JPS63201163A - シアノグアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒスタミンＨｚ−受容体拮抗作用に基づ（胃
酸分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるＮ
−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）エチル】グアニジン（以
下シメチジンと呼ぶ）の合成上重要な前駆体およびその
類似化合物（一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物）の製造方法に
関するものである。

〔従来の技術とその問題点〕

シメチジン等の合成前駆体であるＮ−シアノ−Ｎ’−（
２−メルカプトエチル）−Ｎ＃−メチルグアニジン等の
製造方法として、システアミンとＮ−シアノ−Ｎ’、Ｓ
−ジメチルイソチオウレアを反応させ（ステップＡ）、
ビス−２−（Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル）エチルジスル
フィドを得た後、このものに硫化ナトリウム、金属ナト
リウムなどの還元剤を反応させて（ステップＢ）合成す
る方法（西独公開特許２９４４２５７）が知られている
。この方法ではステップＢの反応で中間体の該ジスルフ
ィドに対し、アルカリ金属やアルカリ金属の硫化物など
の還元剤を２倍モル使用する必要があり、コスト的に不
利であった。

また特開昭５１−１２５０７４号に記載の方法において
は、システアミン塩酸塩とＮ−シアノ−Ｎ’、Ｓ−ジメ
チルイソチオウレアを水酸化ナトリウムによるアルカリ
性条件下において反応させているが、途中および最終段
階で発生するメチルメルカプタンの量が本発明による方
法にくらべ多く、従って、臭気対策に余分のコストがか
かる。またたとえ発生するメチルメルカプタンを捕捉し
ようとしても、本発明の場合にくらべ苛性アルカリの消
費量が多くなり、コスト高になる。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の反応において、ステップＡで発生
するメチルメルカプタンをアルカリ金属塩（メルカプチ
ド）としてトラップし、このものをステップＢの反応で
還元剤として用いることによって、新たな還元剤を必要
としない方法を見出し、さらにその際のアルカリ量も比
較的少量で済むことを見い出し、本発明を完成するに至
った。

〔発明の概要〕

本発明は、 （ｉ）シスタミンと一般式（１） ％式％（１） （式中、Ｒは低級アルキル基である。以下同様、）で表
わされるイソチオウレア誘導体を反応させて一般式（ｎ
） で表わされるジスルフィド誘導体を製造する段階、 （ｉｉ）該（ｉ）段階で発生するメチルメルカプタンを
アルカリ金属のメルカプチドとして捕捉する段階、 （ｉｉｉ）該（ｉ）段階で製造されるジスルフィド誘導
体（ｎ）と該（ｉｉ）段階で製造されるアルカリ金属の
メルカプチドを反応させて一般式で表わされるシアノグ
アニジン誘導体を製造する段階、 からなる該シアノグアニジン誘導体（Ｉ［［）の製造方
法、・ に関するものである。

（ｉ）の段階で、用いるイソチオウレア誘導体（１）は
公知の方法でジメチルシアノジチオイミドカーボネート
と１級脂肪族アミンを反応させて得ることができる。〔
■〕とシスタミンの反応について、以下に述べる。シス
タミンはそのまま用いるか、あるいは塩として、例えば
塩酸塩、硫酸塩などとして用いてもよい。ただし塩で使
用する場合は、その酸を中和するだけの塩基を添加する
必要がある。使用する溶媒としては、水あるいはメタノ
ール、エタノール、イソプロパツールなどのアルコール
類、あるいはジオキサン、ジグライムなどのエーテル類
、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。

化合物（１）に対するシスタミンの使用量は０．４ない
し２倍モル、好ましくは０．５ないし０．７倍モルで、
同じく溶媒は、２ないし５０重量倍、好ましくは５ない
し３０重量倍である。反応温度は２゜ないし１２０℃、
好ましくは６０ないし１００℃で、１０分ないし３時間
、好ましくは３０分ないし２時間反応させる。反応終了
後は常法に従って、ジスルフィド誘導体（ｎ）を分離す
ることができる。

該（ｉ）段階で発生するメチルメルカプタンをアルカリ
金属のメルカプチドとして捕捉する段階において、用い
ることのできる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化
物、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩、あるいはナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム−Ｌ−ブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコラードを用いることができ、同じく溶
媒としては、水、あるいはメタノール、エタノール、イ
ソプロパツールなどのアルコール類、あるいはジオキサ
ン、ジグライムなどのエーテル類、あるいはこれらの混
合溶媒を用いることができる。

塩基の使用量は、段階（ｉ）で用いる化合物（１）に対
して、０．８ないし２倍モル、好ましくは１．０ないし
１．５倍モルで、同じく溶媒は２ないし５０重量倍、好
ましくは５ないし３０重量倍である。

メチルメルカプタンの捕捉を完全に行うため、段階（ｉ
）の反応系内に窒素あるいはアルゴンなどの不活性気体
を流し、これを塩基の溶液に通じてやるとよい、得られ
たメルカプチドの溶液はそのまま次の段階（ｉｉｉ）の
反応に用いることができる。

段階（ｉｎ　）は段階（ｉ）で生成したジスルフィド誘
導体（ｎ）を段階（ｉｉ）で得たメルカプチドで還元し
て、シアノグアニジン誘導体（ＤＩ）とする反応で、反
応に用いることのできる溶媒としては、水、あるいはメ
タノール、エタノール、イソプロパツールなどのアルコ
ール類、あるいはジオキサン、ジグライムなどのエーテ
ル類、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる
。

化合物（ＩＩ）に対する溶媒の使用量は２ないし５０重
量倍、好ましくは５ないし３０重量倍である。

反応温度は２０ないし１２０℃、好ましくは６０ないし
１００℃で、１０分ないし５時間、好ましくは３０分な
いし３時間反応させる０反応終了後は、常法に従って分
離し、目的物（ｍ）を得ることができる。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例Ｉ Ｎ−シアノ−Ｎ’、Ｓ−ジメチルイソチオウレア５、１
６　ｇ　（０，０４ｍｏ　ｊ！　）およびエタノール２
０−の混合物を８０℃に昇温し、窒素を１０＋ｄ／ｓｉ
ｎの速度で溶液中に流しながら、シスタミンニ塩酸塩４
．７２ｇ（０，０２１ｍｏ　１　）　、水酸化ナトリウ
ム１．６ｇ（０，０４ｓｏｎりおよび水１０ｍの混合物
を３０分で滴下した。攪拌しながら８０℃でさらに３０
分反応を続けた。排ガスは水酸化ナトリウム１−６ｇ　
（０，０４■Ｏ１）を水１０Ｍ１に溶かした溶液中に通
し、メチルメルカプタンを捕捉した０反応混合物を１５
℃まで冷却し、濾過を行い、結晶を水洗後、乾燥して、
ビス（２−（Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジノ）エ
チルフジスルフィド５．８９ｇ（収率９４％）を得た。

融点１６８℃。

上記の反応で得られた結晶５．８９ｇ（０，０１９ｍｏ
　１　）、ナト・リウムメチルメルカプチド溶液及びエ
タノール２０−の混合物を窒素気流下、８０℃で２時間
攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水２０ｄを加
え酢酸エチル１０Ｍ１で１回洗浄した。水層を希塩酸で
ｐＨ４に調整し、酢酸エチル１０−で２回抽出し、油層
を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
、溶媒を留去することによって、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メ
チル−Ｎ’−（２−メルカプトエチル）グアニジンを無
色油状物として２．０４ｇ（収率６９％）得た。このも
のの赤外線吸収スペクトル及びＩｌ−ＮＭＲスペクトル
は標準品のそれと一致した。

実施例２ シスタミンニ塩酸塩の中和及びメチルメルカプタンのト
ラップに用いる水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリ
ウムを使用する以外は、実施例１と同様の方法で反応を
行った。Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−メル
カプトエチル）グアニジンの通算収率は６３％であった
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）シスタミンと一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒは低級アルキル基である。以 下同様。）で表わされるイソチオウレア 誘導体を反応させて一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 で表わされるジスルフィド誘導体を製造 する段階、 （ｉｉ）該（ｉ）段階で発生するメチルメルカプタンを
   アルカリ金属のメルカプチドと して補捉する段階、 （ｉｉｉ）該（ｉ）段階で製造されるジスルフィド誘導
   体〔II〕と該（ｉｉ）段階で製造さ れるアルカリ金属のメルカプチドを反応 させて一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 で表わされるシアノグアニジン誘導体を 製造する段階、 からなる該シアノグアニジン誘導体〔III〕の製造方法
   。