエチル)グアニジン
を無色油状物として5.95 g得た(収率76%)、
このものの赤外線吸収スペクトルおよび’ H−NMR
スペクトルは標準品のそれと一致した。
5g (0,05moj2 ) 、シスタミンニ塩酸塩
5.63g(0,025rial ) 、水20dおよ
びエタノール10〇−の混合物を80℃に昇温し、攪拌
下、水酸化ナトリウム4 g(0,1not! )を2
ON1の水に溶かした溶液を10分で滴下した。さらに
1時間加熱還流した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣
に水100dを加え酢酸エチルで1回洗浄して、希塩酸
でpHを4に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、油層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去することによって、N−シアノ−N′
−メチルーN’−(2−メルカプトエチル)グアニジン
を無色油状物として5.95 g得た(収率76%)、
このものの赤外線吸収スペクトルおよび’ H−NMR
スペクトルは標準品のそれと一致した。
実施例2
水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いる以
外は、実施例1と同様の方法で反応を行った。N−シア
ノ−N′−メチル−N”−(2−メルカプトエチル)グ
アニジンの収率は75%であった。
外は、実施例1と同様の方法で反応を行った。N−シア
ノ−N′−メチル−N”−(2−メルカプトエチル)グ
アニジンの収率は75%であった。
実施例3
エタノールの代わりにイソプロパツールを用いる以外は
、実施例1と同様の方法で行った。 N−シアノ−N′
−メチル−N’−(2−メルカプトエチル)グアニジン
の収率は76%であった。
、実施例1と同様の方法で行った。 N−シアノ−N′
−メチル−N’−(2−メルカプトエチル)グアニジン
の収率は76%であった。
実施例4
N−シアノジメチルジチオイミドカーボネート3.86
g (26mmo l )およびイソプロパツール2
61)1)の混合物に、攪拌下、40%メチルアミンメ
タノール溶液4.1 g (52!1)101 )を温
度が40℃を越えないように滴下し、滴下終了後、室温
でさらに2時間攪拌した。
g (26mmo l )およびイソプロパツール2
61)1)の混合物に、攪拌下、40%メチルアミンメ
タノール溶液4.1 g (52!1)101 )を温
度が40℃を越えないように滴下し、滴下終了後、室温
でさらに2時間攪拌した。
得られた反応混合液にシスタミンニ塩酸塩2.97 g
(13mmo l )を添加し、ついで水酸化ナトリ
ウム2.64 g (66+*+*o l )および水
13−の混合溶液を、室温で滴下した。その後80℃に
加熱し、1.5時間攪拌した。M圧下、溶媒を留去し、
残渣に水4〇−を加えて溶解し、酢酸エチル15T#1
で1回洗浄した。
(13mmo l )を添加し、ついで水酸化ナトリ
ウム2.64 g (66+*+*o l )および水
13−の混合溶液を、室温で滴下した。その後80℃に
加熱し、1.5時間攪拌した。M圧下、溶媒を留去し、
残渣に水4〇−を加えて溶解し、酢酸エチル15T#1
で1回洗浄した。
水層を希塩酸でpH4に調整し、酢酸エチル25−で3
回抽出を行い、油層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を留去することによって、目
的物を無色油状物として3.79 g得た(収率91%
)。
回抽出を行い、油層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を留去することによって、目
的物を無色油状物として3.79 g得た(収率91%
)。
Claims (1)
- (1)シスタミン(式〔 I 〕)あるいはその塩と一般
式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Rは低級アルキル基である。〕で示されるイソ
チオウレア誘導体を塩基性条件下に反応させることを特
徴とする一般式〔III〕▲数式、化学式、表等がありま
す▼〔III〕 〔式中、Rは前掲に同じ。〕で示されるシアノグアニジ
ン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-214004 | 1986-09-12 | ||
JP21400486 | 1986-09-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63190872A true JPS63190872A (ja) | 1988-08-08 |
JPH0655711B2 JPH0655711B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=16648667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62045154A Expired - Lifetime JPH0655711B2 (ja) | 1986-09-12 | 1987-03-02 | シアノグアニジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0655711B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63201163A (ja) * | 1987-02-17 | 1988-08-19 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | シアノグアニジン誘導体の製造方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS557282A (en) * | 1978-06-27 | 1980-01-19 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
JPS5849361A (ja) * | 1974-09-02 | 1983-03-23 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | メルカプトエチル置換グアニジンの製法 |
-
1987
- 1987-03-02 JP JP62045154A patent/JPH0655711B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5849361A (ja) * | 1974-09-02 | 1983-03-23 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | メルカプトエチル置換グアニジンの製法 |
JPS557282A (en) * | 1978-06-27 | 1980-01-19 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63201163A (ja) * | 1987-02-17 | 1988-08-19 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | シアノグアニジン誘導体の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0655711B2 (ja) | 1994-07-27 |
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